PL106789B1 - Sposob stabilizowania trojwodzianu kwasu 6-/d(-)-alfa-aminofenyloacetamido/-penicylanowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób stabilizowa¬ nia trójwodzianu kwasu 6-[D(-)-a-aminofenyloace- tamido]-penicylanowego, zwanego ampicylina, przeznaczonego do sporzadzania doustnych postaci farmaceutycznych. Ampicylina nalezy do antybio¬ tyków z grupy penicylin pólsyntetycznych. Jest substancja o specyficznym nieprzyjemnym zapachu, który pod wplywem czynników zewnetrznych: tlenu, powietrza, wilgoci i podwyzszonej tempera¬ tury poglebia sie. Poczatkowo nie wyraza sie to w zmianach ilosciowych, jednak po pewnym czasie nastepuje zmiana zabarwienia i odczynu substancji, którym towarzyszy spadek mocy. Ponadto ampicy¬ lina ma gorzki smak, który nie daje sie usunac przez dodawanie srodków slodzacych i aromatyzu¬ jacych. Zamaskowanie gorzkiego smaku jest bardzo istotne, zwlaszcza przy formach leku, przeznaczo¬ nych dla dzieci.Znany jest sposób powlekania ampicyliny z opi¬ su patentowego nr 85281. Sposób ten polega na tym, ze rozdrobnione czasteczki substancji czynnej zawiesza sie w roztworze etylocelulozy i farma¬ ceutycznie dopuszczalnego wosku, w lotnym orga¬ nicznym rozpuszczalniku obojetnym, a nastepnie suszy sie rozpryskowo. Suszenie- rozpryskowe po¬ woduje wydzielanie duzych ilosci trujacych par rozpuszczalnika. Poza tym substancja, powleczona woskiem i etyloceluloza, nie wykazuje dobrej ' zwilzalnosci w srodowisku wodnym. W zwiazku z tym, aby uzyskac jednorodna zawiesine, ko- 10 20 25 30 nieczne jest dodawanie znacznych ilosci dodatko¬ wych substancji zwiekszajacych lepkosc.Celem wynalazku jest wyeliminowanie powyz¬ szych niedogodnosci przy równoczesnym podwyz¬ szeniu jakosci ampicyliny.Sposobem wedlug wynalazku,Ampicyline stapia sie w temperaturze 80°C z substancja lipidowa lub lipidopodobna, oraz substancja ulegajaca zelowaniu w zetknieciu z woda, w stosunkach wagowych 50—98 czesci wagowych ampicyliny na 2—50 czesci wagowych substancji stabilizujacych, a stosunek substancji lipidowej do substancji ulegajacej zelo¬ waniu wynosi 4:0,5 do 1:2 czesci wagowych.Jako substancje lipidowa mozna stosowac alkohol cetylowy, acetylostearylowy lub stearylowy. Jako substancje lipidopodobna stosuje sie polimery grupy polietylenoglikoli o ciezarze 600—6000, a jako substancje ulegajace zelowaniu krzemionke koloidalna, kaolin lub bentonit. Stopiona mase przeciera sie przez sito. Otrzymuje sie produkt o strukturze ziarnistej, z którego przygotowuje sie gotowe formy leku.Krzemionka koloidalna lacznie z lipidem typu alkoholu cetylowegio po stopieniu tworzy otoczke, scisle izolujaca substancje czynna od wplywów zewnetrznych, co ma szczególne znaczenie, gdyz preparat przechowywany jest w zasadzie w postaci suchej, w kapsulkach, tabletkach, lub jako mie¬ szanina proszków do sporzadzania zawiesiny do¬ ustnej ex tampore. Przy sporzadzaniu zawiesiny 106 789 106 789 do podawania doustnego czasteczki substancji czynnej, stabilizowanej sposobem wedlug wyna¬ lazku, bardzo dobrze zawieszaja -sie i zawiesina latwo homogenizuje sie po lekkim wstrzasnieciu.Jakosc- stabilizacji ampicyliny sposobem wedlug wynalazku w porównaniu z ampicylina, stabilizo¬ wana znanym sposobem, ilustruja tabele I, II i III, w których: — próbka A — „suchy syrop"' ampicyliny, stabili¬ zowanej w znany sposób, — próbka B — „suchy syrop" z ampicylina, stabi¬ lizowana sposobem wedlug wyna¬ lazku. _. -^¦'Tabela I Przyspieszone starzenie w temperaturze 50°C przez 30 dni w opakowaniach handlowych Preparat- Próbka A Próbka B Zawartosc czynnego antybiotyku w -przeliczeniu na 1 g suchej masy preparatu przed starzeniem 72,8 mg/g 72,9 mg/g po starzeniu 62,1 mg/g 72,1 mg/g Tabela II Rozpuszczalnosc substancji czynnej z formy leku Czas w minutach 6 min 12 min 18 min 24 min 30 min Ilosc rozpuszczonej bezwodnej ampicyliny w mg Próbka A 57,2 88,5 106,0 109,0 103,8 Próbka B 70,9 88,4 113,8 | 116,3 | 114,3 | Powyzsze doswiadczenie, tak zwany „dissolution test" zostalo przeprowadzone na aparacie Sar- toriusa (Losemodell). Wprowadzona dawka zawie¬ rala 125 mg substancji czynnej.Tabela III Poziom antybiotyku we krwi Czas w minutach 15 min 30 min 60 min 120 min Ilosc antybiotyku we krwi w jednostkach mikrobiologicznych na ml Próbka A 0,8 0,9 6i0 4,9 Próbka B 1 2,6 5,7 6,2 5,0 | Próby przeprowadzono na królikach, którym wprowadzono do przewodu pokarmowego prepa¬ rat w ilosci odpowiadajacej 100 mg antybiotyku pa 1 kg wagi ciala zwierzecia, Pobierano krew w 10 15 20 30 40 00 okreslonych odstepach czasu i oznaczano zawartosc antybiotyku w surowicy, mikrobiologicznie w jed¬ nostkach na ml.Z przeprowadzonych badan wynika, ze ampicy¬ lina stabilizowana sposobem wedlug wynalazku jest bardziej stabilna, szybciej rozpuszcza sie z formy leku i jest szybciej wchlaniana w organizmie od ampicyliny stabilizowanej znanym sposobem.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek, nie ogra¬ niczajac jego zakresu.Przyklad I. 80 g ampicyliny, przesianej przez sito 0 0,3 mm, miesza sie dokladnie z 5 g krze¬ mionki koloidalnej, przesianej przez sito 0 0,1 mm.' Nastepnie dodaje sie 10 g alkoholu cetylowego, zmikronizowanego w mikronizerze Bercka i calosc dokladnie miesza. Mieszanine podgrzewa sie na tacach w suszarce elektrycznej w temperaturze 80°C przez 25 minut. Po stopieniu, produkt jeszcze cieply, przeciera sie przez sito 0 0,5 mm, a nastep¬ nie dosusza. Otrzymuje sie produkt bezwonny, sypki, który nadaje sie do sporzadzania form far¬ maceutycznych. 2,3 g stabilizowanej ampicyliny miesza sie z granulatem, który sporzadza sie na¬ stepujaco: 24,9 g cukru buraczanego, 0,03 g bezwodnego cytrynianu sodu, 0,2 g etylowaniliny lub waniliny, 0,05 g chlorku sodowego, 1,15 g glutaminianu sodowego, 0,10 g esencji karmelowej, 1,80 g etylohydroksyetylocelulozy, wzglednie metylocelulozy, zarabia sie z 10 ml roztworu etanolowego z dodat¬ kiem 0,5 g poliwinylopyrolidonu i formuje gra¬ nulat. 2,3 g stabilizowanej ampicyliny i 27,7 g grafiulatu miesza sie i Wsypuje do flakonu. Po dopelnieniu woda do 60 ml otrzymuje sie gotowa zawiesine, zawierajaca w 1 lyzeczce 5 mililitrowej 125 mg czynnego antybiotyku.Przyklad II. 80 g ampicyliny i 5 g krze¬ mionki koloidalnej, przesiane, jak w przykladzie I, po zmieszaniu na sucho zwilza sie 5 g uprzednio stopionego polietylenoglikolu 1500, dokladnie mie¬ szajac. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 60°C przez 45 min. Po utrwaleniu produktu przez ogrzewanie przeciera sie przez odpowiednie sito.Tak otrzymana stabilizowana ampicyline w postaci sypkiego bezwonnego produktu uzywa sie do spo¬ rzadzania tzw. suchego syropu jak w przykladzie I.Przyklad III. 350 g ampicyliny stabilizowa¬ nej, jak w przykladzie I, miesza sie dokladnie z 48 g cukru mlekowego i 2 g stearynianu magne¬ zu, a nastepnie dozuje mechanicznie do kapsulek zelatynowych.Przyklad IV. 100 g ampicyliny, 10 g zmikro¬ nizowanego polietylenoglikolu 4000 oraz 20 g kao¬ linu miesza sie dokladnie i stapia. Po przetarciu otrzymuje sie sypki produkt, który miesza sie z 1,5 g stearynianu magnezu, a nastepnie dozuje do kapsulek zelatynowych po 420 mg masy, otrzy¬ mujac kapsulki o zawartosci 250 mg bezwodnej ampicyliny. \c10(f789 5 6 Przyklad V. 50 g ampicyliny, 33,3 g alkoholu stearylowego i 16,7 g kaolinu miesza sie dokladnie i stapia. Po przetarciu przez sito otrzymuje sie sypki produkt. 3,3 g tego produktu miesza sie z 26,7 g granulatu ze srodkami pomocniczymi, spo¬ rzadzonego jak w przykladzie I. Otrzymuje sie mieszanine proszków, z której po dopelnieniu woda do objetosci 60 ml i potrzasmieciu powstaje za¬ wiesina o zawartosci 125 mg czynnego antybiotyku w 5 ml plynu.Przyklad VI. 70 g ampicyliny, 26,7 g alkoholu ce'ostearylowego i 3,3 g bentonitu miesza sie do¬ kladnie i stapia. Po przetarciu przez sito otrzymuje sie sypki produkt. 420 g tego produktu miesza sie z 30 g skrobi ziemniaczanej, oraz 20 g stearynianu magnezu i dozuje do kapsulek po 470 mg. Otrzy¬ muje sie kapsulki o zawartosci 250 mg czynnego antybiotyku w jednej kapsulce.Przyklad VII. 90 g ampicyliny miesza sie z 4 g zmikronizowanego polietylenoglikolu 6000 oraz 0,5 g krzemionki koloidalnej i postepuje sie, jak w przykladzie I. Otrzymany produkt miesza sie z 41 g celulozy mikrokrystalicznej, 3,5 g talku oraz 1 g stearynianu magnezu. Z mieszaniny prosz¬ ków tloczy sie tabletki o ciezarze ca 500 mg i za¬ wartosci 250 mg ampicyliny bezwodnej. 5 Zastrzezenie patentowe Sposób stabilizowania, trójwodzianu kwasu 6 - [D (-)-a-aminofenyloacetamido] - penicylanowego, zwanego ampicylina, znamienny tym, ze ampicyline stapia sie z substancja lipidowa, taka jak alkohol cetylowy, cetostearylowy, stearylowy, lub lipido- podobna, taka jak polimery grupy polietylenogli- koli o ciezarze 600—6000, oraz substancja ulegajaca zelowaniu w zetknieciu z woda taka jak krze¬ mionka koloidalna, kaolin, bentonit, w stosunkach wagowych 50—98 czesci wagowych ampicyliny na 2—50 czesci wagowych substancji stabilizujacych, przy stosunku substancji lipidowej lub lipidopo- dobnej do substancji ulegajacej zelowaniu 4 : 0,5 — 1 : 2 czesci wagowych. 15 % PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób stabilizowania, trójwodzianu kwasu 6 - [D (-)-a-aminofenyloacetamido] - penicylanowego, zwanego ampicylina, znamienny tym, ze ampicyline stapia sie z substancja lipidowa, taka jak alkohol cetylowy, cetostearylowy, stearylowy, lub lipido- podobna, taka jak polimery grupy polietylenogli- koli o ciezarze 600—6000, oraz substancja ulegajaca zelowaniu w zetknieciu z woda taka jak krze¬ mionka koloidalna, kaolin, bentonit, w stosunkach wagowych 50—98 czesci wagowych ampicyliny na 2—50 czesci wagowych substancji stabilizujacych, przy stosunku substancji lipidowej lub lipidopo- dobnej do substancji ulegajacej zelowaniu 4 : 0,5 — 1 : 2 czesci wagowych. 15 % PL