Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-4,5,6,7- czterowodoro-7- ketobenzo(b)tiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkanoilowa o 5 1—6 atomach wegla podstawionaatomem chlorowca lub grupe o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru, dwa atomy chloru podstawione w pozycji 3 i 4, atom chloru, grupe metylowa, metoksylowa lub nitrowa, przy czym podstawniki Ri i R2 wziete wraz z towarzysza- 10 cym im atomem azotu moga oznaczac wspólnie cykliczna grupe imidowa, takajak grupa bursztynimidowa, malei- noimidowa, ftalimidowa lub 1,2,3,6-czterowodoroftali- midowa, X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, n oznacza liczbe 0, przy czym w przypadku, gdy Ri i R2 15 oznaczaja atom wodoru, n oznacza liczbe 1, oraz ich mieszaniny racemicznej i izomerów optycznych.Korzystnie sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla lub 20 grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla podstawiona atomem chlorowca lub podstawniki Ri i R2 wziete razem z towarzyszacym im atomem azotu oznaczajagrupeftali¬ midowa, X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, n oznacza liczbe 0, z wyjatkiem przypadku, gdy Ri i R2 25 oznaczaja atom wodoru oraz ich mieszaniny racemicz¬ nej.Nowe pochodne 4-amino-czterowodoro-7-ketobenzo- (b)tiofenu o wzorze 1 wytwarza sie z odpowiednich pochodnych 4-amino-4,5,6,7- czterowodorobenzo(b)tio- fenu o wzorze 3, na drodze reakcji utleniania, prowadzo¬ nej zgodnie z zalaczonym schematem, na którym we wzorach 3 i 4 Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie.Amine o wzorze 3, w którym R1i R2majawyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z 2—8 równowaznikami molowymi, korzystnie z 2—5 równowaznikami molo¬ wymi czynnika utleniajacego, takiego jak azotan amonowo-cerowy, siarczan cerowy, tlenek srebrowy, bezwodnik kwasu chromowego lub kwasny chromian sodowy, prowadzonej w temperaturze 0°C—100°C, korzystnie w temperaturze 20—60°C, w rozpuszczalniku takim jak wodne roztwory kwasu octowego, acetoni- trylu, czterowodorofuranu, dioksanu, dwumetoksye- tanu, eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego, które moga zawierac kwas azotowy, fosforowy lub nad¬ chlorowy, lub mieszany bezwodnik chromowo-octowy.W razie potrzeby, w reakcji utleniania mozna stosowac równiez i inne czynniki utleniajace, na przyklad nadsiarczany.W trakcie wytwarzania pochodnych 4-amino-3,4,6,7- czterowodorobenzo(b)tiofenu uzyskuje sie zwiazki pos¬ rednie o ogólnym wzorze 3, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla podstawiona ewentualnie atomem chlorowca lub grupe o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru, dwa atomy chlorupodstawione w pozycji 3 i 4, atom chloru,grupe metylowa, metoksylowa lub nitrowa, przy czym podstawniki Ri iJlj wziete wrazz3 112 081 4 towarzyszacym im atomem azotu moga oznaczac wspól¬ nie cykliczna grupe imidowa, taka jak grupa bursztyni- midowa, maleinoimidowa, ftalimidowa lub 1,2,3,6- czterowodoroftalimidowa, ich mieszaniny racemiczne i izomery optyczne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa . uzyteczne jako promotory wzrostu zwierzat jak drób, zwierzeta futerkowe i zwierzeta gospodarskie. Stosowane w tym celu daja dodatkowe korzysci, polegajace na lep¬ szym wykorzystaniu podawanej zwierzetom paszy. Ter¬ min „wykorzystanie paszy*4 oznacza ilosc paszy przypa¬ dajaca na jednostke przyrostu masy, a termin „lepsze wykorzystanie paszy4* oznacza zwiekszenie przyrostu masy z jednostki paszy.Promotujaca wzrost ilosc 4-amino-4,5,6,7- czterowo- doro-7-ketobenzo(b)tiofenu o wzorze 1 lub jego opty¬ cznie czynnego izomeru podaje sie zwierzetomgospodar¬ skim w paszy lub wraz z pasza. Zwiazek taki mozna równiez podawac na drodze wszczepiania podskórnego lub injekcji pozajelitowj. W przypadku podawania w paszy, ilosc aminy o wzorze 1 skutecznie zwiekszajaca szybkosc wzrostu zwierzat i powodujaca lepsze wykorzy¬ stanie paszy wynosi zwykle okolo 0,0001—0,08% wago¬ wych, a korzystnie 0,001—0,04% wagowych. W przypadku injekcji pozajelitowej lub wszczepianiu pod¬ skórnego dzienna dawka substancji aktywnej na kilo¬ gram masy wynosi okolo 0,0005—0,2 mg, korzystnie 0,01—0,10 mg.W praktyce, pochodne 4,5,6,7-czterowodoro-7-keto (hydroksy)-benzo(b)tienylomocznika-4o wzorze 1 poda¬ je sie zwierzetom gospodarskim doustnie lub pozajelito- wo w opisany wyzej sposób.Sposób wedlug wynalazku ilustruja podane nizej przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie N-formylo-4-amino-4,5, 6,7- czterowodoro-7-ketobenzo(b)tiofenu. Do miesza¬ niny 39 g N-formylo-4-amino-4,5,6,7- czterowodoro- benzo(b)tiofenu i 725 ml 50% roztworu wodnego kwasu octowego w trakcie mieszania dodaje sie w ciagu 15 minut, w temperaturze okolo 25°C, 473 g azotanu amonowo-cerowego i po dalszych 15 minutach miesza¬ nia, chlorek sodowy, po czym mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie dwuchlorometanem, porcjami po 500, 500 i 250ml. Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka, a nastepnie woda. Wode ekstrahuje sie 100 ml dwuchloro- metanu i uzyskany wyciag dolacza do glównego roz¬ tworu dwuchlorometanowego. Po odparowaniu dwu- chlorometanu pod próznia otrzymuje sie lepka, gumiasta pozostalosc, z której, po roztarciu ze 100ml eteru uzy¬ skuje sie 28,4g wymienionego w tytule zwiazku o tempe¬ raturze topnienia 96—106°C.Przykladu. Wytwarzanie N-formylo-4~amino-4,- 5,6,7-czterowodoro-7-ketobenzo(b)tiofenu. Zawiesine 22,4 g siarczanu cerowego w 50% roztworze wodnym kwasu octowego miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym dodaje 2gN-formylo-4~amino-4,5,6, 7-czterowodorobenzo(b)tiofenu. Po uplywie 6 godzin mieszanine przesacza sie, a osad przemywa 50% roztwo¬ rem wodnym kwasu octowego, poczym przesaczobrabia zgodnie z procedura, opisana w przykladzie I, uzyskujac 1,1 g wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze top¬ nienia 102— 114°C.Przyklad III. Wytwarzanie N-formylo -4-amino- 4,5,6,7- czterowodoro-7-ketobenzo(b)tiofenu. Do mie- 5 szariiny 1 g N-formylo- 4-amino-4,5,6,7- czterowodoro- benzo(b)tiofenu i 6 ml bezwodnika octowego dodaje sie w trakcie mieszania, w ciagu 45 minut, w temperaturze 15—28°C, 1,52g trójtlenku chromowego w 6,8 ml bez¬ wodnika octowego i po uplywie 2 godzin calosc wylewa 10 do wody z lodem. Mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy, po czym nasyca jachlorkiem sodowym i ekstrahuje dwoma porcjami po 100 ml dwuchlorometanu. Pola¬ czone ekstrakty przymywa sie solanka i odparowuje do sucha, uzyskujac 0,84 g brazowego oleju. Otrzymany olej 15 rozciera sie z eterem, uzyskujac 0,5 g wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 109—112°C.Utleniajac N-formylo-4 -amino-4,5,6,7- czterowodo- robenzo(b)tiofen odpowiednimi czynnikami utleniaja¬ cymi, takimi jak mieszaniny kwasu chromowego i 20 octowego, azotanu amonowo-cerowego, nadmanga¬ nianu potasowego i wodnego roztworu kwasu octowego, nadtlenodwusiarczanu potasowego, azotanu srebrowego i wodnego roztworu kwasu octowego, chromianu IU-rz. butylu i czterochlorku wegla, trójtlenku chromowego, 25 pirydyny i dwuchlorometanu, dwuchromianu sodowego, bezwodnika octowego i kwasu octowego, dwuchromianu sodowego i kwasu octowego, trójtlenku chromowego i wodnego roztworu kwasu octowego oraz trójtlenku chromowego, bezwodnika octowego i kwasu octowego, 30 równiez uzyskuje sie wymieniony w tytule zwiazek.Przyklad IV. Wytwarzanie N-acetylo-4 -amino- 4,5,6,7- czterowodoro-7-ketobenzo(b)tiofenu. Do mie¬ szanego roztworu 2,15g N-acetylo-4 -amino-4,5,6,7- czterowodorobenzo(b)tiofenu w 12ml kwasu octowego 35 dodaje sie w ciagu 15 minut, w temperaturze 10—15°C, 3,04g trójtlenku chromowego w 13,6ml bezwodnika octowego, po czym mieszanine pozostawia w ciagu 1 godziny w temperaturze 20°C. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 20 ml wody i pozostawiaja w ciagu nocy. Po 40 dodaniu dodatkowych 50ml wody, mieszanine nasyca sie chlorkiem sodowym i ekstrahuje trójchlorometanem w trzech porcjach o objetosci 100, 150 i 50ml. Polaczone ekstrakty przemywa sie solanka i woda. Wyciag wodny ekstrahuje sie trójchlorometanem i uzyskany ekstrakt 45 dolacza do glównego ekstraktu trójchlorometanowego, po czym calosc odparowuje. Uzykana zóltozielona pozo¬ stalosc rozciera sie z eterem, otrzymujac w wyniku 1,32 g wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 160^164°C. 50 PrzykladV. Wytwarzanie N-/4,5,6,7- czterowodo- ro-7- ketobenzo(b)tienylo-4 /ftalimidu. Mieszanine 50 ml toluenu, 5g 4,5,6,7- czterowodorobenzo(b)tiofe- nylo -4-aminy, 4,84g bezwodnika ftalowego i 0,5 ml trój* etyloaminy utrzymuje sie w stanie wrzenia pod 55 chlodnica zwrotna w celu odpedzenia wody przy pomocy •nasadki azeotropowej. Po odpedzeniu calej ilosci wody mieszanine schladza sie i oddziela wytracony, krystali¬ czny osad, który przemywa sie eterem, uzyskujac N- /4,5,6,7- czerowodorobenzo(b)tienylo-4 /ftalimid o 60 temperaturze topnienia 166—167,5°C. Otrzymany pro-112 081 dukt utlenia sie sposobem opisanym w przykladzie I, uzyskujac wymieniny w tytule zwiazek o temperaturze topnienia 163—166°C.Poddajac uzyskany imid hydrolizie kwasowej w mie¬ szaninie kwasu chlorowodorowego i etanolu uzyskuje sie chlorowodorek 4-amino-4,5,6,7- czterowodoro-7- keto- benzo(b)tiofenu.W podobny sposób, wychodzac zamiast z bezwodnika ftalowego — z bezwodnika maleinowego, cis-1,2,3,6- czterowodoroftalowego i bursztynowego — uzyskuje sie odpowiedni N-/4,5,6,7- czterowodoro-7-ketobenzo(b) tienylo-4/maleinoimid, N— /4,5,6,7-czterowodoro -7- ketobenzo(b)tienylo-4 /-cis-1,2,3,6- czterowodoroftali- mid i N- /4,5,6,7-czterowodoro-7-ketobenzo(b)tienylo- 4/bursztynimid.PrzykladVI. Wytwarzanie 4-amino-4,5,6,7- czte- rowodoro-7-ketobenzeno(b)tiofenu i jego soli chlorowo¬ dorowej. 2g N-formylo-4 -amino-4,5,6,7-czterowodoro- 7-ketobenzo(b)tiofenu utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w mieszaninie 10 ml 95% roztworu etanolu i 10ml 2 n roztworu kwasu chlorowodorowego, po czym roztwór odparowuje sie do sucha, a uzyskana pozostalosc rozciera z acetonem uzy¬ skujac wymieniony w tytule zwiazek o temperaturze top¬ nienia 224—225°C (z rozkladem).Uzycie w miejsce kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego lub jodowodorowego, umozliwia uzyskanie odpowiedniej soli aminy. W wyniku zobojet¬ nienia chlorowodorku 10% roztworem wodnym wodo¬ rotlenku sodowego, ekstrakcji wodnej mieszaniny dwuchlorkiem etylenu i odparowaniu rozpuszczalnika, uzyskuje sie 4-amino-7-ketobenzo(b)tiofen.Przyklad VII. Wytwarzanie N-formylo-4 -amino- 4,5,6,7-czterowodoro- 7-ketobenzo(b)tiofenu. Do mie¬ szanego roztworu 60g N-formylo-4- amino-4,5,6,7-czte- rowodorobenzo(b)tiofenu w 112 ml 50% roztworu wodnego kwasu octowego dodaje sie w ciagu 20—25 minut w temperaturze 25—30°C 727 g azotanu amonowo-cerowego i calosc miesza w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym nasyca chlorkiem sodowym i ekstrahuje dwoma porcjami po 770ml oraz jedna porcja 400 ml chlorku metylenu. Polaczone wyciagi chlorku metylenu przemywa sie 380ml solanki, a nastep¬ nie 155 ml wody.Popluczyny wodne ekstrahuje sie 155 ml chlorku metylenu i uzyskany ekstrakt laczy z polaczo¬ nymi ekstraktami chlorku metylenu. Nastepnie, po odpe¬ dzeniu rozpuszczalnika, pozostalosc rozciera sie z 250 ml eteru i odsacza wytracony osad. Po przemyciu eterem uzyskuje sie osad wymienionego w tytule formamidu o temperaturze topnienia 104—110°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie l-metylo-3- /4,5,6,7- czterowodoro-7- ketobenzo(b)tienylo -4/tiomocznika.Do mieszanej mieszaniny 5,0 g izotiocyjanianu 4,5,6,7- czterowodoro-7-ketobenzo(b)tienylu-4 i 100 ml chlorku 5 metylenu dodaje sie nasyconego roztworu metyloaminy w etanolu (15 ml etanolu nasyconego metyloamina), po czym calosc miesza w ciagu 15 godzin, a nastepnie utrzy¬ muje w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po schlodzeniu i odparowaniu pod próznia do 10 sucha, uzyskana pozostalosc rozciera sie z woda. Wytra¬ cony osad odsacza sie i suszy.W podobny sposób uzyskuje sie 1-izopropylo- i 1,1- dwumetylo-3- /4,5,6,7-czterowodorobenzo(b)tienylo-4 /tiomocznik, wychodzac z odpowiednich substratów 15 takich jak izopropyloamina i dwumetyloamina. 20 Zastrzezenia patentowe 1.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino- 4,5,6,7- czterowodoro-7-ketobenzo(b)tiofenu o ogólnym wzorze 1, wktórym R i oznacza atom wodoru, R2oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 1—6atomach wegla, grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla podstawiona 25 atomem chlorowca lub grupe o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru, dwaatomy chloru pod¬ stawione w pozycji 3 i 4, atom chloru, grupe metylowa, metoksylowa lub nitrowa, przy czym podstawniki Ri i R2 wziete wraz z towarzyszacym im atomem azotu moga 30 oznaczac wspólnie cykliczna grupe amidowa, taka jak grupa bursztynimidowa, maleinoamidowa, ftalimidowa lub 1,2,3,6-czterowodoroftalimidowa,. X oznacza atom chloru, bromu lubjodu, n oznacza liczbe 0 przy czym w przypadku, gdy Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, n ozna- 35 cza liczbe 1 i ich mieszaniny racemicznej, zaamieflaytym, ze 1 równowaznik molowy zwiazku o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie przy pomocy 2—8 równowazników molowych czynnika utle¬ niajacego, takiegojak azotan amonowo-cerowy, siarczan 40 cerowy, tlenek srebrowy, bezwodnik kwasuchromowego i kwasny chromian sodowy, w obecnosci wodnego roz¬ tworu rozpuszczalnika takiego, jak kwas octowy, aceto- nitryl, czterowodorofuran, dioksan, dwumetoksyetan i eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, przy czym 45 roztwory takie moga zawierac kwas azotowy, fosforowy, nadchlorowy lub bezwodnik kwasu chromowego w bez¬ wodniku octowym, w temperaturze 0—100°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenia¬ nie prowadzi sie w temperaturze 20—40°C i stosuje sie 50 2—5 równowazników molowych czynnika utleniajacego.112 081 o WZÓR 1 O II •(HX), Y WZÓR 2 N A \ Q R. [0] N /"' l\ R.- O WZÓR 3 SCHEMAT O WZÓR U Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL