PL98288B1 - Sposob wytwarzania d-2-podstawionych-6-alkilo-8-podstawionych ergolin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia D-2-podstawionych-6-alkilo-8-podstawionych er¬ golin stanowiacych inhibitory prolaktyny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne ergoliny o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, grupe metylowa lub cyjanowa, R oznacza grupe o wzorze —CHg—CN oznacza pierwszorze- atomach wegla. lub —CH2—CO—NH2, a R' dowa grupe alkilowa o 1—4 Ergoliny podstawione wylacznie w pozycji 6 pod¬ stawnikiem innym niz grupa metylowa zostaly opi¬ sane przez Fehra i in., Helv. Chim. Acta, 53, 2197 (1971) i przez Nakaharo i in., Chem. Pharm. Buli., 19, 2337 (1971).Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze po¬ chodna ergoliny o wzorze 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z brom¬ kiem cyjanu. W reakcji tej stosuje sie zwykle od¬ powiedni, obojetny rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu. Produktem reakcji jest 6-cyjanopochodna, w której grupy w pozycjach 8 i 2 pozostaja nie zmienione. Otrzymana 6-cyjanopochodna poddaje sie redukcji lub hydrolizie do drugorzedowej aminy o wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie. Amine te alkiluje sie halogenkiem alkilu o wzorze ^-chlorowiec, w którym chlorowiec oznacza korzystnie atom chloru, bromu lub jodu w odpowiednim, obojetnym rozpuszczalniku i otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 3.Powyzszy sposób postepowania ma zastosowanie nie tylko do wytwarzania nie dajacych sie dotych¬ czas otrzymac 6-alkilo-ergolin, w których podstaw¬ nik alkilowy ma znaczenie inne niz grupa mety¬ lowa. Jest on równiez stosowany do wytwarzania radioaktywnie znaczonych pochodnych ergoliny o wzorze 3, w którym R' oznacza grupe metylowa, w których wskaznikiem promieniotwórczym jest atom 14C grupy metylowej znajdujacej sie w po¬ lozeniu 6.Zwiazki o wzorze 3, w którym R' oznacza pierw- szorzedowa grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, sa niezwykle skutecznymi inhibitorami prolaktyny, których dzialanie jest porównywalne z dzialaniem D-2-bromo-6-metylo-8-cyjanometylo-ergoliny i D-2- -chloro-6-metylo-8-cyjanometyloergoliny. Aktywnosc ~ w hamowaniu prolaktyny porównywalna z aktyw¬ noscia 6-metylopochodnej wykazuja zwlaszcza ana¬ logi 6-etylowe i 6-n-propylowe.Przyklad I. Wytwarzanie D-2-chloro-6-etylo- -8-cyjanometyloergoliny. Sporzadza sie roztwór za¬ wierajacy 6,11 g D-2-chloro-6-metylo-8-cyjnomety- loergoliny, po czym dodaje sie 13,5 g bromku cyja¬ nu i miesza sie w ciagu 69 godzin w temperaturze pokojowej, w warunkach bezwodnych. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do wodnego roz¬ tworu kwasu winowego i kwasny roztwór ekstra¬ huje chloroformem. Po oddzieleniu fazy chlorofor¬ mowej, wyplukaniu jej woda i wysuszeniu, a na¬ stepnie odparowaniu chloroformu, otrzymuje sie 982883 98288 4 D-2-chloro-6-cyjano-8-cyjanometyloergoline, która przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac oczy¬ szczona D-2-chloro-6-cyjano-8-cyjanometyloergoline o temperaturze topnienia 231—232°C.Analiza: s obliczono: C —65,70; H —4,87; N —18,03; Cl —11,41 znaleziono: C—65,46; H —4,61; N —18,01; Cl —11,49 Mieszanine 5,4 g D-2-chloro-6-cyjano-8-cyjano- 10 metyloergoliny, 30 g pylu cynkowego, 2210 ml lo¬ dowatego kwasu octowego i 45 ml wody ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Nastepnie odsacza sie mieszanine reakcyjna, a przesacz roz- 15 ciencza woda i alkalizuje przez dodanie 14 n wod¬ nego roztworu wodorotlenku amonowego. Alkalicz¬ ny roztwór ekstrahuje sie chloroformem, po czym oddaiela sie faze chloroformowa, plucze ja woda i suszy, a nastepnie odparowuje sie chloroformem 20 pod'cisnieniem nizszym od atmosferycznego. Pozo¬ stalosc, która stanowi D-2-chloro-8-cyjanometylo- ergolina, przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymu¬ jac krysztaly o temperaturze topnienia 228—229°C zrozkladem. 25 Analiza: obliczono: C — 67,24; H —5,64; N —14,70; Cl —12,41; * znaleziono: C —66,99; H — 5,40; N^-14,87; Cl —12,42. ao Okolo 300 mg D-2-chloro-8-cyjanometyloergoliny rozpuszcza sie w 10 ml dwumetylóformamidu, po czym dodaje kolejno 220 mg weglanu potasowego i 0,12 ml jodku etylu, a nastepnie mieszanine reak¬ cyjna miesza w ciagu 5,5 godzin w temperaturze 35 pokojowej w atmosferze azotu. Po rozcienczeniu mieszaniny woda i ekstrakcji fazy wodnej octanem etylu, oddziela sie faze octanowa, plucze ja kolejno woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy. Nastepnie odparowuje sie octan etylu pod 40 zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac D-2-chloro- -6-etylo-8-cyjanometyloergoline o temperaturze top¬ nienia 225—227°C z rozkladem, po chromatografii na florisilu z zastosowaniem jako rozpuszczalnika chloroformu zawierajacego 2%' etanolu. 45 Analiza: obliczono: C —68,89; H —6,42; N —13,39; Cl —11,30 znaleziono: C—68,64; H —6,15; N —13,45; Cl —11,37% Postepujac w sposób analogiczny do opisanego wyzej, lecz zastepujac jodek etylu odpowiednim halogenkiem alkilu, wytwarza sie D-2-chloro-6-n- propylo-8-cyjanometyloergoline o temperaturze top¬ nienia 185—187°C.Analiza: obliczono: C —69,61; H —6,76; N^ 12,82; a —10,81 znaleziono: C — 69,57; H —6,98; N —12,59; a —10,64% Alkilujac D-2-chloro-8-cyjanometyloergoline jod¬ kiem metylu w roztworze weglanu potasowego w dwumetyloformamidzie, otrzymuje sie D-2-chloro- -6-metylo-8-cyjanometyloergoline o wlasciwosciach identycznych jak wlasciwosci zwiazku wyjsciowe¬ go.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego wyzej, odmetylowuje sie D-2-chloro-6-metylo-8- -karboksyamidometyloergoline, a nastepnie alkiluje wytworzona drugorzedowa amine, otrzymujac wyz¬ sze analogi alkilowe, takie jak na przyklad D-2- chloro-6-etylo-8-karboksyamidometyloergolina. Po¬ dobnie, odmetylowujac 8-cyjanometylo- lub 8-kar- boksyamidometyloergoliny zawierajace w pozycji 2 pierscienia podstawniki inne niz atom chloru, na przyklad, 2-bromopochodna, 2-jodopochodna, 2-me- tylopochodna lub 2-cyjanopochodna, otrzymuje sie odpowiednia drugorzedowa amine, która mozna z kolei ponownie alkilowac uzyskujac wyzsze ho- mologi, jak w opisanej wyzej reakcji dla D-2- ^chloro-8^cyjanometyloergoliny.—CO—NH,, a R' oznacza pierwszorzedowa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, imamtenny tym, ze pochodna o wzorze 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z bromkiem cyjanu, otrzymana 6-cyjanopochodna redukuje sie lub hydrolizuje do aminy o wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie i nastepnie alkiluje sie otrzymana amine halogenkiem alkilu.98 288 R KN-CH2 HN X ]Nz6r 3 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania D-2-podstawionych-6-alkilo- -8-podstawionych ergoliny o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, grupe me¬ tylowa lub cyjanowa, R oznacza grupe o wzorze —CH,—CN lub —CH* PL PL