PL113296B2 - Process for preparing 2-allylimine-4-oxo/3,5/h-tetrahydro-1,3-thiazine-6-carboxylic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 2-alliloimino-4-keto[3,5] H-czterohydro-l,3-tiazy- no-6-karboksylowego, o wzorze przedstawionym na rysunku. Wymieniony zwiazek wykazuje silne dzialanie bio¬ logiczne, zwlaszcza przeciwzapalne i immunostymulujace.Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku jest zwiazkiem nowym i jest pochodna znanego kwasu 2 imino 4-keto[3,5]H-czterohydro-l,3-tiazyno-6-karboksylowego. Z publikacji: R.Zimmerman: Einfache Synthese von 2-Imino-4-oxo-3,5 H 1,3-thiazin- 6-carbonsaureestern, Angewanthe Chemie, t.74, str.906, 1962, znany jest sposób wytwarzania kwasu 2-imino-4-keto[3,5]H-czterohydro-l ,3-tiazyno-6-karboksylowego, polegajacy na reak¬ cji niepodstawionego tiomocznika z maleinianem dwuetylowym w alkoholach wobec chlorowodoru lub bromo- wodoru. W wyniku reakcji otrzymuje sie estry, zaleznie od rodzaju uzytego alkoholu jako rozpuszczalnika, które poddane hydrolizie 5N kwasem solnym w 80° C prowadza do otrzymania wolnego, wyzej wymienionego kwasu.Kwas ten nie wykazuje wlasciwosci biologicznych predestynujacych go do terapii.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 2-alliloimino-4-keto[3,5] H-czterohydro-l,3-tiazy- no-6-karboksylowego, o wzorze przedstawionym na rysunku. Istota wynalazku polega na tym, ze allilotiomocz- nik poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu maleinowego w obecnosci niepolarnego rozpuszczalnika i silnego bezwodnego kwasu mineralnego jako katalizatora, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, w czasie 6 do 12 godzin, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a otrzymana sól kwasu 2-alliloimino-4-keto[3,5] H-cztero- hydro-l,3-tiazyno-6-karboksylowego przeprowadza sie w wolny kwas w srodowisku opH okolo 6,5, po czym poddaje sie go krystalizacji z izopropanolu. Najkorzystniejszy przebieg reakcji uzyskuje sie, stosujac równomolar- ne ilosci reagentów oraz 0,4 do 0,6 mola katalizatora w stosunku do 1 mola reagentów.Podczas badan okazalo sie, ze jezeli podstawiony rodnikiem allilowym tiomocznik poddaje sie reakcji z bezwodnikiem maleinowym, w warunkach wedlug sposobu zgodnego z wynalazkiem, otrzymuje sie od razu wolny kwas z rodnikiem allilowym w polozeniu 2.Uzyskany tym sposobem kwas wykazuje silne dzialanie biologiczne, co nie moglo byc z góry przewidywa¬ ne na podstawie znanego stanu techniki. Wlasnosci biologiczne-badane w testach in vivo na szczurach i myszach2 113 296 wykazaly dzialanie przeciwzapalne i immunostymulujace zwiazku, przy czym otrzymane wyniki porównywano z butapirazolem jako preparatem odniesienia. Zwiazek ten wprowadzany zwierzetom^doswiadczalnym dozolad- kowo w dawce dwukrotnie wyzszej od butapirazolu wykazal w tescie ksylenowym zdecydowane dzialanie anty- przekrwienne i calkowicie zapobiegal rozwojowi zapalenia poksylenowego. Efekt w tym tescie przewyzszal dwu¬ krotnie efekt preparatu odniesienia.W tescie karageninowym dzialanie zwiazku jest porównywalne z butapirazolem. Badany zwiazek przy swoim korzystnym dzialaniu przeciwzapalnym ma wlasnosci immunostymulujace. W tescie Jernego ilosc komó¬ rek produkujacych przeciwciala typu 195, izolowanych ze sledzion myszy immunizowanyeh, ulega zwiekszeniu az o 100% w porównaniu do grupy kontrolnej. Preparat odniesienia nie wykazuje zadnego dzialania w tym tescie.Po dozoladkowym wprowadzeniu nie obserwuje sie dzialan ubocznych zwiazku wytworzonego sposobem wed¬ lug wynalazku.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykladzie wykonania. 0,1 mola allilotiomocznika rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego acetonu i wkrapla 0,05 mola 100% kwasu siarkowego. Do tego roztworu wprowadza si£ porcjami 0,1 mola bezwodnika kwasu maleinowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w czasie okolo 10 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie aceton, a pozostalosc rozpuszcza sie przy chlodzeniu w nadmia¬ rze 20% amoniaku, odbarwia weglem aktywnym i odsacza. Po oziebieniu przesacz zakwasza sie nadmiarem kwasu solnego. Klarowny roztwór ponownie odbarwia sie weglem aktywnym i po odsaczeniu od wegla dodaje 10% amoniak, az do uzyskania pH okolo 6,5. W rezultacie tego wypada osad, który po odsaczeniu i wysuszeniu krystalizuje z izopropanolu. Uzyskuje sie krystaliczny kwas 2-alliloimino-4-keto[3,5]H-czterohydro-l,3-tiazyno- 6-karboksylowy, o temperaturze topnienia 170—171°C, z wydajnoscia 65% wydajnosci teoretycznej.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 2-alliloimino4-keto[3,5]H-czterohydro- l,3-tiazyno-6-karboksylowego, o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, ze allilotiomocznik poddaje sie reakcji z bez¬ wodnikiem kwasu maleinowego w obecnosci niepolarnego rozpuszczalnika i silnego bezwodnego kwasu mineral¬ nego jako katalizatora, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, w czasie 6 do 12 godzin, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a otrzymana sól kwasu 2-dliloimino-4-keto[3,5]H-czterohydro-l,3-tiazyno-6-karboksylowego przeprowadza sie w wolny kwas w srodowisku o pH okolo 6,5, po czym poddaje sie go krystalizacji z izopropa¬ nolu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie równomolarne ilosci reagentów. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 0,4 do 0,6 mola katalizatora w stosun¬ ku do 1 mola reagentów. 0 II A CH2 NU HOOC \ / N-GHrCH-CH2 Prac. Poligr. UP PRL. Naklad 120 + 18 egz.Cena 45 zl PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 2-alliloimino4-keto[3,5]H-czterohydro- l,3-tiazyno-6-karboksylowego, o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, ze allilotiomocznik poddaje sie reakcji z bez¬ wodnikiem kwasu maleinowego w obecnosci niepolarnego rozpuszczalnika i silnego bezwodnego kwasu mineral¬ nego jako katalizatora, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, w czasie 6 do 12 godzin, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a otrzymana sól kwasu 2-dliloimino-4-keto[3,5]H-czterohydro-l,3-tiazyno-6-karboksylowego przeprowadza sie w wolny kwas w srodowisku o pH okolo 6,5, po czym poddaje sie go krystalizacji z izopropa¬ nolu.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie równomolarne ilosci reagentów.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 0,4 do 0,6 mola katalizatora w stosun¬ ku do 1 mola reagentów. 0 II A CH2 NU HOOC \ / N-GHrCH-CH2 Prac. Poligr. UP PRL. Naklad 120 + 18 egz. Cena 45 zl PL