PL116513B1 - Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
PL116513B1
PL116513B1 PL21991870A PL21991870A PL116513B1 PL 116513 B1 PL116513 B1 PL 116513B1 PL 21991870 A PL21991870 A PL 21991870A PL 21991870 A PL21991870 A PL 21991870A PL 116513 B1 PL116513 B1 PL 116513B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
phenyl
pyrrolinyl
chloro
propionic
Prior art date
Application number
PL21991870A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cibageigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cibageigy Ag filed Critical Cibageigy Ag
Publication of PL116513B1 publication Critical patent/PL116513B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja wybitne wlasciwosci przeciwza¬ palne przewyzszajace znacznie wlasciwosci zwiaz¬ ków znanych z patentu nr 74 820.Atomem chlorowca w zwiazku o wzorze 1 jest przede wszystkim atom fluoru lub zwlaszcza chloru.Jako niskoalkilowe estry wymienia sie np. ester metylowy, propylowy, izopropylowy i o prostym lub rozgalezionym lancuchu ester butylowy.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków wedlug wynalazku moga byc wykazane doswiadczeniami przeprowadzonymi na zwierzetach, np. ssakach ta¬ kich jak np. szczury.Wedlug metody doswiadczalnej, opisanej na przyklad przez Wintera i wspólpracowników w Proc.^Soc. Exptl. Biol. and Med., Tom 111, str. 544 (1962) badane zwiazki podawano szczurom w pos¬ taci wodnych roztworów albo zawiesin za pomoca sondy zoladkowej. Roztwory badanych zwiazków zawieraly karboksymetyloceluloze lub poliglikol etylenowy w charakterze substancji ulatwiajacej rozpuszczenie.Badania przeprowadzono na doroslych szczurach obu plci stosujac dawki dzienne okolo 0,0001—0,075 10 25 30 g/kg. Korzystnie okolo 0,0005—0,05 g/kg, a zwla¬ szcza 0,001—0,25 g/kg. Po uplywie okolo 1 godziny wstrzykiwano do lewej tylnej lapki zwierzecia doswiadczalnego 0,06 ml 1% zawiesiny karageniny w wodnym roztworze soli fizjologicznej, a po uplywie 3—4 godzin porównywano objetosc i/albo wage obrzeklej lewej tylnej lapki i prawej tylnej lapki.Róznice pomiedzy obydwoma konczynami porów¬ nuje sie z analogicznymi wartosciami uzyskanymi dla nie poddawanych zabiegowi zwierzat kontrol¬ nych. Porównanie to sluzy za kryterium oceny przeciwzapalnego dzialania badanych zwiazków.Wedlug opracowanej przez Newboulda, Brit.J. Pharmacol. Chemotherap., Tom 21, str. 127 (1963), metody pomocniczej wywolywania stanów artretycznych, szczury poddaje sie w stanie nar¬ kozy eterowej zabiegowi, polegajacemu na uczu¬ lenie wszystkich 4 lapek przez podanie 0,05 ml 1% wodnej zawiesiny karageniny. Po 24 godzinach wstrzykuje sie pomiedzy warstewki naskórka ogonka 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacterium buty- ricum. Zwiazki wedlug wynalazku podawano w wy¬ zej opisany sposób za pomoca sondy zoladkowej w ciagu 14 dni poczawszy od 7 dnia od zabiegu, przy czym szczury wazono co tydzien, zas trzy razy w tygodniu okreslano liczbe oraz natezenie wtórnych ran artretycznych.Zwiazki wedlug wynalazku mozna wiec stosowac jako srodki o dzialaniu przeciwzapalnym przy 116 513116 513 3 4 leczeniu objawów artretycznych i dermatopatolo- /gicznych, jak równiez w charakterze produktów przejsciowych do wytwarzania innych, wartoscio¬ wych farmakologicznie zwiazków.Sposród zwiazków o wzorze 1, szczególnie ko¬ rzystny jest kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fe- nylo] ^propionowy.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem polegajacym na tym, ze poddaje sie dekarboksy- lacji zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Yt oznacza grupe karboksy¬ lowa i otrzymany zwiazek ewentualnie poddaje sie; przeksztalceniom w ramach podanych definicji.W sposobie wedlug wynalazku jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie odpowiednie pochodne kwa¬ su malonowego, które mozna zdekarboksylowac przaz pirolize, prowadzona zwlaszcza w kwasowym srodowisku. ' Otrzymane zwiazki mozna przeprowadzac zna¬ nymi metodami jedne w drugie. Tak wiec mozna np. otrzymane wolne kwasy przeprowadzac w es¬ try, np. przy uzyciu alkoholi w obecnosci czynni¬ ków estryfikujacych, takich jak mocne kwasy, np. kwas solny, siarkowy, lub p-toluehosulfonowy, jak równiez dwucykloheksylokarbodwuimidek, lub zwiazki dwuazowe.I tak np. kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)- -fenylo]^propionowy wytwarza sie np. przez hydro¬ lize estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-(3-piro- linylo-l)-fenylo]-a-metylomalonowego za pomoca etanolowego roztworu wodorotlenku potasu.W podobny sposób wytwarza sie kwas a-[4-(3-pi- rolinylo-l)-fenylo]-propionowy przez hydrolize es¬ tru etylowego kwasu a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]- -a-metylomalonowego.Ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4^(3-pirolinylo- -l)-fenylo]-propionowego wytwarza sie korzystnie przez wysycenie gazowym chlorowodorem etano¬ lowego roztworu kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo- -l)-fenylo]-propionowego.Ponadto przez traktowanie wolnych kwasów czynnikami chlorowcujacymi, takimi jak halogenki tionylu, na przyklad chlorek tionylu, lub halogenki, albo tlenohalogenkami fosforu, na przyklad chlor¬ kiem lub tlenochlorkiem fosforu, mozna prze¬ prowadzac je w halogenki kwasowe.Otrzymane estry moga byc hydrolizowane na wolne kwasy, na przyklad przez traktowanie od¬ powiednimi czynnikami zasadowymi, takimi jak wodne roztwory wodorotlenków metali alkalicz¬ nych, lub poddawane przemianie na inne estry, przy uzyciu alkoholi w obecnosci czynników kwa¬ sowych lub zasadowych, takich jak kwasy, po¬ chodne metali ciezkich, jak równiez weglany lub alkoholany metali alkalicznych; natomiast przez traktowanie amoniakiem-lub odpowiednimi ami¬ nami mozna estry przeksztalcac w amidy.Otrzymany wolny kwas mozna znanymi meto¬ dami przeprowadzac w sól, np. za pomoca reakcji ze zblizona do stechiometrycznej iloscia odpowied¬ niego czynnika solotwórczego, takiego jak amoniak, aminy, lub wodorotlenek weglanu albo kwasnego weglanu metalu alkalicznego, wzglednie metalu ziem alkalicznych. • Otrzymane tego rodzaju sole amonowe lub me¬ taliczne mozna przeprowadzic w wolny zwiazek przez traktowanie kwasem, na przyklad kwasem solnym, siarkowym, lub octowym, na przyklad az do osiagniecia niezbednego odczynu srodowiska.Otrzymany zwiazek zasadowy moze byc prze¬ prowadzany w kwasowa sól addycyjna, np. poprzez reakcje z nieorganicznym lub organicznym kwa¬ sem albo odpowiednim anionitem i wyodrebnienie utworzonej soli. Uzyskana sól addycyjna kwasu mozna przeksztalcic przez traktowanie zasada, amoniakiem lub wymieniaczem jonowym w formie hydroksylowej, w wolny zwiazek.Kwasowymi solami addycyjnymi, takimi jak sto¬ sowane farmakologicznie, nietoksyczne kwasowe sole addycyjne sa na przyklad zwiazki z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromo- wodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub nad¬ chlorowy, albo kwasami organicznymi, w, szczegól¬ nosci zas z kwasami karboksylowymi lub sulfono¬ wymi, jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, wino¬ wy, cytrynowy, arkorbinowy, maleinowy, hydroksy- maleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksyben- zoesowy, salicylowy, aminosalicylowy, embonowy lub nikotynowy jak równiez metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, etyle- nosulfonowy, benzenosulfonówy, 4-chlorobenzeno- sulfonowy, 4-toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy lub cykloheksylosulfominowy.Te, oraz inne sole, na przyklad pikryniany, moga byc równiez wykorzystywane dla identyfikacji, jak równiez oczyszczanie wolnych zwiazków i tak, wolne zwiazki mozna przeksztalcac w ich sole, te nastepnie wydzielac z surowej mieszaniny, a potem z wyodrebnionych soli uzyskiwac wolne zwiazki.Z uwagi na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiazkami wystepujacymi w wolnej postaci oraz w formie soli, pod pojeciem wolnych zwiazków lub soli, nalezy rozumiec równiez i odpowiednie sole wzglednie wolne zwiazki.N-tlenki mozna otrzymywac znanymi metodami, np, poprzez reakcje z nadtlenkiem wodoru, lub nieorganicznym albo organicznym kwasem nad¬ tlenowym, w szczególnosci zas nadtlenowym kwa¬ sem karboksylowym, takim jak kwas nadoctowy, trójfluoronadoctowy albo nadbenzoesowy.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna roz¬ dzielac znanymi metodami, np. za pomoca frak¬ cjonowanej destylacji i/lub chromatografii, na po¬ szczególne izomery. Produkty racemiczne rozdzie¬ lac mozna na bptyczne antypody, na przyklad za pomoca wytwarzania i rozdzielania taka metoda, jak frakcjonowana krystalizacja, mieszanin soli diastereoizomerycznych, np. soli z kwasem d-lub 1-winowym, lub z d-a-fenyloetyloamina, d-a-(l- -naftylo)-etyloamina, lub 1-cynchonidyna, oraz gdy to jest pozadane, przez uwalnianie antypodów z ich soli.Powyzsze reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, na przyklad w obecnosci, lub bez sto¬ sowania srodków rozcienczajacych, a zwlaszcza w obecnosci takich, które nie wchodza w reakcje ze skladnikami ukladu reakcyjnego, a ulatwiaja 10 i? 20 25 30 35 40 45 50 55 60116 513 6 ich rozpuszczenie, -ewentualnie w obecnosci kata¬ lizatorów, srodków kondensujacych albo neutrali- zacyjnych, w atmosferze obojetnego gazu, na przy¬ klad azotu, chlodzac lub podgrzewajac i/lub pod zwiekszonym cisnieniem. l W sposobie wedlug wynalazku jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwlaszcza takie produkty, które prowadza bezposrednio do otrzymania zwiaz¬ ków uprzednio opisanych jako szczególnie ko¬ rzystne.Zwiazki wyjsciowe sa znane, lub jesli sa nowe, to mozna je wytworzyc metodami znanymi jako takie. Tak wiec, np. zwiazek o wzorze 3 mozna poddac reakcji z kwasem mezoksalowym w obec¬ nosci kwasu Lewisa, jak chlorek cynku^ i z otrzy¬ manego adduktu usunac reduktywnie grupe hydro¬ ksylowa. J Farmakologicznie uzyteczne zwiazki wedlug wy¬ nalazku moga byc uzywane np. do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zawierajacych efek¬ tywna dawke substancji czynnej wraz z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi, stalymi albo plynnymi, farmaceutycznie stosowalnymi nosnikami, które na¬ daja sie do podawania droga jelitowa lub poza¬ jelitowa albo domiejscowo.Korzystnie stosuje sie tabletki lub kapsulki zelatynowe, zawierajace substancje aktywna lacz¬ nie ze srodkami rozcienczajacymi, na przyklad laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitolem, sorbi- tolem i/lub glicyna, oraz srodkami poslizgowymi, na przyklad ziemia okrzemkowa, talkiem, kwasem stearynowym lub jego solami, takimi jak steary¬ nian magnezu albo wapnia i/lub poliglikolem ety¬ lenowym.W sklad tabletek Wchodza równiez srodki wia¬ zace, np. krzemian magnezowo-glinowy, skrobia, taka jak kukurydziana, pszeniczna, ryzowa, albo skrobia z korzenia strzalki, zelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon, i ewentualnie wypelnia¬ cze, np. skrobia, agar, kwas alginowy, lub alginian sodu, lub mieszanki musujace i/lub adsorbenty, barwniki, srodki zapachowe, lub slodzace.Preparatami nadajacymi sie do wstrzykiwania sa zwlaszcza izotoniczne roztwory albo zawiesiny wodne, w pierwszym rzedzie emulsje/lub zawiesiny tluszczów. Preparaty farmaceutyczne moga by.c wyjalawiane i/lub zawierac substancje pomocnicze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, substancje ulatwiajace rozpusz¬ czenie, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub bufory. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie wedlug znanych metod.Preparaty te zawieraja 0,1—75%, a zwlaszcza 1—50% substancji czynnej i ewentualnie inne far¬ makologicznie czynne substancje.Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady.Przykiad I. Mieszanine 5 g estru etylowego kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-a-mety- lomalonowego, 50 ml etanolu i 40 ml 25%-owego wodnego roztworu wodorotlenku potasowego utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50%-owym wodnym roztworze kwasu siar¬ kowego, po czym mieszanine ogrzewa sie w ciagu 10 minut na lazni parowej. Nastepnie chlodzac alkalizuje isie mieszanine do wartosci pH 5,5 za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a 5 nastepnie ekstrahuje eterem dwuetylowym. Wy¬ ciag organiczny przemywa sie woda, suszy i od¬ parowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z to¬ luenu.Otrzymuje sie kwas a-i[3-chloro-4-(3-pirolinylo- io -l)-fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 96—98°C.Traktujac etanolowy roztwór kwasu a-[4-{3-pi- rolinylo-l-)fenylo]^propionowego gazowym chlo¬ rowodorem otrzymuje sie ester etylowy kwasu 15 a-[4-(3Hpirolinylo-l)-fenylo]-propionowegow postaci chlorowodorku.Substancje wyjsciowa mozna otrzymac naste¬ pujaco: Mieszanine 30 g 2,4-dwuchloronitrobenze- nu, 12,6 g wodorku sodu (50 %-zawiesina w ole- 20 ju mineralnym), 50 g estru dwuetylowego kwa¬ su «-metylomalonowego i 150 ml szesciometylo- fosforotrójamidu ogrzewa sie w temperaturze 100*C w ciagu 21/2 dnia a nastepnie chlodzi i wlewa do wody. Potem ekstrahuje sie eterem 25 dwuetylowym. Wyciag, organiczny suszy sie i ja¬ ko pozostalosc otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu a-metylo- a-(3-chloro-4-nitrofenylo)-malo- nowego, który poddaje sie dalszej przeróbce bez oczyszczania. 30 Roztwór 33 g estru dwuetylowego kwasu a-me- tylo-a-(3-chloro-4-nitrofenylo)-malonowego w 150 ml etanolu nasyconego chlorowodorem poddaje sie uwodornieniu w obecnosci 1,5 g 10%-wego kata¬ lizatora typu „pallad na weglu" przy cisnieniu 35 poczatkowym okolo 404 KPa. Po ustaniu wchla¬ niania wodoru katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie a nastepnie rozcienczonym wodnym roztworem wodorotlenku 40 sodowego doprowadza roztwór do odczynu zasa¬ dowego i ekstrahuje eterem dwuetylowym.Wyciag organiczny suszy sie i odparowuje. Po¬ zostalosc traktuje sie 90 ml l,4-dwubromobutenu-2 w obecnosci 150 g weglanu sodowego i 450 ml 45 etanolu a nastepnie ogrzewa i utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 25 godzin. Roztwór dekantuje sie z nad stalej sub¬ stancji i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Jako pozostalosc otrzymuje sie ester etylo- 50 wy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-a- metylomalonowego, który poddaje sie dalszej prze¬ róbce bez oczyszczenia. Dobierajac odpowiednie substancje wyjsciowe mozna analogicznie otrzy-; mac kwas a-[4-(3^pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy 55 o temperaturze topnienia 197—199°C po krystali- , zacji z etanolu.Przyklad II. Roztwór 25,1 g otrzymanego wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, kwa¬ su d, l-a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- 60 nowego w 450 ml eteru, mieszajac' zadaje sie . 17,1 g d-«-(l-naftylo)-etyloaminy, po czym miesza¬ nine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc poddaje siedmiokrotnej krystaliza¬ cji z mieszaniny etanolu z eterem. Roztwór 5 g 65 otrzymanej w ten sposób soli o temperaturze top-116 513 nienia 133—135°C, w minimalnej ilosci 5% roztwo¬ ru wodnego wodorotlenku sodu . przemywa sie eterem, doprowadza do wartosci pH 5,5 za po¬ moca kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Faze eterowa suszy, przesacza i po odparowaniu eteru otrzymuje kwas d, a-(3-chloro-4-(3-pirolinylo-l-)- -fenylo)-propionowy o [apD = 34,8° (etanol).Przyklad III. Mieszanine, 5 g kwasu a-[3- -chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego, 200 ml 1,2-dwuchloroetanu i 42,6 g bezwodnego fosforanu dwusodowego, mieszajac, w temperatu¬ rze —5°C do 0°C zadaje sie w ciagu 40 minut roz¬ tworem kwasu trójfluoronadoctowego wytworzo¬ nego z 2,1 ml 90% wodnego nadtlenku wodoru i 12,6 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w 50 ml 1,2-dwuchloroetanu. Po uplywie 2 godzin do mieszaniny dodaje sie 300 g lodu, faze organiczna oddziela a wodna warstwe ekstrahuje chlorkiem metylenu.Polaczone roztwory organiczne suszy sie, prze¬ sacza, zateza i otrzymuje N-tlenek kwasu «-[3- -chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego o wzorze 4, topniejacy w temperaturze 140—142°C.Przyklad IV. Mieszanine 5,5 g estru etylo¬ wego kwasu 4-(3-pirolinylo-l)-fenylooctowego, 100 ml dwumetyloetyloformamidu i 100 ml toluenu, mieszajac, zadaje sie 1,25 g 54% zawiesiny wo¬ dorku sodu w oleju mineralnym, po czym miesza dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 2,5 go¬ dziny. Do mieszaniny wkrapla sie nastepnie, w ciagu 20 minut roztwór 6,8 g jodku metylu w 25 ml toluenu i miesza dalej w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje mieszanine pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc stanowiaca ester etylowy kwasu a-[4-(3-pirolinylo- -l)-fenylo]-propionowego rozpuszcza sie w 75 ml 10% roztworu wodorotlenku potasu i mieszanine ogrzewa na lazni parowej w ciagu 2 godzin, po czym oziebia, doprowadza do pH 5 za pomoca kwasu wolnego i ekstrahuje eterem.Ekstrakt eterowy suszy, odparowuje, rozciencza eterem naftowym i uzyskany osad odsacza. Otrzy¬ muje sie kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- nowy o temperaturze topnienia 197—199°C po kry¬ stalizacji z etanolu.Przyklad V. Zawiesine 4,37 g kwasu «-[3- -chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego w 10 15 20 25 30 40 45 8 30 ml wody zadaje sie kroplami calkowicie roz¬ puszczonego 50 % roztworu wodnego wodorotlen¬ ku sodu, az do uzyskania wartosci pH 12,5, po czym roztwór odparowuje sie pod obnizonym cis¬ nieniem okolo 106 Pa, pozostalosc rozpuszcza w izopropanolu.Izopropanolowy ekstrakt przesacza sie, przesacz zageszcza, ochladza, zaszczepia, odsacza osad i suszy w ciagu 16 godzin w temperaturze 90°C przy cisnieniu okolo 106 Pa. Otrzymuje sie sól sodowa kwasu a-[3-chloro-4-(3pirolinylo-l)-feny¬ lo]-propionowego o temperaturze topnienia 207— 210°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorornetylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków znamienny tym, ze poddaje sie dekarboksylacji za pomoca kwa¬ sowej hydrolizy zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a YA oznacza gru¬ pe karboksylowa i otrzymany zwiazek przeksztal¬ ca w ramach wyzej podanych definicji i/lub otrzy¬ many wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela na poszczególne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l) -fenylo]-a-metylomalonowego poddaje sie reakcji z etanolowym roztworem wodorotlenku polasu i otrzymuje kwas a-[3-chloro-4-<3-pirolinylo-l)-feny¬ lo]-propionowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu «-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]- -a-metylomalonowego poddaje sie reakcji z etano¬ lowym roztworem wodorotlenku potasu i otrzy¬ muje kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propiono- wy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas «-[3-chloro-4-.(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- nowy w roztworze etanolowym traktuje sie gazo¬ wym chlorowodorem i otrzymuje ester etylowy kwasu «-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-pro- pionowego.CH3 L^O-Ch-cooh Ri Wzór 1 LMfyc-cooH rT * ,.,,.Ri 1 Wtór 3 0 QKCH-Ó-0H Wzór 2 Wzór 4 Druk WZKart. 1-5149 Cena 100 zl. PL

Claims (4)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorornetylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków znamienny tym, ze poddaje sie dekarboksylacji za pomoca kwa¬ sowej hydrolizy zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a YA oznacza gru¬ pe karboksylowa i otrzymany zwiazek przeksztal¬ ca w ramach wyzej podanych definicji i/lub otrzy¬ many wolny zwiazek przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela na poszczególne izomery.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l) -fenylo]-a-metylomalonowego poddaje sie reakcji z etanolowym roztworem wodorotlenku polasu i otrzymuje kwas a-[3-chloro-4-<3-pirolinylo-l)-feny¬ lo]-propionowy.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu «-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]- -a-metylomalonowego poddaje sie reakcji z etano¬ lowym roztworem wodorotlenku potasu i otrzy¬ muje kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propiono- wy.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas «-[3-chloro-4-.(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propio- nowy w roztworze etanolowym traktuje sie gazo¬ wym chlorowodorem i otrzymuje ester etylowy kwasu «-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-pro- pionowego. CH3 L^O-Ch-cooh Ri Wzór 1 LMfyc-cooH rT * ,.,,. Ri 1 Wtór 3 0 QKCH-Ó-0H Wzór 2 Wzór 4 Druk WZKart. 1-5149 Cena 100 zl. PL
PL21991870A 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids PL116513B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80834369A 1969-03-18 1969-03-18
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL116513B1 true PL116513B1 (en) 1981-06-30

Family

ID=27123113

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL21992070A PL116538B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991970A PL116518B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991570A PL116539B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991870A PL116513B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21992270A PL116517B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL21992070A PL116538B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991970A PL116518B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL21991570A PL116539B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL21992270A PL116517B1 (en) 1969-03-18 1970-03-16 Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Country Status (6)

Country Link
CH (11) CH574924A5 (pl)
FI (1) FI54103C (pl)
HU (1) HU168742B (pl)
NO (1) NO135937C (pl)
PL (5) PL116538B1 (pl)
SE (1) SE394674B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4266069A (en) 1979-12-19 1981-05-05 The Upjohn Company Processes for the preparation of hydratropic acids and esters
DE3068077D1 (en) * 1979-12-19 1984-07-05 Upjohn Co Process for preparing arylmethylmalonate esters, novel products thereof, and processes for converting the products to therapeutic 2-arylpropionic acids and esters

Also Published As

Publication number Publication date
SE394674B (sv) 1977-07-04
PL116538B1 (en) 1981-06-30
CH575391A5 (pl) 1976-05-14
CH574925A5 (pl) 1976-04-30
PL116518B1 (en) 1981-06-30
CH574922A5 (pl) 1976-04-30
NO135937C (pl) 1977-06-29
CH578525A5 (pl) 1976-08-13
CH578524A5 (pl) 1976-08-13
CH574924A5 (pl) 1976-04-30
CH574407A5 (en) 1976-04-15
HU168742B (pl) 1976-07-28
CH592623A5 (pl) 1977-10-31
PL116517B1 (en) 1981-06-30
NO135937B (pl) 1977-03-21
PL116539B1 (en) 1981-06-30
FI54103C (fi) 1978-10-10
FI54103B (fi) 1978-06-30
CH574923A5 (pl) 1976-04-30
CH579044A5 (pl) 1976-08-31
CH575392A5 (pl) 1976-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3784697A (en) Pharmaceutical composition containing phenoxyalkane-carboxylic acids,salts and esters thereof
DE2835701C2 (de) Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4440940A (en) Anti-atherosclerotic agents
US3729508A (en) Sulfonylbenzoic acids
US4248884A (en) 2-Pyrrolidine methanol derivatives utilizable as medicaments
PL116513B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
US3989746A (en) Substituted naphthyl anthranilic acids
US4315862A (en) Process for preparing cannabichromene
US3394181A (en) Phenoxy-lower-alkyl-amidoximes and phenylamino-lower-alkyl-amidoximes
US4251543A (en) 2-(p-Prenylphenyl)propionic acid
US3530126A (en) N-heterocyclic substituted cyclohexanes
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
US3862159A (en) 5-(haloalkyl) picolinic acid and derivatives
US3835139A (en) N-substituted acridone carboxylic acids and derivatives
DE2909742A1 (de) Neue derivate des phenyl-alanins, deren herstellung, sowie deren therapeutische verwendung
DD142186A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten aminobenzoesaeuren und deren derivaten
Ames et al. 188. Synthetic long-chain aliphatic compounds. Part IX. Some antituberculous long-chain amines
US4492710A (en) Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture
PL116495B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
PL116578B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids
US3845215A (en) Phenylalkane derivatives in the treatment of inflammation
FI58326C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som beta-adrenergiskt stimulerande medel anvaendbara alfa-aminometyl-4-hydroksi-3-metylsulfonyl-metylbensylalkoholer
US3867407A (en) Substituted xanthone carboxylic acid compounds
US4225611A (en) Novel n-substituted benzenesulfonamide, process for its preparation and medicaments containing it
US4003936A (en) 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones