CS199669B2 - Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids - Google Patents
Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS199669B2 CS199669B2 CS197777A CS197777A CS199669B2 CS 199669 B2 CS199669 B2 CS 199669B2 CS 197777 A CS197777 A CS 197777A CS 197777 A CS197777 A CS 197777A CS 199669 B2 CS199669 B2 CS 199669B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- singlet
- cob
- cephem
- oxadethia
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 p-acyloxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 162
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 23
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 27
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 27
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)C(O)=O JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CJVFIJXEPCVCTK-LWMBYGOMSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C CJVFIJXEPCVCTK-LWMBYGOMSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENRQEFGQUJLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C(O)=O)C(O)=O)C=C1 JENRQEFGQUJLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JPJKMXUAGVQQJE-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(N)=O)C(OCC)C=CC2=C1 JPJKMXUAGVQQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNNLSRDTRQSFY-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=C(S([O-])(=O)=O)CC1C1=CC=CC=C1 JTNNLSRDTRQSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPSUAFUQJBJMPO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanediamide Chemical compound NC(=O)C(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 CPSUAFUQJBJMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPAAECDLUWUCB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yloxy)-3-oxo-2-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1OC(=O)C(C(=O)O)C=1C=CSC=1 PCPAAECDLUWUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXPZQVPLEGTTKL-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C(C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(OC)C=C1 QXPZQVPLEGTTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNURXDHNINENDJ-UHFFFAOYSA-N 3-benzhydryloxy-3-oxo-2-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(=O)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XNURXDHNINENDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCROLTCVCBQSEL-UHFFFAOYSA-N 3-benzhydryloxy-3-oxo-2-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CSC=C1C(C(=O)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VCROLTCVCBQSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDJSZKHMKQXTR-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenoxy-2-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CSC=C1C(C(=O)O)C(=O)OC1=CC=CC=C1 HNDJSZKHMKQXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007932 benzotriazole esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 101150086005 gob-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 1-oxadethiacefalosporinů, jmenovitě derivátů 7β-arylmalonamido-S-subst.thlomethyl-l-oxadetihia-3-cefem-4-karboxylových kyselin, obecného vzorce I
(!) kde
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako acetylovou, proplonylovou, butyrylovou, isobutyrylovou nebo yalerylovou skupinu a
COB1 a COB2 nezávisle na sobě znamenají vždy karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě esteru, například fenylesteru, xylyl-esteru, indanylesteru, fenacylesteru, acetoxymethylesteru, methoxymethyl' esteru nebo ftalidylesteru, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, že se amin obecného vzorce Π ve kterém . Ar představuje zbytek vzorce
199889
ve kterém
СОВ2 má shora uvedený význam, acyluje arylmalonovou kyselinou obecného vzorce III
АгСНСООН (III),
I сов1 ve kterém
Ar a COB1 mají shora uvedený význam, nebo jejím reaktivním derivátem, ze získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém COB1 a/nebo COB2 znamená chráněnou karboxylovou skupinu, se popřípadě odštěpí jedna nebo několik chránících skupin a výsledný produkt obecného vzorce I, ve kterém COB1 a/nebo COB2 znamená volnou karboxylovou skupinu, se popřípadě převede působením báze na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Analogy cefalosporinu obsahující v jádře namísto síry atom kyslíku jsou již popsány v Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 5, str. 779 (1968) (J. C. Sheehan a M. Dadic), v DOS č. 2 219 601 (1972), v Canadian Journal of Chemistry, sv. 52, str. 3996 (1974) (Saul Wolfe a spol.), a v Journal of Americann Chemical Society, sv. 96, str. 7582 (1974) (B. G. Christensen a spol.).
V souhlase s vynálezem se připraví různé 1-oxadethiacefalosporiny úzce příbuzné známým (1-thia )-cefalosporinům, Na rozdíl od údajů, které publikovali B. G. Christensen a spol., jejichž racemické 1-oxacefalosporiny vykazovaly zhruba jen asi poloviční účinnost (1-thia jcefalosporinů, jsou opticky aktivní produkty vyrobené způsobem podle vynálezu cca čtyřikrát až osmkrát antibakteriálně účinnější než odpovídající (1-thia cefalosporiny. /?-Laktamový kruh 1-oxacefalosporinů je však méně stálý (pro použití v klinických léčivech) než odpovídající kruh (1-thia )cefalosporinů.
Sloučeniny obecného vzorce I, vybrané z opticky aktivních látek připravených v rámci tohoto vynálezu, nemají shora uvedený nedostatek l-oxadethiacefalosporinů.
Dále pak se sloučeniny obecného vzorce I vyznačují následujícími vlastnostmi:
1).....
vyšší antibakteriální účinností proti gramnegativním organismům, vyšší stabilitou /Maktamového kruhu,
3) užším rozmezím hodnot minimálních inhibičních koncentrací ve vztahu к bakteriím produkujícím a neprodukujícím /?-laktamázu,
4) menší závislostí na velikosti inokula,
5) vyšší účinností proti bakteriím rezistentním na určité jiné cefalosporiny (například Enterobacteria, Serratia, indolpozitivní Próteus),
6) vyšším baktericidním charakterem a
7) vyšší hladinou v krvi.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I vyznačují ještě těmito výhodnými vlastnostmi:
a) širším spektrem antibakteriální účinnosti (například 3,6 y/ml nebo více proti Pseudomonas sp. a anaerobním bakteriím, jako je Bacteroides fragilis),
b) vyšší účinnosti proti organismům produkujícím /?-laktamázu,
c) vyšší stabilitou v krvi a
d) nižší vazbou na krevní bílkoviny.
Seskupení COB1 a COB2 mohou představovat karboxylové nebo chráněné karboxylové skupiny běžné v chemii penicilinů a cefalosiporinů, obsahující obvykle do 15 atomů uhlíku. Jednotlivé karboxylové skupiny v molekule bohou být chráněny stejnými nebo rozdílnými chránícími skupinami. Chránící skupiny se obvykle odštěpují za vzniku volných karboxylových kyselin nebo jejich solí, takže struktura chránících skupin karboxylových funkcí se může měnit v širokých mezích, aniž by se vymykala z rámce vynálezu. Jinými slovy řečeno nemají struktury chránincích skupin karboxylových funkcí žádný jiný specifický význam a poslání než umožnit chránění karboxylových funkcí, odštěpení chránících skupin a popřípadě tvorbu solí. Výhodnými chránícími skupinami jsou esterová seskupení.
Jako konkrétní příklady výše zmíněných příklad terc.butylesteru, monohydroxy-terc.butylesteru nebo 2,2,2-trichlorethylesteru, acyloxymethylesterů, aralkylesterů, například benzylesteru, p-tolylmethylesteru, p-nitrobenzylesteru, p-meithoxybenzylesteru, ftalidylesteru, difenylmethylesteru, tritylesteru a fenacylesteru, kovových esterů, například .
trimethylsilylesteru, .
dimethylmethoxysilylesteru, trimethylstannylésteru, · a dalších snadno ' odštěpítelných alifatických esterů, a dále aromatických esterů, například · fenylesteru, tolyleSteru,
- 3,4-dimethylfenylesteru a
5-indanyltereru.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž ve formě farmaceuticky upotřebitelných solí, včetně solí s alkalickými kovy, například solí sodných a draselných, solí s kovy alkalických zemin, například solí hořečnatých, vápenatých a acyloxyvápenatých, a solí s organickými bázemi, například solí s prokainem, trlethylaminem a dicyklohexylaminem. Jednotlivé karboxylové skupiny v molekule mohou být volné nebo ve formě solí nebo mohou být chráněny stejnými či rozdílnými skupinami.
Seskupení COB1 a COB2 mohou představovat s výhodou volné karboxylové skupiny nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Dalšími výhodnými zbytky ve významu seskupení „ GOB1 jsou 5-indanyloxykarbonylová, fenoxykarbonylová nebo dimethylfenoxykarbonylová skupina.
Některé chránící skupiny karboxylových funkcí jsou však užitečné pro změnu charakteru produktů jako léčiv. V takovýchto případech mohou být takovými chránícími skupinami známé skupiny běžně používané u léčiv v daném oboru. Mezi tyto· skupiny náležejí následující farmaceuticky upotřebitelné skupiny:
ftalidylestei^ová, acyloxymethylesterová, indanylesterová, fenylesterová, tolylesterová, dimethylfynylysterová a ethoxykarbonylmetιhytystyrové skupina.
K aplikaci v humánní nebo veterinární medicíně se sloučeniny obecného vzorce I obvykle užívají ve formě solí. Nejvýhodnějšími solemi jsou soli sodné nebo draselné, nebo soli s určitými organickými bázemi. Tyto soli se vybírají s přihlédnutím k jejich bezpečnosti, rozpustnosti, stabilitě apod.
Jako specifické příklady sloučenin obecného vzorce I je možno uvést:
7β- [a- (2-thieny 1) -a-karboxyacetamido ] -7a-met^hoxy-3- (1-me thyltetrazol- 5y 1) -thiomethyl-l-oxadethia^-cef em-4-karboxylovou kyselinu,
7β- [ a- (3-thienyl) -a-karboxyacetamido ] -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5yl) -thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu,
7β- (a-fynyl-a-kaгboxyacetamido) -7a-methioxy-3- (1-meehy ltetrazol-5y 1) -thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu,
7β- (α-p-hydr oxyf enyl-a-karboxyaceta^mido )-7a-meithoxy-3- (1-met.hyltetrazol-5y 1 j -thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu,
7fi- (α-p-acetoxyf enyl-a-karboxyacetamido) -7a-meithoxy-3- [ 1-methyltetrazol-5yl]-thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu,
7β- [ a-p-propionyloxyfenyl-a-karboxyacetamido)-7a-mythoxy-3- (1-methyltetrazol-5y 1J -thiomethy l-l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylovou kyselinu, jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi, zejména soli sodné, a dále estery například terc.butylestyry, terc.amylystyry, 2,2,2,--i’ichlorethylestery, acyloxymethylestery, ftalidylestery, difenylmethylestery, tritylestery, .
benzylestery, p-nitrobenzylestery, p-methoxybenzylestery, fynacylystyry, · fynylystyry nebo indanylestery a podobné skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I s fenylmalonamidovou, (2-^hienyl jmalonamidovou nebo (3-thienyl Jmalonamidovou skupinou v poloze -7- se vyznačují mohutnou antibakteriální účinností zvláště proti gramnegativním mikroorganismům.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují v poloze 7 p-hydroxyfenylmalonamidoskupinu nebo p-acetoxyfenylmalonamidoskupinu, jsou účinnými antibaktyriálními činidly, méně desaktivovanými v živém organismu [v důsledku své nižší vazby na bílkoviny a své vyšší hladiny v krvi) než odpovídající nesubstituované arylmalonamidoderiváty. Tyto látky se vyznačují rovněž velmi zvýšenou účinnosti proti kmenům Pseudomonas, včetně příslušných kmenů rezistentních na karbeniciíin.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou velmi silnými antibakteriálními činidly proti gramnegativním organismům a jejich účinek je spojen s malým poklesem účinnosti při větší velikosti inokula.
Výsledky testů účinnosti reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce A. V další tabulce B jsou pak uvedeny výsledky dosažené při ana199689 logických testech se srovnávacími, úzce příbuznými látkami.
Testy ln vitro se provádějí za použití následujících mikroorganismů:
(1) = Escherichia coli JC-2 (2) = Enterobacter cloacae 233 (3) = Próteus vulgaris CN-329 (velikost inokula 108, pro estery přidáváno 5 % koňské krve]. Hodnoty antibakteriální účlnosti jsou v tomto případě udávány v (Ug/ml.
Testy in vivo se provádějí na myších (intraperitoneální podání), za použití následujících mikroorganismů:
(4) = Pseudomonas aeruginosa PS-24 (5) = Escherichia coli EC-14
Hodnoty antibakteriální účinnosti se v tomto případě udávají v mg/kg.
I
Tabulka A Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro (μ/kg) a in vivo (mg/kg)
Testovaná látka Účinnost in vitro in vivo
Účinná látka
Účinnost in vitro (1) (2) (3)
Tabulka В
Antibakteriální účinnost srovnávacích sloučenin in vitro (jUg/ml)
| >100 | >100 | >100 |
| 6,25 | >100 | >100 |
| 1,56 | >100 | >100 |
| 0,2 | >100 | >100 |
>100 >100 >100 >100
Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy novými látkami s vysokou antibakteriální účinností, a jsou použitelné jako léčiva v humánní a veterinární medicíně, a jako desinfekční činidla. Tak například se tyto látky účelně podávají lidem nebo zvířatům orálně či parenterálně v denní dávce pohybující se například od 0,05 do 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle dodávají v ampulích obsahujících sterilizované mikrokrystaly nebo lyofilizát, a aplikují se ve formě roztoků připravovaných před použitím. Dále je možno účinné množství sloučeniny podle vynálezu účelně aplikovat orálně nebo parenterálně spolu s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči, přísadami, ředidly nebo stabilizátory ve formě farmaceutických prostředků, například ampulí, injekcí, mastí, roztoků, tablet, prášků a kapslí. Tyto prostředky mohou být v jednotkové dávkovači formě. К parenterální aplikaci se používají převážně výše zmíněné soli, včetně solí s alkalickými kovy. К orálnímu podání jsou rovněž vhodné acyloxymethyl-, indanyl-, fenyl-, ftalidyl- a podobné estery. Sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž sloužit jako meziprodukty pro přípravu ii199689 ných užitečných sloučenin, ať už spadajících nebo nespadajících do rozsahu obecného vzorce I.
Při acylaci ve smyslu vynálezu může být aminoskupina v poloze 7 aminu obecného vzorce II (aktivována silylovou nebo stannylovou skupinou, nebo může být chráněna, nebo aktivována 1-halogenalkylidenovou, 1-alkoxyalkylidenovou, alkylenovou, karbonylovou, acylovou skupinou, pokud se dá snadno odštěpit, jakož i dalšími podobnými skupinami pro vlastní acylaci. Odstraněním těchto skupin se potom získá sloučenina obecného· vzorce I.
Použije-li se arylmalonová kyselina obecného vzorce III jako volná kyselina, provádí se acylace v rozpouštědle, zvláště v některém nitrilu, etheru, amidu nebo v halogenovaném derivátu uhlovodíku nebo v jejich směsi, za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je N,N‘-dialkylkarbodiimid, například N,N‘-dlcyklohexylkarbodiimid, nebo za přítomnosti karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, za přítomnosti acylaminu, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu, isoxazoliniových solí, například N-ethyl-5-fenylisoxazolinium-3-sulfonáiiu, N-terc.butyl-5-methylisoxazollniumperchlorátu a dalších podobných kondenzačních činidel, při teplotě v rozmezí od —10 do 70 °C.
Použije-li se arylmalonová kyselina obecného vzorce III při acylaci ve formě reaktivního derivátu, pak se v této funkci může použít anhydrid, například smíšený anhydríd s alkyluhličitou kyselinou, aralkyluhličitou kyselinou, s některou z halogenovodíkových kyselin (pak se jedná vlastně o halogenid kyseliny) s azoimidem (tedy používá se azid kyseliny), s kyselinou fosforečnou, fosforitou, sírovou, siřičitou a kyanovodíkem (používá se nitril kyseliny). Vhodné jsou symetrické intermolekulární anhydridy, smíšené anhydridy s alifatickými nebo aromatickými sulfonovými nebo karboxylovými kyselinami, speciální intramolekulární anhydridy, jako je keten, isokyanát a podobné reaktivní anhydridy. Mohou se použít rovněž reaktivní estery, například enolestery, arylestery, například pentachlorfenylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, benzotriazolové estery, dále diacyliminoestery, reaktivní amidy, například amidy, odvozené od imidazolu nebo triazolu, dále 2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-l-amid, a formiminoderiváty, například N,N-dialkyliminomethylestery, N,N-diacylaniliny.
Pokud je to žádoucí, mohou se takováto acylační činidla používat za přítomnosti látek vázajících kyseliny, jako jsou například anorganické báze, například hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, organické báze, například terciární aminy a aromatické báze, dále alkylenoxidy, jako je ethylenoxid a propylenoxid, amidy, například Ν,Ν-dimethylformami d, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, a další vhodné látky vázající kyseliny, nebo molekulová síta, s výhodou v prostředí rozpouštědla, zvláště - ze skupiny ketonů, esterů, etherů, nitrilů, amidů, halogenovaných derivátů uhlovodíků či jejich směsí.
Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno obvyklým způsobem převádět na soli, nebo je možno v nich přítomné chránící skupiny karboxylových skupin odštěpovat za vzniku volných karboxylových skupin, po případě přítomné volné karboxylové skupiny modifikovat zaváděním chránících skupin nebo substituentů.
Tak například je-li karboxylové skupina v poloze 4 nebo karboxylové skupina v postranním řetězci v poloze 7 chráněna, je možno· příslušné chránící skupiny odštěpovat běžným způsobem za vzniku žádaných sloučenin obecného vzorce I. Toto odštěpování chránících skupin je možno provádět například některým ' z následujících postupů:.
1) vysoce reaktivní estery, amidy a anhýdridy lze snadno hydrolyzovat působením kyseliny nebo zásady;
2) 2-halogenethyl-, benzyl-, methylbenzyl-, nitrobenzyl- a diarylmethylestery lze štěpit mírnou redukcí, například cínem, zinkem nebo solemi dvojmocného chrómu v přítomnosti kyselin, dithioničitanem sodným nebo katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako platiny, paládia· nebo niklu;
3) benzyl-, methoxybenzyl-, p-methylbenzyl-, dimethoxybenzyl-, terc.alkyl-, trityl-, diarylmethyl- a cyklopropylmethylestery lze štěpit působením kyselin nebo solvolyticky (například působením minerálních · kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, Lewisových kyselin, například chloridu hlinitého, sulfonových kyselin, jako p-toluensulfonové kyseliny nebo silně kyselých karboxylových kyselin, například trifluoroctové kyseliny nebo kyseliny mravenčí);
4) fenacyl-, ethinyl-, p-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylestery lze štěpit působením báze {například thiofenoxidů alkalických kovů, anorganických bází nebo zásaditých solí).
Jak již bylo· řečeno výše, je možno sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jednu nebo několik volných karboxylových skupin, převádět na od.povldající deriváty na karboxylové skupině zaváděním chránících skupin neboo substituentů o sobě známým způsobem, jako například pro přípravu esterů působením odpovídajících alkoholů· spolu s obvyklými kondenzačními činidly, diazosloučenln, halogenmravenčanů . apod., pro přípravu solí pak působením hydroxidů alkalických kovů, uhličitanů alkalických kovů nebo solí alkanových kyselin s alkalickými* kovy, nebo působením organických bází nebo za použití iontoměničů.
Vynález ilustrují následující příklady pro199669 vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Výsledky elementárních analýz a fyzikální konstanty produktů ve všech těchto příkladech nejsou nikde v rozporu s uváděnou strukturou. Produkty v těchto příkladech obvykle obsahují prakticky stejná množství isomerů na asymetrickém uhlíku v poloze a amidického postranního řetězce. Oba tyto isomery spadají do- rozsahu vynálezu a v případě potřeby je lze oddělit chromatograficky nebo jiným běžným způsobem. Názvosloví sloučenin je v souladu s názvoslovím popsaným ve zveřejněné japonské přihlášce č. 49-133594.
V tabulkách u hodnot NMR spekter mají jednotlivé zkratky následující významy:
s = singlet d '= dublet t =' triplet q — kvartet m ' = multiplet š = široký signál
Dále se ve vzorcích a tabulkách používají následující zkratky:
Me = methyl
Et = ethyl
Bu — butyl
Ph = fenyl
Py = pyridin
PMB = p-methoxybenzyl
Ac = acetyl
Tetr == l-methyltetrazo--5-yl
V následujícím příkladě A je popsána příprava výchozí látky obecného vzorce II zavedením melhoxyskupiny do polohy 7a:
Příklad A (1) Roztok 600 mg difenylmethyl^-aminz-3-(l-methyltetrαzzl---yl )lhizmelhyl-l-zxadethir-3-ctfem-4-karbzxylátu a 353 mg 3,5-dii-erc.butyl-4-hydrzxybenzaldehydu ve směsi 15 ml benzenu a 5 ml mtlhylenchlztidu se zahřívá hodinu k varu pod zpětným chladičem, přičemž se voda odstraňuje pomocí molekulárního síta v Dean-Starkově odlučovači vody. Získaný roztok difenylmethy--7£- (3,--di-terc.butyl-4-hydroxybenzal )amino-3- (l-melhylttlťrazl---yl) lhizmtthyl-l-oxαdtthia-3-cefem-4-kαrboxylátu se ochladí na —10 °C až —15 °C, přidá se 1 g bezvodého síranu hořečnatého, potom za míchání 0,69 g peroxidu niklu a reakční směs se 30 minut míchá za chlazení na —10 °C až —15 °C a potom 15 minut při teplotě místnosti. Po filtraci se pevný podíl promyje benzenem, k získanému roztoku difenylmethyl-7- (3,5-di-terc.butyl-4-oxo^S-cyklohexadienylidenmethyl ] imino-3- (1-methy ltetrazzl-5-yl Jthiomethyl-lioixadethta-3-cefem-4-kaгboxylátu se přidá 10 ml methanolu -a roztok se nechá hodinu stát při teplotě místnosti. Po zahuštění do sucha za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na 30 g siUkagelu obsahujícího 10 % vody, přičemž eluce se provádí směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 4:1.
Získá se 906 mg (výtěžek 99,7 %) difenyiimethyl-73- (3,5-di-teirc.butyl-4-hydroxybenzal) amino-7a-methoxy-3-
- (l~mtthyltttrazzl---yl)thizmethyl-l-oxadethi!r-3-cefem-4-kιarboxylátu ve formě žluté pěnovité hmoty. Látka je prakticky čistá.
(2) K roztoku výše uvedeného produktu ve směsi 10 ml methanolu a 5 - ml tetrahydtzfutanu se přidá 315 mg Girardova činidla T, reakční smes se hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se zředí vodou a extrahuje se mtthyltnchlzridtm. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a filtrát se zahustí za sníženého tlaku k suchu. Zbytek se čistí chrzmrtzgrrfzváním na 30 g silikagelu obsahujícího 10 '% vody, přičemž eluce se provádí směsí ethylacetátu, benzenu a methylenchloridu (1:1:1). Získá se difenyl-7/J-amino-7a-methoxy-3-(l-methy lterαaol-5-yl) thizmtthyl-l-oxadtthia-S-cefem-l-karboxylát. Látka se získá v množství 469 mg; celkový výtěžek v průběhu tohoto příkladu činí 73,6 °/o. Látka taje za rozkladu při 160 až 162 °C.
Infračervené spektrum:
v max” 3425, 3350, 1792, 1724 cm-1.
NMR--pektrum:
ξ CDC13.
2,00 široký singlet 2H
3,38 singlet 3H
3,87 singlet 3H
4,32 singlet 2H
4,73 singlet 2H
4,92 singlet 1H 7,00 singlet 1H
Jak je to patrné z výše uvedené přípravy, bylo zjištěno, že peroxid niklu je jedním z nejlépe zxidujících činidel fenolického meziproduktu - při zavádění methoxylové skupiny do polohy 7a 1-oxa- a také 1-thiacefemového kruhu.
Následující příklady ilustrují vlastní N-acylaci podle vynálezu, zavádění a odštěpování chránících skupin a přípravu solí.
Příklad 1
K roztoku 103,9 ml kyseliny a-difenylmethzxykαtbznyl-α-fenylzctzvé ve 2 ml methylenchloridu se po ochlazení na 0 °C přidá 0,042 ml trtethylaminu a 0,0256 ml chloridu kyseliny štavelové. Reakční směs se 10' minut míchá za chlazení na 0 °C, potom se za chlazení na 0 °C - vnese do roztoku 101,7 mg diftnylmethy--7S-ammo-7α-methzxy-3-
- (l-mtthyltetrazzl---yl Jtinomz tlh у 1- 1-oxa199669 dethia-3-cefem-4-karboxylátu а 0,0594 ml pyridinu v 5 ml methylenchloridu, reakční směs se míchá hodinu při 0 °C, zředí se přidáním ethylacetátu, roztok se promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, dále vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu s obsahem 10 °/o vody, přičemž eluce se provádí směsí benzenu a ethylacetátu (4:1). Získá se 121,2 mg (72,4 °/o) bezbarvého pěno vitého difenylmethyl-7/?-(a-difenylmeťhoxykarbonyl-a-fenylacetamido) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu.
Infračervené spektrum:
v ™c x b 3320, 1792, 1725, 1700 cm'1.
NMR-spektrum:
£ CDCb.
3,40 singlet + 3,42 singlet 3H
3,69 singlet 3H
4,22 singlet 2H
4,45 singlet 2H
4,75 singlet IH
5,00 singlet IH
6,92 singlet 2H
7,85 singlet IH
Příklad 2
К roztoku 142 mg kyseliny a-difenylmethoxykarbonyl-a-p-acetoxyfenyloctové ve 2 ml methylenchloridu se po ochlazení na 0 °C přidá 0,0416 ml tríethylaminu a 0,0256 ml dichloridu kyseliny šťavelové. Reakční směs se míchá 15 minut při 0°C, načež se při teplotě 0 °C postupně smísí s roztokem 101,7 mg difenylmethyl-7£-amino-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-1
-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu a 0,024 ml pyridinu ve 4 ml methylenchloridu. Po patnáctiminutovém míchání se přidá ethylacetát, roztok se promyje vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodou, zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, načež se organický roztok vysuší síranem sodným a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu s obsahem 10' % vody. Z frakcí vymytých směsí benzenu a ethylacetátu (2 : 1) se získá 133,4 mg dif enylmethy 1-7^-( a-difenylmethoxykarbony 1-a-p-acetoxyfenylacetamido)-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve formě bezbarvé pěny. Výtěžek odpovídá 74,5 %.
Infračervené spektrum:
v ™c x 15 3325, 1792, 1730 1700 (rameno) cm-1.
NMR-spektrum:
CDCls.
2.40 singlet 3H
3.40 singlet 3H
3,67 singlet 3H
4,17 singlet 2H
4,42 singlet 2H
4,73 singlet IH
4,98 singlet IH
Příklad 3
Za obdobných reakčních podmínek jako v předcházejícím příkladu 2 se získají rovněž sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu. Připravené látky jsou silnými antlbakteriálními činidly, stejně účinnými jako odpovídající neacylované fenolické deriváty. Sloučeniny č. 1 až 10 představují amorfní, sloučeniny č. 11 až 15 pak pěnovité látky.
Ε
CO ст to to E m-í ac ac E CM CM t— co to to >to см t> o rH CM 00 10 CM c\T cm oo to >to to >t0
E rH to я £'“5
СО —
I—I >—‘ N N к.
αΰ^ϊ - -Нше CO^i^3:coOsCM^K * 0 to to to rH co 7 to >to >to >C0 to γ 7 LO co CD CO I 1
---- ------oo to to to
E X oo m bx ·Φ CM ’Φ CM CM LD 00 O~ co 'φ 'Φ ю jIgкKas rH o °L co CO to to >Č0 o co x - S ас to >to in , .
о
E rH oo I co со >со . . ___,00 o CD CO LD S N Ю to +-» cr cr1 4-j to I H OO OO o CD CM CM_ iO OO LO ca гн cm cm cm co co ·φ xh M iD co o co co” χφ χφ χφ ιη
CM
ID
CO to
| ϋϋ cd | CD |
| co in | in |
| t> vH | bs |
| rH tH | rH |
| O CM | CD t< |
| CD yH | CD xji |
| b* t> | t4* rH |
| yH rH | yH rH |
| „ - | * ·- |
| in co | Ьч rH |
| co co | CM oo |
| co t> | CO |
| co rH | CO rH |
Д ca T5 rt >> a ca та rt o ’Ф
CD CO 00 xfi Ьч yH yH rH co co CM yH CO b> CO rH >4 rt ca та rt >N +J Φ
O ca
o r—<
co >6 r4
CM
CO
II
N
X > +-» o α
Ό O Λ +-» tí tí 4=» tí O X
Q Ь H u n. >—<
CQ
N £
| X | X со 0 | х | X см | х см | x rH | x~ | B | ас ас ac | xc xc CM CM | асεк kkk | X? CM | x & | x x‘ | X oo | x °o X' x' | hcT cm | XX | X | |||||||||||
| OO | ω | (Μ | ω | ω | H | o | OO | M | OÚ | ω | ω | H | H | CM | oo | OO | OO | M | СЛ | rH | H | '—'CO | OO | ω | CM | H | H | ||
| ω | д | ω | х | >ω | >ω | ω | γ | ω | ω | ω | >сл | >ω | ω | w | n | m | w | m | x | X | сл | ω | 4+ | cď ω | сл | X | сл | n | a |
| oo | co | о | tx | ο | ο | cm | 1 | ix | Гх | tx | oo | tx | co | oo | oo | Γχ | o | co | oo | cm | o | Oj | to | cm o | co | in | to | oo | oo |
| CM | jí^ | 00 | CM | ю | OO | CD | oo | CM. | ио | tx | CM | LO | CO | O | 'Φ | cm | in | ΪΧ | cm. | ю | oo | oo^ | CM | oo_ in | tx | cm | to. | cd | o |
| OM* | . О) | С0) Mí | jí | jí | ID* | CD) | CmT | O) | σ° | jí | jí | jí | to” | lo” | cm | co | co | jí | jí | jí | tn | r—í | cm oo” | oo | «φ | m | jí in |
o CD tx
O o O) cm tx tx >4 Ό fS
0—1 >4
4-> ω ω tí
| j | 1П LQ | o o |
| Q | oo oo | in cd |
| tx | tb ID | o in |
| i—1 | i—1 i—I | i-f rH |
| r. | ·. «. | |
| O | CM Ix | LQ O |
| CD | 00 OM | 00 oo |
| tx | Ix OD | tx oo |
| r—1 | i”1 i—I | T“1 i-f |
| O | in lo | o in |
| CD | OM o | Mí rH |
| tx | CO . tx | OO tx |
| r—f | oo 1-1 | OO i—r |
>ч Q tí tí
Ц-Ч ί>>
4-»
Φ ω tí ιο >S tí ω «ьч
CD >ч д CD
II
Číslo R B1 IC: у £нсь (cm“1) NMR: <$£££ (hodnoty v Hz interakční konstanty] n-butyryl fenyl 3325, 1785, 1750, 1,03 1 (6 Hz) 3H,
1710, 1625, 1590. 1,72 m 2H,
2,50 q (6 Hz) 2H,
Я Д co co KE 00 m ω φ
W co ><to o co
OCDCOCCCD tn O. CM_ ΙΠ oo c? co” oo” φ” + Φ in” ; i; ~ - - - - 2 2 3 д д gj д ас д Ε Ε E д я E . ас я” я я ас” ас я” ac ас ас
Ó OtíwWXOíflWwSEScancOOCCCWWCOdCWWCO
LnOOOOl\C4(NUOOtxOLOOCOaDlCoOMinCDlCCOMOOOO φ со_ is b^ см ю oo cd~ cd. o φ in. . cm. lo φ. cd cm. φ. . ra. φ cd. dt. r-T r— cm” co” co φ” φ” φ” ю” o” r-Γ cm co” co” φ” φ φ” to” см” co co” φ” φ” φ” φ”
| O CO Φ oo b> in ra ra | O LO Φ co bs LO ra ra |
| lo o | ю” to |
| OD CO | OO CM |
| O CD | t> CO |
| rH rH | rH rH |
| ·* r. | |
| O LO | O LO |
| co o | CO O |
| co t> | CO b> |
| CO rH | CO rH |
| >> | ||
| >S | aa >4 Д Kl | |
| Д | Д | Д |
| φ | ω | Φ |
| ЧН | 4—1 | /D |
| Í>S | ||
| pb | 1—< | |
| 4-» | ^s | |
| CJ | &Ч | >4 |
| 4D | Φ | 4—· Φ |
| O | ω | |
| СЛ | > |
(Π
N
ο ω >6
| Д | Д | д | а к | |||||||||
| 00 | CM | 00 | N Я | |||||||||
| tM | N | N | №** £ 77 | |||||||||
| Д CO | Д co | Д | д | д сч | д | д | Д | д со | Д m СО СО | Д | Д | д сч |
| '—' | 00 | 00 | сч | i—1 | гЧ | '—' | ' >__< | 00 | 00 | >й | ||
| σ | сл | сл | сл >сл | сл | 7) | сл | •Н | σ 4-1 | (Л | сл |
UOcQOOOOOOt^t^OOMoOOMOOCOO сч in М^ Гх СЧ М· Оч CD СО φ ю CO ίΌ гЧ т-ч СЧ 00 00 Ф м М^ ш г-н г-í сч СО 00 ’Ф
СП CQ <
| д | д | - | |||||||||
| со | 00 | тз | |||||||||
| N | N | о оо | |||||||||
| д | д | 4 | |||||||||
| д ом | д г—1 | д т-Ч | со | со | K т—1 | д 00 | д 00 | Ψ ŤJ | e CM | д rH | K tH |
| сл >сл | сл | сл | тз | ТЗ | B | ω | сл | 00 | OO | ω | OO |
| 00 | 00 | о | 00 | г-1 | o | CM | O | rH „ | 00 | OD | tH |
| ч^ | т-Ч | со | 4^ | CĎ | ч e | Th | O | ||||
| ч | ч | ео | т-ч | т-Ч | CM | co | CO | •CM | MÍ | ч | in |
д К Д к K д · •‘Н' •’И !т* 00 Th CM к Ксмжжи-J . . . 00 00 OO СЧ гЧ гЧ
6дд00 00 >сослслсл 00i-iaDMiUOinoOOOr4 СП СО Ч^ Ьч CM Ч Сч СО^ o rH сч oo oo ч ч mí4 m
Po odstranění chránících skupin karboxylových funkcí z výše uvedených produktů se získají sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu:
| Číslo | R | Teplota tání | IČ: v X cm-1 | : UV · λ CH a 3°H nm ( ε) | ε |
| (°C) | nm | ||||
| 16 | acetyl | prášek | 1786, 1730. | 274 | 9500 |
| 120—125 | |||||
| 17 | propionyl | prášek | 1787, 1758, 1727, | 275 | 9500' |
| 111—117 | |||||
| 18 | n-butyryl | prášek | 1788, 1753, 1735. | 274 | 9900 |
| 104 | |||||
| 19 | isobutyryl | prášek | 1788, 1755, 1730. | 274 | 8900 |
| 104—112 | |||||
| 20 | n-valeryl | prášek | 1785, 1753, 1725. | 274 | 9150 |
| 99—108 | |||||
| Příklad | l 4 | Příklad | 5 |
K roztoku 25'4 mg kyseliny α-difenylmethoxykarbonyl-a-p-hydroxyfenyloctové ve 3 mililitrech methylenchloridu se za chlazení na 0°C přidá 0,083 ml triethylaminu a 0,051 mililitrů dichlorldu kyseliny štavelové, reakční směs se míchá 15 minut, načež se přidá za chlazení na 0°C k roztoku 101,7 mg difenylmethy--7;l-amino-7a-methoxy-3- [ 1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu a 0,048 ml pyridinu ve 4 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C, zředí se přidáním ethylacetátu, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, . kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou, načež se organický roztok vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého· tlaku. Zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu s obsahem 10 % vody, přičemž eluce se provádí směsí benzenu a ethylacetátu (2:1). Získá se 86,4 mg ,(49,6%) difenylmethyl^.-(ar-difenylmethoxykarbonyl-a-p-hydroxyfenylacetamido· )-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve formě bezbarvé pěny.
Infračervené spektrum:
v o™ 3585, 3315, 1790, 1722, 1700 (rameno) cm4
NMR-spektrum:
£ CDC1S3.45 singletJ-3,48 singlet 3H
3,72 singlct---3,75 singlet 3H
4,18 singlet 2H
4,45· singlet 2H
4,67 singlet+'4,70 singlet IH
5,02 singlet IH
Směs 148 mg kyseliny a-(indan-5-yl)oxykarbonyl-a-fenyloctové a 0,25 ml thionylchloridu se zahřívá hodinu na 70 °C, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2 ml benzenu a roztok se znovu zahustí k suchu. Zbytek se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a získaný roztok se při teplotě 0 °C přidá k roztoku 101,7 mg difenylmethy--73-amino-7o-methoxy-3-[l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu a 0,016 mililitrů pyridinu ve 4 ml methyleinchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá za chlazení na 0 °C, potom se zředí přidáním ethylacetátu, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou, načež se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého· tlaku. Zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu s obsahem 10. · % vody, přičemž eluce se provádí směsí benzenu a ethylacetátu (4:1). Ve výtěžku 116,1 mg (73,,8%) se získá bezbarvý pěnovitý difenylmethyl-7^- [«-(indan-5-yl) oxykarbonyl-a-fenylacetamido ] -7a-methoxy-3-.(l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4bkarboxylát.
Infračervené spektrum:
v ™^13 ί390, 3320, 1780, 1727 a 1700· cm1
NM^--^]^(^l^t^:rum:
CDC13.
2,05 kvintet (7 Hz) 2H
2.87 triplet (7 Hz) 4H
3,48 singlet 3H
3,77 singlet 3H
4,23 singlet 2H
4,53 .singlet 2H
4.87 singlet IH 5,0*2 singlet IH
Příklad 6
K roztoku 97 mg kyseliny a-terc.butoxykarbonyl-a'-(3-thienyl) octové v 1 ml methylenchloridu se za chlazení na 0' °C pod dusíkem přidá 0,042 ml triethylaminu a 0,026 mililitrů chloridu kyseliny šťavelové. Reakční směs se 30' minut míchá za chlazení na 0°C, načež se při 0°C pod dusíkem vlije do· roztoku 101 mg difonylmethyl-7;J-amino-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu a 0,024· ml pyridinu ve 3 ml methylenchloridu. Reakční směs se při uvedené teplotě míchá 90 minut, zředí se přidáním methylenchloridu, získaný roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, a po vysušení bezvodým síranem sodným se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 5 g silikagelu s obsahem 10 % vody, přičemž eluce se provádí směsí benzenu a ethylacetátu (2:1). Získá se 144 mg difenylmethyl^/Ha--er C-butoxy-karbonyl-a-l--thienyl) acetamido ] -7a-methoxy-3- [ 1-methyitttrazol-5-yl)thiomtthyl-l-oxadtthia-3-cefem-4-karboxylátu ve formě bezbarvé pěny. Výtěžek je kvantitativní.
Infračervené spektrum:
v max13 1795, 1720, cca 1700 cnr*
NMR-spektrum:
β CDC13.
6,96 singlet 1H
5^,07 singlet+-5,05 singlet 1H
4,60 široký singlet 3H
4,30 široký singlet 2H
3,83 singlet 3H
3,53 singlet+3,50 singlet 3H
1,41 singlet 9H
Příklad 7
K roztoku 176 mg kyseliny a-difenylmethoxykarbonyl-a-( 2-thienyl) octové v 1 ml methylenchloridu se přidá pod dusíkem za chlazení na 0 °C · 0,055 ·ml triethylaminu a 0,34 ml dichloridu kyseliny šťavelové. Reakční směs se míchá 15 minut za chlazení na 0 °C, načež se za chlazení na 0 °C přidá k roztoku 101 mg difenylmethyl-7ι3-aminol -7a-methoxy--3-l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu a 24 μΐ pyridinu ve 3 ml methylenchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá, potom· se zředí přidáním ethylacetátu, takto získaný roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, · 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Takto· izolovaný zbytek se chromatografuj'e na 10 g silikagelu s obsahem 10 ·% vody, přičemž eluce se provádí směsí benzenu a ethylacetátu (4:1). Získá se 140· mg (85 %) diftnylmethyl-713l [ α-dif enylmethoxykarbonyl-a- (2-thienyl) acetamido ] -7«-methoxy-3-(l-·methyltetrazol-5lyl) thiomethyl-l-oxadtthia-3-cefem-4-karboxylátu ve formě bezbarvého pěnovitého produktu.
Infračervené spektrum:
v mxb 1785, 1720, cca 1700 cm4
NMR-spektrum:
β CDCll.
6,93 singlet 2H
5,00· singlet 2H
4.50 široký singlet 2H
4,15· široký singlet 2H
3,80 singlet 3H
3,40 široký singlet 3H
Příklad 8
K roztoku 120 mg monoindanylesteru kyseliny 3-thienylmalonové v 1,5 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 42 μΐ triethylaminu a 26 μΐ dichloridu kyseliny šťavelové. Směs se míchá 15 minut, potom se přidá k roztoku 116 mg difenylmethyll7jS-amino-7ιαнmethoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl]thiomethyl-l-oxadethial3-cefem·4· -karboxylátu ve 3 ml methylenchloridu a 24 μΐ pyridinu, a reakční směs se hodinu míchá za chlazení na 0 °C. Po vlití do ethylacetátu se organický roztok promyje 2 N· roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na 3 g silikagelu s obsahem 10 % vody, přičemž eluce se provádí směsí benzenu a ethylacetátu. Ve výtěžku 140 mg ((78 %) se získá dlfenylmethy--7|3- [a- (3-thienyl )-&- · (índan-5-yl) oxykarbonylacetamido ] l7αlmethoxy-3-ι( 1-jnethyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-ceíem-4-karboxylát.
Infračervené spektrum:
v S‘3 3400, 3327, 1789,1736, 1712 cm’1 NMR-spektrum·.
§ CDC13.
2,07 m 2H
2.87 široký triplet 4H
3.50 singlet 3H
3,77 'singleft 3H
4,24 singlet 2H
4,56 singlet 2H
4,97 singlet 1H 5,04 dublet (1 Hz) 1H
6.88 široký singlet 3H
OId22·5 —68,2+1,1° (c=10^2^3, CHC13).
Příklad 9
K suspenzí 370 mg kyseliny a-(5-indanyl) oxykarbonyl-a-p-hydroxyfenyloctové ve 4 ml methylenchloridu se při 0 °C pod dusíkem přidá 139 μ\ triethylaminu a 85 μΐ dichloridu kyiseliny šťavelové. Získá se čirý roztok, který se míchá při 0 °C 20 minut, načež se přidá k roztoku 203 mg difenylmethyl-7i/3-.amino-7iía-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve směsi 5 ml methylenchloridu a 80 ,al pyridinu, a směs se míchá 10 minut. Potom se reakční směs promyje 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5i% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a po· vysušení bezvodým síranem sodným se zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku získá produkt ve formě žluté pěny, která se chromatografuje na 50 g silikagelu obsahujícího 10 % vody. Elucí směsí benzenu a kyseliny octové <1: 1) se izoluje ve formě krystalického zbytku o teplotě tání 114 až 116: °C ve výtěžku 2i30 mg (71,,5%) difenylmethyl-73-jia-p-hydroxyfenyl-a-(5-indanyl)oxykarbonyla cetamldo· ] -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxyláit.
Ultrafialové spektrum:
» тах°^ 272 (£=9500)
277 (£=10 300) 284 (ε=9260) nm
NMR-spektruim:
fi CDsCOCDj.
2,1 multiplet 2H
2,87 triplet (7 Hz) 4H
3,413 singlet 3H
3.91 singlet 3H
4,31 singlet 2H
4,65 singlet 2H 5,07 singlet 1H 5,13 singlet 1H
6.92 široký singlet 3H
Infračervené spektrum:
y max1' 3590, 3335, 1789, 1736, 1722, 1700, 1601 cm*1
Příklad 10
K suspenzi 105 mg monofenylesteru kyseliny 3-thienylmalonové v methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 42 μΐ triethylaminu a 26 μΐ díchloridu kyseliny šťavelové. Směs se míchá 15 minut, načež se při 0°C přidá k roztoku 116 mg dlfenylmethyl-73-amino-7a-methoxy-3-1(l~methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadeiihia-3-cefem
-4-karboxylátu ve 3 ml methylenchloridu a 24 μΐ pyridinu. Reakční směs se míchá hodinu za chlazení na 0°C, pak se vylije do· ethylacetátu, vzniklý roztok se promyje 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% · vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahustí. Zbytek se chromatografuje na 3 g silikagelu s obsahem 10 o/o vody. Elucí směsí benzenu a ethylacetátu (8:1) se získá 125 mg (76%) difeny lmethy 1^-7^ [ a- (3-tlhie ny 1) -a-f enoxykarbonylacetamido ] -7a-methoxy-3- (1-methylte((razo-l5-зll)hiomethyl-l-oxadethía-3-cefem-4-karboxylátu ve formě bezbarvého pěnovitého produktu.
Infračervené spektrum:
v m”Xb · 3406, 3341, 1789, 1740, 1711 cm4
NMR-spektrum:
§ CDC13.
3,49 singlet 3H
3,78 singlet 3H
4,24 singlet 2H
4,55 singlet 2H
4,97 singlet 1H
5,03 singlet 1H
6,88 singlet 1H (-]d22·5 —74,88±1Д° (c=l,005, CHCls)
Příklad 11
Do· roztoku 120' mg mono-3,4-dimethylfenylesteru kyseliny 3-thieoy1ma1oιnové . v 1,5 mililitrů methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 42 μ1 triethylammu a 26 μΐ dichloridu kyseliny šťavelové a po patnáctiminutovém míchání se směs přidá k roztoku 116 mg difeoylmethy--7j3-amioo-7a-methoxy-3- (lзmeihylletrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxaз dethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 3 ml methylenchloridu a 24 μ\ pyridinu, a reakční směs se míchá hodinu za chlazení na 0>°C. Potom se reakční směs vlije do ethylacetátu, promyje se 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% vodným roztokem hydrogeouhličítaou sodného a vodou, a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahustí. Zbytek se chromatografuje na 3 g silikagelu s obsahem 10· % vody, a elucí benzenu a ethylacetátu se získá difenylmethyl-70- [a- (3-thienyl)-a- (3,4-dimethyllenyl) oxykarbooylacetamido]-7a’-methoxyз3ai 1-mi^ithyltetrazol-S-T^lJ/thiomethyl-l^-^oxadethíaз3-cefem-4-karboxy1át ve výtěžku 128 miligramů (72 %).
Infračervené spektrum:
v XT3 3405, 3340, 1790, 1737, 1712 cm*1
NMR-spektrum:
£ CDC13.
2,22 singlet 6H
3,50 singlet 3H
3,76 singlet 3H
4,24 singlet 2H
4,56 singlet 2H
4,95 singlet 1H
5,03 dublet (1,5 Hz) 1H
6.86 singlet 1H
6.90 singlet 1H [α]ο22Λ — 68,1°+1,1° (c=l,002, CHCls).
Příklad 12
К roztoku 710 mg monobenzhydrylesteru kyseliny 3-thienylmalonové v 5 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 210 ,ul triethylaminu a 130 μΐ dichloridu kyseliny šťavelové. Reakční směs se za neustálého chlazení míchá 15 minut, načež se za chlazení ledem přidá к roztoku 510 mg difenylmethyl-70-amino-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve směsi 15 ml methylenchloridu a 120 μΐ pyridinu. Po třicetiminutovém míchání se reakční směs vylije do ethylacetátu, roztok se promyje 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s obsahem 10% vody, přičemž eluce se provádí směsí benzenu a ethylacetátu s gradientem od 10 : 1 do 4:1. Získá se 834 mg difenyhnethyl-70-[a-(3-thienyl)-a-difenylmethoxykarbonylacetamido]-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl Jthio-methyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve formě bezbarvé pěny.
Infračervené spektrum:
v max*5 1790, 1728, 1710 (rameno) cm'1
NMR-spektrum:
£ CDCh3,30 singlet 3H
3,60 singlet 3H
4,09 singlet 2H
4,37 singlet 2H
4,79 singlet 1H
4.90 singlet 1H
6.87 singlet 2H
Příklad 13
К suspenzi 125 mg p-(p-methoxybenzyloxy)fenylmalonové kyseliny ve 3 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě —15 °C přidá 55 μΐ triethylaminu a 26 μΐ chloridu kyseliny šťavelové, suspenze se 40 minut míchá při teplotě 0 °C, výsledná směs se přidá к roztoku 100 mg difenylmethyl-70-amino-7«-methoxy-3- (1-methy ltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 3 ml methylenchloridu a 63 μΐ pyridinu, reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se zředí ethylacetátem, promyje se 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a po vysušení síranem sodným se zahustí. Získá se 212 mg surového produktu, který se chromatografuje na 20 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí ethylacetátu a kyseliny octové (99: 1). Získá se 71 mg (45%) difenylmethyl-70-[a-p- (p-methoxybenzyloxy )fenyl-a-karboxyacetamido ] -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethy l-l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylátu ve formě pěny.
Infračervené spektrum:
v ™x1! 3385, 3300—2400 široký pás,
1790, 1762, 1714, 1612 cm“1
NMR-spektrum:
β CDC13.
3,43 singlet 3H/2
3,46 singlet 3H/2
3,74 singlet 3H
3,78 singlet 6H
4,22 široký singlet 2H
4,56 široký singlet 3H
4,96 singlet 2H
5,05 singlet 1H
Shora připravený produkt (40 mg) poskytne dvacetiminutovým působením 0,2 ml trifluoroctové kyseliny a 0,4 ml anisolu při teplotě 0 °C 7^-(a-p-hydroxyfenyl-,a-karboxyacetamido) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu.
Příklad 14 (I) К ledem chlazené suspenzi 1,5 g difcnylmethyl-7/3-amino-7a-methoxy-3- (1-methy ltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu a 1,4 g a-p-hydroxyfenyl-a-ftalidyloxykarbonyloctové kyseliny ve 45 ml dichlormethanu se za míchání přidá 635 μΐ pyridinu a 390 μΐ oxychloridu fosforečného, a v míchání se pokračuje ještě 85 minut. Dichlormethanová vrstva se postupně promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem ihydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se filtrací zbaví nerozpustného materiálu a zahustí se. Získá se 400 mg odparku, který se chromatografuje na 12 g silikagelu s obsahem 10 % vody, za použití směsi benzenu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla. Ve formě amorfního materiálu se získá 344
9
2S miligramů dífenylmethy 1-7/3- (α-p-hydroxyfenyl-a-ftalidyloxykarbonylacetamido)-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu.
(II) Analogickým způsobem se reakcemi shrnutými v tabulce 1 získají sloučeniny uvedené v tabulce 2.
eo f m co o? r-T rH CO ts(K)
XJÍ O OC
Tf OCO
CO LĎ ·*φCM rH LO *
*
X tH rH rH
CJ ......I
Pí см см ”Φ I
ID
ООО о см оо
H O Η CD О О СМ О Η CM
ьо
O TJ1 00 со о см ’ф
О 00
LO
| о o | o co |
| о o | О0 LO |
| LD rH rH | O CM LO |
| — r-< íx > | |
| Ό | ' й |
| д 03 | řř a) |
| Ort Pí | Cl Ό |
| ΰ φ | Φ Pí |
| C4-I «-( | «Ы .S |
4,45 šs 2Н,
4,80 šs IH,
5,00 s IH.
| O | ||
| tí ω | ||
| Q | й | O |
| rH | «0 | co |
| £*> | Ьч | |
| t—1 | ř-í | rH |
| O | O | CM ю |
| Ю | co | co CD |
| O | (O | |
| t—1 | rH | τΗ μ |
| θ' | θ' O | O θ' |
| CD | 0 rH | CM rH |
| O t> | co ts | |
| rH | tH rH | co rH |
см
199689
X
CQ '>>
a
X
СП cn a >ф 4-J
О t-4
Ε сч сл >СЛ
Д К X
СЧ гН τ—I сл ω c/b
O^O Hn OO S H HcOintsH^i l>x o C\T СЧ co co* rjT j rfT in
O 0)03 rH 00 co CO cd rH CO rH г-1
ra я
I ιπ
199869
Příklad 15
К roztoku 1,722 g 2-(4-p-methoxybenzyloxyf eny 1) -2-p-metihoxybenzyloxykarbonyloctové kyseliny v 10,33 ml dichlormethanu se přidá 0,413 ml triethylaminu a 0,252 ml chloridu kyseliny šťavelové a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 až 3 QC, čímž se získá roztok odpovídajícího chloridu kyseliny. К roztoku 786 mg terc.butyl-7(S-amino-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 25 mililitrech dichlormethanu obsahujícího 239 ^ul pyridinu se za udržování teploty na 3 až 7°C přidá shora připravený roztok chloridu kyseliny a směs se 30 minut míchá při teplotě 3°C. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 150 ml ethylace23 tátu, protřepe se a organická vrstva se oddělí, načež se promyje vodou s ledem, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a zahustí se na zbytek o hmotnosti 2,16 g. Chromatografickým vyčištěním zbytku se získá 1,61 g (100 %) terc.butyl-7 β- [ 2- (4-p-methoxybenzyloxyf enyl) -2-p-methoxybenzyloxykarbonylacetamido]-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu.
Fyzikální konstanty tohoto produktu jsou uvedeny v následujícím přehledu pod číslem 1.
Analogickým způsobem se připraví dalších pět sloučenin, jejichž fyzikální konstanty jsou uvedeny v následujícím přehledu pod čísly 2 až 6.
ГЕ
Ol
6,6-7,9 m 13H.
ΕΙΙΪΪΕ 6 ΪΪΪΪΙΙΙΪΪΪ COCMCMrHCMCM’S4OOOOCOOOCMCMrHrHCM’^ ωωωωωω^ςηωωωωωωωωω ot^cMt^r^oq I aocúmosomcnscM CD CM CO 00 CD rH~ 00 СО Гч CO rH Tb in CD~ CD CM co ^fT irT cd co co ca oo *tfT ю irí
,**1 O o
F—M ω
PJ >ο Μ
S ω 4—· .S ’ϊί
N И К ь3 Ё > >>
«О 4->
.. о S ΐύ й « •s* с Й Q °
rH pq O O
O
F—H ω ω о 00 ю + (Λ о id + о CD o4 PQ <
к к тН CM
O CM
К oo s
Д
- - 00 Я К ω о
X CM E Д Д Д Д тз о
........ιη дддддддд-|-
| co | co | co | CM | CM | £/) | °1 | 00 | со | 00 | 00 | CM | CM | r-i | г—1 | Ί5 | ||
| V) | W | 0T | СЛ | ω | 00 | b2 1 | ω | сл | СП | ω | C/3 | уз | ω | ω | T4 | ||
| b* | b- | O | 00 | o | tx | 1 o | LD | tx | tx | CM | oo | o | tx | ID | OO' | ||
| *Φ | O^ | O) | CO | co | ’Φ | Д | ’Φ | ID | tx | 03 | CM | có | tx | o | 1D~ | Д | |
| co” | co | co | Φ | Φ | '—' | ’Φ | К | 00 | 00 | oo | co | φ | φ | φ | LD | ’—’ | CM |
N _ К ООЙХ ь Д Д Д Д g Д Д Д Д Д Д Д Ф ω 0О '—СМ СМ тН тН КООООСОООСМСМГН д
ωΌωωω οη^ωωωω ω (Λ ω oo Ο o I o~ о тН ’Φ об' оо” ’Φ ’Φ -ф 'Ф lO o.
00 00 to σι η m
ID 00 O 00 ID LD bx ’Φ tx 00 00 CM ID 1/ 00 oo 00 oo *φ sí? Χφ
| rH | 00 | o | CD |
| CO | CM | 00 | CM |
| tx | tx | b- | bx |
| rH | rH | rH | r-< |
| O | o | o | Q |
| co | CD | CD | Cft |
| ts | b- | tx | tx |
| rH | rH | rH | rH |
| o oo | o o | O rH | o o |
| o σι | o o | O O | o co |
| φ co | Φ tx | Φ bx | Φ O |
| OO r— | OO rH | 00 rH | CO rH |
| to | |
| π | |
| и | и |
| o N | |
| Д g | κ o o |
| O | o |
| O | o |
| Д | X | Д |
| o | o | ω |
| o | o | о |
| o | o | с |
| o | ω | ω |
>4 Й Φ •rH β t CO co
ID co
Příklad 16
К roztoku 121,2 mg difenylmethyl-7/?-(a-dif enylmethoxykarbonyl-a-f enylacetamldo) -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxyIátu ve 2 ml methylenchloridu se za chlazení na 0 °C přidá 0,2 ml anisolu a 0,3 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá za chlazení na 0 °C po dobu jedné hodiny, načež se zahustí za sníženého tlaku. Triturováním zbytku s etherem se izoluje 46,5 mg kyseliny 7β- (α-karboxy-tt-fenylacetamido) -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-y 1) thiomethy 1-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové ve formě bezbarvého prášku. Výtěžek odpovídá 59,8 %; látka má teplotu tání 110 až 116 °C.
Ultrafialové spektrum:
v “x0H 275,5 nm (ε = 9400).
[α]ο25 —19,4°+2,8° (c = 0,211, СНзОН)
Infračervené spektrum:
v max 1780, 1717, 1631 cm-’
NMR-spektrum:
£ D2O + NaHCO3
3,46 singlet+3,53 singlet 3H
3,99 singlet-|-4,02 singlet 3H
4,0-4,2 multiplet 2H
4,48 singlet 2H
4,53 singlet 1H
5,13 singlet 1H
7,38 singlet 5H
Příklad 17
К roztoku 133,4 mg difenylmethyl-7^-(zz-difenylmethoxykarbonyl-a-p-acetoxyfenylacetamido) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethy l-l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylátu ve 2 ml methylenchloridu se za chlazení na 0 °C přidá 0,2 ml anisolu a 0,4 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá 45 minut, zahustí se, zbytek se trituruje nejprve se směsí etheru a pentanu, a potom s etherem. Izoluje se 77 mg (91,9 °/o) kyseliny 7£-(a-karboxy-a-p-acetoxyfenylacetamido) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylové ve formě bezbarvé pěny o teplotě tání 110 až 115 °C.
Ultrafialové spektrum:
Infračervené spektrum:
v max 1782, 1728, 1635 cm1
NMR-spektrum:
β DiO + NaHCOj
2,33 singlet 3H
3,47 singlet+3,53 singlet 3H
3,99 singlet-j-4,02 singlet 3H cca 4,13 široký singlet 2H 4,46 široký singlet 2H
5,13 singlet 1H
7,12+7,47 AB-kvartet (8 Hz) 4H
Příklad 18
К roztoku 84,6 mg difenylmethyl-7(S-(a-difenylmethoxykarbonyl-a-p-hydroxyfenyl- f acetamido )-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 2 ml methylenchloridu se za chlazení na 0 °C přidá 0,1 ml anisolu a 0,3 mililitrů kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 45 minut, načež se triturováním zbytku, získaného zahuštěním reakční směsi ve vakuu, nejprve se směsí etheru a n-pentanu, a potom s etherem izoluje kyselina 7<3-(a-karboxy-a-p-hydroxyf enylacetamldo) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-y 1) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová ve výtěžku 46,4 miligramů (89,9%), jako bezbarvý prášek o teplotě tání 117 až 122 °C (rozklad).
Ultrafialové spektrum:
v max0H 276 nm (ε = 10 200) [a]D 25 —15,3°+2,6° (c = 0,216, methanol)
Infračervené spektrum:
v mix 1780, 1719, 1632 cm'1
NMR-spektrum:
D2O + NaHCO3
3.45 singlet+3,53 singlet 3H
4,00 singlet+4,02 singlet 3H
4,08 singlet-j-4,13 multiplet 2H
4.45 singlet-|-4,48 singlet 2—3H
5,12 singlet 1H
6,87+7,28 AB-kvartet (8 Hz) 4H
Příklad 19
К roztoku 144 mg difenylmethyl-7|3-[a-terc.butoxykarbonyl-α- (3-thienyl )acetamido ] -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cef em-4-karv mHax0H 275 nm (ε=9300) [a] o25 —27,5+2,6° (c = 0,258, СНзОН) boxylátu v 0,3 ml anisolu se pod dusíkem za chlazení na 0 °C přidá 1,7 ml kyseliny trifluoroctové, reakční směs se 3 hodiny míchá, načež se zahustí za sníženého tlaku к suchu a zbytek se trituruje s etherem. Po promytí ethylacetátem a etherem se získá 61 miligramů (61%) kyseliny 7/J-[a-karboxy-tx- (3-thienyl )acetamido ] -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové ve formě nažloutlého prášku tajícího po krystalizaci z acetonu za rozkladu při 118 až 125 °C.
[a]D 25 —12,8+2,5° (c = 0,211, methanol)
Ultrafialové spektrum:
v mHax0H 276 nm (€ = 10 200)
Infračervené spektrum:
v max 1780, 1705 cm-1
NMR spektrum:
β D2O + NaHCO3
4,03 singlet 3H
4,11 singlet+4,21 multiplet 2H
4,51 singlet-j-4,53 singlet 2—3H
5,15 singlet 1H
7,05—7,25 multiplet 1H
7,27—7,52 multiplet 2H
Příklad 20
К roztoku 140 mg difenylmethyl-7/?-[a-difenylmethoxykarbonyl-α- (2-thienyl )acetamido ] -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5yl)thiomethyl-l-0'xadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 2 ml methylenchloridu se při 0°C pod dusíkem přidá 0,2 ml anisolu a 0,4 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá hodinu za chlazení na 0 °C, zahustí se za sníženého tlaku, zbytek se trituruje s etherem a promytím pevného· zbytku etherem se získá 60 mg (70%) kyseliny 7β-[α-karboxy-α- (2-thienyl )acetamido j -7a-methoxy-3- (1-methy ltetrazol-5-y 1) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové ve formě bezbarvého prášku o teplotě tání 104 až 109 stupňů Celsia (rozklad).
Ultrafialové spektrum:
v mlx°H 275 nm (ε = 8800) (a]D 24 —15,0+1,5° (c = 0,374, CHíOH)
Infračervené spektrum:
v S 1785, 1715 cm1
NMR-spektrum:
β DzO + NaHCOj
5,15 singlet 1H
4,04 singlet 3H (3,54 singlet+3,48 singlet) 3H
P ř í к la d 2 1
К roztoku 116,1 mg difenylmethyl-7/?-[a- (5-indany 1) oxykar bony 1-a-fenylacetamido ] -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl )thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 2 ml methylenchloridu se přidá 0,1 mililitrů anisolu a 0,2 ml kyseliny trifluoroctové, a směs se 30 minut míchá za chlazení na 0 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého· tlaku, zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu s obsahem 10 % vody, přičemž sloupec se vymývá ethylacetátem s obsahem 5 % kyseliny octové. Krystalizaci ze směsi etheru a pentanu se získá 74,5 mg bezbarvých krystalů kyseliny 7/?-[o;-(indan-5-yl)-oxykarbonyl-a-fenylacetamido]-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové. Výtěžek odpovídá 81,4 %. Produkt taje za rozkladu při 123 až 125 °C.
Infračervené spektrum:
v S 1770, 1702 cm'1 [a]D 25 -8,4^+1,4° (c =0,286, СНзОН)
NMR-spektrum:
g CDC1S
2,07 singlet 2H
2,85 singlet· 4H
3,32 singlet+3,43 singlet 3H
3,79 singlet 3H
4,25 singlet 2H
4,50 singlet 2H
4,69 singlet 1H
4,97 singlet 1H
P ř í к 1 a d 2 2
К roztoku 105 mg difenylmethyl-7|3-[a'-(3-thienyl) -a- (3,4-dimethylfenyl) oxykarbonylacetamido j -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 2 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 0,2 ml anisolu a 0,2 ml kyseliny trifluoroctové, reakční směs se hodinu míchá, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s etherem, pevný podíl se odfiltruje, načež se promyje etherem. Po· vysušení se získá 64 mg (77%) práškového produktu o teplotě tání 110 až 113 °C. Produktem je kyselina 7/3-[a-(3-thienyl )-a- (3,4-dimethylfenyl) oxy karbonylacetamido] -7«-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová.
7,00—7,5 multiplet 3H
Infračervené spektrum:
v max13 3400 (rameno), 3325, 1787, 1737, 1704 cm“1 [a]D 23 —53,4°+l,9° (c = 0,504, СНС1з)
Příklad 23
К roztoku 830 mg difenylmethyl-7/?-[tt-[3-thienyl ] -tt-difenylmethoxykarbonylacetamido ] -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethy l-l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylátu v 15 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidají 2 ml anisolu a 2 ml kyseliny trifluo-roctové. Reakční směs se při shora uvedené teplotě hodinu míchá, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se promyje etherem, čímž se získá 383 mg práškové kyseliny 7/?-[a-(3-thienyl)-a-karboxyacetamido ] -7a-methoxy-3- [ 1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylo-vé o teplotě tání 110 až 114 °C.
Příklad 24
К roztoku 100 mg difenylmethyl-7/?-[a-
- (3-thienyl) a-4 enoxykarbonylacetamido ] -
-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 2 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 0,2 ml anisolu a 0,2 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se hodinu míchá, načež se zahustí. Triturací s etherem se získá ve výtěžku 38 mg práškové kyseliny 7β- [ (3-thienyl) -α-f enoxykarbonylacetamido ] -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethy l-l-oxadethia-3-cef em-4-karbo-xylové, která je podle chromatografie na tenké vrstvě čistá. Produkt taje při 108 až 111 °C. Výtěžek činí 50 %.
Infračervené spektrum:
c mT 3400, 3325, 1788, 1745, 1705 cm1 [a]D 23 —61,3°+2,0° (c = 0,517, СНС1з)
Příklad 25
К roztoku 150 mg difenylmethyl-Y/Ha-p-hydroxyfeny 1-a- (5-indanyl) oxykarbonylacetamido ] -7 a-methoxy-3- (1-methyl tetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 12 ml methylenchloridu se při 0 °C pod dusíkem přidá 0,4 ml anisolu a 0,4 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se 20 minut míchá za chlazení na 0 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku, zředí se benzenem a znovu se zahustí. Zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá ve výtěžku 91 mg kyselina 7β- [ α-p-hydr oxyf enyl-α- (5-indanyl )oxykarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-
- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová. Produkt rezultuje v práškové formě o teplotě tání 123 až 126 °C (rozklad). Výtěžek odpovídá 76,5%.
Infračervené spektrum:
v “Λ 3385, 1785, 1727, 1705, 1631, 1613, 1595 cm’1
Ultrafialové spektrum:
CH3OH
V max
271.5 (ε = 12 950)
276.5 (ε = 12 700) nm [^1^2 = 4-1,3^+0,8° [lof]43622 = —25,1-+1,2° [αί]54δ22=—5,2°+l,2° (¢ = 0,541, methanol)
Příklad 26
К roztoku 97 mg difenylmethyl-7+[a-(3-thienyl) -a- (indan-5-y 1) oxykarbony lacetamido ] -7а-те1Ьоху-3- (l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 2 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 0,3 ml anisolu a 0,3 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se hodinu míchá, potom se zahustí a zbytek se trituruje s etherem. Pevný podíl se promyje etherem, čímž se ve výtěžku 34 mg (45%) získá v práškové formě kyselina 7+(ία;-(3-thienyl) -a- (5-indanyl) oxykarbonylacetamido ] -7ď-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5yl) thiomethy l-l-oxidethia-3-cefem-4-karboxylová o teplotě tání 111 až 113 °C.
Infračervené spektrum:
v max1’ 3406 (rameno), 3335, 1789, 1744, 1704 cm1 [a]D 23 —57,5°+2,4° (c =0,402, CHClj)
Příklad 27 (1) К roztoku 600 mg difenylmethyl-7(3-(iÝ-p-propionylcxyfenyl-a-difenylmethoxykarbonylacetamido) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karbO'xylátu v 8 ml dichlormethanu se za míchání pod dusíkem při teplotě 0°C přidá 1,2 ml anisolu a 1,2 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se ještě 50 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje se směsí etheru a petroletheru, vyloučený práškový produkt se odfiltruje a promyje se tímtéž rozpouštědlem. Získá se 353 mg (92,6%) 7β- Ča-p-propionyloxyfenyl-a-karboxyacetamido)-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thlomethyl-l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého prášku o teplotě tání 111 až 117 °C.
(2) К roztoku 888 mg difenylmethyl-7/J- (α-p-acetoxyfenyl-a-f enacyloxykarbonylacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yI) thiomethy l-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu v 5 ml dichlormethanu se za míchání a chlazení ledem během 20 minut při-
3S
3β dá 1 ml anisolu a 2 ml trifluoroctové kyseliny, načež se reakční směs zahustí. Triturací zbytku s etherem se ve výtěžku 506 mg (71 procent) získá práškovitá 7/-((z-p-acetoxyf enyl-a-f enacyloxykarbonylacetamido) -7a-methoxy-3- · (l-methyltetrazol-5-yl) thiome thyl-l-oxadethia^-cefem-á-k-arboxylová kyše · lina.
(3) Obdobným způsobem se reakcemi po · psanými v tabulkách A a B získají sloučeni ny uvedené v tabulkách C a D.
co~ r-Γ VO CD rH CM co co cn ts CO
CD O хф i> xf ts co o
CM 00 <Ф rH O CM O
CM CO 00 хф хф хф со
ω ‘5 6 < S
ООО СМ Ф см о сМ
о хф
О О О О Щ хф хф хф со
CD' тН Н CM rH г—( СМ со CD' θ' СО ГН т-1 rH 00
| ю | О | СО_ | CD' CD | |
| © гН | гН о” | θ' | гН | а о г-н гн гн оо |
| см см χφ ιη см | оо | ю | со со Q о о со |
| rH rH гН |
I OP
| хф о | хф со ш | тН | со | хф О CD 0Х со о |
| ts ’Ф | <Ф со о | см | см см о со со о | |
| rH гН | ш оо оо | rH | со | СО СО Гх СО 0^ со |
| ! _________ | ||
| >, >ч >s > | ί>χ | > |
| Ό TJ О О Й | й | Й |
| д cd Cd cd | cd | сО |
| 75 75 д д ίο | тз | тз |
| ^2 φ ф д | д | Й |
| tH Сн (Н ЧЧ -и |
Tabulka В
ч>>
со
sooo Q Гх СМ гЧ о 0 00 0 00 гЧ
2? Ю 00 1Л о tí LO ID CM Q СО .—' 00 00 ’Ф со о см со см о со r-í гЧ тН Т-Г
Q см~ со см^ cq со гЧ гЧ гЧ Υ-Γ
0000)00
Ю О СМ СМ Гч Щ СО 00 СО U0
Д см
4,97 s 1Н,
5,07 s 1Н,
5,17 s 2Н,
6,7-8,2 m
Tabulka С
о (О
S §
М гИ
О О) Оч
| Λί | ||
| ф | φ | φ |
| ИЛ | ИЛ | ил |
| 40 | чо | 4Ú |
| tH | Рч | Рч |
| řX | Рч | Рч |
>4 S S я-ч >ч тз
>ч о «3 д
>>
4-» ф Q «3 см со
Číslo R B1 Teplota tání IČ: ícm1] NMR: á CD3C°cD5 (°C) (hodnoty v Hz = interakční konstanty]
T TT 7 > CHC ( 1
UV. Λ max nm(£j acetyl fenacyl prášek 1790, 1750, 1700 2,27 s 3H,
Ob co o
£
o co £
CM OiO) Ob 00 CM О П Ob £ 00 00 00 Д H b H b 00 щ H H H H cm S co' CO rH O CU O O O rH ID ь со b oo co ’—'rH CO rH 00
| O o | O in | 8 in | 8 uo | o o | ||||
| o | rH | o | ó | ID | ||||
| o | Φ | rH | rH | ó | ||||
| rH | rH | II | II | rH | ||||
| K 0 x | II | §«’<·· | X o x | ω | § § X | ω | II | |
| x 2 | U) | tC 2 čo | x 2 | x <S | g 2 | w | ||
| ω S | ω Š '—* | □ Š | a | oS | a | o S | ||
| a r | a | ID | m | * uo | a Й | |||
| > p | CM £ CM | P CM | p p | !—1 £ CM | p p | rH £ CM | g P | rH g CM |
Ob in
oo co £ CO
| CM T3 | co | nO | nd |
| cm c$ | o | tc ,лх | ca |
| rd “ | rH | r-S CD | |
| | | Ob | J | |
| 1 N | I | N | | N |
| OD o | in | o 1 | o |
| rH ř-i | O | t-ι CO | f-ι |
| rH '—' | rd | — CD | '—' |
o CM
Ό
Д
N
O LO fn rd
| rH rH | o o | 00 rH | tx rH |
| CO CD | CO CD | I0 CD | m оь |
| £ UD | £ m | £ in | t> in |
| rH rH | rH rH | rH rH. | rH rH |
LD 00 £
CM
CD
ID o oo co £ CD
ID тН co 00 bx CD uo cm co “ bx CD Η oo
O CD
X 00 — 00
CD Д Ю O ™ <N b. Д 00 rH — 00
ID CD Д rH
O ® CM b X co rH — 00
| £ | >> | £ | ||
| ca | a | β | H-l | r—1 |
| <4 | ca | «5 | >> | £ |
| -d | Ό | a | d | |
| S | a •H | β | φ «Μ | φ |
τΗ
CD Д O- CD- b X co rH —CO
O bx rH o o ___£ — H •o-o í. й >4
4-» Φ a >4
| Я | Я | ř-i | £ | ||||
| O | >4 | 1-4 | o | £ | £ | ||
| £ 4—· | К | f-4 Φ | £ 4-» | a | ti | Я JO | S-i Ф |
| Φ | o | Φ | o | Г*| | |||
| CD | t-4 | я | CD | ř-l | 1 | d | |
| Λ | > | ti | a | я | •M | > |
CO £ oo
Ob
u)
| о | о | о | о | о |
| о | о | о | о | ю |
| ιη | ю | О) | © | гН |
| © | СП | СП | 00 | О) |
Г <Ú о Ё
| *ф | ю | ji | jí | jí |
| о | tx | [X | Гх | tx |
| СМ | см | см | см | CM |
s cj
| tx | LO | © | in | |
| CM | 00 | 00 | CM | |
| tx | tx | tx | tx | |
| г—1 | r-l | rH | rH | |
| о | oo | 00 | in | 00 |
| oo | in | Ю | Ю | Ю |
| tx | tx | tx | tx | tx |
| rH | rH | r-l | rH | rH |
| CD | tx | 00 | 00 | Ю |
| со | co | 00 | co | oo |
| tx | tx | tx | tx | tx |
| rH | rH | rH | rH | rH |
Tabulka D
CQ
| Ю | tx | CM | |||||||
| CM | rH | rH | 00 | ||||||
| rH | г—1 | Λί | Jxí | rH | o | ||||
| ω | I | Ф | 1 | Ф | Ф | 1 | Ф | rH | |
| x | 1 | x | 1 | X | X | 1 | X | I | |
| 'tí | o | 'tí | rH | 'tí | ji | 'tí | jí | 4Q | 1 |
| í-i | CM | f-4 | rH | o | t-l | CD | f-l | © |
Рч т-1 РчТ-Н Рч 1-Н Рч rH Рч ©
Příklad 28 (1)
К roztoku 727 mg chloridu hlinitého v 7 ml anisolu se přidá 931 mg difenylmethyl-7/3-(a-p-hydroxyfenyl-a-difenylmethoxykarbony lacetamido) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu a směs se 1 hodinu míchá pod dusíkem při teplotě —15 °C. Reakční směs se zředí methylethylketonem, vylije se do vody s ledem a okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,5. Po nasycení chloridem sodným se organická vrstva oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahuje se 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakt se vyčeří 30 mg aktivního uhlí, nerozpustný podíl se odfiltruje, filtrát se převrství ethylacetátem, okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,2, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Ve výtěžku 400 mg (70,5 %) se získá 7/3- (α-hydroxyfenyl-a-karboxyacetamido) -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová kyselina ve formě bezbarvé pěny.
(2)
Obdobně se jednohodinovou reakcí 640 mg difenylmethy 1-7/3- (a-p-hydroxyfenyl-a-p-methoxybenzyloxykarbonylacetamido) -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu s 504 mg chloridu hlinitého v 5 ml anisolu při teplotě —20°C získá 345 mg (výtěžek 87,5 °/o) stejného produktu jako v odstavci (1), ve formě bezbarvé pěny.
Příklad 29
К suspenzi 400 mg kyseliny 7,/3-(a-karboxy-a-feny lacetamido )-3-( 1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové ve 20 ml methylenchlóridu se přidá 700 mg difenyldiazomethanu a reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Zbytek, získaný zahuštěním za sníženého tlaku, se chromatografuje na 40 g silikagelu s obsahem 10 % vody, přičemž eluze se provádí směsí benzenu a ethylacetátu (1 : 1). Získá se 322 mg difenylmethyl-7i/3- (α-difenylmethoxykarbonyl-a-fenyl) acetamido) -3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu. Výtěžek odpovídá 47,4 %, produkt taje při 107 až 109 °C. Při jiném provedení byl dosažen výtěžek 95 %.
Příklad 30
-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové ve směsi 30 ml acetonu a 5 ml methanolu se přidá roztok 17,6 mg octanu sodného ve 2 ml methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se promyje acetonem, čímž se získá dvojsodná sůl kyseliny 7;/3-(a-karboxy-a-fenylacetamido) -3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové ve výtěžku 57 mg.
Infračervené spektrum:
v max 3425, 1746, 1660 (široký pás), 1610 (široký pás), 1410 cm1.
Příklad 31
Z produktů, připravených postupy podle výše uvedených příkladů ve formě volných karboxylových kyselin, se rozpuštěním ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného získají odpovídající sodné soli, u kterých byla sledována a zjišťována antibakteriální účinnost. Uvedené látky jsou účinnější ve srovnání s odpovídajícími látkami, obsahujícími síru namísto atomu kyslíku v poloze 1 cyklického systému. Produkty jsou silnými antibiotiky proti gramnegativním bakteriím rezistentním na obvyklé cefalosporiny, a jsou rovněž vysoce aktivní proti Pseudomonás aeruginosa.
Příklad 32
К roztoku 2,04 g kyseliny 7^-[i?-(3-thienyl) -a-karboxyacetamido ] -7tt-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethybl-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové ve 20 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá roztok sodné soli kyseliny 2-ethylhexanové v methanolu (2 mol na litr, 10 ml). Reakční směs se 10 min. míchá, potom se zředí přidáním 100 ml ethylacetátu, roztok se 5 minut míchá, vyloučené pevné podíly se odfiltrují, promyjí se ethylacetátem a vysušením se získá dvojsodná sůl kyseliny 7,β-[α- [ 3-thioenyl) -a-karboxyacetamido ] -7 a-méthiOxy-3- (l-m!ethyltetraizol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové ve výtěžku 1,90 g (86,7 %). Látka tvoří bezbarvý prášek o teplotě rozkladu od 150 °C.
Infračervené spektrum:
v max 1768, 1680, 1612 cm-1.
Ultrafialové spektrum:
v ™x0H 271 nm (ε — 9420).
Příklad 33
K roztoku 359 mg kyseliny 7/3-(a-p-'hydroxyfenyl-a-karboxyacetamido)-7a-methoxyК suspenzi 50 mg kyseliny 7/3-(α-karboxy-a-f enylacetamido)-3-(1-methyltetrazol199669
-3-( l-methyltetrazol-5-yl )thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxy1ové v 7 ml methanolu se při teplotě místno-sti přidá roztok sodné soli kyseliny 2-ethylhexanové v methanolu (2 mol na litr, 1,73 ml). Po desletiminutovém míchání se reakční směs zředí přidáním ethylacetátu, roztok se 5 minut míchá a filtrací se oddělí vyloučený pevný podíl, který se promyje ethylacetátem. Po vysušení se získá dvojsodná sůl kyseliny 7/3- (α-p-hydroxyfeny 1--aka rboxya c eta mido) -7.a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethy1-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové ve výtěžku 342 mg (88,8 °/o). Látka tvoří bezbarvý prášek o teplotě rozkladu od 170 °C.
Infračervené spektrum:
v m^xi 1768, 1675, 1608 cm'1.
Ultrafialové spektrum:
v ™°H 273 nm (ε =' 11100).
Příklad 34
K roztoku 836 mg kyseliny 7/J--i®p-hydroxyf enyl-a-karboxyacetamido ] -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) th iomethyl-1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové ve směsi 15 ml methylenchloridu, 15 ml ethylacetátu a 10 ml methanolu se přidá 950 mg difenyldiazomethainu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a pevný produkt se promyje n-hexanem. Chromatografií na 90 g silikagelu s obsahem 10 % vody se eluci směsí benzenu a ethylacetátu (1:1) získá difenylmethy--7(3- (a-p-hydroxyfenyl-a-difenylmethoxykarbonylacetamido)-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazod-5-y 1) thiomethy1-1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylát ve výtěžku 1,270 g (95 %).
Infračervené spektrum:
v max13 3585, 3315, 1790, 1722, 1700 (rameno) cm“1.
Příklad 35
K roztoku 1,0 g 7./3((a-p-hydroxyfenyl-ar-karboxyacetamido) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazoI-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 6 ml N,N-dimethy1.formamidu se za míchání a chlazení ledem přidá 832 mg ftalidylbromidu, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se vylije do směsi ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se · oddělí, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek o hmotnosti 1,39 g se chromatografuje na 42 g silikagelu s obsahem 10 % vody, za použití směsi benzenu a ethyl acetátu (1:1) jako elučního· činidla. Získá se 1,06 g práškového· produktu (I, COB1 (=i = COB2 = ftalidyloxykarbonyl) obsahujícího 282 mg isomerů A (méně polární frakce) a 164 mg isomerů B (polárnější frakce), lišících se konfigurací postranního řetězce. Tyto isomery je možno· izolovat preparativní chromatografií na · tenké vrstvě silikagelu za použití· ethylacetátu jako rozpouštědliového systému.
(isomer A)
CD3COCD3
NMR: δ i (3,20 singlet + 3,23 singlet) 3H,
3,37 singlet 3H
4,40 široký singlet 2H
4,63 široký singlet 2H
5,05 široký singlet 2H 6,8-8,0 multiplet Tp. uio1 iu. υ max
1790, 1750· (rameno), 1700 cm4.
(isomer B) _ CD3COCD3
SNMR: δ
3,17 široký singlet 3H
4,00 singlet 3H
4,20—4,65 multiplet 4H
5,03 široký singlet IH 6,7-8,4 multiplet
Jp. v rniio1 iu. v max
1790, 1750 (rameno), 1700 cm4.
Příklad 36 (1)
K roztoku 550 mg 7/:3-(ap-hydroxy fenyl-a-karboxyacetamido) (7α-methoxy(3( (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxy1ové kyseliny v N,N-dimethylformaшidu (3 ml) se za míchání a chlazení ledem přidá 0,2 ml acetoxymeithylbramiidu, směs se 30 min. míchá při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem, postupně se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 25 g silikagelu s obsahem 10 % vody, za použití směsi benzenu a ethylacetátu (1:1) jako elučního rozpouštědla. Získá se 285 mg práškového acetoxymethylesteru 7/3- (a-p-hydroxyfenyl-a-acetoxymethoxykarbonylacetamido)(7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia^-cefem^-karbo199669 xylové kyseliny (I, COB1 = COB2 = acetoxymethoxykarbonyl).
CD3COCD3
NMR: δ (2,05 Singet— 3,32 singlet j 3,47 singlet) 3H (3,97 singlet + 3,98 singlet) 3H
4,33 široký singlet 2H
4,62 Ab-kvartet
4,83 široký singlet 1H
5,03 singlet 1H
4,07 singlet 2H
4,23 AB-kvartet (7 Hz)
7,03 A2B2 4H
Tp. u nui01 .
1L·. μ max
1790 (rameno) 1760, 1690 cm-1.
(2)
Z alkalických promývacích kapalin se získá malé množství monoacetoxymethylesteru
(v postranním řetězci), na který se působí difenyldiazomethanem za vzniku difenylmethylesteru 7fi- (a-p-hydroxyfenyl-a-acetoxymethoxykarbonylacetamido) -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl )thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
CHsOH
NMR: <5
2,00 singlet 3H
3.47 singlet 3H (3,73 singlet -J- 3,77 singlet) 3H
4,17 singlet 2H
4.47 široký singlet 2H
4,53 široký singlet 1H
5,00 singlet 1H
5,73 singlet 2H .
6,5—7,0 multiplet
Tp. CHCls
IG. D max
1790, 1730, 1705 (rameno) cm4.
Příklad 37
COOPh
/ sodaA ______sul
Ph — fenyl
Tetr = l-methyltetrazol-5-yl
K rwrtcflku 2,3 g 7fi- (a-p-n-valeryloxyfenyl-a-fenoxykarbonylacetamidobZa-methoxy-S-tl-methyltetrazd-S-yl jthiomethyl-l-oxadethiad-cefem-á-karboxylové kyseliny v 5 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C přidá 3,38 ml 2,0M roztoku natriumw-ethylhexanoátu v isopropanolu, reakční směs se 10 minut míchá při teplotě 0°C a pak se zředí etherem. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se etherem, čímž se získá 1,72 g (výtěžek 73 %) sodné soli 7\β- (α-p-n-valeryloxyf enyl-a-f encaykarbcnylacetamido) -7a-methoxy-3- (Ι-methy ltetra zol-5-yl) thicmethyl-l-cxadethia-3-cef em-4 -karboxylové kyseliny.
CD3C0CD3
NMR: δ
0,93 multiplet 3H
1,58 multiplet 4H
2,55 triplle [ 7Hz)-H (3,33 singlet + 3,40 singlet) 3H
3,80- sí^lee -3H
4,44 siro-ok HH
4,99 singlet 1H
5,40 singlet 1H
7,02—7,70 multiplet 9H
Claims (6)
- pRedmét vynalezu1. Způsob výroby derivátů 7/3-arylmalon- -cefem-4-karboxylových kyselin, obecného amido-3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3- vzorce I va kterémAr představuje zbytek vzorceR znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 5 ato-my uhlíku, jako acetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou nebo valerylovou skupinu aCOB1 a COB2 nezávisle na sobě znamenají vždy karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě esteru, například fenylesteru, xylylesteru, indanylesteru, fenacylesteru, acetoxymethylesteru, methoxymethylesteru nebo ftalidylesteru, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce II (lf) ve kterémCOB2 má shora uvedený význam, acyluje arylmalonovou kyselinou obecného vzorce IIIArCHCOOHI (III),COB1 ve kterémAr a COB1 mají shora uvedený význam, nebo jejím reaktivním derivátem, ze získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém COB1 a/nebo COB2 znamená chráněnou karboxylovou skupinu, se popřípadě odštěpí jedna nebo několik chránících skupin a výsledný produkt obecného vzorce I, ve kterém COB1 a/nebo COB2 znamená volnou karboxylovou skupinu, se popřípadě převede působením báze na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Ar znamená 3-thienylovou skupinu a COB1 má význam jako v bodu 1.
- 3. ZJpůsíob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Ar znamená p-hydroxyfenylovou skupinu a COB1 má význam jako v bodu 1.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Ar znamená zbytek vzorce kdeR má význam uvedený v bodu 1 aCOB1 má význam jako v bodu 1.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém COB1 znamená 5-indanyloxykarbonylovou, fenoxykarbonylovou tolyloxykarbonylovou nebo dimethylfenoxykarbonylovou skupinu a Ar má význam jako v bodu 1.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém COB2 znamená benzyloxykarbonylovou, p-methoxybenzylo-xykarbonylovou, p-methylbenzyloxykarbonylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou, benzhydryloxykarbonylovou, terc.butoxykarbonylovou nebo 2,2,2-trichlorethoxykarboxylovou skupinu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS784127A CS199670B2 (cs) | 1976-04-30 | 1978-06-22 | Způsob výroby derivátů 7/3-(p-hydroxyfenylmalonamido)-3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin |
| CS784128A CS199671B2 (cs) | 1976-04-30 | 1978-06-22 | Způsob výroby derivátů 7/?-(p-acyloxyfenylmalonamido)-3- -subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5029576A JPS52133997A (en) | 1976-04-30 | 1976-04-30 | Cephalosporin antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199669B2 true CS199669B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=12854900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS197777A CS199669B2 (en) | 1976-04-30 | 1977-03-24 | Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52133997A (cs) |
| CS (1) | CS199669B2 (cs) |
| PL (1) | PL107503B1 (cs) |
| SU (2) | SU1056903A3 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2276978C2 (ru) * | 2004-02-24 | 2006-05-27 | Хайрулла Хайдарович Бабаниязов | Раствор для инъекций |
| KR102115644B1 (ko) * | 2017-09-13 | 2020-05-27 | 주식회사 동도물산 | 7α-알콕시옥사세펨 중간체의 제조방법 |
-
1976
- 1976-04-30 JP JP5029576A patent/JPS52133997A/ja active Granted
-
1977
- 1977-03-24 CS CS197777A patent/CS199669B2/cs unknown
- 1977-03-24 PL PL19688577A patent/PL107503B1/pl unknown
- 1977-03-24 SU SU772464302A patent/SU1056903A3/ru active
-
1978
- 1978-07-25 SU SU782641056A patent/SU833161A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS52133997A (en) | 1977-11-09 |
| SU1056903A3 (ru) | 1983-11-23 |
| SU833161A3 (ru) | 1981-05-23 |
| PL107503B1 (pl) | 1980-02-29 |
| JPS5745756B2 (cs) | 1982-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1085392A (en) | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins | |
| GB2198727A (en) | Carboxybutenamidscephalosporins | |
| US5143910A (en) | Piperaziniocephalosporins | |
| US4172892A (en) | Heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| EP0293771A2 (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
| US4492692A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DE69027258T2 (de) | Phenacylpyridiniothiocephalosporine | |
| US4049806A (en) | Cephalosporin type antibacterials | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| CS199669B2 (en) | Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| JPS59231090A (ja) | フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン | |
| CA1150726A (en) | Cephalosporins, processes for the preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| US4093723A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| JPS59152385A (ja) | ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体 | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4064242A (en) | 7-Acylamino-3-[1-(2,3-dihydroxypropyl)tetrazole-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4835150A (en) | Cephem compounds | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
| IE44794B1 (en) | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins | |
| KR810000274B1 (ko) | 아릴말론아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0035413B1 (en) | Antimicrobial 7-(alpha-acylamino-alpha-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds, their compositions and production | |
| KR840002144B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| JPS60197689A (ja) | オキサセフアロスポリンのビニルチオ誘導体 | |
| KR840000407B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 |