PL112666B1 - Process for preparing novel derivatives of benzacylobenzimidazol-2-yl - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.04.1982 112666 Int. Cl.2 C07D 235/24 CZYTELNIA Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG., Bazyfea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nawyeh pochodnych benz-acylo- -benzimidazolilu-2 10 15 Plrzedimioitem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych beoz-acyloHbenzimiidazo- lilu-2 o wzoirize 1, w którym R oiznacza ewen¬ tualnie zeterytfikGwaina lub kwasem kariboiksy-lo- wym zesltryfiikowana grupe hydrofcsymetyllowa, Ri oznacza rodnik alifatyczny, cykloailifatyczny, axo- matyciziny, araliifatyiozny, heterocykliczny lub he- terocykliczno^lifatyczny,' R2 oznacza atoni wodo¬ ru lub rodnik alifatyczny, a Bh oznacza gru¬ pe 1,2-fenylenowa zawierajaca rodnik R!-^G(=0)—, pod warunkiem, iz Ri wylkazuje co najimnliej 2 atomy wegla, jezeli sam. Ph jest niepodstawio- ny, R2 oznacza rodnik etyllowy, a R stanowi gru¬ pe acetokisymetylowa.

W dalszej czesci opisu organicznie roidtniki i zwiazki, okreslone przymiotnikiem nizsze, zawie¬ raja zwlaszcza co najwyzej 7, korzystnie co naj¬ wyzej 4 atomy wegla.

W zeteryflitowanej. hydirokisyniety,'lowej grupie 20 R zeteryfikowana grupa hydroksylowa oznacza przykladowo grupe hydroksylowa zeteryfikowa¬ na rodnikiem alifatycznym lub aralifatycznym, takim jak ewentualnie podstawiony alifatyczny lub airalifaityozny rodnik weglowodorowy, np. niz- 25 sza grupe alkoikisylowa lub nizsza grupe fenyilo- alkoksylowa. Podstawnikami nizszej grupy alliko- ksylowej sa m. in. grupa hydroksylowa, nizsza grupa aikoksyowa i/ilub nizsza grupa dwuiaflfkilo-' aminowa, a podisitawnikami nizszej grupy fenylo- 30 1 aikoksylowej sa np. nizszy rodnik alkilowy, niz¬ sza grupa aikoksylowa i/lub atom oMoirowica, przy czym moze wystepowac jeden lub kilka poidsftaw- ników. . ^ ¦ W zestryfiikowanej kwasem kanboksylowym hy- droiksymet^lowej grupie R zeisitiryifiikowana grupa hydroksylowa oznacza grupe hydroksylowa ze- stryfikowana alifatyaznym lub aromatycznym kwa^- sem karboksylówym, a zatem oznacza njp. odpo¬ wiednia nizsza grupe alkatnoilolkisylowa lub ewen¬ tualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilo- wym, nizsza grupa alkdksyflowa i/lluib atomem chlorowca grupe benzoiloiksylowa. Nizsza grupa alkanoriiloksylowa jest nip. grupa acetoksylowa, propionylofcsylowa, butyryiloksylowa, izotbutyrylo- ksylowa, wailerylloksylbwa, kaproilloksyllowa lub pi- waloiloksylowa. - ' Alifatycznymi, cylkloalifatycznymi, aromatyczny¬ mi i airalifiatycznymii rodnikami Ri lub R2 prze¬ de wiszysitkim sa ewentualnie podstawione alifa¬ tyczne, cyikiloailiifatyozne, aromatyczne lub • arali- fatycizne rodniki weglowodorowe, takie jak od¬ powiedni nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenyiowy, rodnik cylklloalkilowy, fenylowy, .naf- tylowy lub nizszy rodnik fenyloallkilowy* Podstaw¬ nikami zwlaszcza nizszego alkilowego1 rodnlika Rj oraz nizszego alkilowego rodnika R2 sa np. gru¬ pa hydroksylowa, nizsza grupa aOJkoksyflowa, niz¬ sza grupa alkiloitio,' grupa fenylotio, nizsza grupa 112 666112 6Ó6 alkilosuHtinylowa', grupa fenyllosuliiinylowa, nizsza grupa alkilosuAfionylowa lub grupa fenyilosulfony- lowa, a nadto podstawnikami zwlaszcza fenylo- wego i nizszego fenyloalkiiilowego rodindlka Ri sa np. nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alko- ksylowa i/lub atom oMorowica. » ^Grupa heterocykliczna w heiterocyiklijazinyni lub w hetero)cytóli)6znoaJiifartyciznyim .rodniku Ri prze¬ de wiszyisitlkam jest jednopiersciieiniowa giruipa he- terocylklJiiazria o aromatycznym charakterze, za¬ wierajaca jako czlon pierscienia heteroatom, ta¬ ka jaik atom tlenu, siarki, azotu, a zajtem jest to np. grupa fuiryilowa, tienyLowa, iuib pirydyloiwa.

W heterocykiiczno^alilaityiaznyttn rodniku B.% czesc adiifatyczna jest np. odjpowiedlndim aiiifaftyaznym rodiniikiem we^dowodorowym, zwlaszcza miztszym rodnikiem adkrnlowyim.

Rodnik l,2nfenylenowy oprócz grupy o wzorze Ri—C<=0)— moze byc ' dodatkowo jedinokiroitnie lub dwiukroltnie podstawiony np. ndzszym rodni¬ kiem alkilowym, nizjsza grapa alkoksyllowa, gru¬ pa hydroksylowa i/lub atomem chlorowca.

Nizsza grupa ailkoksylowa oznacza inp. grupe metokisylowa, etoksylowa, nipropoksylowa, izoipro- 10 15 wa, 2- lub SHmeitytotiopropyllowa, 2- lub 3Hety>ló- tiopropylowa, metylosuafiny!lometylowa, etylosuHi- nylomietylowa, 1- lub 2Hmetyaoisulllfkiyiloetylo(wa, 1- lub 2-eitylosuiHinyloetylowa, 2- Iuib 3^metyioisuilfi- nylopropyiowa, 2- lub 3-imetyloisuKinyiopiropylowa, 2- lulb 3-etylos;uEinylopropyiowa, -meitylosuilfonylo- metylowa., etylosuKonylometyllowa, 1- iiu(b j2^mety- losiullfonyloetylowa, 1- lulb 2-etylosii!Konyloeity(lowa, 2- lub 3-lmetylosuMonyilOipropyilowa aillbo 2r lulb 3- ^tylosuiMoinyilpipropyllowa. Ndziszym rodnikiem ai¬ kidowym, podstawionym grupa fenylotio, fenylo- suflfinylowa Iuib fenylosulfonylowa jest np. grupa fenylotioimetylowa, fenyllosuilifdinyilometylowa, feny- losiuiMonyiloimetyilorwa, 1- lu(b 2^fenyilo;tioetylowa, 1- lub 2-dienyloisuiliAnylloetylowa aibo 1- lulb 2-tfeny- losuifonylloetyilowa.

Niizszym rodniikiem fejnyiloalkilowym jest np. ro¬ dnik benzylowy, 1- lub 2^fenyloeitytlowy, albo 1-, 2- lulb 3^fenyiopropylowy.

Grupa furylowa jest np. grupa 2-fuiryibcHwa, a grupa tienylowa jest np. grupa 2-itienylowa, na- tiomiast grupa pirydyllowa moze byc grupa 2-, 3- lub 4-pirydyiloiwa-.

Nizszymi grupami furyloalikilowymi," tienyloal- poksylowa, n^butoiksylowa, izobutokisylowa, Ill-rz. ffl kilowymi i pkydyloaJikilowymi sa zwlaszcza me- -butoksyilowa, n^penjtoksylowa lulb n-heksyloksy- lowa.

Nizsza grupa fenyloalkilowa jest np. grupa ben¬ zylowa ailbo 1- Iuib 2-fenylloatylloiwa.

Nizsza grupa hydrotosy- lulb alkokisyailkiillofwa jest zwlaszcza nizsza grupa 2- i/lub 3-iiydroksyailki- lewa, np. grupa 2^hyidiroksyetyilowa, 3-hydroksy- propylowa lub 2,3-diwiuhydiroksypropyilowa, oraz nizsza grupa 2- lub 3^alkokisyalkilowa, np. grupa 2nmetoksyetylowa, 2-etoksyetylowa Iuib 3^metoksy- propylowa.

Nizszym rodnikiem alkilowym jest np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n- -butylowy, izobuftylowy, lllnrzejd.-ibuitylowy, n-pen- tyiowy, n-heksylowy lub n^heptyidwy.

Atomem chlorowca jest zwlaszcza atom chlo¬ rowca o liczbie atomowej co najwyzej S5, to znaczy atom fluoru, chloru i bromu.

Nizszym rodnikiem alkilenowyim jest np. rod¬ nik 1,4-huitylenowy, 1,5-penityilenowy lub < 1,6-hek- syienowy. .

Nizszym rodnikiem alkenylowym jesit np. rod¬ nik winylowy, lHmetylowinyilowy, 1-etylowinydo- wy, alloJowy, 2- lub 3Hmetyloaliiilowy Iuib 3,3-dwiu- metyloallilowy.

Rodnik cykloalkillowy zawiera korzystnie 3—8 atomów wegla w pierscieniu i jest nim np. rod¬ nik cyklopropylowy, cyklopentytlowy, cyikiloheksy- lowy, cykloheptylowy lub cyjkloofctylowy.

Nizsza grupa alkilotio jest np. grupa metylo- tio lub etylotio, natomiast nizsza grupa altoilo- suLfinylowa lub nizsza grupa alkidosulionylowa jest np. grupa metylosulfinylowa, etyloisuifinylo- wa, metylosulfonylowa lub etyllosuMonylowa.

Nizszym rodnikiem alkilowym, podistawdonym nizsza grupa alkilotio, nizsza grupa alki-losulfi- nylowa lub nizsza grupa alkilosudfonytlowa jest nip. grupa metyilotiometyGowa, etyloitiometylowa, 30 35 45 55 60 tylowe\. rodniki odpowiednio1 podstawione, takie jak grupa fuirfurylowa, 2itenyilowa lub pikolilo- •wa, np. giruipa i2- lulb 4-pirydylom'etyllowa. Te no¬ we zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Wykazuja one zwlaszcza dzialania prze- ciwalergiczine, które mogly zostac stwierdzone, np. na szczurach w dawkach oikolo 0,03—10 mg/kg po podamiu dozylnym i w dawkach okolo 1—d.00 mg/kg po podaniu doustnym w próbie biernej anafiiiaksji na skórze (odjczyn PCA), która prze¬ prowadza sie analogicznie do metody opisanej przez Goose i Bleir^a w Imniunology, tom 16, strona 749 (1969), przy czym bierna anaifiilaksije na skórze wywoluje sie sposobem, opisanym przez Cvary' (1958). dzialanie przeciwalergiozne, zwlaszcza dzialanie powistrzymiujace degranuilacije, mozna w badaniu^ in viitro stWiierdzic za pomoca uwalniania hi- staoniny z komórek otrzewinej szczurów w zakre¬ sie dawikowania okolo 0,1—dOO ^g/mi w przypad¬ ku immunologicznie indukowanego uwaloiaoia (przy czym np. sa stosowanie szczury zarazone Nippositromgyilus brasiliensis) i okolo 1,0'—ilOO /ig/nU w przypadku chemicznie indukowanego uwalnia¬ nia (przy czym wywoluje sie to np. za pomoca polimeru N-4-jnetx>ksyJ:eiQyloe(tyionNHmeityioaniiiny).

.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku nadaja sie zatem do stosowania jako srodki hamujace reakcje alergiozine, np. do za- pobieganiia i leczenia schorzen alergicznych, ta¬ kich jak, astma, zarówino nabyta jak i wrodzo¬ na, Iuib" innych schorzen alergicznych, takich jak alergiczne Rhdinitis, np. goraczka sienna, Komjum- ktivis, lub alergiiozne Dermatitis^ np. Urticaria lub egzemy.

Spoisobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwla¬ szcza zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza 1- lub 2Hmetylotioetykxwa, 1- Iuib 2-etyHot'ioeityio- w grupe hydroksy kowana hydaxfeymetylowa grupe wykazujaca pod postacia zeterytfiikowanej grupy hydroksylowej nizr sza gruipe aikoksylowa, nizsza grape hydroksy- alkoksylowa, nizsza grupe alkoksyalkoksyilowa lub nizsza grupe dwualkMoaminoalkoksylowa, aOJbo oz¬ nacza zesitryfikowana hydiiiokisymeltylowa grupe wykazujaica pod postacia zestryfikowanej grupy hydroksylowej nizsza gruipe ailkanoiloksylowa lub benzoiloksylowa grupe ewentualnie podstawiona, nizszym rodlnlilkiem alkilowym, nizsza grutpa aiko¬ ksylowa; ii/lufo atenem chlorowca, Ri oznacza e- wentualmie podstawiony nizsza grupa alkoksylo- wa, nizsza grupa alkilotio, nizsza grupa aflkilo- sulfinylowa; nizjsza grupa aflkilosuliflonylowa, gru- 1- lub 2^mieltoksy-, 1- lub 2^atoksy-, 1- lub 2-*ne- tyilotio-, 1- lufo 2-etylotrto, 1- lub 2-metyttosulifii- nylo- 1- lub 2-etylosudfinylD- 1- lub 2- suOifonylo- aflbo 1- lub 2-etyiosulfonylo-etyiowa, 6 grupa 1-, 2- lub 3Hmetoksy-, 1-, 2- lub 3-etoksy-, 1-, 2- lub 3Hmetylotio-, 1-, 2- lub 3-etylotio-, 1-, 2- lufo 3^metyaoisudfdinylo-, 1-, 2- lub 3-etylo- sulfilnyllo-, 1-, 2- lub 3HmetylosulLfonylo- albo 1-, 2- lufo 3-etyHos-uIlifo(nyilio-iproipyfl.owa, nizsza grupe 10 fenyltofcio-, fenylosulfiinylo.- 1'ufo fenylosulifonylo- ^alikilowa o co najwyzej 4 atomach wegla w niz^ szym laniouJcfbu alkilowym, np. grupe fenydotio-, fenylosuMinylo- lub fenyllosulLfony/lo-nKeltyiowa, gruipe 1- lub 2-fenylotio-, 1- lub 2^fenylos'ulifi- pa fenylotio, grupa fenyiosulfinylowa lub grupa M nylo- aflibo 1- lub 2^enylosuQifonyflo-etylowa, gru- fenylosufofonyliowa nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, rodnilk cykioaGMlowy, albo oz¬ nacza .ewenituailnie w pierscieniu fenyflowyan pod¬ stawiony nizszym rodnikiem aMlowyfm, nizsza pe 1-, 2- lub 3-£enylotio-, 1-, 2- kito 3nfenylo- sulifunylo- albo 1-, 2- lub 3nfenylosul£onyio-pro- pylowa, albo oznacza nizszy rodnik alkenylowy o co najwyzej 5 atomach wegla, np. rodnilk 1- gmlpa aikoksylowa lub a/tomem chlorowca rod- 20 -^metylowy 1-etylowinylowy, rodnik ailMowy, albo nik fenylowy lub nizszy fenyloaflknlowy, grupe- furylowa, tiienylowa lub pirydylowa, albo oznacza nizsiza grupe f^yloalktilowa, nizsza grupe tieny- loalMlowa lub nizsza grupe pirydyloalktilowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, a Plh oznacza rodnik 1,2-fenylenowy, zawie¬ rajacy gruipe o wzorze Ri-^0(=O)^- i ewentual¬ nie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza gruipa aikoksylowa, grupa hydroksylowa i/lut atomem chlorowca, pod waroinkiem, iz Ri wykazuje co naijmniej 2 altomy wegla, jezeli sam Pb jest niepodistaiwdony, R2 oznacza rodnik ety¬ lowy a R stanowi grupe acetolrcymetylowa. 25 SO oznacza rodnik cykloalkilowy o 00 najwyzej 7 aitanach wegla, np. rodnik cyklopropylowy, lub cykloheksyHowy, albo oznacza ewentualnie pod¬ stawiony nizszym rodnikiem aOkHowym o co naj¬ wyzej 4 atoniach wegla, np. rodnikiem metylo¬ wym, nizsza grupa aikoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla,, np. girupa metoksylowa, i/lub atomem chlorowca, o liczbie atomowej co naj¬ wyzej 35, np.^atomem chloru lub bromu, rod¬ nik fenylowy lub nizszy fenyloaflikilliowy o co naj¬ wyzej 4 atomach wegla w nizszym lancuchu al¬ kilowym, np. rodnik benzylowy lub 1- lufo 2- -fenyloetylowy, grupe furylowa, tienylowa lub pd- rydylowa, op. grupe 2^furyllowa, 2-tienyOowa, 2-, Sposobem wedlug wytnalaizku wylfewarza sie 35 3_ ly|b 4ipia:ydyQ0(wa> albo oznacza nizsza grupe szczególnie te zwiiajzki o wzorze 1. w którym R 40 oznacza grupe hydroksymetylowa, albo oznacza zeteryfifcowana hydroksymetylowa grupe wykazu¬ jaca pod postacia zeteryfikowanej grupy hydro¬ ksylowej nizsiza grupe aikoksylowa o co najwy¬ zej 4 atomach wegla, np. grupe metoksylowa lub etoksyllowa, luib nizsza grupe dwuailkiloamino- alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla w kazdej z grup alkilowych lulb alkoksylowych, np. grupe dwumetyloaminoltoksylowa, alfoo oznacza ze- « stryttikowana hydroksymetylowa griupe wyfkaizuja- ca pod postacia zestryfikowanej grupy hydroksy¬ lowej nizsiza grupe ailkanoiloksylowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, np. grupe acdtoksylowa, propionyloksylowa lub piiwaloilotosylowa, loib e- 5° wenttiailnie podstawiiona nizszym rodnikiem alki¬ lowym, np. rodnikiem metyDowym, nizsza grupa aflikoksylowa, nip. grupa metoksylowa, i/lub ato¬ mem chlorowca, np. atomem chloru, gnulpe ben- zoiloksyilowa, Ri oznaicza nizszy rodnik alkilowy M o co naijwyzeij 7 atomach wegla, np. rodniik me¬ tylowy, etylowy, n^propyllowy, iizopropylowy,. n- -butylowy, izobutyHowy, IIInriz.4butyilowy, n-penty- lowy, neopentylowy, n^heksytlowy lub n-heptylo- wy, nizsza grupe alkoksy-, ailikilotfo-, alikilosiuljfii- nylo- lub alkilosuflfonylOHaillkdlowa o co najwy¬ zej 4 atomach wegla w kazjdym nizszym lan¬ cuchu alkilowym, np. grupe metoksy-, etoksy-, metylotio-, metylosullfiinyio-, etylosulifinylo-, me furyloailkilowa, tienyloalikiflowa lub pdrydyloalki- lowa o co najwyzej 4 atomach wegla, w nizszym lancuchu alkilowym, np. grupe furfurylowa, 2- ^tienylowa lub 2- liub 4Hpilkol]iillowy, R2 opnacza aitom wodioru lub nizszy rodnik aUkilowy o co najwyzej 4 atomach wejgUa, np. rodnik metylowy,- a Ph oznacza rodnik 1,2-tfenylenowy, zawderajacy rodnik o wzorze Rj—0(=iO)— i ewentualnie pod¬ stawiony nizszym rodnikiem aUkiJiawym o co naj¬ wyzej 4 atomach wegla, np. rodnikiem metylo¬ wym, nizsza grupa aOlkofcsylowa o co najwyzej 4 atomach weglla, np. girupa- mietokisylowa, grupa hydroksylowa i/lub atomem chlorowca o liczbie atomowej co najwyzej 36, np. atomem chloru lub bromiu, przy czym rodnik o wzorze Rj—C (=0)— zajmuje jakiekolwiek odpowiednie do pod¬ stawienia polozenie, v korzyslnie polozenie-4 i -5 rodnika 1,2-fenylenowego, pod warunkiem, iz Ri wykazuje co naijmniej 2 altomy wegla, jezeli sam Ph jest niepoldistawiony, R2 oznacza rodnik ety- . Iowy, a R B|tanow4 grupe acdtokisymetylowa.

Sposobem wedftug wynalazku wytwarza sie. prze¬ de wiszysftkim zwiajzM o wzorze la, w którym 60 R' oznacza grupe hydroksymet^loiwa, allfoo ozna¬ cza zeteryfikowana hydroksymetylowa grupe wy¬ kazujaca pod positacia zeteryfikowanej grupy hy- drol^isylowej nizsza grupe alkoksylowa o co naj¬ wyzej 4 atomach wegila, np. metoksylowa lub •tyOosuacfonylo- lulb eitylosuilfonylo-metyiowa, grupe «5 etoteylowa, alibo oznacza zestryfikowana ifydro-T 112 666 8 ksymetylowa grupe wykazujaca pod poisitacia ze- teryifiikowainej grupy hydroksylowej nizsza gru¬ pe alkamoilokisylowa o co najwyzej 7 aftoimach . wegla, np. acetokisylowa, R'i oznacza zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 aitomach wegfla, np. rodiniik meitylowy, etylowy, nnpropy- lowy, n^butylowy, Illnrz^buitylloiwy, n^penitylowy, .n^heksylowy lufo n^ietpttyttoiwy, naidito nizsza gru¬ pe alkoksyalkiilowa, aUfeilotlioalkilowa, alkilolsulfi- nyloalkiJlowa, f'enylotioalikilowa lufo fenylosullfiny- loalkilowa o co najwyzej 4 atomach weglla w kaz¬ dymi nizszym lancucihu alkilowym, inp. grupe imeto^ kisyimetyiloiwa, meltylcitiomeltylowa, imetyloisiullfiinylo- imetyilowa, if-anyloitioimatylowa, fmylosulfiinylomeity- lowa," '2-metidkisyert;yiloiwa, 2^atylloltioelty(lowa, 2-ime- tyloisuMinyloeftylcwa, 2^enylk>itioe|tylowa, 2-fenylo- sulifinylo etylowa, 3-meitolkisy|propy11owa, 3-meityloltio- propyloiwa, 3^metyiosulfinylopropyl0wa, 3^fenylo- tiopropylowa lufo S^einyllosiuajfitoylopropyaoiwa, albo oznacza roidndk cykloalkilowy o co najwyzej 6 a- tomach wegla w pierscieniu, np. rodnik cyklo- propylowy lufo cyfcloihefcsyttowy, rodnik fenylowy, gruipe furylowa lub pirydylowa, np. grupe 3- luib 4-plirydylowa, R'2 oznacza zwlaszcza altom wodoru, nadlto nizszy rodmdlk alkilowy, o co naj¬ wyzej 4 atomach weglla,. np. rodnik meltyttowy, a R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alki¬ lowy o co najwyzej 4 aitomacih wegla, np. rod¬ nik metylowy, nizsza grupe aillkoksyHowa oco naj¬ wyzej 4 atomacih wegla, np. grupe meitokisylo- wa, grupe hydroksylowa lufo aitoni chlorowca o liczbie atomowej co najwyzej 35, ' np. atorni obio¬ ru, przy czym rodnik o wzorze R'i—C(=0)— i grupa R3, o ile gruipa ta jesit rózna od atomu wodoiru, moga zajmowac dowodne z odpowied¬ nich do -podstawienia polozen, korzystnie polo- zenia-5 i -6 pierscienia benziimidazolowego, pod warunkiem, iz R'i zawiera co najmniej dwa a- tomy weglla, gdy R3 oznacza aitom wodoru R'2 oznacza rodniik etylowy* a R' oznacza gru|pe ace- toksymeityflowa.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie zwiazki o wzorze la, w kftóryim R' oz¬ nacza grupe hydrokisymeftylolwa, R'i oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy o co najwyzej 7, korzystnie o co najwyzej 4 atomacih weglla, np. rodnik me¬ tylowy, etylowy, n^propylowy, izopropylowy, n- ^bu/tylowy, lulb Hl-rzJfoutyflowy, rodniik cykloalki- lowy o co najwyzej 6 altomiach wegla' w piers¬ cieniu, np. rodniik cyklopropyllowy lub cyfcloihek- sylbwy, lub rodnik fenylowy, R'2 oznacza zwla¬ szcza atorn wodoru a naidito nizszy rodnik alki- lowy o co najwyzej 4 aitomaich weglla, np. rod¬ nik meftylowy, a R3 oznacza aftom wodoru, niz¬ szy rodiniik alkilowy - o co najwyzej 4 atomach weglla, np. rodiniik metylowy, nizisza grupe alko- kisyilowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. grupe metoksyflowa, lufo atom chlorowca o licz¬ bie atomowej co najwyzej 35, np. atom chloTU, przy czym rodnik o wzorze R'i—(G(=0)— i gru¬ pa R3, o ile grupa ta jeist rózna- od altomu wo- dotriu, zajmuja korzystnie polozeniia-5 luib -6 pier¬ scienia benziniiidazoilowego.

Sposobem wedlug -wynalazku wytwarza sie szczególnie korzystnie zwiazki o wzorze la, w którym R' oiznaoza gruipe hydroksymietylowa, R'i oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7, np. o 4 aitomiacn weglla, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propyllowy, izopropylowy,, lufo n-ibuity- low,y, R'2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza a,tom wodoru lulb nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 a-tomadh - weglla, np. rodiniik imetylo- 1(J wy, przy czym rodiniik R^—0(=0)— zajmuje po¬ lozenie-5 a nlizsizy . rodnik alkilowy R3 zajimuje polozenie-6 pierscienia foenziniidazolowelgo.

Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie spoiso- bem, polegajacym wedlug wynalazku na tym, ze w nowym zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza grupe formylowa albo wyistepujaca w postaci soli lub halogenku grupe karboksylowa, redukuje sie te grupe X do grupy, hydirofcsyme- tylowej, i tak otrzymany zwiazek hydroksymety- 20 Iowy o wzorze 1 przy grupie h^droksymeitylowej ewentualnie eteryiikuje sie lufo kwia/sem karfoo- ksylowym estryfikuje sie. Grapa X jest przede wszystkim^ grupa formylowa, przy czym grupe te mozna podczas reakcji uwalniac' in sittu z jej rx>chodnej, takiej jak nizszy* acetal alkiienowy lub n'izszy aceltal dwuaUkiiiowy lufo imilna, np. benzylb-imijna.

'Reidukbje gruipy foirmyaowej mozna prowadzic np. na drodze reakcji, za pomoca srodka redu- 30 kcyjmego, powodiujacego jej seliektywna redukcje, takiego jak odpowiedni borowiocTóir lulb borowo¬ dorek sodowy, np. za pomoca borowodorku so¬ dowego lufo cyjanofooirowodorku sodowego, ko¬ rzystnie w srodowisku nizszego alkanolu lufo sze- 35" sciomeitjdloitrójiamidu kwasu foisforowbgo, luib za pomoca dwtfizoamydofoorowodoTku w caterowoldo- rofiurainie, ewentualnie chlodzac lub lagodnie o- grzewajac, np. w temperatuirze okolo 0—ili80°C, ii/lub w aitmoisferze gazu obajejtruego, (takiego jak 40 atzot. y ¦Ewentuallinie wystepujaca w postaci halogenku lufo soli grupe karboksylowa X mozna reduko¬ wac do grupy hydroksymeltylowej na drodze re¬ akcji z borowodorkiem lub z wodorem w ofoec- 45 noisci kaitalizatora uwodornienia. W celiu redukcji grupy karboksylowej, ewentualnie wystepujacej w poisitaci soli, np. w pos/taci soli meitalu alkali¬ cznego, takiej jak sól sodowa, stosuje sie ko-. rzystnie borowodór, np. boroeltan lub kam|pleks 50 ibotrowodoinu z czitieroowdoroifuranem, grupy ohlo- rowcolkarboinylowe, taitoie jak grupa chloroklarfoo- nylowa, redukuje sie korzystnie wodorem w obec¬ nosci pallad^u, konzystnie na nosniku, takim jak siarczan barowy, i ewentualnie w oibecnosci ko- .55 kaitalizaitora, zawiierajacego siarke,, np. tiomoczni¬ ka.

W znany sposób, wychodzajc z odpowiednich 1,2-fenylenodwuaimlin, podisltawiionych rodbika»em a- cylowym o wzorze —0(=0)—1R1 i ewenitualnie 60 zawierajacych dalsze podstawniki a otrzymywa¬ nych z odipowiednich zwiazków nitroaniliinowycih na . drodizie redukcji grupy nitrowej, np. wodo¬ rem w obecnosci Raney'a, mozna wytwarzac no¬ we subistraity o wzorze 2, np. "ma drodize reakcji w z kwaisem o wzorzie X-^COOH, takim jak kwas112 666 d 10 meno- lub dwuichlorowcooictowy, albo z jelgo1 re- atkyiwina pochodna, taka jak nizszy ester alki- loiwy.

Nadto nowe sufostraty o-wzorze 2, w którym X oznacza grupe foirmyiloiwa, mozna takze o- trzymyiwac sposobem, polegajacym na tym, ze w polozenliach-1 i -2 niepodstawiony, w pierscie¬ niu karfoocykiliicznym grupa aeylloiwa o wzorze Ri—C(=iO)— zawierajacy i ewentualnie dalej pod¬ stawiony benizimiidaizol poddaje sie realkcji z 2- -chloiro-ljl^Htrójfluoiiioetanem, a talk otrzymany, w polozeniu-2 niepodstawiony l-/2Hchloro^l,l,2- -trójfluOroetylo/nbenzimidazol, zawierajacy w kar- bocyklicznej czesci grupe o wizomze Ri—'C(=Q)— i ewentualnie inne podstawniki, poddaje sie re¬ akcji z aiikoiholem, taiklim jaJk nizszy alkanol,~np. etanol, w obecnosci zasady, falkiej jak wbdo- tlenek metalu alkalicznego, nip. wodorotlenek so¬ dowy, albo z sola addycyijna hyidrolksylbamiiny i kwasu, np. z chlorowodorkiem hyldroksyfloaraiiny, w obecnosci zafsady, np. piryidyiny. Otrzymuje sie tak zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza zacetadiizowiana grupe fommyilowa, taka jalk niz¬ sza grupa dwualkoksymatyilowa, np. grupa diwu- etofkjsytmeitylowa, alilbo oznaciza grujpe dizoniltrozo- metyiowa, które to grupy w znany sposób np. na drodze hydrolizy mozna przeksztalcic w gru¬ pe "formyllowa X.

Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna przeksztalcac w znany sposób w inne zwiazki o wzorze 1. I tak w zwiazku o wzorze 1, w którym R2 Oiznacza atom wodoru, mozna ten wodór, np. na drodze traktowania re¬ aktywnym estirem odpowiedniego aiUkohoilu, ta¬ kim jak halogenek, w obeanoiscd zasady, np. al¬ koholanu metalu allkalicznego, wymieniac na rod¬ nik alifatyczny.

IPonadJtb mozna w zwiajzku o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe hydroksyimetylowa, prze¬ prowadzac te grupe w znany sposób, np. na drodze reakcji ze srodkiem eteryfikujacyin, w zeteryfiikowiaina grupe hydiroksymetylowa. Przykla¬ dowo srodkami eteryfilkujacymi sa reaktywne e- stry odpowiednich alkoholi, zwlaszcza ich estry z nieorganicznymi kwasami, takimi jak kwas chloro-, brom- lub jodowodorowy lulb' kwas aiar- koiwy, albo z organicznymi kwasami sulfonowy¬ mi, nip. z kwasiem metamo-, foen^ano-, p-ibronio- -beozeno- lub p-itoluenosulfonowym, ponadto zwiazki epokisydowe wywodzace sie z odpowied¬ nich l,2Hdioli. Reakcja' z omówionymi srodkami eteryfikujacymi moze nalstapic w znany spoisób, przykladowo w obecnosci wodorku metalu al¬ kalicznego lub alkoholanu metalu alkalicznego, np. wodorku sodowego lub meitanlolanu sodowe¬ go, albo stosujac poddawany eterytftikaioji zwiazek w postaci solii, np. soli sodowej.

Ponadto w zwiazlku o wzoirze 1, w którym R oznacza grupe hydroksymeitylowa, estryfikuje sie. te grupe w znany sposób, np. przez bezposred¬ nia estryfikacje odpowiedhiim kwalseni karbolksy- iowym w obecnosci kwasu nieoiriganicznego, np. kwaisu chloiroiwodoirowego lub kwaisu siarkowego, albo przez reakcje z reaktywna pochodna, np. z bezwodnikiem, taikim jaik bezwodnik lufo chlo¬ rek, ailbo z estrem, taikim jak nizszy ester alki¬ lowy lufo ester p^niltrofenylowy lufo ester 2,4^dwu- nitrofenylowy, tego kwasu kairboklsyftowego, ewen¬ tualnie w obecnosci kwasnego lufo przede wszy¬ stkim zasadowego srodka kondensacyjnego, w przypadku reakcji z bezwodnikiem kwasowym, np. w obecnosci pirydyny a w przypadku reak¬ cji z estrem — np. w obecnosci alkoholanu me¬ talu allkallicznego, takiego jak allkolholan . sodowy lub potasowy, 'przeprowadzajac w zestryfiikowana grupe hydirokisymetylowa R.

Eteryfiiikacje lufo eistryfikacje grupy hydrolfesy- metylowej mozna jeidnak przeprowadzic tak, ze grupe te najpierw w znany sposófo poddaje sie reakcji z np.. trójlbroimlkiem fosforu lulb chlorfkiiem tionylu, przeprowadzajac w grupe cMoirowcome- tylowa, a nastepnie poddaje sie realkcji z alko¬ holanem metalu alkalicznego, np. z alkoholanem sodowym, odpowiedniego ailikoiholu, albo z sola metalu alkalicznego, np. z sola sodowa7 odpowied¬ niego kwasu kairbokisydowego.

Zwiazki o wzorze 1 moga byc otrzymywane tez w postaci ich wodzianów lufo moga zawie¬ rac stosowany do krystalizacji rozpuszczalkiik.

W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ko¬ rzystnie takie sulbstraity, które prowadza do o- trzyimania zwiazków omówionych we wstepie o- pisu j'aiko szczególnie cenfne.

Substancje czynne o wzorze 1, wyltwoirzone spo¬ sobem wedlug wynalazku, oiraiz ich fairmiakologi- cznie dopuszczalne sole, stósuije sie w preparatach farmaceutycznych.

W przypadku tycih preipar&tów farmaceutycz¬ nych chodzi o preparaty do dojelitowego, to jest do-ulstnego, nosowego lufo doodfoyltniiazego, oraz po¬ zajelitowego lub miejscowego podawania stalo- ciepljnyim, zawierajace sama substancje farmiako- logicznie czynna lub laaznie z fartmakologliicniie dopuszczalnym nosnikiem. Dozowanie tej substan¬ cji czynnej zalezy od; gatunku ^stalocieplnych, wie¬ ku i indywidualinego stanu paicj'enlta oraz od spo¬ sobu aplikowania. Te nowe preparaty farmaceu^ tycizne zawieraja nip. do okolo 95%, korzystnie okolo' 5—90%, tej substancji czynniej. Nowe pre¬ paraty farmaceutyczne wystepuja np. w takich dawkach jednostkowydh, jak drazetki, tafoUeftiki, kapsulki lub czopki oraz ampulki, nadto prepa¬ raty do inhalacji, a ponadito farmaceutyczne pre¬ paraty dajace sie stosowac miejscowo i lokalnie (np. do insuflacjii).

Nowe preparaty farmaceutyczne sporizajdza sde w znany sposób, np. za pomoca tiradycyjhyich sposobów mieszania, graniiloiwania, drazetkowania, roizpuiszczaniia i iiofiilizowania. I talk farmaceuty¬ czne prepairalty do podawania doiusltnego mozna sporzadzic, gdy substancje czynna zlaczy sie ze stalymi nosnikami, otrzymana mleszanline ewen- tuadnie zgranulluije sie, a mieszanine lub granu¬ lat, w razie potrzeby lub koniecznosci dodawszy odpowiednie substancje poimoicniioze, przeltwarza sie do postaci tabletek lulb rdzeni drazetek.

Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza napel- niacze, taikae jak eufery, mp, laktoza, ' sadharoza, 10 15 20 25 30 • 35 40 45 50 55 60112 886 H l* mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapniowe, nip. fosforan trójwapniowy lub dwujwodotrofosforan wapniowy, dalej srodki wiazace, talkie jak klej slkrobioiwy z zastosowa¬ niem np. skrobi kukurydizianej, plszenicznej, ryzo¬ wej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragafcant, me¬ tyloceluloza i/lub poiiwimylopiirolidon, i/lub w ra¬ zie potrzeby srodki rozkn^szaijace, tafcie jak wy¬ zej podane skrobie, nadto karboksymetyloslki^ poprzecznie uisiecliowainy poiMwmylbpiTolidon, agar, kwas alginowy, lub jego sól, taka jak alglmian sodowy. ' . ' &odkami pomocniczymi sa przede wszysftkim srodki regulujace plynnosc i srodki poslizgowe, np. kwas krzemowy,, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub ste¬ arynian wapniowy, i/lub glikol polietylenowy.

Rdzenie drazetek zaopatruje sie w odpowiednie, ewentuaWe na sok zoladkowy odporne powloki, pnzy ozyrn m. in. stosuje sie stezone roztwory cukrów, ewentualnie zawierajace gunie arabska, taJk, poliwimyiopirolidon, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu, roztwory lakiernicze w od¬ powiednich organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników albo, w przypadku wytwarzania powiok odpornych na sok zoladko¬ wy stosuje sie roztiwory' odpowiednich prerarft- tów ceMozowych, takich jak oetanoftalan celu¬ lozy lub ftalan hydiiX)lkBylproipylonTe)toicel1ulazy. Do tabletek lub powlok drazetek mozna wprowadzac barwniki" lub pigmenty,- nip. w celu identyfikacji lub do znakowania róznych dawek substancji czynnej.

Dalszymi, dajacymi sie stosowac preparatami farmaceutycznymi sa kapsulki laazone z zelaty¬ ny, oraz miekkie zamkniete kapsulki z zelaty¬ ny i zmdejkczaoza, takiego jak gliceryna lub sor¬ bit. Kapsulki laczone moga zawierac sulblstancje czynna w postaici giraniulatu, nip. w 'mieszaninie - z napetoiaczem, takim jak laktoza, ze srodkiem wiazacym, takdm jak skrobie' i/lub srodkiem po¬ slizgowym, takim jak talk lub stearynian mag¬ nezu, i ewentualnie ze stabilizatorami.

W mdejkkich kapsulkach jest substancja czynna korzystnie rozpuszczona lub zawieszona w odpo¬ wiednich checzach, taMdh jak oleje tluszczowe, olej parafinowy, lub ciekle glikole polietylenowe, przy czym moze byc dodawany równiez stabili¬ zator. po dajacych sie stosowac doodbytniczo prepa¬ ratów farmaioeajtycznych zaliczaja sie np. czop¬ ki, skladajace sie z komlpoizytcji substancji czyn¬ nej z podstawiona masa czopkowa. Jako podsta¬ wowa masa czopkowa nadaja sie np. natural¬ ne lub syntetylazne trój|giijcerydy, wejglawodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze al¬ kohole. Nadto mozna sitosowac doodbytniczo kap¬ sulki zelatynowe, zawierajace kompozycje sub¬ stancji czynnej z podstawowa masa czopkowa, a do podstawowych mas czopkowych zaliczaja sie np. ciekle trójgaicerydy, glikole polietylenowe lub weglowodory .parafinowe.

Do pozajelitowego podawania nadaja sie przede wszystkim roztwory wodne substancji czyinneg o postaci rozpuszczalnej w wodzie, np. soli roz- 'puszczalnej w wodzie, nadto zawiesiny substan¬ cji azynnej, takie jak oleiste zawiesiny do wstmzy- kiiwan, przy czym' stosuje1 sie odpowiednie lipo- filowe rozpulszczalniki lub zarobki, takie jak o- leje tluszczowe, np. olej sezamowy, lub syntety¬ czne estry kwasów tluszczowych, nip. oieinian e- • tylowy lub trójglicerydy, albo nadaja sie wod¬ ne zawiesiny do wsitrzylkiiwan, zawierajace sub¬ stancje podwyzszajaca lepkosc, np. sól sodowa karbok&ymetylocelulozy, aorbdlt ii/Mb dekstran i e- wentualnie stabilizatory.

Preparatami inhalacyjnymi do leczenia dróg od¬ dechowych na drodze podawania nosowego lub podlpoliczkowego sa nip. aerozole lub rozpylacze, które substancje farmakologicznie czynna moga rozpraszac w postaci pudiru lufo w postaci- kropli roztworu lub zawiesiny. Preparaty o wlasciwo¬ sciach rozpraszajacych puder zawieraja oprócz substancji czynnej zazwyczaj ciekly gaz napedo¬ wy o temperalturze wrzenia nizszej niz tempera¬ tura pokojowa, oraz w razie potrzeby nosniki, ta¬ kie jak ciekle lub stale niejonowe lub anionowe srodki. powierzchniowo czynne Mufo stale rozcien- ozalnaki.

Preparaty, w których substancja farmakologacz- nie czynna wystepuje w~ roztworze, zawieraja o- prócz tej substancji odpowiedni srodek napedza¬ jacy, nadto w razie koniecznosci dodatkowy roz¬ puszczalnik i/Hub stabilizator. Zamiast gazu nape¬ dzajacego mozna tez stosowac powietrze pod cis- nienieim, przy czym uzyskuje sie je w zaleznosci od potrzeby za pomoca urzadzenia sprezajajcego lub rozprezajacego.

Farmaceutycznymi pneiparatamii do stosowania miejscowego lokalnego isa 'np. do leczenia skó¬ ry pluikanki i kremy, zawierajace ciekla lub pólciekla em'ulsjev oleJHw-wodizie lub wbda-iw^ole- ju, i mascie Cprzy czyim zawieraja one korzystnie srodek konserwujacy), do leczenia oczu krople do oczu, zawierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub oleistym, i mascie do oczu, wytwa¬ rzane korzystnie w postaci wyjalowionej; do le¬ czenia nosa pudry, aerozole i rozpylacze (podob¬ nie jak opisano wyzej dla leczenia dróg oddecho¬ wych) oraz zgrubne pudry, aplikowane przez szyb¬ kie inhalowanie nozdrzami, i krople do nosa, za¬ wierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub oleistym; albo do lokalnego leczenia uist cu¬ kierki do ssania, zawierajace subtamcje czynna w masie sporzadzonej na ogól z cukru lub tragakan,- tu, do której mozna dodawac substancje smakowe, oraz pastylki, zawierajace substancje czynna w obojetnej masie, skladajacej sie np. z zelatyny i gliceryny lub cukru i gumy arabskiej. iNowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole stosuje sie jako subsltancje farmakologicznie czynne, zwlaszcza jako srodki przeciwalergiczne, korzytstnie w postaci preparatów farmaceutycznych. Dzienna dawka, która podaje sie stalocieplnemu o cieza¬ rze 70 kg, wynosi w zaleznosci od postaci poda¬ wania okoflo 2—700(0 nig.

¦Podane nizej przyklady objasniaja blizej wyna- 20 25 30 35 40 45 50 55 60i* lazek.' W przykladach temperature podano w sitoip- niaoh Celsjusza. iPraytelad I. 5 g surowego S-lbuityTyilla-d^dlwu.- meitylo-SHfoipmyaobedizimiidaizolu w 30 mil etanolu i 20 md szesciometyilotirójamid w&rapla sie w atmosferze azotu do mieszanej, o- cfhlodzonejj do temperatury |10° zawiesiny 1 g bo¬ rowodorku sodowego w 50 imil etanolu.

Calosc miesza sie nadal w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod dhlodnica zwrotna. Na¬ stepnie zadaje sie 10 ml wody, odparowuje s-ie pod zmniejlszonym cisniendiem i praetaystalizowuje z octanu etylowego. Otrzymuje sie /5Hbu5tyryio-tl,6- -dwuoietyloibeaizdmidaz)olilo-2/Hme turze toipniieiiia 142°.

Subsitrjait mozna wytwarzac w sposób omówiony nizej.

Mieszanine 24,1 g 4^hloroH2Hmetyilto-5-nto rofenonu i 250 mil 33P/o roztworu metyiloamikiy w etanolu poroisitiawiia sje w temperaturze pokojowej; krysltal-iczffiy siuJbstrat rozpuszcza sie powoli, przy czyim pojiawia sie zólte zabairwiienie. Reakcja ta jesit lekko egjzwteirmiciana, dlaitego calosc chlodzi sie iia lazni wodnej, by uniknac zbyt znacznego ulait- niania sie mejtylloamdjny. Po uplywie 20 minut roz- twór calkowicie klaruje sie, po czym rozpoczyna sie stracac osad. CaJosc pozostawia sie w cia- ku 16 godzin w temlperatuiize pokojowej a nastep¬ nie odparowuje pod zmniejiszonym cisnieniem do sucha.

Pozostalosc zadaije sie okolo 1000 md elteru dwu- etylowego, lodem i weglanem sodowym, wytrza¬ sa i oddziela sie warcsltwa organiczna. Pirzetmywa sie ja dwutootinie woda a rozitwór wodny ponow¬ nie przemywa sie eterem dwoetyllowym. Polaczo¬ ne roatwory organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy i odiparowuje do objetosci okolo 300 mi, nastepnie calosc rozcienicza sie 100 mi eteru naftowego i chlodzi. Zólto zabarwiony, kry¬ staliczny 2-4neityilo-4Hmeityloamino-5-n!iitro-butya:o- fenon straca sie, odsacza sie go, przemywa eterem nadftowym i suszy na powietrzu. Substancja ta wy¬ kazuje temperature topnienia 107—108°.

Roztwór 4,7 g 2nmetyllo-4-imeltyloamino-4-niitro- butyrofenonu w 40 ml dioksanu rozciencza sie woda i oginzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwirotna, po czym w ciagu 10 mimut za¬ daje sie roztworem 16 g podsiarczynu sodowego w 70 ml wody, przy czyim zmdika zólte zabarwie¬ nie mieszaniny reakcyjnej. Calosc ogrzewa sie na¬ dal w ciagu 16 minut pod chlodnica zwrotna, od¬ czyn doprowadza sie dodatkiem okolo 30 mil 6m kwasu soOinego do wartosci pH 3 i ponownie ogrze¬ wa sie w*ciagu_,15 minujt w temperaturze wrze¬ nia pad chlodnica zwrotna, a. w ciagu tego czasu ulatnia sie .dwutlenek siarki.

Odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do wartosci pH 2, ponownie ogrzewa sie w cia¬ gu okolo 5 miout w temiperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna a nastepnie odiparowuje sie dioksan pod zniniejjszonym cisnieniem. Z roztwo¬ ru, .otrzymanego jako pozostalosc, straca sie dhio- rpwodoirek 5^amino-2nmetyllo-4-metyiloam!ino-buty- 2 666 u rofenonu; zawiesine ohlodjzi sie, aikaldizuje stezo¬ nym rozitwoirem wodnym wodorotlenku, sodowe¬ go i ekstrahuje cirdoroforimem. Organiczny eks¬ trakt przemywa sie dwukrotnie woda, suszy, sa- • * czy i odparowuje, otirzymujac 5-aminó-2Hmety(lo- -4nmetyloamino4)ijtyrofenon o temperaturze top- • nienia 1!26-h128°. ' 6,6 g 5HarninoH2-metyao^^metyioam'inoHbutyrofe- nonu miesza, isie z 2,3 g ikwasu glliiotklsalowego i o- - girzewa w ciagu, 2 godziin w temiperaturze 120°.

Calosc rozpuszcza sie w 100 ml eteru etylowego, przemywa dwukrotnie porcjami po 10 ml 2n lu¬ gu sodowego, suszy nad siamczanem sodowym i odiparowuje do sucha. Otrzymuje sie surowy 5-ibu- tyirylo^1,6Hdwuimeitylo-2-formylobenzimidazol, któ¬ ry bezposrednio mozna stosowac w daliszej reak¬ cji.

Analogicznie mozna wytwarzac nastepujace 20 zwiazki: /5Hbuityrylo-l^tylo-6-metyflobe^ iilo-2/-metano'l o temiperaturze topnienia lfr2f— . 1.54°; /5Haicetylo^l-bud;yio«benzimidazodilo-2/Hmeitanol o temperaturze topnienia 121-h124°; /5-jbuityryio-l- * -butyloH6Hm)e^ylobenzdniidazoliilo-a/Hme!tanoi o teim- 25 peraturze topnienia 78—81°; 5-ibujtyrylo-2^etokisy- ' metylo-6-metyloibenzimidazol; 5-ibuityirylo-2-eftoksy- metyio^l,6-dwunieityio(benzimidazol o temperaturze topnienia 46—47°; [i5/6/Hbenzirna,da20j]flaoH2]Hmetanol o temperaturze topnienia 226—027°; /S-benzoillo-il- 30 -metylOibenzinTdidazOliilOH2/-me(tanol o temperaturze topnienia 168—'172°; /5^butyrylo-l-mety(loH6-meto- ksybenztoiidazolilo-2/Hmeitanol o temperaturze top¬ nienia 179—184°; /5^yklopropydokaTlbamoilo^l,6- ' Hdwumetylobenztoiidazolilo-2/-nieitanoa o tempera- 35 turze topnienia 143—144°; /5Hbutyrylo-l,6-idwujme- tylo-2^cetoksynieityilobenzajmidazoi o temperaturze topnieniia 95,5—06°; /5-enantGilowi,6^dw.unietyloben- zimidazolilo-2/-metanoil o temperaturze topnienia' 93^3,5°; /5npropionyloHl,6Hdwumetylofbenziiniiida- 40 zoiilo-2/^metanol o temperaiturze topnienia 139— v 140°; /5HizobutyirylOHl,6Tdwumetyiobenzi)midazolilo-" -2/-metanoi o temperaiturze topnienia 158—160°; [5-/2Hm-etylobuityrylo/nl,6ndw'Unieitylobenziimiidazoli- lo-2/Hmetanol o temperaturze topnienia 168°; /5- 45 -izowalery^o^l,6-dwume)tyloibenziimMazoil!iloH^/Hmie- tanol o temperaturze topnienia 1412—^142,5°; /5-bu- • tyirylo^^metyioibenzimidaizpililo-^^metanol o tem- . peraturze topnienia 176—a7i8°; [5/6/-waleryiiobenizi- midazoliilo-2]Hmeitanol o temperaturze topnienia 50' 134—il3p°; /5-waleTyio-6Hmetyilobenjzdniidazolilo-2/- -metanol o temperaturze topnienia 169-^171°; [5/6/- -butyryloibenziimidazoliloH2]-metanol o temperaturze topnienia 141—143°; /S-aceityOo-il-metylojbenzimijda- zolilo-2/-metanol o temperaturze topnienia -176— 55 —(177°; /Sibutyrylo-l^metylobenzimidazoilijlo-^/^me-- - tanol o temperaiturze topnienia 153—ili54°; /5-bu-. tyryio^l-metylo-6K?hlorobenjzimidazOiLiJlóH2/nmeitainiol o temperaituirze tcpnienia 183—il85°/ oraz /5-wale- rylo^l,6^dwumetylobenzimidazO'iilo-.2/Hmetanol o €o temperaituirze topnienia li25°.

Przyklad II. Rozitwór 5,0 g /5nbuityryio^l,6- -(dwu^etytobeniimidazoiilo^-nietanolu w 100 ml chlorku metylenu zadaje sie 2,36 g chlorku acety¬ lu, miesza w ciagu 1 goidziny w temperaturze po- 65 kojowej, po czym zadaje 5 mil trójetyioaminy.112 666 13 14 Calosc miesza sie nadal w ciagu 30 minut, wy¬ trzasa z roztworem wodorowegOianu, sodowego i dwukrotnie z woda, suszy nad siarczaneim sodo¬ wym i odparowuje. Otrzymuje sie 2-aioeitoikisy)me- tylo^^buityiryilo^l^^dwiumietylobeaiiziimidaaol o tem¬ peraturze topnienia 95,5—i96°.

V * ;Zastrzez einiia pateotoiwe 10 15 25 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benznacyilobenzimidazoll'iiu-2 o wzorze 1, w którym R oznacza ewenituailinie zeteryfikowana lub kwa¬ sem kaarbojksyilowym zestrydlikowana girupe hydro- ksymeitylloiwa, Rj. oznacza roidmiilk alifatyczny, cy- kloaHiifajtyoziny, aromatyoziny, araflidlaityczny, hetero¬ cykliczny lub heteirocykliomoHalidlatyczny, il2 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik aJlitfaftyiczny, a Plh p- znacza grupe l,2^fanylenowa zawierajaca rodnik Ri—C(—O)—, pod wariunlkiietmi, ,iz Ri wykaizuje co najimoiej 2 aitogny wegla, jezeli salm iBh jest niepod- " stawiony, R2 oznacza rodnik etylowy, a R stano- .wi grupe acatokisymatylowa, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Ri, R2 i Ph maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza gnupe fomnylowa albo wystepujaca w postaci soli lub ha¬ logenku grupe karboksylowa, redukuje sie te gru¬ pe X do grupy hydrokisymeityilowej, i tak otrzy¬ many zwiazek hydroksynieityilowy o wzonize 1 przy grupie hydroksymeitylloiwej ewentualnie ete- ryJiikuje sie lub kwasem kainbolksylowym estryfi¬ kuje, sie. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza grupe hydroiksymettyLLowa, albo zateryfikowana ihyldroksymatylowa grupe 35 wykazujaca pod postacia zeteryfiikowanaj grupy hydiroksylowej nizsza grupe aikoksylowa o oo naj¬ wyzej 4 atomach wegla, albo oiznacza zesitryfiko- wana hydroksymatyftowa grupe wykazujaca pod postacia zastryfikowanej grupy hydroksylowej 30 40 nizsza grupe alkanoiloksyilowa o co najwyzej 1 a- tomach wegla, R'i oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy o co najwyzej 7 atomach wegla, rodnik cyklo- alkilowy o co najwyzej 6 atomach wegla w pier¬ scieniu, girupe fenylowa, furyllowa lub pirydylowa, R'2 oznacza aitom wodoru lujb nizszy rodnik alki¬ lowy o co najwyzej 4 atomach wegla, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe arlkillofwa lub alko- l^sylowa o co najwyzej 4 atoniach wegla lub atom cthlorowca, stosuje sie jako substrait zwiazek o wzorze 2a, w kjtórym R\, R'2 i R3 maja wyzej podanie znaczenie, a X oiznacza grupe foiunydowa a,ibo wystepujaca w posftaci soli lub halogenku grupe karboksylowa. i3. Sposób wedlug zaistoz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /5nbutyiryiOHl,6Hdwu- metylobenzimidazolillo-2/^miatanolu, w 5nbutyryio- -l^-diwimatylJo^a^OCTmyloben^ redukuje sie, grupe formyllowa do grupy hydrokisymetyilo- wej. 4. Sposób wedlug zasltrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wyltwamzania 2-aioetolkisymettyilio^5-bu- tyrydo^l^ndwtime^yloibenizimidazolu, w Snbutyrylio- -1,6^dwumetylo-2^forniyllobenziimddazolu redukuje sie igrupe formyfliawa do grupy hydiroksyimeityaoweij a w otnzymianym /5-ibutyrydo-l^Hdwuimeitylloibeaizii- midazo/lilo^2/^metanoliu estryfikuje sie girupe hy- diroksymetyiowa do grupy aceitoiksymeityloiwej. i5. Sposób wedlug zaistaz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /5-izObuityiryao-Jl,6Hdiwu- metylobenziimidazolliilo-a/Hmetanialu w 5^bu!tyryio- -2-iorimylo-ii,6^dwumetylobenzimidazolu redukuje sie grupe formyllowa do grupy hydiokisymeltyilo-, /wej. <6. Siposób wedlug zaisltrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania £5n/2-metylobutyrylo/- -l,6^dwunietyloibenzimjidazolilo-2]Hmetanlolu w /2- HmetylobultyryloM^Hdwun^etyllo^-formyioibeiniziniii- dazolu redukuje sie grupe formylowa do grupy hydroiksymeitylowej. 0 -N %.

Ri-C-Ph C-R Rz Wzór 1 0 R3 Y R2' Wzór la 0 /N^ RrC-P^N/ e-x R2 Wzór Z r;-c R3 **s Hi Wzór 2 a t-x DN^3, zam. 35/82 Cena 45 zl