PL102865B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych pirydo/1,2a/pirymidyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirydo(l,2a)pirymidyny racemicznych ewentualnie optycznie czynnych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkanoilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, fenylowa, fenyloalkilowa, dwufenylo- alkilowa lub chlorowcofenyloalkilowa, alkoksyfe- nylowa, alkilofenylowa, albo nitrofenylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 i R3 razem z sasiadujacym ato¬ mem azotu tworza ewentualnie grupe piperydyno- wa, pirolidynowa lub morfolinowa, R4 oznacza atom tlenu.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we zwiazki, z racemicznych ewentualnie lub op¬ tycznie czynnych czwartorzedowych zwiazków pi- rymido(l,2a)heterocyklicznych o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2, R3, R4, maja znaczenie po¬ dane poprzednio, a X oznacza anion, poddajac je reakcji w temperaturze 0—200°C w rozpuszczal¬ niku z zasada nieorganiczna, lub zasada organicz¬ na. Jako rozpuszczalnik protonowy stosuje sie wo¬ de.

Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie aro¬ matyczne weglowodory, korzystnie benzen.

Jako zasade organiczna stosuje sie trójalkilo- aminy, korzystnie trójetyloamine. Nadmiar orga¬ nicznej zasady moze w razie potrzeby sluzyc ja¬ ko rozpuszczalnik.

Jako zasade nieorganiczna stosuje sie wodoro¬ weglany metali alkalicznych, korzystnie wodoro¬ weglan sodowy, weglany metali alkalicznych, ko¬ rzystnie weglan sodowy lub potasowy.

W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 wytraca sie z mieszaniny reakcyj¬ nej i odsacza, lub odparowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc rekrystalizuje z odpowiedniego roz¬ puszczalnika, otrzymujac zwiazek o wzorze 1.

Zwiazki heterocykliczne o wzorach ogólnych 2 wytwarza sie w sposób podany w wegierskich opi¬ sach patentowych nr nr 156119, 158 085, 162 384, 162 373 i 166 577 lub w holenderskim opisie pa¬ tentowym nr 7 212 286.

Sposób wedlug wynalazku dotyczy takze postaci racemicznych i optycznie czynnych zwiazków pi- rydo(l,2a) pirymidyny o wzorze ogólnym 1, wy¬ stepowanie których jest mozliwe jesli co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 nie oznacza atomu wodoru.

Optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie rozdzielajac odpowiednie zwiazki racemiczne przy zastosowaniu znanych sposobów, lub stosujac do syntezy optycznie czynne zwiazki o wzorze 2.

Okreslenie „grupa alkilowa" oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla. 102 8653 102 865 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 charakteryzuja sie znaczna aktywnoscia farmakologiczna, a niektóre z nich sa szczególnie skuteczne jako srodki prze¬ ciwzapalne, srodki antagonistyczne w stosunku do prostaglandyn, inhibitory zlepiania sie plytek krwi.

Niektóre z tych zwiazków wywieraja inne ko¬ rzystne dzialania na centralny uklad nerwowy.

Badanie farmakologiczne i toksykologiczne, pro¬ wadzone w róznych warunkach wykazaly znaczna aktywnosc i niska toksycznosc nowych zwiazków.

Do badan stosowano 3-karbamylo-l,6-dwumety- lo-4-keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo(l,2a)pi- rymidyne, oznaczana od dalszej czesci symbolem CH-105. Dla porównania stosowano znane srodki przeciwzapalne, takie jak fenylobutazon, aspiryna, indometazyna, mebron lum amidazofen.

Aktywnosc przeciwzapalna zwiazku CH-105 ba¬ dano stosujac metode znana w praktyce jako test na obrzek lap szczura, opisana przez R. Do- menju w Ann. Univ. Saraviensis, 1, 317 (1953).

Wyniki testów przeprowadzonych w rózny spo¬ sób oraz wysoka aktywnosc preparatu CH-105 ilustruje tablica 1.

Tablica 1 Preparat CH-105 Mebron Fenylobutazon Wielkosc dawki mg/kg 100 300 100 300 100 200 Hamowanie obrzeku w P/o 1 2 24 I go¬ dzi¬ ny po dodaniupreparatu 45 8 2 11 34 52 22 2 8 3 3 Wedlug najnowszych danych z pismiennictwa, prostaglandyny odgrywaja wazna role w powsta¬ waniu stanów zapalnych (J. R. Vane, „Prostaglan- dins in inflammatory response", w „Inflaimmation", 1972, N. Y., Academic Pres). Dlatego wydawalo sie byc wlasciwym badanie dzialania preparatu wy¬ tworzonego sopsobem wedlug wynalazku w stosun¬ ku do stanów zapalnych wywolywanych przez pro¬ staglandyny Ej i E2, zwlaszcza w aspekcie przepu¬ szczalnosci przez scianki naczyn, co ma duze zna¬ czenie w stanach zapalnych.

Dane z tablicy 2 wskazuja, ze preparat CH-105 wykazuje aktywnosc podobnego rzedu co aspiryna, znana jako antagonista prostaglandyn i srodek hamujacy obrzek oraz srodek zmniejszajacy prze¬ puszczalnosc scianek naczyn (J. R. Vane, Hospital Practice, 7, 61 (1972). Dobre wyniki uzyskano takze w tescie opisanym przez Northovera w J. Peth.

Bect., 85, 365 (1963), 40 45 50 55 Preparat CH-105 Aspiryna Fenylo¬ butazon Tab Wiel¬ kosc dawki mg/kg 200 ,500 200 500 100 200 Lica 2 Hamowa¬ nie obrze¬ ku w %> PGEj 42 41 45 PGE2 31 45 54 28 Hamowa¬ nie prze¬ puszczal¬ nosci scia¬ nek naczyn w "Y© PGEj 40 40 42 pgeJ 50' 50 Tablica 3 Preparat CH-105 Mebron Fenylobutazon Wiel¬ kosc dawki mg/kg 100 100 100 Dzialanie przeciw¬ zapalne w °/o 1 40 23 18 2 22 23 24 go¬ dziny 0 0 Wysokiej aktywnosci przeciwzapalnej preparatu CH-105 towarzyszy dzialanie przeciwbólowe. Wy¬ niki zmodyfikowanego testu skurczowego, opisa¬ nego przez Witkina i wsp. w J. Pharm. exp. Ther. 113, 400 (1961), przedstawiono w tablicy 4.

Ta Preparat CH-105 Mebron Fenylobutazon Indometazyna blica 4 ED50 mg/kg 70 380 63 2,4 Indeks terapeutyczny 14 4,3 ,5 12 Uzyskane wyniki wskazuja na mala toksycznosc preparatu CH-105.

Tablica 5 Preparat CH-105 Aspiryna Fenylobutazon LD50 mg/kg per os szczury 750 1600 770 myszy 975 1100 350 65 Przedluzone badania preparatu CH-105 wyka¬ zaly, ze nie wywoluje on owrzodzenia podczas podawania jednomiesiecznym szczurom w dawce 50 mg/kg. Na podstawie naszych badan mozna stwierdzic, ze preparat CH-105 jest silnym srod¬ kiem przeciwzapalnym, wykazujacym takze dzia-102 865 lanie przeciwbólowe i charakteryzujacym sie do¬ brym indeksem terapeutycznym.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja silne dzialanie przeciwzapalne w porównaniu ze znany¬ mi zwiazkami. Znane pochodne pirydo(l,2)pirymi- dyny stosowane jako surowce wyjsciowe wykazuja czynnosc znieczulajaca. Nowe zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku wykazuja inna nieoczekiwana aktywnosc rózna od aktywnosci znanych zwiazków o analogicznej budowie.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac jako skladniki aktywne w kompozycjach farma¬ ceutycznych, w mieszaninie z obojetnymi, nie¬ toksycznymi, stalymi lub pólstalymi rozcienczal¬ nikami lub nosnikami.

Do korzystnych postaci farmaceutycznych naleza postaci stale, takie jak tabletki, kapsulki lub dra¬ zetki i postaci ciekle, takie jak roztwory, zawiesi¬ ny lub emulsje.

Jako nosniki stosuje sie takie substancje, jak talk, weglan wapniowy, stearynian magnezowy, woda, glikolany polietylenowe.

Kompozycje farmaceutyczne moga w razie po¬ trzeby zawierac inne, powszechnie stosowane sub¬ stancje dodatkowe, takie jak emulgatory lub sub¬ stancje konserwujace.

Przyklad I. Mieszanine zawierajaca 15 g metylosiarczanu l,6-dwumetylo-3-karbamylo-4-ke- to-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo(l,2a)pirymidy- niowego, 450 ml benzenu i 50 g trójetyloaminy ogrzewa sie, a nastepnie ochladza sie i pozosta¬ wia na noc w lodówce. Wytracony krystaliczny osad odsacza sie i odparowuje przesacz. Pozosta¬ losc rekrystalizuje sie z etanolu i otrzymuje 1,6- -dwumetylo-3-karbamylo~4-keto-l,6,7,8-czterowo- doro-4H-pirydo(l,2a)pirymidyne w postaci zóltego osadu o temperaturze topnienia 171—172°C.

Analiza elementarna: obliczono: C —59,71, H —6,83, N —18,99% znaleziono: C —59,85, H —6,87, ¦ N —19,03% Przyklad II. 50 g metylosiarczanu 1,6-dwu- metylo-3-karbamylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo(l,2a)pirydyniowego rozpuszcza sie w 150 ml wody, po czym otrzymany roztwór zobo¬ jetnia sie dodajac 13,9 g wodoroweglanu sodowe¬ go i otrzymuje sie l,6-dwumetylo-3-karbamylo-9a- -hydroksy-4-,keto-'l,6,7l,8JJ91,9a-szesciowodoro-4H-piry- do(l,2a)pirymidyne, która odwadnia sie. Produkt wytraca sie z roztworu w postaci krysztalów. Po uplywie dwóch godzin krystaliczny osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 26,5 g zóltego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 165—171°C. Przesacz wytraca sie z chlo¬ roformem, po czym roztwór chloroformowy odpa¬ rowuje sie i otrzymuje dalsze 1,8 g zóltegc krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 162—168°C. Calkowita wydajnosc wynosi 86%. Po¬ laczone frakcje osadów rekrystalizuje sie z eta¬ nolu i otrzymuje sie l,6-dwumetylo-3-karbamylo-4- -keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo(l,2-a)pirymi- dyne o temperaturze topnienia 170—172°C. Nie obserwuje sie podwyzszenia temperatury topnienia w stosunku do produktu z przykladu I.

Przyklad III. 15,3 g metylosiarczanu 1,6- -dwumetylo-3-(N-acetylokarbamylo)-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo-(l,2a)pirydyniowego roz¬ puszcza sie w 50 ml wody, a nastepnie zobojetnia sie roztwór 5% roztworem weglanu sodowego.

Otrzymuje sie l,6-dwumetylo-3-(N-acetylokarba- mylo)-9a-hydroksy-4-keto-l,6,7,8,9,9a-szesciowodo- ro-4H-pirydo(l,2a)pirymidyne, która przeksztalca sie w l,6-dwumetylo-3-(N-acetylokarbamylo)-4- -keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo(l,2a)pirymi- dyne poprzez odwodnienie i wytracenie z roztwo- io ru wodnego. Wytracone zólte krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 9,2 g (86%) produktu o temperaturze topnienia 182— 184°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie l,6-dwumetylo-3-(N-acetylokarbamylo)-4-keto-l,6, 7,8-czterowodoro-4H-pirydo(l,2a)pirymidyne o tem¬ peraturze topnienia 183—185°C.

Analiza elementarna: obliczono: C — 59,30, H— 6,51, N —15,96% znaleziono: C —59,80, H —6,64, N —15,68% Przyklad IV. 6,38 g metylosiarczanu 1-mety- lo-3-karbamylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo(l,2a)pirymidyniowego rozpuszcza sie w 50 ml wody, a nastepnie zobojetnia sie stalym weglanem potasowym. Otrzymuje sie l-metylo-3-karbamylo- -9a-hydroksy-4-keto-l,6,7,8,9,9a-szesciowodoro-4H- -pirydo-(l,2a) pirymidyne, która odwadnia sie i * uzyskuje l-metylo-3-karbamylo-4-keto-l,6,7,8- -czterowodoro-4H-pirydo(l,2a)pirymidyne. Zólty krystaliczny osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 3,9 g (94%) produktu. Po rekrystalizacji otrzymuje sie l-metylo-3-karbamy- lo-4-keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo(l,2a)piry- midyne o temperaturze topnienia 241—242°C.

Analiza elementarna: obliczono: C — 57,96, H —6,32, N — 20,28% znaleziono: C —58,09, H —6,27, N —20,25% Przyklad V'. Powtarzajac postepowanie opisane w przykladzie II, ale stosujac jako zwia¬ zek wyjsciowy metylosiarczan (-)-l,6-dwumetylo- 40 -3-karbamylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- do(l,2a)pirymidyniowy o skrecalnosci wlasciwej [a\n=)—590 (c=2„ metanol), otrzymuje sie (+)-l„6- -dwumetylo-3-karbamylo-4-keto-l,6,7,8-czterowo- doro-4H-pdrydo-<1^2a)pirymidyne o temperaturze topnienia 171—173°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D=+71° (c=2, metanol).

Analiza elementarna: obliczono: C — 59,71, H — 6,83, N —18,99% 50 znaleziono: C —59,69, H—6,78, N—19,04% Przyklad VI. Powtarzajac postepowanie opi¬ sane w przykladzie II, ale stosujac jako zwia¬ zek wyjsciowy metylosiarczan (+)-l,6-dwumetylo- -3-karbamylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- 55 do(l,2a)pirymidyny o skrecalnosci wlasciwej [ -dwumetylo-3-karbamylo-4-keto-l,6,7,8-czterowo- doro-4H-pirydo(l,2a)pirymidyne o skrecalnosci wla¬ sciwej [ 60 Analiza elementarna: obliczono: C —59,71, H —6,83, N —18,99% znaleziono: C —59,85, H —6,90, N —18,92% Przyklad VII. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie II, stosujac jako zwiazek 65 wyjsciowy metylosiarczan l,7-dwumetylo-3-karba-102 865 myIo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo(l,2a)pi- rymidyniowy, otrzymuje sie l,7-dwumetylo-3-kar- bamylo-4-keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo(l,2a) pirymidyne z wydajnoscia 98°/o i o temperaturze topnienia po rekrystalizacji z metanolu 232—234°C.

Analiza elementarna: H —6,83, N — 18,99°/o H —7,19, N — 18,72*/o sposób analogiczny do II, stosujac jako zwia¬ li—6,83, N —18,99Vo H —6,91, N — 19,03M> etylosiarczanu l-etylo-6- obliczono: C — 59,71, znaleziono: C — 59,53, Przyklad VIII. W opisanego w przykladzie zek wyjsciowy metylosiarczan l,8-dwumetylo-3- -karbamylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo (l,2a)-pirymidyniowy, otrzymuje sie 1,8-dwumety- lo-3-karbamylo-4-keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pi- rydo(l,2a)pirymidyne z wydajnoscia 97% i tempe¬ raturze, topnienia po rekrystalizacji z etanolu 190—192°C.

Analiza elementarna: obliczono: C — 59,71, znaleziono: C — 59,82, Przyklad IX. 2 g -metylo-3-karbamylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo(l,2a)pirydyniowego rozpuszcza sie w ml wody i wartosci pH roztworu ustawia sie na 7,0—8,0 za pomoca IG0/© wodnego roztworu weglanu sodowego. Z otrzymanej l-etylo-6-mety- lo-3-karbamylo-9a-hydroksy-l,6,7,8,9,9a-szesciowo- doro-4H-pirydo(l,2a)pirymidyny usuwa sie wode, przy czym z roztworu wytraca sie produkt w po¬ staci krysztalów. Otrzymuje sie 0,73 g l-etylo-6- -metylo-3-karbamylo-4-keto-l,6,7,8-czterowodoro- -4H-pirydo-(l,2a)pirymidyny z wydajnoscia 56!%, o temperaturze topnienia 168—170°C.

Analiza elementarna: obliczono: C —61,26, H —7,28, N —17,85% znaleziono: C — 61,42, H— 7,30, N —17,91% Przyklad X. 3,47 g metylosiarczanu 1,6-dwu- -metylo-3-(N-metylokarbamylo)-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydo(l,2a)pirymidyniowy rozpuszcza sie w 30 ml wody i wartosc pH roztworu usta¬ wia sie na 7 za pomoca weglanu sodowego.

Z otrzymanej l,6-dwumetylo-3-(N-metylokarbamy- lo)-9a-hydroksy-4-keto-l,6,7,8,9,9a-szesciowodoro- -4H-pirydo(l,2a)pirymidyny usuwa sie wode, przy czym z roztworu wytraca sie produkt w postaci krysztalów. Produkt ten odsacza sie, pokrywa ma¬ la iloscia wody i suszy. Otrzymuje sie 2,3 g zólto zabarwionej 1,6-dwumetylo-3-(N-metylo-karbamoi- lo)-4-keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo(l,2a)piry- midyny o temperaturze topnienia 174—175°C. Tem¬ peratura topnienia po rekrystalizacji z etanolu nie 40 45 50 zmienia sie. Zmieszanie produktu z produktem wytworzonym wedlug przykladu VII nie powo¬ duje depresji temperatury topnienia.

Claims (9)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydo(l,2a)pirymidyny, ewentualnie racemicznych lub optycznie czynnych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkanoilowa o 1—6 atomach j wegla, fenylowa, fe- nyloalkilowa, dwufenyloalkilowa lub chlorowco- fenyloalkilowa, alkoksyfenylowa, alkilofenylowa albo nitrofenylowa, R3 oznacza atom wodoru, lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 i R3 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza ewen¬ tualnie grupe piperydynowa, pirolidynowa lub morfolinowa, R4 oznacza atom tlenu, znamienny tym, ze czwartorzedowy racemiczny ewentualnie optycznie czynny zwiazek pirymido (l,2a)hetero- cykliczny o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2, R3, R4, maja znaczenie podane wyzej, a X oznacza anion, poddaje sie reakcji w temperatu¬ rze 0—200°C w rozpuszczalniku z zasada organicz¬ na lub nieorganiczna.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie wode.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie korzyst¬ nie benzen.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade organiczna stosuje sie korzystnie trójetyloamine.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade nieorganiczna stosuje sie korzystnie weglan metalu alkalicznego lub wodoroweglan me¬ talu alkalicznego.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako weglan metalu alkalicznego stosuje sie ko¬ rzystnie weglan sodowy.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako wodoroweglan metalu alkalicznego, korzyst¬ nie stosuje sie wodoroweglan sodowy.

8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako weglan metalu alkalicznego stosuje sie ko¬ rzystnie weglan potasowy.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny»tym, ze stosuje sie jako zwiazek wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza anion metylosiarczanowy albo etylosiarczanowy. CON: / R' \r3 R4 \R3 WZÓR 2 WZÓR 1 LZGraf. 2-d Nr 2 — 581 95 egz. A4 Cena 45 zl