Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 1-oksadetiacefalosporyn o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza grupe o iwzorze 2, wzorze 3, wzorze 4, wzorze 5 lub wzorze 6, w którym Acyl oznacza grupe alkanoilowa o 1—5 atomach wegla, taka jak acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izo- butyrylowa lub walerylowa, a COB1 i COB2 sa ta¬ kie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie ochro¬ niona grupe karboksylowa, a mianowicie karbo¬ ksylowa, karbotasylenowa z metalem alkalicznym, metylokarboksylenowa ewentualnie podstawiona grupa metoksylowa, acetoksylowa, cyklopropylowa, trójchlorometylowa lub trzema grupami metylowy¬ mi, grupa benzoilokariboksylowa ewentualnie pod¬ stawiona grupa 4-metoksylowa lub a-fenylowa, fta- lidylokarboksylenowa, grupe fenacylokarboksyleno- wa lub fenylokarboksylanowa ewentualnie podsta¬ wiona grupa lub grupami metylowymi lub grupa trójmetylenowa.Analogi cefalospOTyn posiadajace w pierscieniu atom tlenu zamiast atomu siarki, zostaly opisane w J. Heter. Chem., 5, 779 (1968) przez J. C. Shee- hana i N. Dadica, opisie patentowym RFN nr 2 219 601 (1972), w Canad. J. Chem. 52, 3996 (1974) przez Saula Wolfe'a i wsp., oraz w J. Am. Chem.Soc, 7582 (1974) przez B. G. Christensena i wsp.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania róznych 1-oksadetiacefalosporyn blisko spokrewnionych ze znanymi 1-tiacefalosporynami. W przeciwienstwie do doniesienia B. G. Christensena i wsp., którzy 10 15 20 25 30 stwierdzili, ze ich racemiozne 1-oksacefalosporyny wykazuja Okolo 50% aktywnosci l^tiacefalosporyn, optycznie czynne zwiazki wedlug wynalazku sa 4 do 8 razy bardziej aktywne przeciwbakteryjnie niz odpowiadajace im 1-tiacefalosporyny. Z drugiej strony, pierscien p-laktamowy 1-oksacefalosporyn byl mniej trwaly alby mogly byc one lekami kli¬ nicznymi, takimi jak 1-tiacefalosporyny.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 z grupy optycznie czynnych zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku sa pozbawione powyzszej wady 1-lOksadetiaceifailosporyn.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem we¬ dlug wynalazku w reakcji aminy o wzorze ogól¬ nym 7, w którym Ar, COB1, COB2, maja znaczenie podane uprzednio, z kwasem arylomalonowym, o wzorze ogólnym 8, w którym Ar i COB1 maja zna¬ czenie podane uprzednio lub z jego reaktywna po¬ chodna.Grupe aminowa w zwiazku o wzorze 7 mozna ak¬ tywowac grupa sililowa lub stannylowa albo ochra¬ niac lub aktywowac przed acylowaniem grupa 1- -chlorowcoalkilidenowa, 1-alkoksyalkilidenowa, al- kilenowa, karbonylowa, latwo odszczepialna grupa acylowa i podobnymi. Odszczepiende powyzszych grup daje przedmiotowy zwiazek o wzorze 1.Jesli stosuje sie wolne kwasy arylomalonowe o wzorze 8, acylowanie prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku, zwlaszcza takim jak nitryle, amidy, chlorow- coweglowodory lufo ich mieszaniny, w obecnosci 1075033 107503 4 srodka kondensacyjnego, takiego jak N,N'-dwualki- lokaribodfwaiiimtid, np. NyN^dwucykiloheksylokarfoo- dwuiimid, ziwiazek kanbonylowy, np. karbonylo- dwudimidaizol, acyloamina, aip. 2-etoksy-l-etoksykar- bonylo-l,2-dwuwodorochinolina, sól izoksazolinio- wa, np. N-e4ylo-5-fenyloizoksazoliniowy-3 siarczan lub nadchloran N-ni-rz.-foutylo-5Hmetyiloizoksazo- liowy lub inny srodek kondensujacy. Prace pro¬ wadzi sie w temperaturze od okolo —10°C do okolo 70°C.Kwas aryOomailonowy o wzorze 8 mozna stosowac podczas acydowania w postaci reaktywnych po¬ chodnych, takich jak bezwodniki, np. mieszane bez¬ wodniki z kwasem alkiloweglowym, kwasem ary- loalkiloweglowym, chlorowcowodorami (halogenki kwasowe), kwasem azotowodorowym (azydki kwa¬ sowe) kwasem fosforowym, kwasem siarkowym, kwasem siarkawym, cyjanowodorem {cyjanki kwa¬ sowe); symetryczne wewnatrzczasteczkowe bezwod¬ niki; miassaoie (bezwodniki z kwasami aildfetycznymi, aromatycznymi, sulfonowymi hib kanboksylowymi, zwlaszcza wewnetrzne bezwodniki, takie jak kete¬ ny, izocyjaniany, lub w postaci innych podobnych reaktywnych bezwodników, a takie w postaci re¬ aktywnych estrów, np. estru enolowego, arylowe- go, np. pieciochlorofenylowego p-nitrofenylowego, 2,4-^dwunitrofenylowego lub benzotiazolowego; w postaci estrów dwuacyloimdnowych, reaktywnych amidów, np. amidów z imidazolem lub triazolem luib 2-etDksy-l,2-4lwuwodoiKcl]S^^ w postaci pochodnych formininowych, np. estrów N,N^wualkiloiminometylowych i N,N-dwuacylo- andlidów.Acylowanie powyzszymi zwiazkami acylujacymi mozna prowadzic w obecnosci akceptora kwasu, takiego jak zasady nieorganiczne, np. wodorotlen¬ ki* weglany lub wodoroweglany metali alkalicz¬ nych luib metali ziem alkalicznych, zasady orga¬ niczne, np. aminy trzeciorzedowe, zasady aroma¬ tyczne; tlenki alkitenowe, np. tlenek etylenu lub tlenek propylenu; amidy, np. NjN^dwumetyiloform- amid, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, lub w obecnosci innych akceptorów kwasu lub sit molekularnych.Proces prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalni¬ ku, zwlaszcza w ketonie, estrze, eterze, nitrylu, amidzie, chlorowcoweglowodorze lub w mieszani¬ nie tych rozpuszczalników.Alternatywnie, zwiazki o wzorze ogólnym 1 moz¬ na wytwarzac z odpowiednich nienasyconych pier¬ scieniowych azetydononów, w procesie cyklizacji, np. w reakcji Wittiga. Przykladowo, azetydynon o wzorze 9 ogrzewa sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku, np. w eterze, weglowodorze aromatycznym, chlorowcoweglowodorze, amidzie, sulfotlenku lub bezwodniku, i otrzymuje z wysoka wydajnoscia zwiazek o wzorze 1. We wzorze ogólnym 9, pod¬ stawniki Aiy COB1, COB2 maja znaczenie podane powyzej, a kazdy R moze byc taki sam lub róz¬ ny i oznacza ewentualnie podstawiona grupe alki¬ lowa lubJ arylowa.Jesli Ar oznacza grupe p-hydroksyfenylowa, na zwiazek 1 mozna dzialac nieorganicznym lub or¬ ganicznym srodkiem acylujacym i otrzymywac zwiazek o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe acylooksyfenylowa. Stosuje sie zwykly srodek acy- lujacy i zwykle warunki reakcji.Jesli Ar oznacza grupe p-hydroksyfenylowa, gru- 5 pe hydroksylowa mozna najpierw chronic latwa odszczepialna grupe i nastepnie po odszczepieniu otrzymywac pozadany zwiazek hydroksyfenylowy.Jako grupy ochronne mozna stosowac grupy estro¬ we, takie jak a^hlorowcoalkanokarlKmylowa o io 1—6 atomach wegla, np. trójfluoroacetylowa lub trójchloroacetylowa; alkanokarbonylowa o 1—6 atomach wegla,, np. acetylowa lub formyIowa; 0- ketokariboksylowa o 4—8 atomach wegla, np. ace- toacetylowa; alkoksykarbonylowa o 2—12 atomach 15 wegla, np. IIlHrz.Hbutoksykarbonyaowa i 2,2,2-trój- chloroetoksykanbonyIowa; aryloalkoksyjcarbonyIo¬ wa o 8—15 atomach wegla, np. bercyfloofcsykarfoo- nylowa, pnmetoksybenzylooksykaiibonylowa, p-ni- trobenzyloksykarbonyaowa, p-metylobenzyloksykar- 20 bonylowa dwufenylometoksykarbonytowa i inne grupy acyilowe; etery, takiie jak alkilowe o 1—6 atomach wegla, np. metylowy, III- rz.^butylowy, cykloprópyiometyilowy, izobornylo- wy, c^terowodofopiranylowy, metoksymetylowy; 25 etery aryloalkilowe o 7—15 atomach wegla, np. benzylowy, p^metoksybenzylowy, pHnetylobenzylo- wy, pHiitrobenzylowy, dwufenylometylowy, trój- fenylometylowy, lub inne podobne grupy. Ochro¬ nie poddaje sie grupe hydroksylowa w kwasie ary- 30 lomakmowym o wzorze 8 lub jego reaktywnej po¬ chodnej. Odszczepianie prowadzi sie przykladowo w przypadku estrów i eterów za pomoca dzialania kwasem, np. kwasem nieorganicznym, kwasem Le¬ wisa, mocnym kwasem karboksylowym lub kwa- 35 sem sulfonowym, lub za pomoca dzialania zasa¬ da, np. weglanem sodowym lub potasowym, wo¬ dorotlenkiem lub zasada organiczna, w temperatu¬ rze pokojowej lub podwyzszonej i w razie potrze¬ by w obecnosci akceptora kationów, luib za pomo- *o ca wodorolizy grupy p-nitrobenzylooksykarbony- lowej hib benzylooksykarbomydowej wodorem w obecnosci platyny lub palladu, z zastosowaniem zwyklych sposobów.Jesli grupa karboksylowa w pozycji 4, w lan- 43 cuchu bocznym jest ochroniona, to grupe mozna usuwac stosujac zwykle sposoby i otrzymywac po¬ zadany zwiazek o wzorze ogólnym 1. Przyklado¬ wo, wysoce reaktywne estry, amidy i bezwodniki latwo ulegaja hydrolizie za pomoca kwasu lub za- 50 sady; grupe 2-chldrowcoetylowa, benzylowa, me- tylobenzylowa, p*nitroftenzylowa i dwuarylomety¬ lowa odszczepia sie za pomoca lagodnej redukcji, np. cyna, cynkiem lub solami dwuwartosciowego chromu, w obecnosci kwasóW; dwutioninem sodo- •h wym lub za pomoca katalitycznego uwodornienia wodorem z zastosowaniem Jako katalizatora pla¬ tyny, palladu lub niklu; grupe benzylowa, meto- ksybenzylowa, p-metylobenzylowa, dwurhetoksy- benzylowa, III-rz.Halkilowa, trójfenylometyiowa, 60 dwuarylometylowa i cyklopropylometylowa od¬ szczepia sie dzialajac kwasem lub za pomoca sol- wolizy np. kwasem nieorganicznym, takim jak chlorowodór, kwasem Lewisa, np. chlorkiem glinu, kwasem sulfonowym, np. p-toluenosulfonowym, os mocnym kwasem karboksylowym, np. trójftuoro-5 107503 6 octowym lub mrówkowym; grupe fenacylowa, ety- nylowa, p-hydroksy-3,5Hdwu-III-rz.4)utylobenzylo- wa, odszczepia sie dzialajac zasada, np. tiofenola- nem metalu alkalicznego, zasada nieorganiczna lub sola zasadowa; albo mozna stosowac podobne me¬ tody.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadajace jedna lub wiecej wolnych grup kariboksylowych mozna przeksztalcac w odpowiednie pochodne wprowadza¬ jac grupy ochronne lub podstawniki. Stosuje sie przy tym znane sposoby, np. estryfikacje za po¬ moca odpowiednich alkoholi w obecnosci srodków kondensujacych, lub za pomoca zwiazków dwuazo- wych albo chloromrówczanów, albo tworzenie soli w reaikcji z wodorotlenkami metali alkalicznych lub weglanami, lub wytwarzanie soli alkilokarbo- ksylowych lub soli z zasadami organicznymi, lub wytwarzanie soli w reakcji z wymieniaczami jo¬ nowymi.Korzystnymi grupami Ar w zwiazku o wzorze ogólnym 1 sa grupa 3-tienylowa, p-hydroksyfeny- lowa i p-acylofenylowa.COB1 i COB2 moga oznaczac grupe karboksylo¬ wa lub ochroniona grupe karboksylowa zwykle stosowana w chemii penicylin i cefalosporyn, na ogól zawierajaca, do 15 atomów wejgla. Grupy o- chronne moga byc takie same lub rózne dla kaz¬ dej z grup kanboksylowych w czasteczce. Na ogól grupy ochronne usuwa sie i otrzymuje wolne gru¬ py karboksylowe lub ich sole w dowolnym eta¬ pie syntezy zwiazku o wzorze 1. Tym samym struktura grup ochronnych moze sie zmieniac w szerokim zakresie bez zmiany idei wynalazku. In¬ nymi slowy, budowa grupy ochronnej nie ma in¬ nego znaczenia niz ochrona grupy karboksylowej i usuwanie ochrony.Specyficznymi przykladami grup ochronnych sa grupy estrowe, takie jak ewentualnie podstawione estry alkilowe, np. III-rz.Hbutylowy, jednohydro- ksy-III-rz.-butylowy, 2,2,2-trójchloroetylowy i acy- looksymetylowy; estry aryloalkilowe, np. benzylo¬ wy, p-itolilometylowy, p-nitrobenzylowy, p-meto- ksybenzyiowy, ftalidylowy, dwufenylometylowy, trójfenylometylowy lub fenacylowy; estry sililowe, np. trójmetylosiliilowy, dwumetylometoksysililowy, oraz estry trójmetylostannylowe i inne latwo od- szczepialne estry alifatyczne; estry aromatyczne, np. fenyIowy, toliiowy, 3,4-dwumetylofenylowy i 5- -indanylowy, a takze dopuszczalne w farmacji so¬ le,takie jak sole metali alkalicznych np. sodowa i potasowa; sole metali ziem alkalicznych, np. ma¬ gnezowa) wapniowa i acylooksywapniowa; oraz so¬ le z zasadami organicznymi, np. prokaina, trójety- loamina lub dwucykloheksyloamina. Kazda z grup kariboksylowych w czasteczce zwiazku moze byc wolna lub ochroniona taka sama lub róznymi gru¬ pami.Korzystnie jest jesli COB1, COB2 oznaczaja wol¬ na grupe karboksylowa lub jej dopuszczalna w far¬ macji sól. Korzystna jest równiez grupa 5-indany- lokarbonylowa, fenoksykarbonylowa lub dwumety- lófenoksykarbonylowa.Niektóre grupy chroniace grupe karboksylowa sa przydatne do zmiany charakteru zwiazku jako leku: W takich przypadkach moga to byc znane grupy stosowane w lekach, takie jak nastepujace dopuszczalne w farmacji grupy; ftalidyiowa, acy- looksymetylowa, indanylowa, fenyiowa, tolilowa, dwumetylofenylowa i estry karboetoksymetylowe. 5 Zazwyczaj zwiazki o wzorze ogólnym 1 podaje sie ludziom lub zwierzetom w postaci soli. Najbar¬ dziej korzystne sa sole sodowe lub potasowe albo sole z róznymi zasadami ogranicznymi. Wybiera sie je biorac pod uwage bezpieczenstwostosowania, io rozpuszczalnosc, stabilnosc itd.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 charakteryzuja sie: 1. duza aktywnoscia przeciwbakteryjna wobec bak¬ terii Gram-ujemnych, 2. duza trwaloscia pierscienia 0-laktamowego, 15 Zazwyczaj zwiazki o wzorze ogólnym 1 podaje sie ludziom lub zwierzetom w postaci soli. Naj¬ bardziej korzystne sa sole sodowe lub potasowe albo sole z róznymi zasadami organicznymi. Wy¬ biera sie je biorac pod uwage bezpieczenstwo sto- 20 sowania, rozpuszczalnosc, stabilnosc itd.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 charakteryzuja sie: 1. duza aktywnoscia przeciwbakteryjna wobec bak¬ terii Gram-ujemnych, 2. duza trwaloscia pierscienia p-laktamowego, 25 3. bardziej zblizona minimalnym stezeniem hamu¬ jacym dla organów wytwarzajacych i niewytwa- rzajacych 0-laktamaze, 4. mala zaleznoscia od wielkosci inokulum, 5. duza aktywnoscia wobec organizmów odpornych 30 na dzialanie innych cefalosporyn, np. Entero- bacteria, Serratia, indolododatnd Proteus, 6. duzym zasiegiem dzialania bakteriobójczego, i 7. wysokim poziomem krwi.Ponadto, zwiazki o wzorze ogólnym 1, wyróznia- 95 ja isie nastepujacymi wlasciwosciami: a) szerokim spektrum przeciwbafcteryjnym wyra¬ zajacym sie np. w dzialaniu w stezeniu 3,6 mi- krograma na mililitr lub wyzszym przeciw Pseudomonas sp. i bakteriom beztlenowym 40 (Bacteroides fragilis); b) duza aktywnosc przeciw bakteriom wytwarza¬ jacym (J-laktamaze; c) trwaloscia w krwi, i d) malym wiazaniem z proteinami w surowicy.« Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadajace w pozy¬ cji 3 grupe lHmetylotetrazolilo-5- tiometylowa sa najsilniej dzialajacymi lekami przeciw bakteriom Gram-ujemnym i wykazuja mniejszy spadek ak¬ tywnosci przy wyzszych wielkosciach inokulum. 50 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadajace w po¬ zycji 3 grupe l^karbóksymetylotetrazolilo-5-tiome- tylowa wykazuja silniejsze dzialanie przeciwizakaz- ne in vivo niz mozna bylo oczekiwac z wyników uzyskanych in vitiro. Jest to spowodowane ich zdol- 55 noscia do osiagania wysokiego poziomu we krwi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadajace w po¬ zycji 7 grupe fenylomalonamidowa (2-tienylo)-ma- lonamidowa lub 3-tienylo)-malonamidowa wykazu¬ ja silne dzialanie przeciwbakteryjne, zwlaszcza wo- w bec bakterii Gram-ujemnych.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadajace w po¬ zycji 7 grupe p-hydroksyfenylomalonamidowa, p- ^acetoksyfenylomalonamidowa, p-karfoamylooksy- fenylomalonamildowa, p-NHmetylokaa^bamyilooksyfe- «5 nylomalonamidowa lub p-ureidokaribonylooksyfe-7 107503 8 nylomaloniamidowa wykazuja silne dzialanie prze- ciwbakteryjne i sa mniej dezaiktywowane w zy¬ wym ongainizmie w wyniku slabszego wiazania sie z bialkiem surowicy krwi i osiagania wyzszego po¬ ziomu we krwi niz to ma miejsce w przypadku od¬ powiednich zwiazków zawierajacych niepodstawio- na grupe arylomalonamidowa, Wyikazuja one rów¬ niez wysoka intensywnosc aktywnosci przeciw szczepom Pseudomonas, obejmujacym równiez te szczepy, które sa odporne na karbenicyline.Zwiajzki o wzorze ogólnym 1 posiadajace w po¬ zycji 7 grupe metoksylowa sa bardziej oporne na dzialanie 0-laiktaimazy, wykazuja szerszy zakres dzialania, np. lepsza aktywnosc wobec Pseudomo- nas i innych bakterii Gram-ujemnych.Wszystkie zwiazki o wzorze 1 sa zwiazkami no¬ wymi, wykazujacymi silna aktywnosc przeciwbak- teryjna i uzytecznymi w medycynie, weterynarii oraz jako srodki odkazajace. Podaje sie je przy¬ kladowo doustnie lub pozajelitowe, ludziom lub zwierzetom, w dziennej dawce wynoszacej 0,05—50 mg/kg wagi ciala.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na ogól w po¬ staci wyjalowionych mikrokryszitalów lub liofili- zatów rozsypanych do fiolek i podaje w postaci roztworów przygotowywanych przed uzyciem. Po¬ nadto, skuteczna ilosc zwiazku mozna podawac do¬ ustnie hub pozajelitowo w mieszaninie z dopusz¬ czalnym w farmacji nosnikiem, substancjami do¬ datkowymi, rozcienczalnikami lub stabilizatorami, w postaci preparatów w fiolkach, iniekcji, masci, roztworów, tabletek, proszków i kapsulek. Sole, w tym sole metali alkalicznych, stosuje sie glów¬ nie pozajelitowo. Do podawania doustnego odpo¬ wiednie sa estry, takie jak acylooksymetylowy, in- danylowy, fenylowy, ftalidylowy i podobne. Po¬ nadto, zwiazki o wzorze ogólnym 1, sa takze uzy¬ teczne jako pólprodukty do wytwarzania innych zwiazków odpowiadajacych lub nie odpowiadaja¬ cych wzorowi ogólnemu 1.Ponizsze przyklady ilustruja szczególy wynalaz¬ ku. Analiza elementarna i dane fizyczne produk¬ tów w kazdym z przykladów sa zgodne ze struk¬ tura zwiazków. W podanych przykladach, otrzy¬ mywane produkty zawieraja prawie równe ilosci izomerów przy asymetrycznym atomie wegla w pozycji lancucha bocznego. Oba izomery sa objete zakresem wynalazku i w razie potrzeby mozna je rozdzielac stosujac metody chromatograficzne lub inne znane sposoby. Nazewnictwo jest zgodne z po¬ danym w japonskim opisie patentowym, zgloszo¬ nym przez firme Merck Inc. ze Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki i wylozonym do publicznego wgladu za nr. 49—133 594.Ponizsze przyklady ifliustnuja acylowanie pochod¬ nej 7-aiminowej.Przyklad I. Do roztworu 192 mg estru dwu- fenylometylowego kwasu 7(P-amino-3-/l-metyilote- trazolail)o-5/-tiometylo-l/^kBadeiaacefenio-3 - karbo- ksylowego-4 w 2 ml czteorowodorofuranu i 1 ml acetonu, dodaje sie podczas mieszania w tempera¬ turze 0°C, 208 mg monoestru dwuifenylometylowe- go kwasu fenylomalonowego i 148 ml 1-etoksy- karbonyao-2-etc4csy-l,2-dwuwodorochinoliny. Mie¬ szanine pozostawia sie na noc w temperaturze po¬ kojowej a nastepnie rozciencza octanem etylu, prze¬ mywa 2 n kwasem solnym, woda, 5*/t roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i jeszcze raz woda, po czym suszy nad siarczanem sodowym 5 i odparowuje do sucha.Pozostalosc chromatografuje sie na 20 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody, stosu¬ jac do elucji mieszanine 4:1 benzenu i octanu etylu. Krystaliczny produkt przemywa sie miesza¬ lo nina eteru i n-pentanu. Otrzymuje sie ester dwu¬ fenylometylowy kwasu 7 {Wanfenylo-a-dwufenylo mietotosykaribonyloacetamido/-3-/lHnetylotetrazolilo- -5-/tiometylo-l-oksadetiacefemo-«3^ka(rbdksyilowego- -4 o temperaturze topnienia 100—105°C, z wydaj- 15 noscia 40°/o. Widmo w podczerwieni jest w chlo¬ roformie: 1800, 1720 i 1680 cm-1. Widmo NMR w CDOI36: 7,00/s, 1H/, 6,95/s, 1H/, 5,80/ powójny d, 1H, J=4 i 9 c/s/, 5,06/d, 1H, J=4 c/s, 4,75/s, 1H/, 4,65/szeroki s. 2H/ i 4,33/s, 2H/ i 3,86/s, 3H). 20 Stosujac chlorek an/dwufenyilometoksykiarbony» lonanfenyloZ-acetylu, chlorowodorek trójetyloaminy i pirydyne, zamiast monoestru dwufenylometylowe- go kwasu fenylomalonowego i I-etoksyikarbonylo- -2-etoksy-l,2^dwuwodorochinoliny i prowadzac re- 25 akcje w sposób analogiczny do opisanego powy¬ zej, w ciagu 25 minut, otrzymuje sie taki sam produkt o temperaturze topnienia 107—109°C, z wydajnoscia 99%.Widmo w podczerwieni w KBr: 3410, 1793, 1719, 30 1694, 1630 i 1600 om"1, Widmo w nadfiolecie w dwumetylosulfotlenku: Xmax 281 ran (€=10136).Widmo NMR w /CDa/aSO 8: 3,64 /s, 3H), 4,30 /sze- M roki s 2H/, 4,5S /szeroki s, 2HJ 4,69/s, 1/2H/, 4,71/s, 1/2H/, 5,02 M, 1H, J = 4 c/s, 5,76 /podwójny d, 1H, J=4 i 9 c/s, 6*86 /szeroki s, 1H/, 6,90 /szeroki s, 1H/, 7,0—7^5 m /20H/, 7,76/ d, 1H, J = 9 cte, Skrecalnosc wlasciwa [ 40 = 0,226, dwumetylosulfotlenek).Przyklad II. Do mieszanego i chlodzonego lo¬ dem roztworu 500 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7 p-amino-3-/l-metylotetrazoldiOH5Miomety- lo-l-oksadetiacefemo-3Jkarbokisylowego-4- w 20 ml 45 chlorku metylenu dodaje sie w atmosferze azotu 0,1 ml pirydyny i roztwór 510 mg chlorku «n/|p-ni- trobenzyilooiksyikarbonylo/^a-fenyloacetylu w 2 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie w ciagu 25 minut, po czym mieszanine wlewa do wody i eks- 50 trahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha.Otrzymane 1,04 g pozostalosci chroma/tografuje sie na 40 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10^/i wody, stosujac do elucji mieszanine 4 : 1 benzenu 58 i octanu etylu a nastepnie krystalizuje sie z mie¬ szaniny octanu etylu i eteru.Otrzymuje sie 670 mg (8&h) estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 7 j5^/a-p-n|itrdbenzylook8ykarbo- nylo^-fenyloacetamido/-3^lHmetylc4«ita^zolilo-5-/- 60 tiometylo-l-oksadetiacefemo-3Jtoarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 122—125°C.Widmo w nadfiolecie w dwumetylosulfotlenku: kma* 278 nm (e = 18490).Widmo w podczerwieni w KBr: 3400, 3340, 1792, W 1742, 1718, 1080, 1631, 1604, 1520 i, 1345 cm"V9 10T503 10 Widmo NMR w /CD3/^SO fi: 3,00 /s, 3/2H, 3,89/s, 3/2H, 4,24 szeroki s, 2H/, 4,95 /szeroki s, 2H/, 5,05 /s, 1H/, 5,20 /f, 1H, J=4 c/s/, 5,32 /szeroki s, 2H/, 5,75 /m, IW, 6,86 /s, 1H/, 7,20-J7,70 8/AjX2, 4H/. Skrecalnosc wlasciwa [ab22*5 = ^ — 16iQy6 ±5,4° (c = 0,350, dwumetylosulfotlenek).Przyklad III. Do mieszanego i chlodzonego lodem roztworu 100 mg estru dwufenylometyilo- wego kwasu 7 p-amino-3-/il^metylotetrazolilo-5-/- -tiometyflo-l-óksadetiacefemo-34rarboksylowego-4 w 11 ml chlorku metylenu, dodaje sie 21 mg pi¬ rydyny i roztwór chlorku a-itodanylo-5/-oksykar- bonylo^a-fenyloacetylu, sporzadzonego z 77 mg od¬ powiedniego kwasu, w 2 ml chlorku metylenu. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 30 minut, po czym wlewa do mieszaniny octanu etylu i wody i oddziela warstwe organiczna, przemywa ja rozcienczonym kwasem solnym, wodnym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego, woda i wodnym roztworem chlorku sodowego, a nastejpnie suszy nad siarczanem ma¬ gnezu i odparowuje do sucha.Pozostalosc ohromatografuje sie na 5,5 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody, stosu¬ jac do elucji mieszanine 4:1 benzenu i octanu ety¬ lu. Otrzymuje sie 144 mg (95,4%) estru dwufenylo- metylowego kwasu 7 (5-((a-/5-indanylo/oksykarbo- ny.lo-a-*fenyloacetamddo]-3n/l-nietylotetrazolilo-5-/- -tiometylo-l-otksadetiacefemo-3jkarbolksylowego-4, w postaci zóltego piankowego osadu.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 1800, 1735 i 1085 cm^l.Przyklad IV. Do roztworu 144 mg estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7 (3-aniiino-3-'/l-metylote- trazolilo^Wtiometylo-1-oksadetiacefemo-3-karbo- ksylowego-4 w 4 ml chlorku metylenu, dodaje sie 0,048 ml pirydyny i roztwór w 2 ml chlorku me¬ tylenu jednochlorku kwasu fenylomalonowego, spo¬ rzadzony w reakcji 108 mg kwasu fenylomalono¬ wego z 0,048 ml chlorku tionylu w mieszaninie 1 ml eteru i 2 kropli dwumetyloformamidu, w tem¬ peraturze pokojowej, w ciagu 20 godzin.Calosc pozostawia sie w temperaturze 0°C w ciagu 20 minut, po czym rozciencza octanem ety¬ lu, przemywa rozcienczonym kwasem solnym i wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym zateza. Po¬ zostalosc chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym, zawierajacym 10% wody, stosujac do elu¬ cji mieszanine 1:1 do 1:0 octanu etylu i benze¬ nu. Otrzymuje sie 107 mg (61%) estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 7 PH[«-karbotosy-a-fenyloaceta- mido]-3VlHmetylotetrazalilOH5/^tiiometylo-l-oksade- tiacefemo^3-karboksylowego-4.Przyklad V. Do roztworu 78 mg kwasu 7 (5- -amino-3-/l-jmetyloteti'azolilo^5/-tiometylo-l-o'ksade- tiacefemo-3^karboksyilowego-4 i 0,036 ml trójetylo- aminy w 1 ml chlorku metylenu, dodaje sie roz¬ twór w 2 ml chlorku metylenu jednochlorku jed¬ noestru dwufenylometylowego kwasu fenylomalo¬ nowego, sporzadzony w reakcji 60 mg jednoestru dwufenylometylowego kwasu fenylomalonowego z 0,04 ml chlorku tionylu, prowadzonej w mieszani¬ nie 1 ml eteru i 1 kropli dwumetyloformamidu, w ciagu 10 godzin, w temiperaturze pokojowej. Ca¬ losc pozostawia sie w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny, po czym rozciencza mieszanina 9:1 oc¬ tanu etylu i benzenu i otrzymuje 60 mg kwasu 7 P^/a^dwufenylometoksykarbonylo-aHfenyloacetami- doZ-S-i/l^metylotetrazoliilo-S/tiometylo-l-oksadetiiace- femo-3-karboksylowego-4. 5 Przyklad VI. Do roztworu 78 mg kwasu 7 pamino-3H/i^metylotetrazolilo-5/-tiometylo-l-oksa- detiacefemo-3-karboksylowego-4 i 0,036 ml trójety- loaminy w 1 ml chlorku metylenu, dodaje sie roz¬ twór 45 mg fenylodhloroformyloketonu w 0,5 ml 10 chlorku metylenu. Calosc pozostawia sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, po czym przemywa woda, suszy i odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i chro- matografuje na 10 g zelu krzemionkowego zawie- 15 rajacego 10% wody, stosujac do elucji mieszanine 9:1 octanu etylu i kwasu octowego. Otrzymuje sie 88 mg (74%) kwasu 7 p-Za^fenylo-a-karboksy- acetamido/-3-/lHmetylotetrazolilo-6/jtiometylo-l- -oksadetiacefemo-3Jkarboksylowego-4. 20 Przyklad VII. Roztwór 96 mg estru dwufe¬ nylometylowego kwasu 7 p-amino-3-/l-metylotetra- zolilo-5/^tiomeitylo-1-oksadetiacefemo-3-karbofcsylo- wego-4 w 3 ml chlorku metylenu dodaje sie do roztworu mieszanego bezwodnika, sporzadzonego w 25 reakcji 76 mg jednoestru Ill-rz.-butylowego kwa¬ su p-hydroksyfenylomalonowego z 0,037 ml chloro- mrówczanu III-rz.4)utylu, prowadzonej w obec¬ nosci 0,0416 ml trójetyloaminy, w chlorku metyle¬ nu (4 ml), w ciagu 30 minut w temperaturze —30°C 30 a nastepnie w ciaigu 10 minut w temperaturze 0°C.Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze —30°C, po czym w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze 0°C a nastepnie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej. 35 Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem a pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 7 :3 pirydyny i wody (2 ml) i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine wlewa sie do lodowato zimnej wody i eks- 40 trahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie wo¬ da, 2 n kwasem solnym, woda, 5% roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i woda, a nastepnie suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. 45 Pozostalosc (148 mg) chromatografuje sie na 15 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody, stosujac do elucji mieszanine 4:1 benzenu i octa¬ nu etylu. Eluat uciera sie z mieszanina eteru i pen¬ tanu, otrzymujac 66 mg (46%) estru dwufenylome- 50 tylowego kwasu 7 pH^aHp-hydroksyfenylo-a-III-rz.- -butoksykarbonyloacetamddo]-3-/l-metylotetrazolilo- -5/- o temperaturze topnienia 124—126°C.Widmo w podszerwieni w chloroformie: 3410, 3320. 55 1800, 1717, 1679 i 1510 cm"1.Widmo N1MR w ODCla o: 1,40 /s, 9H/, 3,«0 i/ls, 3H/, 4,27 szeroki s, 2H/, 4,38 s, 1/2H/, 4,42 /s, 1/2H/, 4,6 /szeroki s, 2H/, 5,04 /d, 1H, J=4 c/s/, 5,70 /podwój¬ ny d, 1H, J=4 i 10 c/s/, 6,46—8,31 /m, 17H/. 60 Przyklad VIII. Do roztworu 96 mg estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7 (5-amino-3-/l^metylote- trazolilo-5(/-tiometylo-l- oksadetiacefemo-3-karbo- ksylowego-4 w mieszaninie 1 ml czterowodorofu- ranu i 0,5 ml acetonu, dodaje sie podczas miesza- •5 nia w temperaturze pokojowej i w atmosferze azo-11 107503 12 tu, w czterech równych porcjach, co 1 godzine, 129 mg estru jedno-IIljriz.-lbutyllowego kwasu V2-tienyloi/malonowego i 132 mg 1-etoksykarbony- lo-2-etoksy-l,2^dwuwOdorochinoliny.Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym rozciencza octanem etylu, przemywa 2 n kwasem solnym, woda, 5*/o roztworem wodnym wodorowe¬ glanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc (251 mg) chromaitdgrafuje sie na 10 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10*/o wody, sto¬ sujac do elucji mieszanine 4:1 benzenu i octanu etylu. Eluat miesza sie eterem i pentanem i otrzy¬ muje 49 mg (34,8^0 estmi dwufenylometylowego kwasu 7|5-(a-/2-tienylo/-a-III-riz-ibutoksykar(bonylo- ac ksadetiacefemo-3-karfooitosylowego-4 o tempera/turze topnienia 97—99°C, w postaci bezpostaciowego proszku.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3400, 1800, 1720, 1690, i 1511 cm"1.Widmo NMR w CDOls o: l,47rts,9H/, 3,93/s,3H/, 4,32Vs,2H/, 4,69/szeroki s,2H/, 4,80/szeroki s,l«/, 5,09/ /d, 1H, J = 4 c/s/, 5,75/ podwójny d,lH, J = 4 i 10 c/s/, 6,90—7,73/ni, 15H/.Przyklad IX. Do ochlodzonego lodem roz¬ tworu 96 mg estru dwufenylometylowego kwasu 70- detiacefemo-34cairbdksylowego-4 w mieszaninie 1 ml czterowodorofuranu i 0,5 ml acetonu, dodaje sie 132 ml estru jedno-III-rz.^butylowego kwasu a-/3-tienylo/malonowego oraz 132 g 1-etoksykarbo- nylo-2-etoksy-l,2^dwuwodoroch!iinoliny i calosc mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojo¬ wej.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie octanem etylu, przemywa woda, 1 n kwasem solnym, woda, 5P/§ roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy nad siarczanem magnezu i zateza. Po¬ zostalosc (198 mg chromatografuje sie na 10 g zelu krzemionkowego, zawierajacego 10*/* wody, stosujac do elucji mieszanine 1:1 benzenu i octa¬ nu etylu.Otrzymuje sie 56 mg (39,7^/t) estru dwufenylome¬ tylowego kwasu 70-{a-/3-'tieraylo/-a-III-rz.^butoksy- karbonyloac«tamido]^^l^metylotetraizolilo-5/-tiome- tylo-l-oksadelaacefemo-3^arboksylowego-4, w po¬ staci bezbarwnego proszku o temperaturze topnie¬ nia 85--90oC.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 1798, 1720, 1685 i 1630 cm"1.W&dmo NMR w CDCI3 ft: 1,45/s, 9H7, 3,85^, 3H/, 4,32/s, 2H/, 4,67/m, 3H/, 5,06/d, 1H J *= 4 c/s/, 5,80/ipodw6jny d, 1H, J~4 i 10 e/s/, 7,00/s, 1H/, 7,1—7,65/m, 14H/.Przyklad X. Do roztworu 102 mg estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 70-amino-3-/l-III-rz.4u- toksykaf^bonylometylotetrazolilo - 5/-tiometylo-l-ok- sadetiacefemo-3-fcaribolksylowego-4 w mieszaninie 2 ml czterowodorofiuranu i 1 ml acetonu, dodaje sie w dwóch porcjach 186 mg estru jedno/dwufenylo- metylowego kwasu a-fenylomalonowego i 88 mg l^oikKykaafoonyaon2-^tey-!,!2^di^ ny, i calosc miesza w ciagu 3,5 godzin w tempe¬ raturze pokojowej.Nastepnie dodaje sie octanu etylu, przemywa 2n kwasem solnym, woda, 5*/* roztworem wodnym 5 wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na 10 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10*/t wody, stosujac do elucji mieszanine 9:1 benzenu 10 i octanu etylu.Po zatejzeniu eluatu otrzymuje sie 03 mg (Z&h) estru dwufenylometylowego kwasu 7p-(a^dwufeny- lometoksykarbonyloHd-fenyloacetamidoJ3-/l-III-rz.- -butoksytearbonylometylóibetrazolilo - 5^tiometylo-l- 15 -oksadetiace:fiemoH3^kairbolksylowego-4 w postaci bezbarwnego piankowatego osadu.WMmo w podczerwieni w cMoroformie: 1<800, 1750, 1725 i 1680 cm"1 Widmo NMR w CDCI3 8: 6,96/s, 1H/, 6,93/ s,lH/, » 5,75/ podwójny d, 1H, J - 4 i 9 o/s/, 5,03/d, 1H, J = 4 c/s/, 4,90/s, 2H/, 4,73/s, V2H/, 4,71/s, 1/2H/, 4,60/szeroki, s, 2H/, 4,3 Przyklad XI. Do roztworu 87 mg dwufeny¬ lometylowego kwasu 7j5-amino-3Vl-l-IIIrz.-ibuto- 25 ksyfear detiacefemo-3- trylu dodaje sie w atmosferze azotu 76 mg imidu kwasu N-/a-III-rz.^utoksylkaTlboniyilo-a-/2^tienylo/a- cetoksyyibursztynowego i 0,016 ml N-metylomorfodi- 30 ny i calosc miesza sie w ciagu 90 minut.Nastepnie dodaje sie octanu etylu, przemywa rozcienczonym kwasem solnym, woda, 5f/o roztwo¬ rem wodnym wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Pozosta- 55 losc chromatografuje sie na 10 g zelu krzemionko* wego zawierajacego lOtyt wody, stosujac do elucji mieszanine 9:1 benzenu i octanu* etylu.Otrzymuje sie »6 mg (80»/t) estru dwufenylome¬ tylowego kwasu 70-{a-III^z.-buitóksykarbonylo-a- 40 -^-iienylo/acetamidol-S-i/l-III^fl^^utblksykarbony- lometylotetrazohlo-5/-tiometylo-l-oksadetiacefemo- -3- kowatego osadu.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 1802, 1750, 45 1722, 1690 cm"V Widmo NMR w CDC13«: 6,93/s, 1H/, 5,72/podwójny d, 1H, J =¦ 4 i 9 c/s/, 5,06/d, 1H, J = 4, c/s/, 4,83/ s, 2H/, 4,75/szeroM s, 1H/, 4,6(MszeroM s, 2H/, 4,30/s, 2H/, 1,45/s, 18H/. 50 Przyklad XII. Do roztworu 215 mg estru dwufenylometylowego kwasu 70-am,iaio-3-/2-mety- lo-1y3,4-ttódiazolilo-5/^ometylb^l^dksadetiacefemo- -3-ikarboksylowego-4 w mieszaninie 4 ml czterowo¬ doroftiranu i 2 ml acetonu, dodaje sie w tempera- 55 turze pokojowej, co 1,5 godziny, 3 porcje po 131 mg estru jedno-Zdwufenylometylowego/ kwasu a- -iferiylomalonowego i 3 porcje po 107 mg 1-etolcsy- karbonylo-2-e1x)ksydwuwodórochinoliny. Po uply- wie dwóch godzin mieszanine reakcyjna rozciencza 80 sie octanem etylu, przemywa woda, rozcienczonym kwasem solnym, woda, wodnym roztworem wodo¬ roweglanu sodowego i woda, po czym suszy nad siarczanem sodowym i zateza.Pozostalosc chromaitografuje sie na 30 g zelu •• krzemionkowego zawierajacego !<)•/• wody, stosu-13 107503 14 jac do elucji mieszanine 4 : 1 benzenu i octanu ety¬ lu. Eluat miesza sie z eterem i n^pentanem, otrzy-i mujac 170 mg (47,5*/») estru dwufenylometylowego kwasu 7fl-/a-fenylo-aHdwufenylometoksykarbonylo- acetaniido-3-/2-metylo-1,3,4-tiadiazolilo-£/^tiomety- 5 lo-l-oksadetiacefemo-3-ikarbo!ksylowego-4 w postaci bezbarwnego piankowatego osadu.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3350, 1799, 1715 i 1690 cm"1.Widmo NMR w CDC13 b: 2,67/s, 3H/ 4,22 + 4,53/ 10 ABq, 2H, J = 14 c/s/, 4,57/s. 2H/, 4,65 s, 1H/, 5,00/d, 1H, J = 4 c/s/, 5,73/podwójny d, 1H, J = 4 i 9 c/s/, 6,92/s, 1H/, 6,97/s, 1H).Przyklad XIII. Do ochlodzonego do tempe¬ ratury 0°C roztworu 103,9 mg kwasu a^dwufeny- i* lometoksykartoonylona-fenylooctowego w 2 ml chlorku metylenu, dodaje sie 0,042 ml trójetylo- aminy i 0,0256 ml chlorku oksaHlu. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 0°C a na¬ stepnie wlewa do roztworu 101,7 mg estru dwufe- *o nytametylowego kwasu 7p-a«ndn0'7aHmetoksy-3-/l- -.metylotetrazolido-5/-tioimetyilo-l-oksadetiace!femo- -3Hkarboikisylowego-4 i 0,0594 ml pirydyny w 5 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C i miesza w tej temperaturze w ciagu 1 godziny. 25 Mieszanine nastepnie rozciencza sie octanem ety¬ lu, przemywa rozcienczonym kwasem solnym, wo¬ da, wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, po czym suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc 30 chromatogirafuje sie na 20 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10P/# wody, stosujac do elucji mie¬ szanine 4:1 benzenu i octanu etylu. Otrzymuje sie 121,2 mg (72,4) estru dwufenylometylowego kwasu 7P-(a-dwufenylometoikBykarbonylo-a-fenyloacetami- 35 do]-7a-meto'ksy-3-/lHmetyflotetrazolilo^5/tóometylo-l- -oksadetiacefemo-3-karibok!syl©wego-4 w postaci bezbarwnego piankowatego osadu.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3320, 1792, 1725, 1700 cm"1. Widmo NMR w CDCljft: /3,40s + 3,43s£H, 3,69/s, 3H/, 4,22/s, 2H/, 4,45/ s, 2H/ 4,75/s, 1H/, 5,00/s, 1H/, 6,92/s, 2H/, 7,85/s, 1H/.Przyklad XIV. Do ochlodzonego do tempera¬ tury 0°C roztworu 142 mg kwasu a-dwufenylo- metoksy»karbonylo-a-tp-acetokisyfenylooctowego w 2 ml chlorku metylenu, dodaje sie 0,0416 ml trój- etyloaminy i 0,025 ml chlorku oksalilu. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C i do¬ daje powoli roztwór 101,7 mg estru dwufenylome¬ tylowego kwasu 7P-amino-7a-metoksy-3-/l-metylo- tetrazolilo-S/^tiometylo-l-aksadetiacefemo-S-karbo- ksylowego-4 i 0,024 ml pirydyny w 4 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, rozciencza octanem etylu, prze¬ mywa wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego, woda, rozcienczonym kwasem" solnym i wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromato- grafuje sie na 20 g zelu krzemionkowego zawiera¬ jacego lO^/o wody.Otrzymuje sie 133,4 mg (74,5*/i) estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 7fi-(-a^dwufenylometaksy,loarbo- nylo-«^-acetoksyfenyloacetamido]-7ia-metoiksy-3-/l- -metylotetrazolilo^5/-tiometylo-l-oksadetiacefemo- -3-tkarboksylowego-4 w postaci bezbarwnego psian¬ kowatego osadu, wydzielonego z frakcji eluowa- nych mieszanina 2:1 benzenu i octanu etylu.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3325, 1792, 1730 i 1700 cm"1.Widmo w CDClaó: 2,40/s, 3H/, 3,40/s, 3H/, 3,67/s, 3H/, 4,17/s, 2H/ 4,42/s, 2H/, 4,73./s, 1H/ 4,98/s, 1H/.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej wytwarza sie zwiazki o wzorze 10, któ¬ rych dane fizyikoohemiczne podano w tablicy. 1.Zwiazki te wykazuja silne dzialanie przeciwbakte- ryjne i sa talk skuteczne jak odpowiadajace nie acylowane pochodne fenolowe.Tablica 1 Nr 1 l 1 2 3 ' 4 Acyl 2 Acetyl Propionyl n-Waileryd Acetyl Bi 3 Indanyl Indanyl Indanyl Ftalidyl Tempera¬ tura top¬ nienia 4 amorficzny amorficzny amorficzny amorficzny CHC13 IR: "max w om-1 5 3335, 1790, 1768, 1738, 1712, 1150 3327, 1790, 1759, 1731, 1147 3328, 1789, 1740, 1713, 1146 1790, 1760sh, 1720 CDCI3 (Wartosc Hz wska- ppm zuja stale sprzegania; 6 2l12a/7Hz/2IH, «2y27s3H, i2,87t/7/Hz/ 4H, 3,50s3H, 3,77s, 3H, 4,24 szeroki 2H, 4,52 szeroki 2H, 4,84 szeroki 1H, 5,02slH, 6,6—7,8 mi 8H. 1,24 t/7Hz/3H, 2,21 q/7Hz/2H, 2,58q /7Hz/2H, 2,88t/7Hz/4H, 3,50s 3H, 3,75s3H, 4,24 szeroki 2H, 4,53 sze¬ roki 2H, 4,86 szeroki 1H, 5,03 slH, 6,6—8,0 ml8H. 0,6—3,2ml5H, 3,50s3H, 3,78s3H, 4,24 szeroki 2H, 4^53 szeroki 2H, 4,85 szeroki 1H, 5,03slH, 6,4^8,0 ml 8H. 2,28s3H, 3,43m3H, 3,80s3H, 4,27 sze¬ roki 2H, 4,50 szeroki 2H, 4,80 sze¬ roki 1H, 5,02slH, 6,8—7,0 m.15 107503 16 Tablica 1 (ciag dalszy) 1 5 6 7 8 9 10 11 12 13 il4 115 2 | 3 | 4 Acetyl Acetyl Propionyl n-Butyryl Izobutyryl Waleryl Acetyl Propionyl n^Butyryl Izobutyryl Walefyl Fenacyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Benzhydryl Benzhydryl Benzhydryl Benzhydryl Benzhydryl amorficzny amorficzny amorficzny amorficzny amorficzny amorficzny piana pdana piana Ipiania piana 5 | 6 | 1790, 1760, 1705 3325, 1782, 1735, 1705, 1627, 1585 3340, 1785, 1750, 1715, 1630, 1590 3325, 1785, 1750, 1710, 1625, 1590 3330, 1785, 1740, 1705, 1630, 1588 3330, 1785, 1740, 1705, 1625, 1585 — 2,27s3H, 3,57s3H, 3,77s3H, 4,28 sze¬ roki 2H, 4,57 szeroki 2H, 4,83slH, 5,03slH, 5,43b2H. 2y27s3H, 3,50s3iH, 3,76s3H, 4,23 sze¬ roki 2H, 4,52 szeroki 2H, 4,87 slH, 5,02slH., | l,25t/8Hz/3H, 2,62q/8Hz/2H, 3,50s,3H, 3,70s3H, 4,25 szeroki 2H, 4,55s2H, 4,93slH, 5,06slH. | l,03t/6Hz/3H, l,7m2H, 2,50q/6Hz/2H, 3,50s3H, 3,76s3H, 4,23 szeroki 2H, 4,52 szeroki 2H, 4,89slH, 5,04slH. l,16d/6Hz/3H, l,30d/6Hz/3H, 2,70m 1H, 3,48s3H, 3,77s3H, 4,22 szeroki 2H, 4,52s2H, 4,85slH, 5,O0slH. 0,97m3e, l,60m4JH, 2,56m2H, 3,50 s3H, 3,78s3H, 4,26 szeroki 2H, 4,55 s2H, 4,48slH, 5,02slH. 2,25s3H, 3,40s3H, 3,75s3H, 4,18s2H, 4,42s2H, 4,68slH, 4,93slH. l,25t/8Hz/3H, 2,58q/8Hz/2H, 3,43s 1 3H, 3,73s3H, 4,23 szeroki 2H, 4,47 s2H, 4,77slH, 5,00slH. l,02t/OHz/3H, l,08q/6Hz/2H, 2,52t /6Hz/2H, 3,38s3H, 3,50s3H, 4,18 sze¬ roki 2H, 4,43 szeroki 2H, 4,78slH, 5,00slH. l,18d/6Hz/3H, l,31d/6Hz/3H, 2,70m 1H, 3,42s3H, 3,60s3H, /4,16d + 4,30 d/ABq/13Hz/2H, 4,48s2H, 4,76slH, 5,01SlH. 0,9Om3H, l,61m4H, 2,56m2H, 3,44s 3H, 3,75s3H, 4,25 szeroki 2H, 4,48s 2H, 4,78slH, 5,01slH.Tablica 2 N 16 17 18 •19 20 Acyl Acetyl Propionyl n-Butyryl Izobutyryl n-Waleryl Bi H H H H H Temtperatura topnienia proszek 120—J25°C proszek 111^117°C proszek 104°C proszek 104^112°C proszek 99—108°C KBr om-1 IR: v ¦ „ max 1786, 1730 1787, 1758, 1727 1788, 1753, 1736 1788, 1755, 1730 1785, 1753, 1725 UV: ACH3OH wov om/te/ max mm 274 275 .274 274 274 t 0500 9500 9900 8900 9150 Po odszczepdeniu grup. ochronnych otrzymuje sie zwiazki o wzorze 11, których wlasciwosci przed¬ stawiono w tablicy 2.Przyklad XV. Do ochlodzonego do tempera¬ tury 0°C roztworu 254 mg kwasu a^dwufenylome- toksyfear(bonylo-a-p^hylóVoksyifeaiyil!oocftoweigo w 3 ml chlorku metylenu, dodaje sie 0,051 ml chlorku oksalilu i 0,083 ml trójetyloaiminy. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut i dodaje w temperaturze 0°C do roztworu 101,7 mg estry dwufenylometylo- wego kwasu 7P-amino-7ianmetókjsy-3-/lHmetylote- trazoMlo-5/-1iometylojl-oksadetiacefemo-3-kariboksy- lowego-4 i 0,048 ml pirydyny w 4 ml chlorku me¬ tylenu. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w tem- 60 peratuirze 0°C, po czym rozciencza octanem etylu, przemywa wodnym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego, woda, kwasem solnym i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.« Pozostalosc chromatografuje sie na 20 g zelu107503 1T 13 krzemionkowego zawierajacego 10% wody, stosujac do elucji mieszanine 2 :1 benzenu i octanu etylu.Oitnzymuje sie 86,4. mg (49,6%) estru dwufenylome¬ tylowego kwasu 7Pi[ia^dwufenylometoksykarbony- lo^Hp-hydroksyfenyloacetamido]-7iaHmetoksy-3-/l- ^metyloitetrazolilo-5/-tiome tylo-1-oksadetiacefemo- -3-karlbooksyllowego-4 w postaci bezbarwnego pian¬ kowatego osadu.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3585, 3315, 1790, 1722, 1700 cm"1.Widmo NMR w GDC13 6: /3,45s + 3,48s/3H, /3,72s + + 3,75s/3H, 4,18/s,2H/, 4,45/s,2H/, 4,67s + 4,70/lH, 5,02/s,lH/.Przyklad XVI. Mieszanine 148 mg kwasu a^indanylo - 5/-aksykaribonylOHa-fenylooctowego i 0,25 ml chlorku tionylu ogrzewa sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 70°C a nastepnie odparowu*- je pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 2 ml benzenu i znów odparowuje do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 ml chlorku me¬ tylenu i dodaje do roztworu. 101,7 mg estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 70-amino-7ia-xnetoksy-3- n/lHmetylotetrazoMlo-5/^tiometylo-l - oksadetiacefe- mo-3^kairbok'sylowego-4 i 0,016 ml pirydyny w 4 ml chlorku metylenu, utrzymujac temperature 0°C.Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze 0°C, po czym rozciencza octanem etylu, prze¬ mywa wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego, woda, rozcienczonym kwasem solnym i wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na 20 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody i eluuje z mieszaniny benzen i octan etylu (4:1), otrzymu¬ jac 116,1 mg (73,8%) estru dwufenylometylowego kwasu 7p^a-indanylo-5/oksy!kanibonylo-a-fenyloace- tamiido]-7aHme1x)ksy-3-/l-metylotetirazolilo-5/tiome- tylo-l-oksadetiacefemo-3ikanbaksylowego-4 w po¬ staci bezbarwnego piankowatego osadu.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3390, 3320, 1780, 1727, 1700 cm"1.Widmo NMR w CDCM; 2,05/lkwintet,2H,J = 7 c/s/, 2,87/t,4H, J = 7 c/s/, 3,48/s,3H/, 3,77/s3H/, 4,23/s,2H/, 4,53/s,2H/, 4,87/s,lH/, 5,02/s,lH.Przyklad XVII. Do roztworu 97 mg kwasu a-ni-rz.-butoksykarbonylo-a-/3-tóenylo/octowego w 1 ml ohlprku metylenu dodaje sie, w temperaturze 0°C pod azotem, 0,042 ml trójetyloaminy i 0,026 ml chlorku oksalilu. Calosc miesza sie w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze 0°C i dodaje do roztworu 101 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7p-aimi- no-7iaHmetoksy-3-/l-metylotetrazolilo-5/-tiometylo-l- -oksadetiacefemo-3nkarboiksylowego-4 i 0,024 ml pi¬ rydyny w 3 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0-C i w atmosferze azotu. Calosc miesza sie w tej temperaturze w ciagu 90 minut, po czym rozcien¬ cza chlorkiem metylenu, przemywa 5% roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego, woda, 2n kwa¬ sem solnym i woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na 5 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody, stosu¬ jac do elucji mieszanine 2:1 benzenu i octanu ety¬ lu. Otrzymuje sie 144 mg estru dwutfenylometylo- 10 15 20 25 36 40 45 50 55 60 65 wego kwasu 7P4ia-III-rz.^butoksykaa:ibonylo^a-/3- -tienylo/acetaniiido]7ia-metoksy-3-/lTmetylotetrazoli- lo^5/Htiomety/lo-l-dksadetiacefenio-3-kariboksyJlowe- go-4 w postaci bezbarwnego piankowatego osadu.Wydajnosc ilosciowa.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 1795, 1720, ok. 1700 cm"1 Widmo NMR w CDCl3d: 6,96/s, 1H/, /5,07s + 5,05s/lH, 4,60/szeroki s,3H/, 4,30/szeroki s, 2H/, 3,83/s,3H/, /3,53s + 3,50/s/3H, l,41/s,0H/.Przyklad XVIII. Do roztworu 176 mg kwasu aHdwufenylometoksykaribonylo^a-/2-tienylo/octowe¬ go w 1 ml chlorku metylenu, dodaje sie w tempe¬ raturze 0°C w atmosferze azotu, 0,055 ml trójety¬ loaminy i 0,034 ml chlorku oksalilu. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C i do¬ daje do roztworu 101 mg estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7p^amino-7iaHmetaksy-3-/lHmetylote- trazolilo-5/-tiometylo-l-oiksadetiacefemo - 3 - karbo¬ ksylowego- i 24 mikrolitry pirydyny w 3 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°C. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 30 minut, rozciencza sie octanem etylu, przemywa 5% roztworem wodnego wodoro¬ weglanu sodowego, woda, 2n kwasem solnym i woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieoiem.Pozostalosc chromatografuje sie na 10 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody, stosu¬ jac do elucji mieszanine 4:1 benzenu i octanu etylu. Otrzymuje sie 140 mg (85%) estru dwufe¬ nylometylowego kwasu 7p-%/iaHdwufenylometoksy- karbonylo-a-/2-tienylo/acetamiiido/-7ia-metoksy^3-/l- -metylotetrazohlo-5/^tiometylo^l-oksadetiacefemo-3- -kanboksylowego-4 w postaci bezbarwnego pianko¬ watego osadu.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 1785, 1720, ok. 1700 cm"1.Widmo NMR w CDCl3fi: 6,93/s,2H/, 5,O0/s,2H/, 4,50/ szeroki s,2H/, 4,15/szeroki s,2H/, 3,80/s,3H/, 3,40/sze- roki s,3H).Przyklad XIX. Do roztworu 193 mg kwasu a-dwufenylometoksykarbonyloip-/pHmeto'ksybenzy- lo/-oksyfenylooctowego w 2 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze 0°C 0,0416 ml trójety¬ loaminy i 0,0256 chlorku oksalilu. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut i dodaje do roztworu 101,7 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7p-amino- -7iaHmeitoksy-3-/l-metyilotetrazolilo^5/-itiometyilo-^- oksadetiacefemo-3^kariboiksylowego-4 i 0,024 ml pi¬ rydyny w 4 ml chlorku metylenu, w temperatu¬ rze 0°C. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym rozciencza octanem etylu, przemywa woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i zateza.Pozostalosc chromatografuje sie na 20 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody, stosu¬ jac do elucji mieszanine 4: 1 benzenu i octanu ety¬ lu. Otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7|P-/aHpHmetoksybenzylo/ok]syfenylo-a-dwufenyloime- toksykarbonyloacetamtido/-7aHmetoksyH3-/lHmetylo- tetrazoMlo^^ionietylo-l^oksadetiiacefemo^3Hkairbo- ksylowy w postaci bezbarwnego piankowatego osa¬ du. Wydajnosc 190,7 mg (98%).Wddmo w podczerwieni w chloroformie: 3420, 3325, 1792, 1730, 1700 cm"1.Widmo NMR w CDCI36: /3,38s + 3,40s/3H, 3,70/s,107503 19 20 3H/, 3,77/s,3H/, 4,20/s,2H/, 4,47s/2H/, 4,68/s,lH/, 4,95s/ /2H/,5,00/s,lH/.Przyklad XX. Stosujac postepowanie podob¬ ne do opisanego w przykladzie XIX, 800 mg estru dwufenylometylowego kwasu 70-amino-7aHneto- ksy-3-/lHmetylote«trazolilOH5./-tiometylo-l-oiksadetia- cefemo-3-karboiksylowego-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem a-p-/p-metoksybenzylo/aksyfenylo^a-p- Hmetoksytoenzylooksykainbonyloacetylu, sporzadzo¬ nego z 1370 mg odpowiedniego wolnego kwasu, i chlorku oksalilu, w obecnosci 190 mg pirydyny i 0,33 ml trójetyloaminy, w 42 ml chlorku mety¬ lenu. Otrzymuje sie 1,45 g estru dwufenylometylo- wego kwasu 7p-(ia-p-/|p-me^oksy*enzylo/otasyifenyto- -a-p-metoksybenzylooksykarbonyloacetamiid/-7a-(me- toksy-3-/lHmetylotetrazolilo-5/^taometylo-l-oksade- tiacefemo-3nkariboksylowego-4. Wydajnosc prawie ilosciowa.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 1792, 1725, 1700 cm"1.Widmo NMR w CDC13 5: 3,45/s,3/2H/ 3,48/sy3/2H/, 3,78/s,6H/, 3,82/s,3H/, 4,27/ szeroki s,2H/, 4,57/ szero¬ ki s3H/, 4,88/s,2lH/, 5,03/s,liH/ 5,13/s,2H/.Przyklad XXI. Do ochlodzonego lodem roz¬ tworu 120 mg estru monoindanylowego kwasu 3-tie- nylomalonowego w 1,5 ml chlorku metylenu, do¬ daje sie 42 milkrolitry trójetyloaminy i 26 mdkro- Id-trów oksalilu. Calosc miesza sie w ciagu 15 mi¬ nut a nastepnie dodaje do roztworu estru dwufe- nylometylowego kwasu 7pHamino-7iaHmetoiksy-3-yi- -metylotetrazoUlo-5/-tdonietylo-l-oksadetiacefemo-3- -karboksylowego^ (116 mg) i 24 mikrolifcry piry¬ dyny w 3 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C. rozciencza octanem etylu, przemywa 2n kwasem solnym, wo¬ da, 5*/» roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem magnezu i zarteza.Pozostalosc chromatografuje sie na 3 g zelu krze¬ mionkowego zawierajacego KM wody, stosujac do elucji mieszanine benzenu i octanu etylu.Otrzymuje sie 140 mg estru dwufenylornetylowe- go kwasu 7P-/a-/3^tienylo/-a-andainylo-5-okssakarbo- nyloacetamido/-7a^metoksy-3-/lHmetylotetrazolilo-5/- -tiometylo-1-oksadetiacefemo - 3-kairlóksylowego-4.Wydajnosc 78^/t.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3400, 3327, 1789, 1736, 1712 cm"1.Widmo NMR w CDCl3o: 2,07/ni,2H/, 2,87/ szeroki t,4H/, 3£0/s,3H/, 3,77/s,3H/, 4,24/b,2H/, 4,56/s,2H/, 4,97/s,lH/, 5,04AI,1H, J = 1 c/s/, 6,88/szeroki Sy3H/.Skrecalnosc wlasciwa [«] ^.s = — 68,2 ± 1,1° /c ^ = 1,023, chloroform).Przyklad XXII. Do ochlodzonego lodem roz¬ tworu 376 mg estru jednobenzylowego kwasu a-/- -p-benzylooksyifenydo/-malonowego w 4 ml chlorku metylenu dodaje sie 103 miikrolitry trójetyloaminy i 65 mikrolitrów chlorku oksalilu. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut podczas chlodzenia lodem a nastepnie dodaje do roztworu 254 mg estru dwu- fenylometylowego kwasu 7P-amino-7 -/l-metylotetrazolilo^5-/-tionietylo-l - dksadetiacefe- mo-3-kar w 7 ml chlorku metylenu, równiez podczas chlo¬ dzenia lodem.Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w takiej samej temperaturze, po czym dodaje octanu etylu, przemywa 2n kwasem solnym, woda, 5g/« roztwo¬ rem wodnym wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem magnezu i zateza. Pozosta- 5 losc chromatografuje sie na 20 g zelu krzemionko¬ wego zawierajacego 10*/o wody, stosujac do elucji mieszanine 10:1 benzenu i octanu etylu.Otrzymuje sie 390 mg estru dwufenylometylowe- go kwasu 70^-p-/benzylooksyfenylo/-a-foenzylp- 10 oksyikarbonyloacetamido]-7ia-metoksy-3Vl - maetylo- tetrazoMlo-5/-tiometylo-l-olksadetiacefemo-3-karibo- ksylowego-4 w postaci bezbarwnego piankowatego osadu.Widmo NMR w CDCI3 fi: 3,38/s,3H/, 3a62/s,3H/, 15 4,13/s,2H/, 4,45/s,2H, 4,56/s,lH/, 4,96/b,3H/, 5,09/s,2H/, 6,82 d,2H,^ = 9 c/^/, 6,84/s,lH7.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3411, 3326, 1789, 1722, 1700 cm"1.Skrecalnosc wlasciwa [a] 23 = — 72,05 %° (c-0,553, 20 chloroform).Przyklad XXIII. Do zawiesiny 370 mg kwa¬ su a-/54ndanylo/oksyikarbonylo^a-c)-hydroiksyfeny- 1 ooctówego w 4 ml chlorku metylenu dodaje sie, w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu, 139 mi- 25 krolitrów trójetyloaminy i 85 mikrolrttrów chlorku oksalilu, otrzymujac klarowny roztwór. Calosc miesza sie w ciagu 20 minut w temperaturze 0°C a nastepnie dodaje do roztworu 203 mig estru dwu~ fenylometylowego kwasu 70- 30 -/lHmetylotetrazolilo-«5/-tiotnetylo-l - oteadetiacefe- mo-3-karboksylowego-4 i 80 mikrolitrów pirydyny w 5 ml chlorku metylenu.Calosc miesza sie w ciagu 10 minut, po czym przemywa 2n kwasem solnym, woda, 5f/t roztwo- *5 rem wodnym wodoroweglanu sodowego i woda, suszy qad siarczanem sodowym i , zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaly bladozólty piankowaty osad chromato- grafuje sie na 50 g zelu krzemionkowego zawiera- 40 jacego 10*/o wody, stosujac do elucji mieszanine 1:1 benzenu i kwasu octowego. Otrzymuje sie 230 mg (71,0°/o) estru dwufenylometylowego kwasu 7p^a-p-hydroksyfenylO'ony- loacetamido]-7ar«netoksy-3-/l^metylotetrazolilo - 5/- 45 -tiometylo-l-oksadetiacefemo-3 - karboksylowego-4 w postaci krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 114^116°C.Widmo w nadfiolecie w metanolu: XmBX 272/fe = = 9500/, 277/« = 10300/ i 284 /e = 9260/ nm. 50 Widmo NMR w CD*COGDz fi: 2,l/m,2H/, 2,87/t,4H, J = 7 .c/s/, 3,43/s,3H/, 3,9Us,3H/, 4,31/s,2H/, 4,65/s,2H/, 5,07/srlH/, 5,13/s,lH/, 6,93ifezero(ki s,3H/.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3590, 3335, 1789, 1736, 1722, 1700 i 1601 cm"1. 55 Przyklad XXIV. Do chlodzonej lodem za- wdesiuiy 105 mg estru jednofenylowego kwasu 8- -tienylomalonowego w chlorku metylenu, dodaje sie 42 mikroWtry trójetyloaminy i 26 mikrolitrów chlonku oksalilu, Calosc miesza sie w ciagu 15 mi¬ so nut i, dodaje w temperaturze 0°C do roztworu 116 mg estru dwuifenyilometyilowego kwasu 70-amino- -7a-metoksyr3-/l-!metylotetriazolilo-5/ - tiometylo«4- -oksadetiacefemoH3-karboksylowego- 4 i 24 mikro¬ litrów pirydyny w 3 ml chlorku metylenu, w Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w tempera-107503 21 22 turze 0°C, dodaje octanu etylu, przemywa 2n kwa¬ sem solnym, woda, 5P/# roztworem wodnym wodo¬ roweglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem magnezu i zateza. Pozostalosc chromatografuje sie nla 3 g zelu krzemionkowego zawierajacego lOP/o wody, stosujac do elucji mieszanine 8: 1 benzenu i octanu etylu. Otrzymuje sie 125 mig (70°/o) estru dwufenylometylowego kwasu 7PiDaVa-tienylo/-a-fe- nok!syka^boiiyloacela!mido]-7anmetokisy-3VlHrnetylo- tetrazoJilo-5/-tiometylo-l-oksadetiacefemo-3-kajrbo- ksylQwego-4 w postaci bezbarwnego i piankowate- go osadu. i [Widmo w podczerwieni w chlorofonmie: 3406, 3341, 1789, 1740 i 1711 cm~K Widmo N(MR w ODOlj 6: 3,49/MH/, 3/ra/is,3H/ 4,24/s, 2H/ 4£5/s,2H, 4,97/s,lH/, 5,03/MH, 6,88/s,lH/.Skrecalinosc wlasciwa [ = 1,005, chloroform).Przyklad XXV. Do roztworu 120 mg Jedno- estru 3,4Hdwumetylofenylowego kwasu 3-tienylo- malonowego w 1,5 ml chlonku metylenu, dodaje sie podczas chlodzenia lodenii 42l mdikrolitry trójety- loaminy i 26 mikrolitrów chlorku oksalilu. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut i dodaje do roztworu 116 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7 p-ami- n9-7^Hmet^ksyH3-/lHmetylotetrazolilo-5/-tiometylo- -l-Qksadetaacefemo-3Hkarlboksyl<)wego-4 i 24 mikro- litry pirydyny w 3 ml chlorku metylenu.Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze. 0°C, wlewa do octanu etylu, przemywa 2n kwasem' solnym, woda, 5V§ roztworem wodnym wo¬ doroweglanu sodowego i woda, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i zateza.Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym (3 g) zawierajacym 10P/» wody, stosu¬ jac do elucji mieszanine benzenu i octanu etylu.Otrzymuje sie 128 mg (72*/#) estru dwufenylomety¬ lowego kwasu 7 p-(aT/3-tienylo/na-/3,4jdwumetylo- fenylo/ok:sykarbonyloacetaimido]-7iajmetoksy-3-yi- imetylotetir aizoli'lo-5/^tiometylo-l -oksadetiacefemo- -3-4cariboksylowego-4.Wikimo w podczerwieni w chloroformie: 3405, 3340, 1790, 1737, 1712 cm"1.Widmo NMR w CDClrf: 2,22 /s, 6H/, 3,50 /s, 3H), 3,76 /s, 3H/, 4,4 /s, 2H/, 4,56 /s, 2H/, 4,9l5 /s, 1H/; 5,03 /d, 1H, J = l,5 c/s/, 6,86 /s, 2H/, 6,90 /s, 1H).Skrecalnosc wlasciwa [a]^,5 = —68,1±1,1° (c — = 1,002, chloroform).Przyklad XXVI. Do chlodzonego lodem roz tworu 710 mg jednoestru dwufenylometylowego kwasu 3-tienylomalonowe@o w 5 ml chlorku me¬ tylenu dodaje sie 210 mikrolitrów trójetyloaminy i 130 mikrolitrów chlorku oksalilu.Calosc miesza sie w ciagu 15 minut w tej samej temperaturze i dodaje podczas chlodzenia lodem do roztworu 510 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7p-amino-7«-metoksy-3-/lHmety(lotetrazolilo- -5i/^ometylo-l-K^sadetiacefemo-3-«karboksylowego-4 i 120 mdikrolitrów pirydyny w 15 ml chlorku mety¬ lenu. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut i dodaje sie do octanu etylu, przemywa £n kwasem solnym, woda, 5f/o roztworem wodnym wodoroweglanu so¬ dowego i woda, suszy nad siarczanem magnezu i zateza.Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym zawierajacym 10*/o wody, stosujac do elucji mieszanine 10 : 1—4 : 1 benzenu i octanu ety¬ lu. Otrzymuje sie 834 mg estru dwufenylometylo- 5 wego kwasu 70-(«i-/3-tienylo/HaHdiwuifenylometolksy- karbonyloacetamQ)do]-7a- zolilo-i5/Hticlnetylo-l-oksadetiaceifemoH3Hkarftoksylo- wego-4 w postaci bezbarwnego piankowatego osa¬ du. io Widmo w podczerwieni w chlorofaranie: 1790, 1728, 1710 cm"1.Wdidmo NMR w GDC1&: 3,30 /s, 3H/, 3,60 /s, 3H/, 4,09 /s, 2H/, 4,37 /fe, 2H/, 4,78 /s, 1H/, 4,90 /s, 1H/, 6,87 /s, 2H/. 15 Przyklad XXVII. Do zawiesiny 507 mg jedno¬ estru dwufenylometylowego kwasu oHp-hydroksy- fenykttnalonowego w 3 ml chlorku metylenu do¬ daje sie w temperaturze 0°C 139 mikrolitrów trój¬ etyloaminy i 85 mikrolitrów chlorku oksalilu. 20 Calosc miesza sie w ciagu 45 minut w tempera¬ turze 0°C i dodaje do roztworu 141 mg estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7|3-amino-3-/l-metylote-» trazoliilo-5/-tdometylo-l-o'ksadetiacefemo-3^karbo- ksylowego-4 w 3 ml chlorku metylenu zawieraja- 25 cego 80 mikrolitrów pirydyny. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, rozciencza octanem etylu, przemywa 2n kwasem solnym, wo¬ da, 5"%, roztworem wodnym wodoroweglanu sodo¬ wego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i za- 30 teza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na 15 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10f/§ wody, stosujac do elucji mieszanine 9 : 1 benzenu i octanu etylu.Otrzymuje sie 137 mg (41,6M) estru dwufenylome- 36 tylowego kwasu 7gn[iaip-hydroksyfenylo-a-dwufe- nylccaetoksyka^bonyloacetamido]-3-/l-metylotetra- zolilo-5/-tiometylo-l-oksadetiacefemo-3Hkariboksylo- wego-4 w postaci bezbarwnego piankowatego osa¬ du. ,.. , Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3325, 1798, 1722, 1679 cm"1.Widmo NMR w CDCI36: 3,73 /s, 3H/, 4,20 /szeroki s, 2H/, 4,53 /szeroki s, 2H/, (4,G0s + 4,63s /1H, 4,80— 4g —5,00 /m, 1H/, 5,47—5,77 /s, 1HA Przyklad XXVIII. Do zawiesiny 125 mg kwa¬ su p-/p-metolksyibenzyloksy/fenylomalonowego w 3 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze : —15°C, podczas mieszania, 55 fil trójetyloaminy oraz 50 25 fil chlorku oksalilu i zawiesine miesza sie przez 40 minut w temperaturze 0°C. Mieszanine dodaje sie do roztworu 100 mg estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7P-aminoHa-metoksy-3-/lametylotetra- zolilo-5/tiometylo-l-oiksadetiacefemo-3nkarboksylo- 55 wego-4 w 3 ml chlorku metylenu oraz 63 jil piry¬ dyny i miesza w czasie 30 minut w temperaturze 0°C.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie octanem, e- tylu, przemywa wodnym 2N roztworem kwasu sol- 60 nego oraz woda, suszy nad siarczanem sodu i za¬ teza, otrzymujac 212 mg surowego produktu, ^to¬ ry poddaje sie. chromatografowaniu na 20 g zelu •krzemionkowego i eluuje mieszanina octanu etylu i kwasu octowego (99 : 1), otrzymujac 75 mg estru w dwufenylometylowego kwasu 7|3-fa-p-/f-metoksy-23 107503 24 benzyloksy/fenylo-a-karboksyacetamido]-7a-meto- ksy-3-/l^metylotetrazolilo-5/tiometylo-l-oksadetia- cefemo-3-ikarbaksylowego-4 w postaci piany z wy¬ dajnoscia 45°/o.Widmo IR: v CHC1.3385, 3300—2400 szeroki, max 1790, 1762, 1714, 1612 om"1.Widmo NMR w CDCI38: 3,43 s 3H/2, 3,46 s 3H/2, 3,74 s 3H, 3,78 s 6H, 4,22 szerokie 2H, 4,56 szeroki 3H, 4,96 s 2H, 5,05 s 1H.Po poddaniu 40 mg otrzymanego produiktu dzia¬ laniu 0,2 ml kwasu trójfluorooctowego i 0,4 ml ani- zolu w temperaturze 0°C w czasie 20 minut, otrzy¬ muje sie kwas 7(3- mido/-7(ajmetoksy-3-/l^meitylotetrazolilo-5/-tiomety- lo-l-ok5adeiaacefemo-3^arbotosylowego-4.Przyklad XXIX. Do zawiesiny 1,5 g estru dwufenylomelylowego kwasu 70-amino-7«-ineto(kisy- -3-/1-metylotetrazolilo-5/tiometylo-1-oksadetiacefe- mo-3-kaarfboksylowego-4 i 1,4 g kwasu anp-hydro- ksyfenylo-a-ftal^dyloiksykarbonylooctowego w 45 ml dwuchlorometanu podczas chlodzenia lodem doda¬ je sie 635 jil pirydyny i 390 fil tlenochlorku fosfo- 10 15 20 ru i mieszanie kontynuuje sie w ciagu dalszych 85 minut. Warstwe dwuchlorometanu przemywa sie sukcesywnie rozcienczonym kwasem solnym, wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu, woda i so¬ lanka, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, saczy dla usuniecia nierozpuszczalnych sub¬ stancji i zateza. Otrzymane 400 mg pozostalosci poddaje sie cbromatografowaniu na 12 g zelu krze¬ mionkowego, zawierajacego 10P/o wody z zastoso¬ waniem mieszaniny benzenu i octanu etylu (2:1), jako rozpuszczalnika eluujacego, z uzyskaniem 344 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7P-/a-p-'hy- droksyfenylo-ta-ftalidylolksykartoonyloacetamido/-7a- -metoksy-3^/l-metylotetrazoliloj5/tiometylo-l-olk(sa- detiacefemo-3-ikairibotesylowego-4 w postaci amor¬ ficznej, t ¦ (2) Postepujac w sposób analogiczny przeprowa¬ dza sie reakcje w warunlkach przedstawionych w tablicy 3 z otrzymaniem zwiajzików przedstawio¬ nych w talblicy 4. Reakcje wedlug schematu 1.Tablica 3 Nir '* 2 3 4 AJcyl H H H H Bi FtaAddyilo Fenacylo Fenylo Indanylo Zwiazek o wzorze U8 (mg) 1500 1400 5O80 253 CHj- Cli 45 20 150 8 Zwiazek o wzorze 17 (mg) 1400 1300 4080 234 POCl3 (ml) 390 (CF3CO)iO 1500 1370 69 Zwiazek 0 wzorze 16 635 261 2000 101 Czas (min) 85 90 20 30 Roz- pusz- czal- ndik chro¬ mato¬ grafii (G.H.- EtOAc)* 2:1 2:1 4:1 Nie Zwiazek 0 wzorze 15 uzysk (mg) 344 1500 5430 277 wy¬ daj¬ nosc •f/t) 13,3 67,4 71,2 | 87 * octan etylu Tablica 4 Zwiazki o wzorze 10 Nt 1 2 3 4 Acyl H H H H Bi 5nindanylo ftalidylo fenacylo- fenylo- Tempera- tura top¬ nienia 114r—116° amorficzny amorficzny amorficzny CHC13 IR: vmax cm"1 3310, 1779, 1729, 1689, 1267, 1164, 1138 (nujol) 1790, 1750, 1710 1790, 1730sh, 1710 3320, 1782, 1730, 1710, 1695 CDCI3 (wartosci Hz wsfcazu- ppm ja stale sprzegania) 2,10q/7Hz/2H, 2,84t/7Hz/4H, 3,50s3H, 3,71slpUt—s3H, 4,15 szeroki 2H, 4,48 s2H, 4,77slH, 5,0slH /3,42s +3,45s/3H, /3,75s+3,78s/3H, 4,17 szeroki 2H, 4,45 szeroki 2H, 4,67 sze¬ roki 1H, 4,98slH, 6,5—7,8 m 3,53s3H, /3,67s+3,70s/3H, 4,10 szero¬ ki 2H, 4,47 szeroki 2H, 4,73 szeroki 1H, 5,00slH, 5,37b2H, 6,7—8,3 m 3,50s3H, 3,68s3H/z, 3,72s3H/z, 4,12 sze¬ roki 2H, 4,45 szeroM 2H, 4,80 sze¬ roki 1H, 5,00slH107503 25 26 Przyklad XXX. Reakcja wedlug schematu 2.We wzorach zwiazków wystepujacych w tym schemacie Ar oznacza gruipe p^metoksybenzyloksy- fenylowa, COB1 grupe p-metoksybenzyloksykarbo- nylowa, a COB2 oznacza grupe Illrz.-butylowa. (1) Do roztworu 1,722 g kwasu 2-i/4^p-metoksy- benzyloksyfenylo/-2^pHmetoksybenzyloksyikarbony- looctowego w 10,33 ml dwuchlorometanu dodaje sie 0,413 ml trójetyloaminy i 0,252 ml chlorku oksalilu i mieszanine mdesza sie w temperaturze 0—3°C w czasie 2 godzin z otrzymaniem odpowiadajacego chlorku kwasowego.Do roztworu 786 mg estru Ill.rz.-butylowego kwasu 70-amino-7a- -o/tiometylo-l-oksadetiacefemo-3Hkarboksylowego-4 w 25 ml dwuchlorometanu zawierajacego 239 ^1 pirydyny dodaje sie do otrzymanego wyzej roz¬ tworu chlorku kwasowego i utrzymuje w tempe¬ raturze 3—7°C i mieszanine miesza sie w tempe- 10 15 Tablic Nr 1 2 3 4 5 6 7 Ar PMB— OC6H4— »» 'HOCtfl4— 3-tienyl » » » COBi —OOOPMB » ~~ * —COOCHs n ii a COB* —COO t-Bu —COO —CH2Ph —COO PMB —COO CHjCCls —COO CH*OCH3 —COOCH, cyklopropyl —COO PMB CI IR: Vr«. m< 3380, 3300, 1610 3326, 1792, 1710sh 3400, 1790, 3400, 1790, 3400, 1790, 3400, 1790, Tablica 5 Nr 1 2 3 4 5 6 7 Ar PMB— OC6H4— ii 'HOCtfl4— 3-tienyl ii » ii COBi —OOOPMB ii ~~~ ii * —COOCHs ii ii ii COB* —COO t-Bu —COO —CH2Ph —COO PMB —COO CHjCCls —COO CH*OCH3 —COOCH, cyklopropyl —COO PMB tt5 CHC13 IR:vmax ™-1 3380, 3300, 1785, 1715, 1610 3326, 1792, 1725, 1710sh 3400, 1790, 1731, 1698 3400, 1790, 1728, 1700 3400, 1790, 1730, 1701 3400, 1790, 1726, 1700 NMR a^DCIs (wartosci Hz wskazu- ppm ja stale sprzegania) l,57s9H, 3,83s6H, /3,38+3,43s/3H, 3,90 s3H, 4,27s2H, 4,32s2H, 4,37slH, 4,97 s2H, 5,12s2H, 6,8—7,4ml2H /3,42s+3,45s/3H, 3,80s3H, 3,83s3H, 3,87s3H, 4,30s2H, 4,55s3H, 5,00s3H, 5,15s2H, 5,35s3H, 6,8—7,6ml7H 3,38s3H, 3,73s3H, 3,75s3H, 3,80s3H, 4,17s2H, 4,40s2H, 4,53slH, 4,93slH, 5,07s2H, 5,22s4H, 6,6—7,9ml3H 3,47s3H, 3,77s3H, 3,90s3H, 4,33s2H, 4,60s2H, /4,68s +4,90s+5,036 +5,30s/ 4H, 7,0—7,9m3H 3,45s3H, 3,57s3H, 3,77s3H, 3,92s3H, 4,28s2H, 4,60s.2H, 4,77sliH, 5,05lslH, /5,31d+l5,50d/ABq/5Hz/2H, 7—8m3H 0,3—0,8m4H, lyl—l,5mlH, 4,833, 4,800 s3H, 3,784s3H, 3,93s3H, 4,13d/7Hz/2H, 4,28s2H, 4,55s2H, 4,78slH, 5,03slH, 7—7,8m3H 3,45s3H, 3,78s3H, 3,80s3H, 3,88s3H, 4,25s2H, 4,55s2H, 4,77slH, 5,01slH, 5,27s2H, 6,7—7,7m7H Przyklad XXXI. Acylowande eterami czte- rowodoropiranylu.Zwiazki o wzorze 20 (1) Do roztworu 2,60 g kwasu a-p-czterowodoro- piranyloksyfenylo^a - dwufenylometolksykarbonylo- octowego w 30 ml dwuchlorometanu dodaje sie 1,40 ml pirydyny i 0,53 ml tlenochlorku fosforu w temperaturze —20°C w atmosferze azotu i mie¬ szanine miesza sie w temperaturze 0°C w czasie 30 minut. Otrzymany roztwór dodaje sie do zawie¬ siny 2,68 g estru dwufenylometylowego kwasu 7^- -amino-7'a-metoksy-3-/lHmetylotetrazolilo-5/tiomety- raturze 3°C w czasie 30 minut. Mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 150 ml octanu etylu, wstrzasa i oddziela warstwe or* ganiczna. Warstwe te przemywa sie woda i lodem, wodnym roztworem wodoroweglanu sodu oraz wo¬ da, suszy i zateza, otrzymujac 2,16 g pozostalosci.Po oczyszczeniu chromatograificznyim pozostalosci, otrzymuje sie 1,61 g estru IIIrz.-(butylowego kwa¬ su 7p^p2-/4-p^metoksyibenzylolksyfenylo/^2-jp-(meto- ksyJDenzyiloksykaribonyloacetamidol^la-metc^ksy-S- -/l-imetylotetrazoliao-5/itiometylOHl^rtksadeitiaiceifemo- -3-ikanboksylowego-4 z wydajnoscia lOOtyo. Stale fi¬ zyczne otrzymanego zwiazku przedstawiono w ta¬ blicy 5 pod numerem 1. .(2) Postepujac w sposób analaogiczny dtrzymuje sie szesc zwiazków o wzorze 1, których stale fi¬ zyczne przedstawiono równiez w talblicy 5 pod nu¬ merem 2—7. lo-lHdetia-l-oksacefemo-3-karibóksylowego-4 i 0,46 ml pirydyny w 30 ml dwuchlorometanu w tempe¬ raturze 0°C i mieszanine miesza sie w temperatu¬ rze 0°C w czasie 20 minut.Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do pozostalosci, która rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa wodnym 5*/o roz¬ tworem wodoroweglanu sodu, woda, wodnym 5Vo roztworem kwasu fosforowego oraz woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 5,65 g dwufenylometylowego kwa- i [ r 10 I 15 [ blic CI :vrm 3300, 1792, 1 1790, 1790, 1790, 1790 55 6527 107503 28 su Tp-Za^p^czterowodorapiranylolcsyfenylo^a^dwufe- nylometofesy(k!artoonyloaoetamiido/-7a-meito;ksy - 3-/1- -jmetylotetraEolilo-a/tiometylo-l-ofcsadetliacefemo-S- -karlbolksylotwego-4 w postaci jasnozóltej piany. (2) W sposób analogiczny z zastosowaniem 440 mg kwasu a-p-czterowodoropiiranyloksyfenylona-p- -mettokisytoeinzylokisykadribonyilooc^wego, 266 |*1 pi¬ rydyny i 100 ul tlenochlorku fosforu w 5 ml dwu- chlorometanu wytwarza sde chlorek w temperatu¬ rze — 20°C w czasie 30 minut i 508,6 mg estru dwufenylometylowego kwasu Tj5-amino-7a-meto- ksy-Sr^lrmetylotetrazoliilo-S/tiometylo - 1 - detia - 1- -oksac£femo-37karboksylowego^4, 5 ml dwuchloro- metanu i 89 ul pirydyny poddaje sie acylowaniu w temperaturze 0°C w czasie 30 minut.Otrzymuje sie 970 mg estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7P-/(a-fp-czterowodoro|*Lranyloksyfeny- lo-*x^p - metoksykarbonyloacetamildo/-7tt-metok«y-3- ^l-metylotetrazoUlo-5/tiometylo-l^detia-l--o1csacefe- mo^karboksylowego-4 w postaci piany barwy jasnozóltej.COBi = —COOCH Widmo NMR: 5CDCl3 l.«-2,0Om«H, 3,41 szero- ppm ki 3H, 375s3H, 3,70m2H, 4,23 szeroki 2H, 4,50 szero¬ ki 2H, 4,70slH, 5,00slH, 5,40mlH.CÓB1 = — wzór 21 Widmo NMR: o0001' 1^^2,O0m6H, 3,43s3H/2, ppm 3,46s3H/2, 3,77s + 3,80s6H, 4,27 szeroki 2H, 4,53 szero¬ ki 3H, 5,00slH, 5,10s2H, 5,40mlH.P r z y k l a d XXXII. Reakcja wedlug schema¬ tu3. * ¦'¦ " • ¦ ' We wzorach zwiazk6w,. wystepujacych w tym schemacie Tetr ooznacza grupe 1nmetylotetrazoli- lowa-5, pMB oznacza grupe pnnetoksybenzylowa, a R oznacza gru#e trójalMlosffilowa. (1) R oznacza grupe trójetylosililowa.Do roztworu 508-mg estru. dwufenylometylowe¬ go kwasu , 7P-,amino-7iajmetoilcsy-3-/l-metylote- trazolilo-S/tiometylo-l-oksadetiacefemo-S-karbo- fcsyiowego-4, 473 mg kwasu a-p-trójetylosililoksy- fenylo^anp-arietotosybenizyloksykaribonylooctowego i 352 u\ pirydyny w 20 ml dwuchlorometanu w temperaturze;' —2Ó°C dodaje sie 101 |xl tlenochlor¬ ku fosloru i mieszanine miesza sle w temperatu¬ rze — 20°C w czasie 10 minut i W temperaturze 0°C w czasie 30 minut.Mieszanine reakcyjna przemywa sie woda, su¬ szy nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac pozostalosc, która poddaje sie chrómaiografowaniu na 20 g zelu krzemionkowego zawierajacego 20*/e wody z za¬ stosowaniem, jako rozpuszczalnika eluujacego, mieszaniny 5 do lO^/o octan etylu — benzen.Uzyskuje sie 782 mg estru dwufenylometylo¬ wego kwasu ' 7p-/a^pjtrójetylosilik)ksyfenylo-a-p- -meto^J^nzylóksykarbonyloaoetamidoi/-7a-meto- ksy-3-;l-nietylotetrazolilo-5'/-tiometylo-l - oksade- tiacefemo-Snkarooksylowego^ z wydajnoscia 85,A.CHOI3 3410, 1792, 1723, 1705sh, 10 15 20 25 30 Widmo NMR: CDCl3 ^0-0,43 m!5H, /3,45s + ppm +3,42s/3H, 3,78s3H, 3,83s3H, 4,30 szeroki 2H, 4,58s3H, 5,03slH, t.13 szeroki 2H, 7,83—6,73ml9H. (2) R oznacza grupe Illrz.-butylo/dwumetylo/sili- lowa , W sposób analogiczny do powyzszego, 5,08 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7P-amdno-7«- -metoksy-3-/l-metylotetrazolilo^/tiometylo-l-oksa- detaacefemo-3-kariboksylowego^4, 473 mg kwasu a- -ip-IIIjrz.-butylodwumetylosililoksyfenylOHa^p-meto- iksyibenzyloksykarbonylooctowego, 352 ul pirydyny i 101 ul tlenochlorku fosforu poddaje sie reakcji w temperaturze —20°C w czasie 10 minut i w temperaturze 0°C w ciagu 30 mamut i mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce jak opasano powy¬ zej W (1).Otrzymuje sie 810 mg estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7j3^/|i-p-lll.rz.ibutylodwumetylosililo- ksyfenylo-a-p-onetoks yibenzylolksykarbonyloaeetanii- do/-7 -oksadetiacefemo-3-karbofcsylowego-4 z wydajnos¬ cia 8&fa.Widmo IR: v CHC1' 3410, 1792, 1723, 1705sh, max 1610 cm-1 Widmo NMR: oCDCl3 °'17s6H °97s9H '342 + ppm +3,45s/3H, 3,78s3H, 3,83s3H, 4,30 szeroki 2H, 4,58s3H, 5,03slH, 5,13 sze¬ roki 2H, 6,73—7,83ml9H. 35 Widmo IR; v max 1610 cm"* Przyklad XXXIII. Do roztworu 536 fn chlorku trójchloroacetylu w 5 ml dwuchlorometa¬ nu dodaje sie roztwór 869 mg kwasu a-p-hydro- ksyfenylo-«-d^vufenylometoksykarbonylooctowego, 256 \i\ pirydyny i 221 pi trójetyloamdny w 10 ml dwuchlorometanu i mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze — 50°C w czasie 15 minut.Do otrzymanego roztworu wkrapla sie roztwór 1,016 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-P- -amiino-7iajmetoksy-3-/l-metylotetrazol)ilo-5/tiomety- lo-l-oksadetiacefemo-3-karboksylowego-4 oraz. 176 ul pirydyny w 30 ml dwuchlorometanu i miesza¬ nine miesza sie w czasie 45 minut w temperatu¬ rze — 50°C.Otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7j5Va-p-trójchioToacetoksy^a^dwufenylometoksyikar- bonyloacetamido/-7 H5/tiometylo-l-oksadetiacefemo-3-karboksylowego-4.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym 60-iF 254 produkowanym przez Mercka A.G. z zastosowaniem mieszaniny benzen—octan etylu (2:1) wykazala Rf 0,59. Meszanine reakcyj¬ na rozciencza sie 20 ml metanolu, przemywa 40 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu w cza¬ sie I godziny w temperaturze pokojowej i poddaje obróbce z otrzymaniem 2,57 g estru dwufenylome¬ tylowego kwasu 76-«/a-p-hydroksyfenylo-a-tfwufe- co nylometoksykarbonyloacetamido/-7a-nietoksy - 3-/1- metylotetrazoHlo-5/tiometylo-l - oksadetdacefemo-3- -karboksylowego-4 z wydajnoscia 93i/t. Produkt ten zddentyfikoWano z próbka wytworzono sposo¬ bem opisanym w rjoprzedniin przykladzie, w Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze- 50 5529 107503 30 miónkowym 60-F 254 produkowanym przez Mercka A.G. z zastosowaniem mieszaniny benzen—octan etylu 2:1 wykazala Rf = 0,30. Reakcja przebiega¬ la wedlug schematu 4.Przyklad XXXIV. Reakcja wedlug schema¬ tu 5.Mieszanine 339 mg kwasu cMp-III.rz.-butoksyfe- nylo-«-III.rz.Jbutoksykarbonylooctowego, 177 \d pi¬ rydyny, 100 |il tlenochlorku fosforu i 4 ml dwu- chlorometanu miesza sie w temperaturze —20aC w czasie 1 godzimy, otrzymujac roztwór odpowiada¬ jacego chlorku. Roztwór ten daje sie do zawiesiny 508 ' mg estrtf dwufenylometylowego kwasu 7f- -aminó-7(rt-metoiksy-3-/l-mety]otetrazolilo-5/tiomety- lo-l-oksadetiacetfemo-3Jkarboksylowego-4, 80 ^1 pi¬ rydyny w 5 ml dwuchlorometanu i mieszanine miesza sie w temperaturze 0QC w czasie 40 mi¬ nut.Mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w 10 ml to¬ luenu i przemywa 2N kwasem solnym, woda oraz 5*/rf wodnym roztworem wodoroweglanu sodu oraz wóda, suszy nad siarczanem magnezu i zateza do sucha. Otrzymana pozostalosc przepuszcza sie przez kolumne z 20 g zelu krzemionkowego zawieraja¬ cego 10^/e wody i eluuje mieszanina benzenu i oc¬ tanu etylu (2:1).Otrzymuje sie z prawie ilosciowa wydajnoscia 800 mg estru dwufenylometylowego kwasu 70-/ p-IIIjtziuttoksyfenylo-a-Hl .rzJbuitoksykainbonyloace- taimdo/-7tt^etoksy-3-/l-metylotetrazo]ilo - 5/tiome- tylo-l-oksadetiacefemo-3-karfodksylowego-4.Widmo IR: v CHCl3 1785, 1713 cm"1 max Widmo NMR: 8CDCI3 l,33s9H, i,43s9H/3,45s + + 3,48s/3H, 3,78s3H, 4,Z5s2H, 4,46slH, 4,53slH, 5,0OslH, 6,88slH, 687d + + 7,00d/ABq/2H.Przyklady XXXV — LXI. Ilustruja odszcze- pianie grup ochronnych.Przyklad XXXV. Do roztworu 120 g estru dwufenylo-metylowego kwasu 70-Cia-fenyloHx-dwu- fenylometoksykarbonylo-acetamido]-3^/l - metylote- trazoldlo-5/-tiometylo-1-oksadetiacefemo-3-karboksy- lowego-4 w 3 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze 0°C w atmosferze azotu, 0,3 ml ani- zolu i 0,3 ml kwasu trójfluorooctowego. Calosc miesza sie w ciagu 1,5 godziny a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chroma¬ tograf uje sie na 10 g zelu krzemionkowego zawie¬ rajacego 10*/§ wody, stosujac do elucji mieszanine 9:1 octanu etylu i kwasu octowego.Otrzymuje sie 57 mg -(81*/*) kwasu 7j5-(ia-fenylo- -a^kartoc4csyacetamido]-3-'/lHmetylotetrazolilo-5/-tio- metyilo-1-oksadetiacefemo-3Hkariboksylowego^4 w postaci proszku o temperaturze topnienia 157— —159°C (z rozkladem).Widmo w podczerwieni w oleju parafinowym (nu- jolu): 1778, 1670, 1606 cm"1.Widmo w podczerwieni w KBr: 3420, 2520 (szero¬ kie pasmo), 1775, 1074, 1606, 1528,5, 1376 cm"i.Widmo w nadfiolecie w l*/§ roztworze NaHC03: ^max 265,5 nm (e - 9442).Widmo NMR w l»/§ roztworze NaHC03 w DjO 0: 4,02/s,3H/, 4,05 + 4,32/ABq,2H,J = 13,5 /c/s/, 4,55/ szeroki s,2H/, 5,16 /d,l/2H/, J = 4 c/s/, 5,21/d, 1/2H, J = 4 c/s/, 5,21/d, 1/2H, J = 4 c/s/, 5,48/d,lH J = 4, 5 c/s, 7,37s/5H/ 5,08/ szeroki s,lH/, przy czym ostatni z sygnalów stopniowo zmniejsza sie.Skrecalnosc wlasciwa [ = 0,310,l»/o NaHCOs/.Dichroizm kolowy: 1 /0/ w 0,155*/t NaHC03: 306/0/, 10 285 /—2500/, 276,5/0/, 258/+11700/, 249,5/0/, 232/ /—59100/, 210/— 3i5O0A Przyklad XXXVI. Do roztworu 144 mg estru dwufenylometylowego kwasu 70-[ia-/5-indanylo/o- iksykarbonylo^a-fenyloacetamido]-3-/l-metylotetra- 10 zolilo-5/-tiometylo-1-oksadetaacefemo-3-karboksylo- wego-4 w 3 ml chlorku metylenu, dodaje sie, pod¬ czas chlodzenia lodem, 0,2 ml amizolu i 0,4 ml kwasu trójfluorowego.Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin, po czym *° rozciencza octanem etylu, przemywa woda i wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy i odparowuje. Pozostalosc uciera sie z eterem i sa¬ czy. Otrzymuje sie 60 mg soli sodowej kwasu Tp-tcL-ZS-indanylo/aksykarbonylo-tt-fenyloacetami- 25 do]-3-/1jmety,lotetrazolilo-'5Miometyilo-1 -oksadetia- cefemo -<3-karbOksylowego-4.' Widmo w podczerwieni w oleju parafinowym: 1760, 1690 i 1670 cm"1.Przyklad XXXVII. Do roztworu 576 mg est¬ ru dwufenylometylowego kwasu 7{W fenyloacetamido/-3^/l^metylotetrazolilo-5/tiometylo- -l-oksadetiacefemo-3-karboksylowego-4 w 10 ml chlorku metylenu dodaje sie podczas chlodzenia lodem i w atmosferze azotu, 1 ml anizolu i 1 ml kwasu trójfluorooctowego.Calosc miesza sie w ciagu 70 minut i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie z wydaj* noscia prawie ilosciowa surowy kwas 70-/a-fenylo- M -a^karlboksyacetamido/-3-/lHmetylotetrazoliilo-5/-tio- metylo-l-oksadetiacefemo-<3-kar(boksylowy-4.Widmo w podczerwieni w roleju parafinowym: 1778, 1670, 1604 cm"1.Przyklad XXXVIII. Do roztworu 72 mg kwa- 45 su 7i|3-{ia-dwufenylometo!ksykarbonylo^a-fenyloace- tamido]-3-/1-roetylotetrazolilo-G/-tiamety lo-1-oksa- detiacefemo-3-karboksylowego-4 w 2 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze 0°C, 0,2 ml anizolu i 0,2 ml kwasu trójfluorooctowego. Calosc 50 miesza sie w ciagu 50 minut podczas chlodzenia lodem a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Pozostalosc chromatografuje sie na 5 g zelu krze¬ mionkowego zawierajacego lO^/o wody, stosujac do m elucji mieszanine 1:9 kwasu octowego i octanu etylu. Otrzymuje sie 41 mg (75a/o) kwasu 7P-[a-kar- boksy^a-fenyloacetamido]-3-/l-metylotetrazolilo-5/- -tiometylo-l-oksadetiacefemo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 165—'170° (z rozkladem). •o widmo* w podczerwieni w oleju parafinowym: 1778, 1670, 1605 cm"1.Przyklad XXXIX. Do roztworu 715 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7p-[aHpHnitrobenzylo- oksykartbonylo- w zol4lo-5i/-tiometylo-l-oksadetiacefemo-3^karboksylo-31 107503 32 wego w mieszaninie 40 ml metanolu i 40 ml czte- rowodorofuranu dodaje sie 700 mg zredukowanego wstepnie 5% palladu na weglu aktywnym i 2 ml 10% kwasu solnego. Calosc wstrzasa sie w ciagu 70 minut w temperaturze pokojowej pod wodorem pod cisnieniem 1 atmosfery.Mieszanine saczy sie dla usuniecia' katalizatora, rozciencza 120 ml wody zawierajacej 2 ml lOtyo kwasu solnego, zateza dla usuniecia rozpuszczal¬ ników organicznych i ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Otrzymuje sie 576 mg (97,6)°, o) surowego estru dwulfenylometyilowego kwasu 704ia-karboksyHa-(fe- nyloacetamido]-3-/l^metylotetrazolilo-5'/-tiometylo- -1-oksadetiacefemo-3 Jkaii3okisyllowego-4.Przyklad XL. Mieszanine 74 mg estru dwu- fenylometylowego kwasu 70-lHaHp-hydroksyfenylo^a- ^ni-(rz.-butooksykarbonyloacetamido]^-/l-metylote^ trazoMlo^/^tiometyloJl-oiksadetiaCefemo-S-kaTibo- ksylowego-4, 0,075 ml tiofenolu i 0,76 ml kwasu trójfluorooctowego, miesza sie w ciagu 1,5 godziny podczas chlodzenia lodem. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym zawierajacym 10Vo wody, stosuljac do elucji mieszanine 1 :9 kwasu octowego i octanu etylu. Eluat miesza sie z eterem i pentanem, otrzy¬ mujac 30 mg (58,9*/o) kwasu 7p-l[ia-lp-hydroksy!feny- lo- -tiometylo-l-r^sadetiacefemo^-karboksylowego-4, o temperaturze topnienia 130^-U42°C (z rozkladem).Widmo W podczerwieni w KBR: 3400, 1787 i 1720 cm-1.Widmo w nadfiolecie w metanolu: A.max 273 nm (e = 7850).Przyklad XLI. Do roztworu 49 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7p-fa-/2-tienylo/-a- -III.rz.-«butolkisykarbonyloacetamidó]-3-/l-metylote- trazolilo-5/jtiometylo-I-oksadetiaceifemo-3jkaribo- ksylowego-4 w 1 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze 0°C, 0,4 ml anizolu i 1 ml kwasu trójfluorooctoweigo. Calosc chlodzi sie lodem i mie¬ sza w ciagu 4 godzin a nastepnie w ciagu 40 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na 5 g zelu krze¬ mionkowego zawierajacego 10*/» wody, stosujac do elucji mieszanine 9:1 octanu etyilu i kwasu oc¬ towego. Eluat miesza sie z eterem, otrzymujac 23 mg (3Q,5"/o) kwasu 7p-((a-/2-tienylo/-a-ka!rboksyace- tamido]^3-/l-metylotetrazolilo-5'/-JtiometyIo-l-oksa- detiacefemo-3-fcarboksylowego-4 w postaci bezpo¬ staciowego proszku o temperaturze topnienia 156— —160°C (rozklad i pienienie).Widmo w podczerwieni w KBr: 3390, 1765, 1670, 1608, 1620 cm"1.Skrecalnosc wlasciwa [oFd = —62,0±3,7° (c = 0,279, l»/# NaHC03).Dichroizm kolowy: X /Of, c = 0,279 w l*/o NaHC03: 300/0/. 282/—2600), 276/10/, 259/+'11100/, 249/0/, 231,5/—474001/, 210/—9700/.Przyklad XLII. po roztworu 56 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7p^[ia-/3-tienylo/^a-III- -rz.-butoiksykarbonyloacetamido]-3-/lHmetylotetra- zolilo-5/-tiometylo-l-ofcsadetiacefemo-3Jkarboksylo- wego-4 dodaje sie 0,35 ml anizolu i 0,35 ml kwasu 5 trójfluorooctowego i calosc miesza w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 0°C. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Pozostalosc chromatografuje sie na 5 g zelu krze- 10 mionkowego zawierajacego 10*/» wody, stosujac do elucji mieszanine 9 :1 octanu etylu i 'kwasu octo¬ wego. Eluat miesza sie z mieszanina. 2:1 nnpenta¬ nu i eteru, otrzymujac 37 mg (06,0%) kwasu 7j5-[a- -/3-1aenylo/^-lkarboksyacetamido/-3-'/l-nietylotetra- 15 zolilo-5/-tiometylOHl-oksadetiacefemo-3Jkairboksylo- wego-4 w postaci bezbarwnego proszku o tempe¬ raturze topnienia 155—160°C.Widmo w podczerwieni w oleju parafinowym: 3400, 1770, I69E, 1610 cm"1. 20 Przyklad XLIII. Do roztworu 60 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7pn|!a-dwufenylometo- ksykarbonyloHa-fenyloacetamido]-^ ksykailbanyflomet3flotetrazoQrtl^^ tiacefemo-3-kartootesylowego-4 w 0fi ml anizolu do- 25 daje sie, podczas chlodzenia lodem w atmosferze azotu, 1 ml kwasu trójfluorooctowego. Calosc po¬ zostawia sie w ciagu nocy w temperaturze 0% a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc uciera sie z octanem etylu otrzymu- 30 jac 22 mg (64*/») surowego kwasu 7P-la-karboksy- ^tt-fenyloacetamido]^3-/l^kanboksymetylotetrazolilo- H5/Jtiometylo-l-oksadetiacefemo^3^karboksylowe- go-4.Widmo w podczerwieni w KBr: 1775, 1725 cm"*. 35 Przyklad XLIV. Do roatworu 96 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7P-(a-IIlHrz.Jbutoksy- karbonylo-ia-/2-tienylo/acetamido]-3H/l-III-rz.-buto- ksykarbonylometylotetrazolillo-5/-tiometylo-l-oksa- detiacefemo-S-karboksylowego^ w 0,5 ml anizolu, 40 dodaje sie, podczas chlodzenia lodem i w atmosfe¬ rze azotu, 1,5 ml kwasu trójfluorooctowego.Calosc pozostawia sie w ciagu nocy chlodzac lo¬ dem, po czym zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc uciera sie z mieszanina eteru 45 i octanu etylu, otrzymujac 30 mg (48*/©) surowego kwasu 7j5-(iot-/2-tienylo/-a^kariboksyacetamido^3-/l- -kataboksymetylotefaaEoaift tiacefemo-3-kairfboksyilowego-4 o temjperaltiurze roz¬ kladu powyzej 160°C. 50 Widmo w podczerwieni w KBr: 1780, 1725 cm-1.Przyklad XLV. Do roztworu 170 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7p-ta-;*enylOHa-dwufe- nylometcfeykarbonyloactetemddo]-3-/2Hnietylo-l,3,4- -tiadiazolilo-5(/-tiometylo-l-oksadetiacefemo-3-lkar- 55 boksyiowego-4 w 3 ml chlorku metylenu, dodaje sie w temperaturze 0°C 0,2 ml anizolu i 0,4 ml kwasu trójfluorooctowego. Calosc miesza sie w cia¬ gu 1,5 godziny w temperaturze 0°C, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem. 60 Pozostalosc chromatografuje sie na 10 g zelu krze¬ mionkowego zawierajacego 1O0/* wody, stosujac do elucji mieszanine 9:1 octanu etylu i kwasu octo¬ wego. Eluat miesza sie z mieszanina octanu etylu i eteru, otrzymujac lj4!5,8 mg '(45,lP/o) kwasu 7fl4a- * fenylo- 197503 34 diazoldlo-5/-tiometyilo-l-oksadetiacefemo-3-karbo- ksylówego-4 w postaci bezbarwnego proszku o tem¬ peraturze topnienia 130—132QC.Widmo w podczerwieni w KBr: 3410, 1772, 1600 cm"1.Skrecalnosc wlasciwa [ 0,266, l»/o roztwór Wodny NaHC03).Przyklad XLVI. Do roztworu 121,2 mg estru dwufenylometyilowego kwasu 7P-(a-ldwiifeinyilometo- ksykarfbonylOHa-fenyloacetamido]-7iaHmetoksy-3-/l- -metyloteita:azolilo-5/-tiometylo- -kartooksylowego-4 w 2 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze 0°C 0,2 ml anizolu i 0,4 ml kwa* su trójfluorooctowego.Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze 0°C po czym mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc uciera z ete¬ rem. Otrzymuje sie 46,5 mg {S®,^/©) kwasu 70-[aT -karbofey^-|€nylo^cetamido]-7ia-metolksy-3^lHme- tylotetrazolUp^/-tiometylp-l-oksadetiacefemo-3- -karboksylowego-4 w postaci bezbarwnego prosz¬ ku i;o temperaturze topnienia 110—1£6°C.Widmo w nadfiolecie w metanolu: Xmax 275,5 nm (e = 9400).Skrecaar^osc wlasciwa («]» = 19,4±2,8° (c = 0,211, metanol).Widmo w podczerwieni w KBr: 1780, 1717, 1631 cm-1.Widmo N1MR a NaHOOi w D& o: /3,46s+3,33s/3H, /3,99B+4y0as/ 3H, 4,0-^4,2 /m, 2H/, 4,48 /s, 2H/, 4,53 /s, 1H/, 5,13/s, 1H/, 7,38/s, 5H/.Przyklad XLVII. Do roztworu 133,4 mg es¬ tru dwufenylometylowego kwasu 7(pn|!a^dwufenylo- metoksykarbohylo-oHp^aceto(ksyfenyloacetamido]-7a- -metoksy-3Vinmetylotetoazolilo^Miometylo-l- -oksadetiacefemoH3-karboksyil!oiwego-4 w 2 ml chlor¬ ku metylenu, w temperaturze 0aC dodaje sie 0,2 ml anizolu i 0,4 in'1 kwasu trójfluorooctowego. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 45 minut, odparowuje i uciera z mieszanina eteru i pentanu oraz eterem.Otrzymuje sie 77 mg (91,9V<) kwasu 7j3-(a^kaT- boksyHa-^p-atcetoksyfenyfloacetamidol^a-metokBy-S- ^/lmeityilolteitirazo(lilOH5/-ltiometyilo-l Kkisade1iaceifem!o- -N5-kairfooksylowego^4 w postaci baribarwnego pian- kowaitego osadu o temperaturze topnienia 110— -^11«°C.( Widmo w nadfiolecie w metanolu: Xmax 275 nm (e = 9300).Skrecalnosc wlasciwa [w]25 = —27,5±2,6° (c — 0,268 metanol).Widmo w podczerwieni w KBr: 17'82, 17(28, 1635 cm"1.Widmo NMR w ttaHCO, w DjO 6: 2,33/s, 3H/, /3.47B + 3,6Qs/3H, /3,99s +»4^2b/ 3H, ok. 4,li3ylszeroki s, 2H/, 4,46 ABq, 4H, J - 8 c/s).Przyklad XLVIII. Do roztworu 84,6 mg es¬ tru dwufenylometylowego kwasu 7P-frxJdiwufenylo- mel^ksykaribonylOHa-p-hyHiroiksyfenyloaicetamido]- -7aHmetdksy-3-/l-metylotetrazolilo-i5/jtiometyQo-il- -oksadetiacefemo^-kartoolksylowego-4 w 2 ml chlorku metylenu, dodaje sie w temperaturze 0°C 0,1 ml anizolu i 0,3 ml kwasu trójfluorooctowego.Calosc miesza sie w ciagu 45 minut w tempe¬ raturze 0QC, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc uciera z mieszanina eteru i n-pentanu oraz eterem. Otrzy¬ muje sie 46,4 mg (69,(P/«) kwasu 7p^a-karboJksy-a- 5 iP-hydroksyienyloacetamddo]-7iaHmetoksy-3-/l-me- tylotetraEolilo-5/-tiometylo-l-olksadetiacefemo-3- -ka ku o temperaturze topnienia 117—122°C (z rozkla¬ dem). 10 Widmo w nadfiolecie w metanolu: A*nax 276 nm /£ = 10200).Skrecalnosc wlasciwa [a]2* — —15,3±2,60 /c = 0,216, metanol/.Widmo w podczerwieni w KBr: 1780, 1719, 1632 cm *.Widmo NMR w NaHCOs w DjO o: /3,45s+3,53s/3H, /4,00s +4,03/s/3H, /4,08s+4,13m/2H, 4,45s+4,48s/2— —3H, 5,12/s, 1H/, 6,87+7,28/ABq, 4H, J=8 c/s.Przyklad XLIX. Do roztworu 144 mg estru 20 dwufenylometylowego kwasu 7p-/a-III-rz.-butoksy- kartbnylloHa^/3-1ienylo/acetamriado/7iaHmetofcsy^3-/l- -metylotetrazolilo^5/-tiometylo-l-otosadetiacefemo- -S^karb^ksylowego^ w 0,3 ml anizolu, dodaje sie w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu 1,7 25 ml kwasu trójfluorooctowego. Calosc miesza sie w ciagu 3 godzin, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, uciera z eterem i prze¬ mywa octanem etylu oraz eterem.Otrzymuje sie 61 mg (Ol*/*) kwasu 70-CcHkarbo- 30 ksy^a-/3-tienylo/acetamido]-7tt-metofcsy^3-]-l-mety- lotetrazolilo-5/-tiometylo-l-oksadetiacefemo-3-kar- boksydowego-4 w postaci jasnozóltego proszku o temperaturze topnienia 118—1<25°C (175-^180°C roz¬ klad po rekrystalizacji z acetonu). 35 Skrecalnosc wlasciwa [io]2* = —12,8±2,5° (c - 0,211 metanol).Widmo w nadfiolecie w metanolu: Xmax 276 nm (e = 10200). 40 Widmo w podczerwieni w KBr: 17*80, 1705 cm-1.Widmo NMR w NaHCO* w PfO 6: 4,03/s, 3H), 4,ll+4j21m/l2H, 4,51+4,53 s /2—3H, 5,15/s, 1H/, 7,05—7,25/m 1H/, 7,27—7,5a/im, 2H/, 3,54s—3,46s/3H.Przyklad L. Do roztworu 140 mg estru dwu- 45 fenylometylowego kwasu 7p-(a^dwufenylometoksy- karibonyloHa-/2-1ienylo/acetamMo]-7(a-metófcsy-3Vl- -metylotetrazolilo-5/-tiometylo-1-oksadetiacefemo-3- -karboksylowego-4 w 2 ml chlorlku metylenu do¬ daje sie, w temperaturze 0°C i pod azotem, 0,2 ml 50 anizolu i 0,4 ml kwasu trójfluorooctowego.Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 0°C, po czym odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, uciera z eterem i przemywa ete¬ rem. Otrzymuje sie 60 mig kwasu 70-Oa-karboksy- 55 Ha^-tienylo/acetamMoZ-Tla-metoksy-S^l-metylote- trazolilo^5/-tiometylo-l-oksadetiace(femo-3-karbo- ksylowego-4 w postaci bezbarwnego proszku o tem¬ peraturze 104—109°C (z rozkladem).Widmo w nadfiolecie w metanolu: Xmax 275 nm M Skrecalnosc wlasciwa fa]'2* = —»15,0±il,5o (c — 0,374 (nieltanoa).Widmo w podczerwieni w KBr: 1785, 1715 cm"1.Widmo NMR w NaHCOs w DjO 5: 7,00—7,5 /m, 3H/, w 5,15 /s, 1H/, 4,04 /s, 3H/, /3,54s+3,48s/3H.35 107503 36 Przyklad LL Do roztworu 116,1 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7P-{a-/5-indanylo/o- (ksykarbonylo-a-fenyloacetamido]-7ia-meito,ksy-3-/l- -metylotetrazolilo-5/-tiorrietylo-1-Oksadetiacefemo- -3Hkarfook5ylowego-4 w 2 mil chlorku metylenu do¬ daje sie 0,1 ml anizolu i 0,2 ml kwasu trójfluoro¬ octowego. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na 10 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody, stosu¬ jac do elucji 5a/o roztwór kwasu octowego w octa¬ nie etylu. Po krystalizacji z mieszaniny eteru i pen¬ tanu otrzymuje sie 74,5 mg (81,49/t) kwasu 7j5-{ia- -/5-indanylo/oksylkarlonylo-«-fenyloacetamido]-7 -metoQcsy-3-/l-metylotetrazolilo-5/-tiometylo-l-o(ksa- detiacefemo-3Jkariboksyllowego-4 w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 123—125°C (z rozkladem).Widmo w podczerwieni w KBr: 1770, 1702 cm"1.Skrecalnosc wlasciwa [a]g = —8,4±1,4° (c = 0,286, metanol). ; Widmo NMR w CDClj o; 2,07 /s, 2H/, 2,85 /s, 4H/, /3,32s+3,43s/3H, 3,79 /s, 3H/, 4,25 /s, 2H/, 4,50 /s, 2H/, 4,69 /s, 1H/, 4,97 /s, 1H/.Przyklad LII. Do roztworu 170,1 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7(H«^P-kai/bamylo- oksyfenylo^a^dwufehylometoiksykaTibonyloacetami- do]-7a-metoksyj3-/lHmetylotetrazolilo-<5/-tiometylo- -l-otosad©tlacefem^o-3-ikaii4olrayaowego-4 w 2 mil chlorku metylenu dodaje sie, w temperaturze 0°C, 0,4 ml anizolu i 0,4 ml kwasu trójfluorooctowego.Calosc miesza sie w ciagu 45 minut, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i uciera z eterem. Otrzymuje sie 98,2 mg kwasu 7^-i[HaHp-ikarbamylookisyLfenylo^a-ikarbolk!syacetami«- do]-7«c-metoksy-3-/li -l-oksacefemo-3ikar(boksylowego-4 w postaci bez¬ barwnego proszku o temperaturze topnienia 128— —132° i dla pozostalego rzutu 154—157°C.Widmo w podczerwieni w KBr: 1784, 1724, 1710 cmTl, Widmo w /nadfiolecie w metanolu: \max 273 nm (6 = 9500).Skrecalnosc wlasciwa [ metanol).Przyklad LIII. Powtarzajac postepowanie opi¬ sane w przykladzie LV,1 100 mg estru dwufenylo- metyilowego kwasu 7j5-[ct-p-N-metylolka«ribaniyilookBy- fenylo- -meUók«y^-/-metylotetrazolilo-6/-ltiometylo-l-oksa- detiacefemo-3^karboksylowego-4 poddaje sie, w cia¬ gu 1 godtóny w temperaturze 0°C, reaikcji z 0,1 ml anizolu i 0,1 inl kwasu tró#luorooctowego w 1 ml chlorku metylenu.Otrzymuje sie 52 mg (49*/l) kwasu 7^id^p-N- -metyilokaiibamyflooksyfenylOHa-kairlbokJsyacetamido]- -7a-metoksy-3-/1-metylotetraEotólo-5/-tiometylo-l- -oksadetiacefemo-3^karboksyllowego-4 o temperatu¬ rze topnienia 117—125°C.Widmo w podczerwieni w KBr: 3385, 1786, 1725 crrrt ¦-..:¦.., .Widmo. w nadfiolecie w metanolu: Xmax 271 nm (e = 9532). / ¦ Przyklad LV. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie LII, 213 mg estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7p^ oksyfenyilOHa-dwutfenylometoksykaribonyiloacetami- 5 do/-7ia-metoksy-3-/l-metylotetrazolilo-5/-tiometylo- -1-oksadetiacefemo-3^karfooiksylowego-4 w 3 ml chlorku metylenu poddaje sie w ciagu 1 godziny i w temperaturze 0°C, reaikcji z 0,4 ml anizolu i 0,4 ml kwasu trójfluorooctowego. 10 Otrzymuje sie 125 mg (91,/») kwasu 7P-[«^p-urei- dokartoonyaooksyfenylo-tt-karboksyacetamido]-7«- -metoiksy-3H/lHmetylotetrazoliIo-5/*tiometylo-l-oksa- detiacefemó-3-karboiksylowego-4 o temperaturze topnienia 137—142°C.Widmo w podczerwieni w KBr: 3440, 3330, 1780, 1712 cm"1.Widmo NMR w (CDsfcSO 6: /3,25s + 3,41s/3H, /3,90s +3,93«s/3H, 4,21 /szeroki s, 2H/, 4,98 /szeroki s, 2H/, 4,85 /szeroki s/lH/, 5,06 s/lH/, 7,20—7,15 /m, 2H/, 20 7,13 y«, 2H, J=8 c/ls. 7,42/ti, 2H, J=c/s /9,15 szeroki s + 9,27 szeroki s 1H/, 10y25 /szeroki s, 1H/.Widmo w nadfiolecie w metanolu: A*max 276 nm (£ = 9196).Przyklad LV. Do roztworu 105 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7P-(a-/3-tienylo/-a- -/3,4-dwumetylofenylo/-oksakarbonyloacetamido]- -7a-metoksy-3-,/lHmetylotetrazolilo-5/-tiometylo-l- -oksadetiacefemo-3^karboksylowego-4 w 2 ml chlor¬ ku metylenu dodaje sie, podczas chlodzenia lodem, 0,2 ml anizolu i 0,2 ml kwasu trójfluorooctowego.Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym za- teza pod zmniejszonym cisnieniem, uciera z ete¬ rem i saczy, przemywa eterem i suszy.Otrzymuje sie 64 mg <77% kwasu 7P-[«-/3-tie- nylo/-d-/3,4-dwumetylofenylo/-oksyika!rbonyloaceta- mido]-7a-metoiksy-3Vl-metylotetrazolilo-5/-tiomety- lo-l-oksadetiacefemo-3-karbok)sylowego-4 w posta¬ ci proszku o temperaturze topnienia 110—113°C.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3400, 3325, 1787, 1737, 1704 cm"*.Skrecalnosc wlasciwa [a] -3 = -^53,4±1,9° (c = 0,504, chloroform).Przyklad LVI. Do roztworu 830 mg estru 45 dwufenylometylowego kwasu 7fH -dwufenylometoksykarbonyloacetamido] - 7 ksy-3-/l-metylotet'razolilo^5/-itiometylo-l-ofesade cefemo-3^karboksylowego-4 w 15 ml chlorku me¬ tylenu dodaje sie podczas chlodzenia lodem 2 ml bo anizolu i 2 ml kwasu trójffluorooctowego.Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w tej tem¬ peraturze a nastepnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przemywa eterem. Otrzy¬ muje sie 383 mg kwasu 7|3-{ 55 ksyacetamddo]-7 /tiometylo-l-oksadetiacefemo-3-ikarboiksylowego-4 w postaci proszku o temperaturze topnienia 110— —114°C.Przyklad LVII. Do roztworu 100 mg estru «o dwufenylometylowego kwasu 7^-(a-/3-tienylo/-a-fe- noksykarbonyloacetamido/^7ta-metoksy-3-/l-metylo- tetrazolilo-5/-tiometylo-l-oksadetiacefemo-3-karbo- ksylowego-4 w 2 ml chlorku metylenu dodaje sie, podczas chlodzenia lodem, 0,2 ml anizolu i 0,2 ml w kwasu trójfluorooctowego.37 107503 as Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine zateza i uciera z eterem.Otrzymuje sie 38 mg chromatograficznie czyste¬ go kwasu 7p-tfaH/l3Htieraytto/^^ mido]-7oi-metolkisy-3-/l-me,tylotetraizolilo-5/'tiomety- lo-l-otes«de1aac«femo-34rarfboikisyiliowegio-4 w postaci proszku o temperaturze topnienia 108—111°C. Wy¬ dajnosc 50%.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3400, 3325, 1788, 1745, 1705 cm"1,.Skrecalnosc wlasciwa [a] 23 = — 61,3 ± 2,0° (c = == 0,5ll, chloroform).Przyklad LVIII Do roztworu 150 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7p~(ioi4-hydroksyfe- nylo-a-/5-indanyilo/6ksyikarbonyloacetamido]-7a-me- toksy-3-/l-metylotetrazoliló^5/-tiometylo-l-oiksade- tiacefemo-3^kanboksylowego^4 w 12 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze 0°C i pod azotem 0,4 ml anizolu i 0,4 ml kwasu trójfluoro¬ octowego. Calosc miesza sie w ciagu 20 minut w temperaturze 0ÓC, zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, dodaje benzenu i zateza.Pozostalosc uciera sie z eterem otrzymujac 91 mg (76,5%) kwasu 7p-(a-p-hydToksyfenylo-a-/5i-m- danylo/oksykarbonyloacetamido] - la - metoksy-3-/l- -metylotetrazqli.lo-5Atiometylo-l-oksadetiLacefemo- -3-karboksy(lowego-4 w postaci proszku o tempera¬ turze topnienia 123—126°C (z rozkladem).Widmo w podczerwieni w KBr: 3385, 1785, 1727, 1705, I631, 1613, 1596 cm"1.Widmp w nadfiolecie w metanolu: Xmax 271,5 nm (« = 12950). 276 nm (e = 12700).Skrecalnosc wlasciwa [a]« = + 1,3 ± 0,8°, [a]*^ = 25,1 — 1,2°, [a]226 5,2 ± 1,2° (c = 0,541, me¬ tanol).Przyklad LIX. Do roztworu 97 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7p-{a-/3Jtienylo/-a^/5- indanylo/oiksyfearbonyloacetamidol^a-metoksy-S-/!- ^metylotetrazolilo-5-tiometylo-l-oikisadetiacefemo-3- ^karboksylowego-4 w 2 ml chlorku metylenu do¬ daje sie podczas chlodzenia lodem 0,3 ml anizolu i 0,3 ml kwasu trójfluorooctowego. Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym zateza i pozosta¬ losc uciera z eterem, saczy i przemywa eterem.Otrzymuje sie 34 mg '(45%) kwasu 7p-(a-/3-tie- nylo/^a-i/5-indanylo/-olksykarfbanyloacetamido] - 7a- -metotesy-3-/l-metylotetrazolilo-i5/-tiometylo-l-oiksa- detdacefemo-3-karfooksylowego-4 w postaci proszku o temperaturze topnienia 111—113°C.Widmo w podczerwieni w chloroformie: 3406, 3335, 1789; 1744, 1704 cm"1.Skrecalnosc wlasciwa [al 23 — — 57,5 ± 2,4° (c = = 0,402, chloroform).Przyklad LX. Do roztworu 137 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7^-(aHp-hydroksyfe- nylo^a^dwufenylometoksykarbonyloacetamido]-3-/l- -metylotetrazolilo-5/-tiometylo-l-oksadetiacefemo-3- -karfooksyiowego-4 w 3 ml chlorku metylenu do¬ daje sie, w temperaturze 0°C i pod azotem, 0,3 ml anizolu i 0,3 ml kwasu trójfluorooctowego.Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 0°C, po czym zaitejza pod zmniejszonym cisnieniem, uciera z eterem, saczy i przemywa ete¬ rem, Otrzymuje sie 81 mg kwasu 7fH«^P-hydro- 10 15 20 25 30 60 65 ksyifenylo-aHkar;boksyacetamiido]^3-/l-metyilotetra- zolilo-5/-tiometylo-1-oksadetiacefemo-3-karboksylo- wego-4 w postaci bezbarwnego proszku o tempera¬ turze topnienia 130—142°C (z rozkladem).Widmo w podczerwieni w KBr: 3400, 1787, 1720 cm"1.Widmo w nadfiolecie w metanolu: Xmax 273 nm (e = 7850).Przyklad LXI. Ar oznacza grupe p»-alkano- iiloksytfenyllowa. <1) Do roztworu 600 mg estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7j3-/a^p-propianylolksyfenylo-a-dwufe- jiylometoksy(karbonyiloacetamido/-7aHmetofcsy-3-/l- -metylotetrazolilo^tiometylo-»l-oiksadetiac^femo-3- -karboksylowego-4 w 8 ml dwuchlorometainu do¬ daje sie 1,2 ml anizolu i 1,2 ml kwasu trójfluoro¬ octowego w atmosferze azotu, podczas mieszania w temperaturze 0°C i mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze 0°C przez dalsze 50 minut.Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzjtatóna pozostalosc rozciera sie z mieszanina eteru etylowego i naftowego dla wydzielenia sproszkowanej substancji, która zbiera sie przez saczenie i przemywa sie tym samym roz¬ puszczalnikiem. ¦ ...,.,, Otrzymuje sie 353 mg kwasu 7fl-/a-p-propionylo- ksyfenylo-a-kartoolksyacetamido/-7a-metoksy -3-/1- -metylotetrazo(lilo-5-tiometyio-l-oksadetiaicefemb-3- -karboksylowego-4 w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 111—117^C z wydajnoscia 92,6%. (2) Do roztworu 888 mg estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7|3-/-a-p-acetokByfenylo-a-fenacylo- ksyikarbonyloacetamido/-7aHmetoksy-3-/l-metylote- trazolilo-5/-tiometylo-l^oksadetiacefenio-3-ikarboksy- lowego-4 w 5 ml dwuchlorometanu dodaje sie 1 ml anizolu i 2 ml kwasu trójfluorooctowego, podczas mieszania w ciagu 20 minut i chlodzenia lodem, po czym zateza.Pozostalosc rozciera sie eterem, otrzymujac 506 mg kwasu 7p-/a-p-acetoksyfenyflo-a-fenacyloksy- karbonyloacetamido/-7a-metoksy-3-/l-metylotetraizo- lilo-5/-tiametylo-l-oksadetiaicefemo-3-ikarboksylowe- go-4 w postaci proszku z wydajnoscia 71%. (3) W sposób analogiczny przeprowadza sie re¬ akcje w warunkach przedstawionych w tablicy 6 z otrzymaniem zwiazków przedstawionych w tabli¬ cy 7 (zwiazek o wzorze $3).Reakcje przedstawia ogólnie schemat 6.Przyklad LXII. Reakcja wedlug schematu 7 W tym przypadku Ar oznacza grupe p-hydroksy- fenylowa, a we wzorach zwiazków wystepujacych w tym schemacie Tet oznacza grupe 1-metylote- trazolilowa-5. (1) Do roztworu 727 mg chlorku glinu w 7 ml anizolu dodaje sie 931 mg estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7(5-/ metoksykarbonyloacetamido/-7iaHmetoksy-3-/l-mety- lotetrazolilo-5/tiometylo-l-oksadetiacefemo-3-karbo- ksylowego-4 i mieszanine miesza sie w tempera¬ turze — 15°C w czasie 1 godziny w atmosferze azotu.Mieszanine reakcyjna rozcdenoza sie meftyiloetylo- ketonem, wlewa do wody lodowej i zakwasza 6N107503 39 40 Tablica 6 Nx i 1 1 2 3 , 4 5 6 7 8 i 9 ¦ ao n 12 13 14 t 15 16 17 18 Acyl H Acetyl H Acetyl Acetyl Propionyl Waleryl Acetyl Propionyl Butyryl Izobutyryl Waleryl H Acetyl Propionyl Butyryl Izobutyryl n^Waleryl Bi Ftalidyl » Fenacyl » Indanyl »» »* Fenyl » » » »» CH^COOCHz— H " 99 99 99 \ Zwia- Izek o wa- idze 22 i(m-g) 174 140 544 888 305 171 326 624_ 620 706 667 736 600 1550 600 820 629 578 CH2CI2 2 2 4 5 2,5 3 5 6 6 10 10 ilO 6 ¦15 8 10 6 6 Anizole (ml) 1 0,5 1 1 0,9 0,6 1 0,6 0,6 1 1 1 3 3,0 1,2 1,6 1,2 1,0 'CFjCOOH 1 1 2 2 1,6 1 2 0,6 0,6 1 1 1 3 3,0 1,2 1,6 1,2 1,0 Czas iflmin) 20 40 20 20 — 20°/15 rt/45 — 20°/30 rt/30 — 20°/30 rt/30 40 40 40 40 40 35 40 50 40 45 40 Zwiazek 0 wzorze 23 uzysk i(mg) 113 97 391 506 191 106 224 337 344 417 404 426 300 855 &53 425 400 337 wydaj¬ nosc (*/•) 81,3 85,8 90,7 71 82 80 86 68 69,6 73,8 75,7 72 64,1 87,7 92,6 81,0 100 90,3 Tablica 7 r Nr 1 1 2 3 4 5 6 Acyl 2 H Acetyl H Acetyl Acetyl Propionyl Walery! Bi 3 Ftalidyl Ftalidyl Fenacyl Fenacyl Indanyl Indanyl Indanyl Temp. topnienia 4 proszek proszek proszek proszek 118—12l2°C (rozkl.) 105—108°C (rozkl.) 93—96°C (rozkl.) Nujol IRv wov cm-1 max 5 1780 1700 (Nujol) 1790, 1760sh, 1710 1790, 1700 1790, 1750, 1700 3502, 3302, 1780sh 1764, 1706, 1199, 1135, 698 3303, 1779, 1763, 1704, 1138. 3311, 1782, 1760, 1704, 1139.NMR: 5 CD3COCD3 (wartosc Hz UV: X CH3OH nm(e) oznacza stala max sprzegania) 6 3,33 szeroki 3H, 3,97 szeroka 3H, 4,30 szeroki 2H, 4,5 szeroki 2H, 4,97 szeroki 1H, 5,07 szeroki 1H, 6,7—8,0m. 2,27&3H, 3,33m3H, 3,98szeroki 3H, 4,33 szeroki 2H, 4,50 szeroki 2H, 5,07m2H, 7,0-^7,8m. /3,37s + 3,47s/3H, 3,97s3H, 4,32s2H, 4,60 rozszczep 2H, 4,97sl(H, 507slH, 5,17s2H, 6,7^8,2m. 2,27s3H, /3,43s + 3,53s/3H, 3,97s3H, 4,00 szeroki2H, 4,63ABq, 5,10 sze- roki2H, 5,57s2H, 7,0—8,2m.107503 41 42 Tablica 7 (ciag dalszy) 1 1 8 9 ~FÓ 11 12 13 ' Nr 14 15 16 17 18 | 1 2 1 3 Acetyl Propionyl n-Butyryl Izobutyryl Waleryl H Acyl Acetyl Propdonyl n-Butyryl Izobutyryl n-Waleryl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Fenyl Acetoksy- metyl Bi H H H H H 1 " 4 120°C (rozkl.) 115°C 105°C (rozkl.) 110°C (rozkl.) 100°C (rozkl.) Temp. topm. proszek 120—125° proszek 111—117° proszek 104 proszek 104^112° proszek 99—108° 5 (KBr) 3325, 1785, 1762, 1706, 1633, 1591 (KBr) 3330, 1785, 1761, 1706, 1632, 1591 (KBr) 3325, 1785, 1760, 1706, 1630, 1590.(KBr) 3321, 1785, 1758, 1706, 1631, 1591 (KBr) 3320, 1785, 1757, 1706, 1632, 1591 (Nujol) 1780, 1700.KBr J1R: v ^QV om-1 max 1786, 1730 1787, 1758, 1727 1788, 1753, 1735 1788, 1755, 1730 1785, 1753, 1725 6 ¦ | CHsOH UV: X 272 nm (e = 10,000) max xt ' CHaOH UV: X 272 nm (e = 10,150) max CHsOH UV: l 271,5 nm (e = 10,550) - max , CH3OH UV: X 271,5 nm (c = 10,500) max a CHsOH IV: X 271 nm (e - 10,500) max NiMR: dCDiOOCSD, 2,00s, /3,35s -h 3,38s/3H, /4,Q0s + | + 4,03s/ 3H, 4,37 szeroki 2H, 4,62ABq, 4,90slH, 5,10slH, 5,83s2H, 7,07AzBz/8Hz/4H/. | UV: Vmax inm « | mm i2f74 1275 274 £74 274 . » . 1 9600 91500 G900 '8900 9150 produktu, co powyzej w (1) w postaci bezbarwnej piany z wydajnoscia 87,5^/t. ..Przyklady LXIII—LXVIII ilustruja sposób ochrony grupy karboksylowej.Przyklad LXIII. Do zawiesiny 400 mg kwasu 7iP-{a-karboksy^-feo3yloaceta(mido]^3-/lnmetylotetra- zolilo^/-,tiometyao-lHoksadetiaicejfemo-3-kariboksylo- wego-4 w 20 ml chlorku metylenu dodaje sie 700 mg dwufenylodwuazometanu i calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na 40 g zelu krzemionkowego zawierajacego 1(P/t wody, stosu¬ jac do elucjd mieszanine 1:1 benzenu i octanu ety¬ lu. Otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu 7^-(a-dwufenylometoksykarbonylo-a-fenyloacetami- do/^-/l-metyfloitetrazolilo-5/^tiome!tyilo-l-oksadetia- cefemo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnie¬ nia 107—109°C, z wydajnoscia 322 mg (47,4§/o).W innym doswiadczeniu uzyskano wydajnosc 95f/t Przyklad LXIV. Do zawiesiny 50 mg kwasu 7P-(aHka^boiksyHa-feaiyloacetamido]^3- zolilo-5/-^ometyao-l^ksadetiacefemo-3-karboteylOT kwasem solnym do wartosci pH 1,5. Po nasyceniu *o chlorkiem sodu, oddzielona warstwe organiczna przemywa sie nasycona solanka i ekstrahuje wod¬ nym 5f/t roztworem wodoroweglanu sodu. Ekstrakt zadaje sie 30 mg wegla aktywnego, saczy do od¬ dzielenia stalych substancji, zadaje octanem etylu do rozwarstwienia, zakwasza 6N kwasem solnym 45 do wartosci pH 1,2, nasyca chlorkiem sodu i eks¬ trahuje octanem etylu.Ekstrakt przemywa sie nasycona solanka, suszy nad siarczanem sodu i zateza. Otrzymuje sie 400 mg kwasu 7P-/a-p-hydroksyfenylo-aHkarboksyace- taimido/-7ia-metoksyH3-/l-metylotetrazolilo-5/tiome- tylo-l-oksadetiacefemo-3-kaTiboksylowego-4 w po¬ staci bezbarwnej piany z wydajnoscia 70,5,/«. (2) W sposób analogiczny 640 mg estru dwufeny- 55 lometylowego kwasu 7^-/a^)-hydroksyfenylo-a-p- -metylobenzyloksykarbonyloacetamidoMa-metoksy- -3-/1-metylotetrazolilo-5/tiometylo-l-oksadetiacefe- mo-3-karboksylowego-4 zadaje sie 504 mg chlorku glinu w 5 ml anizolu i w czasie 1 godziny w tem- «o peraturze —20°C otrzymujac 345 mg tego samego43 107503 44 wegó-4 w mieszaninie 30 ml acetonu i 5 ml meta¬ nolu, dodaje sie roztwór 17,6 mg octanu sodowego w 2 ml metanolu. Calosc miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej, po czym odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przemywa sie acetonem i otrzymuje 57 mg soli dwusodowej kwasu 7P-ta4carboksy-a-fe- nyloacetamido/-3-/l-metylotetrazolilo-5/-tiometylo- -l-oksadetiace£emo-3-karboksyloweigo-4. Widmo w podczerwieni w KBr: 3425, 1746, 1660 (szerokie pasmo), 1610 (szerokie pasmo), 1410 cm-1.Przyklad LXV. Posiadajace wolna grupe karboksylowa zwiazki otrzymywane wedlug opi¬ sanych wyzej przykladów rozpuszcza sie w wod¬ nym roztworze wodoroweglanu sodowego i otrzy¬ muje odipowiednie sole sodowe. Sole te sa badane na aktywnosc przeciwbakteryjna.Zwiazki powyzsze sa bardziej aktywne niz odpo¬ wiadajace im zwiazki posiadajace w pozycji 1 pierscienia atom siartó. zamiast atom tlenu. Zwiaz¬ ki zawierajace w pozycji 7a grupe metoksylowa wykazuja silniejsze dzialanie przeciw bakteriom Gram-ujemnym opornym na zwykle cefalosporyny i sa takze bardziej aktywne wobec szczepów Pseu- domonas aeruginosa.Przyklad LXVI. OOB1 oznacza grupe fitalody- loksykarfoonylowa.Do roztworu 1,0 g kwasu 7P-/anp-hydroik6yfeny- lo^a-karlofc»yacetamido/-7a-metoksy-3-/l-meftylote- trazolilOH5/'tiometylo-l-oksadetiacefemo-3^karboiksy- lowego-4( w 6 ml N,NHdwumetyloiormiamidu dodaje sie 832 mg bromku ftalidylu, podczas mieszania i chlodzenia lodem i mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w czasie 1 godziny. Miesza¬ nine reakcyjna wlewa sie do mieszaniny octanu etylu i wodnego roztworu wodoroweglanu sodu.Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i solanka, suszy nad siarczanem magnezu i zateza. Otrzymana pozostalosc (1,39 g) poddaje sie chromatografii na 42 g zelu krzemionkowego zawierajacego lWt wody z zastosowaniem jako rozpuszczalnika eluujacego, mieszaniny benzenu i octanu etylu (1:1). Uzyskuje sie 1,06 g sprosz¬ kowanego produktu zawierajacego izomer A (282 mg mniej polarnej frakcji) i izomer B (164 mg bardziej polarnej frakcji przy grupie lancucha bocznego* Widmo NMR: 8 CDOOOD3 <3,20s + 3,23s/3H, 3y37s 3H, 4,40 szeroki 2H, 4,63 szeroki 2H, 5,05 szeroki 2H, 6,8—8,0 m.Widmo IR: y Nujol m*x 1790, 1750 sh, 1700 cm^1 /izomer B/ Widmo NMR: 8 CDsOOCDj 3,17 szeroki 3H, 4,00s 3H, 4,20^4,65m4H, 5,03 szeroki 1H, 6,7—8,4 m.WiLdmo IR: sNujol max 1790, 1750sh, 1700 om"1 Przyklad LXVII. COB1 oznacza grupe aceto- ksymetokisykairibonyilowa. (1) Do roztworu 550 mg kwasu 7P-/a-p-hydroksy- fenylo^a^kartooksyacetamido/-7ia-metolkfiy-3-/l-mety- iotetraizoiilo-6y-4iometylo-l-cJksadetia-i3^ce(femo - 3- karboksylowego-4 w 3 ml NyN-dwumetyloformami- diu dodaje sie, podczas mieszania i chlodzenia lo¬ dem 0,2 ml bromku acetóksymetylu i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut. Mieszanine rozciencza sie octanem etylu, przemywa sukcesywnie rozcienczonym kwasem solnym, wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, woda i solanka, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana 5 pozostalosc poddaje sie chromatografowaniu na 25 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wody z zastosowaniem jako rozpuszczalnika elu¬ ujacego, mieszaniny benzenu i octanu etylu (1 : 1).Otrzymuje sie 285 mg estru acetoksymetylowego io kwasu 7ip-/a-p-hydroksyfenylOHa-acetoksymetoiksy- karbonyloacetamido/-7ia-metoksy^-/l-im^tylotetra- zolilo^5/tiometylo-l-dksadetiacefemo-3-ikarboksylo- wego-4 w postaci proszku.NMR: 6 CD3aOOD3 (2,05s + 3,32s + 3,47s/3H, /3,S7 15 s + 3,98s/3H,4,33 szeroki 2H, 4,62ABq, 4,83 szeroki 1H, 5,03slH, 4,07s2H, 4,23ABq/7Hz/, 7,03AjBa4H.IR: v Nujol ma± 179Qsh, 1760, 1690 cm"1. (2) Z alkalicznych przemywek otrzymuje sie mala ilosc estru monoacetoksymetylowego przy 20 lancuchu bocznym, który zadaje sie dwufenylo- dwuazometanem z uzyskiwaniem estru dwufenylo- metylowego kwasu 7p-/a-p-hydrolksyfenylo-a-aceto- ksymetoksy(karbonyloacetamido/-7iaHmetoksy - 3- /l - -metylotetrazolilo-5/tiometylo-l-oksadetiacefemo-3- w -karbokisylowego-4.Wddmo NMR: 6 CDC13 2,O0is3H, 3,47s3Hfo,l&s+ + 3,77s/3H, 4,17is2H, 4,4f szeroki 2H, 4,53 szeroki 1H, 5,0OslH, 5,73s2H, 6,5—7,0m.Widmo IR: vCHCl3max 1790, 1730, 1705sh om"1. 30 Przyklad LXVIII. Reakcja wedlug schema¬ tu 8.Do roztworu 2,3 g kwasu 7P-/a-p^nHwalerylofc5y- fenylo-a-fenokjsykarbonyaoacetamido/-7iaHmetoksy- -3-/l-metylotetrazolilo-'5/-tiometylo-l-oksade1;iacefe- 35 mo-3Hkarboksylowego-4 w 5 ml octanu etylu do¬ daje sie, 3,38 ml 2,0 M roztworu soli sodowej kwa¬ su 7p-/aipnn-walerylokisyifenyiliOHa-(fenoksyka(r!bony- w temperaturze 0°C, mieszanine miesza, w tempe¬ raturze 0°C# w ciagu 10 minut i rozciencza eterem. 40 Wytracony osad zbiera sie przez saczenie i prze¬ mywa eterem, otrzymujac 1,72 g soli sodowej kwa¬ su 7pn^-,pnn-waleo:y!l'oksyfenyfloHa-fenok]sykairbony- loacetamddo/-7ia-metoksy - 3-/1 - metylotetrazolilo*5/ /tiometylo-l-ofasadetiacefemo-3^kairboksylowego-4 z 45 wydajnoscia 73%. - ¦- Widmo NMR: 8 CD$COCD8 0,&3m3Hr l,<58m4H, 2,55t/7Hz/2H, /3,33» + 3,40s/3H, 3,80s3H, 4,44 szeroki 4H, 4,99lslH, 5,40slHr 7,0=2—7,70m9H.Uwaga 50 Ph=fenyl Tetr = l-metylotetrazolil-5 THF = czterowodorofuran EEDQ = l-etotesykarbonyl-^-etoiksy-l^-dwuwodoro- , chinolina 55 Py =pirydyna Et = etyl An = aceton Bu = butyl PMB «= p-metoksy/benzyl «o DBU =*= 1,5JdwuazabicyicloCSAOlundekan-S NaEHA = sól sodowa kwasu 2-etyaopentenoikarbo- ksylowego Ac = acetyl DMF = dwumetyloformamid « PNB = p-nitrcJbenzyl45 107503 4* W ta/blicy 8 zestawiono zwiazki o wzorze 1 w na¬ wiazaniu do przykladów.Tablica 8 I4 T Ar Bi 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Ph — » " »» wzór 2 " wzór 3 » " » " » » y " " l» a " 1 " wzór 5 »» l »» " »» »» " " » i » » » » wzór 6 " » ^O^CHPh2 wzór 24 —O—H —O^CHPh2 —O—H —O—CH3 B2 Przyklad nr ^OCHiPh2 ^CHPh2 —O— ^CHjOOlg ^aHiOCH3 ^O-^CHj- -cytolopro- pyl —O^PMB ^O^CHPh2 _O^OHPh2 —O— —CH2COPh| —O— —CHfOAc —PMB wzór 24 -ftalidyl —CHiCOPh —CH^Ac wzór 24 —O— —ftalidyl —O—H —O—Na —O— ^CHPh2 ^CHiOAc —O^PMB —tftailidyl —O—H II i XVI XIX LIV XLIX XXI LIII XXXIII XXXIII XXXIII XXXIII XX XXVII XXVIII XXIX XXIV LIX LVIII LXI i LIV LII LXVIII XXXII XVIII i XXXVI XXXII LXX LXX XXXIII XXVI i XXXII XXXII LXIX LXIII LXIII LX LXIII XXXI, LI, LXIV XVII LXIII LXIII 10 15 20 25 30 35 45 1 1 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 i 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 2 wzór 6 » lt wzór 26 » » wzór 27 ff wzór 28 » wzór 29 »» » l» wzór 30 wzór 31 » wzór 32 »» u a » wzór 33 wzór 34 wzór 19 wzór 12 wzór 13 3 wzór 24 —O— —ftalidyl —O—H —O—Ph wzór 24 —O—H —O—Ph —O—H —O—Ph —O—H —O—Ph a. wzór 24 —O—H —O—H ^O^CHPh2 —O— —CH2Ph —O—CHPh, —O—PMB » tf —O—H —O—H » —O—PMB »» wzór 14 —0-^CHPh2 —O—PMB Tablica 8 (ciag dalszy) 4 —O—H » ^ f fi fi fi ft fi » tt —O—Na —O^H —O—H —O— —CHPh2 CHPh2 ^O^Bu-it —O— —CHPh2 —CHjPh ^CHPh2 -^O—H t* » -^CHPh2 »» » 5 LXIII LXIII L i LXIII LXIII LXIII LXIII LXIII LXIII LXIII LXIII LXIII LXXI LXIII LXIII LXIII III XXV XXII XXXIII XXIII XXXIII XXXI LV LVI LVII XXXIV XXXIV XXXIII XXXIII | Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 1-oksadetiacefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4, 5, lub 6, w którym Acyl oznacza grupe alkaoodilowa o 1—5 aitomach wegla, taka 50 jak acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobuty- rylowa lub walerylowa, a kazdy z symboli COB1 i COB2 oznacza taka sama lub rózna, ewentualnie ochroniona grupe karboksylowa, a mianowicie wolna grupe karboksylowa, karboksylenowa z me- w talem alJkalicznym, metylokarboksylanowa, ewen¬ tualnie podstawiona grupa metoksylowa, acetoksy- lowa cyklopropylowa, trójchlorometylowa lub trze¬ ma grupami metylowymi, grupe beizoilokarboksy- lanowa ewentualnie podstawiona grupa 4-meto- 60 ksylowa lub a-fenylowa, grupe ftalidylokarboksy- lanowa, grupe fenacylokarboiksylanowa albo grupe fenylokariboksylanowa ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub grupami metylowymi albo grupa trójmetylenowa, znamienny tym, ze amine w o wzorze ogólnym 7, w którym COB2 ma znacze-107503 47 48 nie podane powyzej, poddaje sie acylowaniu kwa¬ sem arylomalonowym o wzorze ogólnym 8, w którym Ar i COB1 maja znaczenie podane powy¬ zej, lub z jego reaktywna pochodna i ewentualnie jezeli COB1 i/lub COB2 oznaczaja grupy ochronne, odszczepia grupy ochronne lub wytwarza sól kwa¬ su karboksylowego na drodze reakcji z zasada z otrzymaniem farmakologicznie dopuszczalnej soli.OCH, ArCHCONH^i?) COB1 J^U- WZÓR 1 Ck WZÓR 2 CT WZÓR 3 HO A Acyl - 0-£^- WZÓR 5 WZÓR 6 O WZÓR U 0CH3 ¦^"sL^CK N_N O ^n^ch2s-Vn COB' CH, WZÓR 7 ArCHCOOH COB1 WZÓR 8107503 OCH- O N —N ArCHCONH.COB1 O s4- N, II X " ,0CHoCCHoS ^'N 2 2 CH3 -C=PR0 i 93 WZOR 9 OCH3 Ar,CHCONHvJ_^o COB' /^H2S^N N —N 1 'N COB" CH- WZOR 11 :c2H5)3-si-o-^ WZOR 12 t-Bu :si - 0^ (CH 3;2 WZOR 13 WZOR 14107503 OCH3 Acyl-CK' VCHCONH : n ^=S I , -T0vl N-N COOB1 J-n J, 1 » 0^NY^CH2S-^N'N COOH Q-L WZOR 15 ^0 OCH, O—^ VcHCONH i X) COB1 ^ N_N CH0S^N"N 2 i CK COOCH(C H ) ó 6 52 'WZOR 20 "COOCH2" WZOR 21 OCH.H2N O' XKS N N—N H " OOOCH((lHn). 5'2 WZOR 18 Acyl-O-^JHCHOONH.COOB1 „ OCH O ¦N o°c POCI-, o WZOR 16 Acyl-O^f 7-CHCONH COOB' WZOR 17 WZOR 10 CH2S^fjJ'N COOCH(CH LCH3 6 5 2 SCHEMAT107503 H2NCONHCOO-/~^ WZÓR i 9 OCHq ^~T' 1 N —N 52 2 I CH3 COB' OCH- ArCHCONH ; 0 _ COBl XX O ^-Nx COB N_N 2 2 l CH3 WZÓR 7 WZÓR 1 SCHEMAT 2 OCH- H2N O O' O-LSTetr.COOCHfCLhLL 6 52 OCH, CoopmbJTn.O CH2STetr.COOCH(C5H5)2 SCHEMAT 3107503 OCH3 0^NY^H2S I N I ru COOCHPh2 3 OCH3 cci3co-^\chconh i 0. coo I I I 0^NAH2STetr.CHph2 CCOCHPh2 SCHEMAT k H-N ! OCH 3 0^f^CH2STetr.COOCHPh-, OCK, 1 - C4H9° "O^" CHC0NHJj3 C00 ^^^^ C^Hg-t COOCHPh2 SCHEMAT107503 OCH3 Acyl-0^CHCONH: O N_N COOB1 Ln JL 1 " z r u COOCH(CgH5)2 n3 WZÓR 22 OCH3 ^ Acyl-O^^CHCONH i 0. N_ CCOB1o^Y^CH2SANJ N-N U CH2S-^N'N COOH CH WZÓR23 3 SCHEMAT 6 OCH3 OCH3 HO-^ VcHCONH I1' 0. H0^ VCHC0NH. ! O.COOCH(C^I) COOH SCHEMAT 7 OCH3 n-C,HqCOO^fyCHCONH i 0 4 9 ^cooph ^1 — Na S»L 0 JtH-STetr.COOH 2 SCHEMAT 8107503 O O-f VCH- CH, WZOR 24 WZÓR 25 CH3CH2COO^ ^ WZÓR 26 CH3(CH2)2COO^^ WZÓR 21 (CH3)2CHCOO WZÓR 28 CH3(CH2)3COO^ ^ WZÓR 29 CH3(CH2)1Z|COO^ W WZÓR 30107503 PhCH2OH^ PMBO WZÓR 31 WZÓR 32 H.NCOO- WZÓR 33 CH3NHCOO- H2NCONHCOO^ x\ WZÓR 34 WZÓR 35 (C2H5)3-Si-0^1 WZÓR 36 t-Bu.(CH3)2' :si-o-/l WZÓR 37 a WZOR 38 PL