Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 0,N-acetali dwuaryloksyimidazoli stosowa¬ nych jako srodki lecznicze, zwlaszcza przeciwgtrzy- bicowe o dzialaniu zarodnikobójczym.Wiadomo, ze niektóre N-la^ylaimidazole maja 5 dzialanie grzybobójcze (belgijski opis patentowy 720 810). Znane sa równiez imidazolilo-(l)-etero-ke- tony dzialajace przeciwgrzybicowo (DOS 2105 490 i belgijski opis patentowy 804 092). Spektrum dzia¬ lania tych zwiazków nie jest zbyt szerokie przede io wszystkim nie wykazuja one dzialania zarodniko- bójczego.Stwierdzono, ze nowe 0,N-acetale dwuaryloksy¬ imidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym X i Y oznaczaja atomy chlorowców, rodniki alkilowe, gsru- 15 py alkoksylowe, chlorowcoalkilotio, nitrowe, alkilo- aminowe, lub dwualkiloarninowe; Z oznacza wiaza¬ nie bezposrednie, rodnik metylowy, atom Jianu, siar¬ ki grupe sulfonylowa, alkoksymetylenowa lub grupe ketonowa, A oznacza grupe ketonowa lub grupe 20 C(OH)R—, w której R oznacza rodnik alkilowy lub atom wodoru, a i b oznaczaja liczby calkowite 0—3, przy czym b musi oznaczac liczbe wyzsza niz 0, gdy równoczesnie X —oznacza atom chloru w polozeniu 4 pierscienia benzenowego, Z oznacza wiazanie bez- » posrednie, a symbol A oznacza grupe ketonowa, oraz ich nietoksyczne, fizjologicznie nieszkodliwe sole maja dzialanie grzybobójcze i jednoczesnie za- rodnikobójcze.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie 30 w sposób polegajacy na tym, ze chlorowcoeteroke- tony o wzorze 2, w którym X, Y, Z, a i b maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcji z imidazolem, ewen¬ tualnie wobec akceptora kwasu i ewentualnie wo¬ bec rozcienczalnika i tak otrzymane imidazoliloke- tony ewentualnie redukuje sie w znany sposób. Re¬ dukcje mozna przeprowadzic wedlug nastepujacych wariantów: 1. wodorem wobec katalizatora i ewentualnie w srodowisku polarnego rozpuszczalnika, lub 2. izopropylanem glinu w srodowisku rozpuszczal¬ nika, lub 3. kompleksowymi Wodorkami, ewentualnie w srp* dowisku polarnego rozpuszczalnika, lub 4. kwasem formamidynosulfinowym i wodorotlen¬ kiem metalu alkalicznego ewentualnie w srodo¬ wisku polarnego rozpuszczalnika, lub . zwiazkami metalooi^anicznymi o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie i Me oznacza metal alkaliczny lub reszte B—Mg, w której B oznacza atom chloru, bromu lub jo¬ du, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika.Poddane redukcji zwiazki o wzorze 1 maja dwa asymetryczne atomy wegla, a zatem moga wyste¬ powac w postaci erytro lub treo. W obu przypad¬ kach wystepuja glównie racematy.Niespodziewanie 0,N-acetale dwuaryloksyimida¬ zoli przy dobrym i szerokim dzialaniu grzybobój¬ czym maja jednoczesnie dzialanie zarodnikobójcze, 100 3073 100 307 4 które nie wystepuje u znanych pochodnych imi- dazolu oraz znanych leków takich jak gryzeofulwi- na i nystatyna. Su/bstancje otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku wzbogacaja zatem farmacje.W przypadku stosowania l^bromo-l-(4'-fenylosul- 5 fonylofenoksy)-3,3^wumetylobuitanonii-3 i imiidazo- lu jako zwiazków wyjsciowych przebieg reakcji przedstawia schemat 1. Reakcje redukcji przedsta¬ wia sie dwoma piizykladami.W przypadku stosowania l-[imidazolili-(l)]-(4'-fe- 10 nylosulfonylofenoksy)-3,3Hdwumetylobutanoniu-2 i wodoru, jako zwiazków wyjsciowych, przebieg re¬ akcji przedstawia schemat 2.W przypadku stosowania l-[4'-(4',Hchloroifenylo]- -fenoksy)-l-[taidazolilo-(l)] -3,3-dwumetylobutano- 15 nu-2 i jodku metylomagnezowego, jako zwiazków wyjsciowych, przebieg reakcji przedstawia sche¬ mat 3. Reakcje przy uzyciu innych srodków reduk¬ cyjnych mozna przedstawic podobnie.Chlorowcoeteroketony stosowane w sposobie we- *• dlug wynalazku jako zwiazki wyjsciowe przedsta¬ wia ogólnie wzór 2. We wzorze tym X i Y oznacza¬ ja korzystnie atomy chlorowców, zwlaszcza fluoru, chloru lub bromu, rodniki alkilowe zawierajace do 4 atomów wegla, np. metylowe, etylowe, izopropy- 25 lowe i Ill^rzed-butylowe, grupy alkofcsylowe zawie¬ rajace do 4 atomów wegla, zwlaiszcza do 2 atomów wegla, np. metoksylowe, ponadto korzystnie grupy chlorowcoalkilotio zawierajace do 4 atomów wegla i do 5 atomów chlorowca, zwlaszcza do 2 atomów 30 wegla i do 3 takich samych lub róznych atomów chlorowca, zwlaszcza fluoru i chloru, na przyklad grupy trójfluorometylotio, ponadto grupy nitrowe, aminowe, alkilo- i dwualkilo-aminowe zawierajace do 4, zwlaszcza do 2 atomów wegla w rodnikach 35 alkilowych, na przyklad etyloaminowe i dwumety- loaminowe, i a oznacza korzystnie liczby calkowite C^-2.Stosuje sie np. nizej podane zwiazki wyjsciowe 0 wzorze2: *o 1-bromo-l-[4'-(3"-metylofenylo)-fenoksy] -3,3-dwu- metylobutanon-2, 1 jfaroino-1-[4'-(2"^hl^ -3,3-dwumetylobutanon-2, l-bromo-l-;[4'-(2"-bromo-4','-chlorofenylo)-(2/'-bro- 45 mofenoksy]-3,3-dwumetylobutanon-2, t-chloro-1-[4'-(4"-nitirofenylo)-(2/,6./-dlwuchlorofeno^ ksy)]-3,3-dJwumetylobutanon-2, l^hloro-l-[4'-(4^-e1X)(kisyfenylo)J<2/^bromo-6'-chlo- rofenoksy) ]-3,3-dwumetylobutanon-2, 50 l-chlpro-l-[4'-(3^-aimino!fenylo)-(2'Hmetylofenylo)] - -3,3-dwumetyloibutanon-2, 1-chloro-l-[4'-(2"^metylofenoksy)-(2'-chlorofeno¬ ksy)]-3,3-dwume*ylobutanon-2, 1-chloro-l-[4M3"^hlorofenoksy) -fenoksy]-3,3-dwiu- 55 metylobutanon-2,. 1-chloro-l-[4/-fenokisy-2/,6/-dJwu- bromofenoksy]-3,3-dwumetylobutanon-2, 1-bromo-l-[4'-(3"-nitrofenylotio)-(2/-bromofeno¬ ksy)] -3,3-dwumetylobutanon-2, l-bromo-l-[4'-(2''-metoksyfe^ 60 ksy)]-3,3-dwumetylobutanon-2, 1-bromo-l-[4'-/4"-bromofenylotio)-(3'-chlorofeno¬ ksy)]-3,3-dwuimetylobutanon-2, l-bromo-l-[4/-(2/,-chlorofenylosulfonylo)-fenoksy)]- -3,3-dwumetylobutanon-2, 65 l-bromo-l-[4'-(4/'-etylofenylosulfonylo)-(2/,6'-dwu- cMorofienoksy)] -3,3-dwumetylobuitanon-2, 1-chloro-l-[4'-(2"-chlorofenylokarbonylo)j(2'-bro- mofenoksy) ]-3,3-d)wumetylobutanon-2, 1-chloro-l-[4'-(2//,6//-dwuchlorofenylokarbonylo)-(2'- ^hlorofenylofcsy]-3,3-dwumetylobutanon-2, lKjhloro^l-[4'-(2"-nitrofenylokairbonylo)-fenoksy]- -3,3-dwumetylobutanon-2, 1-chloro-l-[4'^(4//Hbromobenzylo)- (3'-bromofeno¬ ksy) ] -3,3-dwumetylobutanon-2, l^hloro-l-[4/-(4,,^rójfluorometylotioben!zylo)-(2/,3/- -dwuchlarofenoksy)]-3,3-dwumeitylobutanon-2, l-chloro-l-[4'-(3'^5//Hdwuohloinbenzylo)-(2/Hmetylo- fenoksy) ] -3,3-dwumetylobutanon-2, 1-bromo-l- [4'-(4'/-III-rzed-butylobenizylo)-fenoksy]- -3,3-dwumetylobutanon-2, l-bromo-l-[4'-(2/'-etyloaminobenzylo)-(2'-nitrofeno¬ ksy) ]-3,3-dwumetyloibutanon-2.Chlorowroeteroketony o wzorze 2 stosowane jako zwia|zki wyjsciowe sa jeszcze nowe lecz mozna je wytworzyc wedlug znanych sposobów, na przyklad przez reakcje zwiazków o wzorze 4, w którym X, Y, Z, a i b maja wyzej podane znaczenie, z chloro- wcoketonem o wzorze 5, w którym HaJ oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru i bromu.Pozostaly jeszcze aktywny atom wodoru wymienia sie w znany sposób na chlorowiec (przyklady wy¬ twarzania).Solami zwiazków o wzorze 1 sa sole z kwasami fizjologicznie nieszkodliwymi, korzystnie kwasami chlorowcowodorowymi, np. kwasem chlorowodoro¬ wym i bromowodorowym, zwlaszcza chlorowodoro¬ wym, fosforowym, azotowym, jedno- i dwufunkcyj- nymi kwasami karboksylowymi i hydroksykarboksy- lowymi np. kwasem octowym, maleinowym, bur¬ sztynowym, rumarowym, winowym, cytrynowym, salicylowym, sonbinowym, mlekowym, naftaleno- -1,5-dwusuifonowym.W sposobie wedlug wynalazku jako rozcienczal¬ nik mozna stosowac korzystnie polarne ropuszczal- niki organiczne, zwlaszcza nitryte, np. acetonitryl, sulfotlenki, np. sulfotlenek dometylowy, formamidy np. dwumetyloformamid, ketony, np. aceton, etery, np. eter etylowy 1 czterowodororuran, nitroalkany, np. nitrometan i niesymetryczne chloroweglowodo- ry, np. chlorek metylenu i chloroform.Reakcje prowadzi sie korzystnie wobec akceptora kwasu, yiozna stosowac zwykle uzywane akceptory kwasu takie jak weglany metali alkalicznych, np. weglan sodu, weglan potasu i wodoroweglan sodu lub nizsze trzeciorzedowe alfciloaminy, cykloalkilo- aminy, lub aryloalMloaminy, np. trójetyloamine, dwunielylobenzylocyklohekisyloamine lub pirydyne i diazabicyklooktan. Korzystnie stosuje sie odpo¬ wiedni nadmiar imidazolu.Temperatura reakcji waha sie w szerszym zakre¬ sie. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 7(^150°C, korzystnie 60—120°C. W przypadku stosowania rozpuszczalnika reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze jego wrzenia.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalazku wprowadza sie nia 1 mol zwiazków o wzorze 2 ko¬ rzystnie 2 mole imidazolu i 1 mol akceptora kwasu.Mozna stosowac niedomair lub nadmiar siegajacy %. W celu wydzielenia zwiazków o wzorze 1 raz-5 100307 6 puszczalnik oddestylowuje sie, pozostalosc rozpu¬ szcza sie w rozpuszczalniku organicznym i przemy¬ wa woda. Faize organiczna osusza sie siarczanem sodu i uwalnia sie od rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie przez 5 destylacje lub przekiystalizowanie.W reakcji redukcji wedlug postepowania 1 mozna stosowac jako rozcienczalniki polarne rozpuszczal¬ niki organiczne, korzystnie alkanole, np, metanol i etanol i nitryle, np. acetonitryl. Reakcje prowadzi io sie wobec katalizatora. Korzystnie jako katalizatory stosuje sde metale szlachetne, tlenki metali szlachet¬ nych wzglednie wodorotlenki metali szlachetnych lub katalizatory Reneya, zwlaszcza platyne, tlenek platyny i nikiel. Temperatura reakcji moze wahac is sie w szerokim przedziale. Na ogól reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 20—50°C, korzystnie 20— 40°C. Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem normalnym lub tez podwyzszonym (np. 1—2 atn.).Do reakcji wedlug postepowania 1 wprowadza sie 20 na 1 mol zwiazku o wzorze 2 okolo 1 mol wodoru i 0,1 mola katalizatora.W celu wydzielenia zwiazków katalizator odsacza sie, rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym Ci¬ snieniem i otrzymane produkty o wzorze 1 oczyszcza 25 sie przez destylacje lulb przekirystalizowanie. W mia¬ re potrzeby otrzymuje sie w znany sposób sole zwiazków wytworzonych wedlug wynalazku.Przy przeprowadzaniu postepowania 2 jako roz¬ cienczalniki mozna stosowac korzystnie alkohole, np. 30 izopropanol lub obojetne weglowodory, np. benzen.Temperatura reakcji moze równiez zawierac sie w szerokim przedziale. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—120°C, korzystnie 50—100°C.Przy przeprowadzaniu reakcji stosuje sie na 1 mol 35 zwiazku o wzorze 2 okolo 1—2 moli izopropylanu glinu. W celu wydzielenia zwiazku o wzorze 1 usu¬ wa sie nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem i utworzony zwiazek glinowy rozklada sie rozcienczonym kwasem siarkowym lub lugiem 40 sodowym. Dalsza obróbke prowadzi sie w znany sposób.Przy przeprowadzaniu postepowania 3 jako roz¬ cienczalnik mozna stosowac polarne rozpuszczalniki organiczne, korzystnie alkohole, np. metanol, etanol, 45 butanol, izopiropanol i etery, np. eter etylowy lub czterowodorofuran. Reakcje na ogól prowadzi sie w temperaturze 0—30°C, korzystnie 0—20°C. Na 1 mol zwiazku o wzorze 2 wprowadza sie okolo 1 mola kompleksowego wodoru, np. borowodorku 50 sodu lub borowodorku litu. W celu wydzielenia zwiazków o wzorze 1 pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym, nastepnie alfcali- zuje sie i ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicz¬ nym. Dalsza obróbke prowadzi sie w znany sposób. 55 W przeprowadzaniu redukcji wedlug postepowa¬ nia 4 jako rozcienczalnik stosuje sie polarne roz¬ puszczalniki organiczne, korzystnie alkohole, np. metanol i etanol jak równiez wode. Temperatura reakcji równiez w tym postepowaniu moze wahac 60 sie w szerokim pirzedziale. Na ogól reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 20—100°C, korzystnie 50— 100°C.Do reakcji wprowadza sie na 1 mol zwiazków o wzorze 2 okolo 1—3 moli kwasu formamidyno- 65 sulfinowego i 2—3 mole wodorotlenku metalu alka¬ licznego. W celu wydzielenia produktów reakcji usuwa sie rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej, a pozostalosc ekstrahuje sie woda i rozpuszczalni¬ kiem organicznym i przerabia sie w znany sposób i oczyszcza.W redukcji wedlug postepowania 5 otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R nie ozna¬ cza atomu wodoru. Stosowane do redukcji zwiazki metaloorganiczne przedstawia ogólnie wzór 3, w którym R oznacza korzystnie rodnik alkilowy za¬ wierajacy do 6, zwlaszcza do 4 atomów wegla, Me oznacza korzystnie atom litu, sodu i tak zwane ugrupowanie Grigniarda, Mg—B', w którym B ozna¬ cza atom chloru, bromu lub jodu. Zwiazki metalo¬ organiczne o wzorze 3 sa ogólnie znane (zestawienia i przeglad róznych publikacji znajduje sie na przy¬ klad w dziale: G. E. Coaites, „Organo Metallic Oom- pounds", 2 wydanie, Methuen and Co., Londyn (1960).W redukcji wedlug postepowania 5 jako rozcien¬ czalniki stosuje sie korzystnie bezwodne etery, np. eter etylowy i butylowy oraz czterowodorofuran.Temperatuira reakcji zawierac sie bedzie w grami- cach 0—80°C, korzystali 30—60°C. Przy przeprowa¬ dzaniu postepowania stosuje sie na 1 mol zwiazków o wzorze 2 okolo 1 mola zwiazku metaloorganicz¬ nego o wzorze 3. Obróbke mieszanin uzyskanych po reakcjach metaloorganicznych .prowadzi sie w ogól¬ nie znany sposób.Sole zwiazków o wzorze 1 mozna wytworzyc we¬ dlug ogólnie znanych sposobów, np. przez rozpu¬ szczenie zasady w eterach, np. eterze etylowym, butylowym i wprowadzenie kwasu, np. chlorowodo¬ ru i w znany sposób wydzielic, np. pzrez odsaczenie i oczyscic.Nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole maja silne dzialanie przeciwgrzyhicowe, na przyklad dzialaja na Dermatophytes i drozdzaki oraz grzyby dimor- ficzne i plesniaki. W odróznieniu od innych znanych przeciwgrzybicowych zwiazków azolowych i zna¬ nych leków takich jak gryzeofulwina, nystatyna, pi- merycyna lub 5-fluorocytozyna zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie za- rodnikobójcze na mikro- i makro zarodniki koni- dialne Dermatophytes oraz zarodniki konidialne As¬ pergillus fumigatus.Wskazania w medycynie sa np. nastepujace: der- matomykozy i systemomykozy wywolane przez Tri- chophyton mentagrophytes i inne gatunki Tricho- phyton, gatunki Microsporon, Bpidermophyton flóc- cosum, drozdzaki, grzyby dimorficzne i plesniaki.Wskazania w weterynarii sa np. nastepujace: wszy¬ stkie dermatomykozy i systemomykozy zwlaszcza wywolane wyzej podanymi patogenami.Preparaty farmaceutyczne zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zawieraja zwiazek o wzorze 1 i/lub jego sole nietoksyczne obojetne, nosniki uzywane w farmacji lub skladaja sie ze zwiazków o wzorze 1 i/lub jego soli. Preparaty far¬ maceutyczne skladaja sie z jednostek dawkowych.Oznacza to, ze preparaty wystepuja w postaci ele¬ mentów jednostkowych np. tabletek, drazetek, ka¬ psulek, pigulek, czopków i ampulek, w których za¬ wartosc substancji czynnej stanowi ulamek lufo wie-7 100 307 8 lofcrptnosc dawki jednorazowej. Elementy dawkowe moga zawierac np. 1, 2, 3 lub 4 jednorazowe lub Vi, Vi lub Vi dawki jednorazowej. Dawka jednora¬ zowa zawiera korzystnie ilosc podawanej substancji czynnej stanowiacej zwykle dawke dzienna lub V* lub V4 dawki dziennej.Nosnikami nietoksycznymi, obojetnymi, stosowa¬ nymi w farmacji sa stale, pól-stale lub ciekle roz- rzedzalniki, wypelniacze i srodki pomocnicze wszel¬ kiego rodzaju. Korzystnymi postaciami leku sa ta¬ bletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny, emulsje, pasty, mascie, zele, kremy, plyny do zmywan, pudry i aerozole.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga zawierac jedna lub kilka substancji czynnych i zwykle nosniki takie jak wypelniacze i rozrzedzal- niki, np. skrobie, cukier mlekowy, cukier trzcinowy, glikoze, mannit i kwas krzemowy; substancje wia¬ zace, np. karboksymetyloceluloze, alginiany, zelaty¬ ne, poliwinylopirolidon; substancje utrzymujace wil¬ gotnosc, np. gliceryne; substancje wywolujace pecz¬ nienie, vnp. agar-agar, weglan wapnia i weglan so¬ du; substancje opózniajace rozpuszczanie np. para¬ fine, substancje przyspieszajace resorpcje, np. czwar¬ torzedowe zwiazki amoniowe; substancje zwilzajace, np. alkohoil cetylowy, jednosetarynian gliceryny, substancje adsorbujace, np. kaolin i bentonit i sub¬ stancje poslizgowe, np. talk, stearynian wapnia i magnezu i stale glikole polietylenowe lub miesza¬ niny wymienionych wyzej substancji. Tabelki, dra¬ zetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga byc za¬ opatrzone w powloki i otoczki ewentualnie zawie¬ rajace srodki matujace i moga miec sklad umozli¬ wiajacy ewentualnie zwolniona desorpcje jednej lub kilku substancji czynnych tylko lub korzystnie w okreslonym odcinku przewodu pokarmowego, przy czym w tym celu stosuje sie jako podloza substan¬ cje polimeryzacyjne i woski.Substancje lub substancje czynne z jednym lub kilkoma z wymienionych nosnikami moga byc rów¬ niez wykonane w postaci mikrokapsulek. Czopki mo¬ ga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle rozpuszczalne lub nierozpuszczalne w wodzie nosniki, np. glikole polietylenowe, tlusz¬ cze, np. tluszcz kakaowy i wyzsze estry (np. ester alkoholu o 14 atomach wegla i kwasu tluszczowego o 16 atomach wegla) lub mieszaniny tych substancji.Mascie, pasty, kremy i zele moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosni¬ ki, np. tluszcze zwierzece lub roslinne, woski, pa¬ rafiny, skrobie, pochodne celulozy, poliglikole ety¬ lenowe; silikony, bentonity, kwas krzemowy, talk i .tlenek cynku lub mieszaniny tych substancji. Pud¬ ry i aerozole moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki np. cukier mle¬ kowy, talk, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian wapnia i proszek poliamidowy lub mie¬ szaniny tych substancji, aerozole moga zawierac do¬ datkowo srodek aerozolotwórczy, np. chlorofluoro- weglowodory.Roztwory i emulsje moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki takie jak rozpuszczalniki, substancje ulatwiajace roz¬ puszczanie i emulgatory, np. wode, alkohol ety¬ lowy, alkohol izopropylowy, weglan etylu, octan ety¬ lu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy 1,3-butylonoglikol, dwumetyloforma- mid, oleje, zwlaszcza olej nasion bawelnianych, ara¬ chidowy, olej kielków kukurydzy, oliwe, olej rycy- nusowy i sezamowy, gliceryne, glicerynoformal, al¬ kohol czterowodorofurfurylowy, poliglikole etyleno¬ we i estry tluszczowe sorbitanu lub mieszaniny tych substancji. Roztwory i emulsje do stosowania poza¬ jelitowego otrzymuje sie równiez w postaci steryl¬ nej i izotonicznej.Zawiesina moga zawierac oprócz jednej lub kil¬ ku substancji czynnych zwykle nosniki takie jak ciekle rozcienczalniki, np. wode, alkohol etylowy, glikol propylenowy, dyspergatocy, np. etoksylowane alkohole izostearylowe, estry polietoksysorbitowe i sorbitanowe, mikrokrystaliczna celuloze, metawo- dorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i tragakant oraz mieszaniny wymienionych substancji.Wymienione postacie preparatów moga równiez zawierac barwniki, substancje konserwujace oraz dodatki poprawiajace zapach i smak, np. olejek mietowy i eukaliptusowy i substancje slodzace np. sacharyne.Stezenie zwiazków terapeutycznie czynnych W wyzej podanych preparatach farmaceutycznych winno wynosic okolo 0,1—99,5, korzystnie okolo 0,5—95% wagowych w stosunku do calosci miesza¬ niny. Wyzej podane preparaty farmaceutyczne moga zawierac oprócz zwiazków o wzorze 1 równiez inne farmaceutyczne substancje czynne, Wytwarzanie podanych preparatów farmaceu¬ tycznych prowadzi w zwykly sposób wedlug zna¬ nych metod np. przez zmieszanie jednej lub kilku substancji czynnych z jednym lub kilkoma nosni¬ kami.Substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku oraz preparaty farmaceutyczne zawiera¬ jace jeden lub kilka zwiazków czynnych mozna sto¬ sowac w medycynie i weterynarii do zapobiegania, lagodzenia i/lub leczenia wyzej podanych chorób.Substancje czynne lub ich prepaarty farmaceutycz¬ ne mozna stosowac miejscowo, doustnie, pozajelito- wo, dootrzewno i/lub rektalnie, korzystnie pozajeli- towo zwlaszcza dozylnie. Dla uzyskania zadanych wyników leczenia zarówno w medycynie jak i we¬ terynarii nalezy stosowac dawki jednej lub kilku substancji czynnych na ogól wynoszace okolo 10— 300, korzystnie 50—200 mg/kg wagi ciala na 24 go¬ dziny, korzystnie w postaci kilku dawek jednora¬ zowych.W niektórych przypadkach konieczne jest odchy¬ lenie od podanych dawek uzaleznione od wagi ciala leczonego obiektu, sposobu podawania leku gatunku zwierzecia i jego reakcji na lek, charakteru prepa¬ ratu, czasu wzglednie czestotliwosci podawania, W pewnych przypadkach sa wystarczajace dawki mniejsze od podanych dawek minimalnych, nato¬ miast w innych przypadkach górna granica dawko¬ wania moze byc przekroczona. Ustalanie kazdorazo¬ wo potrzebnego optymalnego dawkowania i sposobu podawania substancji czynnych moze przeprowadzic lekarz na podstawie swej wiedzy fachowej.Dobre dzialanie mikrobiologiczne substancji czyn¬ nych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wy¬ kazuja nizej podane próby in vitro i iii vivo. 40 45 50 55 609 100307 Wyniki prób potwierdzajace, ze preparaty wedlug wynalazku sa dobrze tolerowanymi i bardzo sku¬ tecznymi srodkami przeciwgrzybicowymi o szerokim spektrum dzialania zarówno po stosowaniu doust¬ nym jak i pozajelitowym i miejscowym. Pod wzgle¬ dem dzialania zairodnikobójczego zwiazki otrzyma¬ ne sposobem wedlug wynalazku przewyzszaja zna- 1. Dzialanie in vitro. Próby in vitro prowadzono w szeregu kolejnych rozcienczeniach przy posiewie 103 zarodników/ml stosujac jako pozywke Sabou- rand's mdlieu d'epreuve, bulion z wyciagu miesnego i cukru gronowego, wyciag slodowy agar i agar krwi wedlug Francisa. Temperatura inkubacji wy¬ nosila 28°C, ozas inkubacji 24—96 godzin.Preparat Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 10 Zwiazek o wzorze 11 Zwiazek o wzorze 12 Tablica 1 - Minimalne stezenie hamujace w 7/ml Tirich. ment. <1 <1 <1 4 <1 64 18 Cand. aab. 4 4 2^4 8 16 4 8 Asp. ifum 2—4 1 <1 4 2 1 4 Torulopsi5 glob. 4 4 4 4 4 2 4 Sporothrix SchencMi 0,1 0,5 0,5 0,5 2 2 4 ne azolowe zwiazki grzybobójcze oraz znane sub¬ stancje gryzeofulwine, nystatyne, pimercyne i S- -fluorocytozyne.W czasie 10-dhiowego dzialania zarodnikobójcze dzialanie preparatów, z malymi wyjatkami, wyno¬ si ponad 99%.Tablica 2 Preparat Próba kontrolna Zwiazek 0 wzorze 6 Zwiazek 0 wzorze 7 Zwiazek 0 wzorze 8 Zwiazek 0 wzorze 9 Zwiazek 0 wzorze 10 Zwiazek 0 wzorze 11 Zwiazek 0 wzorze 12 Dzialanie terapeutyczne przy poda¬ niu per os 2X'100 mgyikg ciala loani- djy- doza % prze- zy- CIO- 1WO- sci 80 60 80 50 50 80 40 try- cho- fyto- za silna der- mato- fyto- za +++ •++ ++ ++ +++ ++ + przy stoso¬ waniu miej¬ scowym 1%- -owego 'roz¬ tworu 1X*L 3^13 dni po infekcji -silna derma- tofy- toza ++++ +++ +++ +++ ++ +++ ++ 45 50 55 ++++ bardzo dobre dzialanie = brak oznak in- 80 fetocji +++ dobre dzialanie — nieznaczne objawy in¬ fekcji ++ dzialanie = lekkie wypadanie wlosów + slabe dzialanie = wypadanie wlosów, two¬ rzenie sielupiezu. 65 2. Skutecznosc in vivo. W tablicy 2 zestawiono dzialanie in vivo preparatów zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku podawanych per os w kandydozie i trychofytozie u myszy i po podaniu miejscowym w trychofytozie swinki morskiej. 3. Toksycznosc i tolerancja skóry. Przy podawa¬ niu per os myszom i szczurom wyiinienione prepa¬ raty wykazuja DL50 przecietnie 400—700 mgyikg wa¬ gi ciala. Tolerancja przez skóre 1%-awego rozlworu jest dobra. 4. Dzialanie zarodnikobójcze. W przeciwienstwie do (innych grzybobójczych zwiazków azolowyeh zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku dzialaja zairodnikobójczo na mikro- i makrozairod- niki konidialne Dermatophytes oraz zarodniki ko- nidialne Aspergillus fumigatus.Sposób przeprowadzania próby.Okolo 104 zarodników Trich. ment lub Trich Quj&- keanum lub Aspergillus fumigatus dysperguje sie Tablica 3 Preparat * Próba kontrolna Zwiazek 0 wzorze 6 Zwiazek 0 wzorze 7 Zwiazek 0 wzorze 8 Zwiazek 0 wzorze 9 Zwiazek 0 wzorze 10 Zwiazek 6 wzorze 11 Zwiazek 0 wzorze 12 liczba.-'.', Earodników 1 zdolnych:'4&' kielkowania po dzialaniu 10 y preparatu/™! w 72 gadzinach Trichi menti 105 60 110 60 90 40 105 60 Aspefr- . gilluus fUH* , 10* 40 70 40 ' 60 70 4511 100307 12 w po 1 ml roztworu fizjologicznego NaCl i traktuje sie wymienionymi preparatami w stezeniach 1,5 ,50 i y/ml roztworu zawiesiny. Zawiesiny zarod¬ ników inkubuje sie przez 24, 48, 72, 96, 120 i 240 go¬ dzin i po podanych czasach inkubacji pobiera sie z kazdego stezenia i probówki 0,1 ml, rozmazuje sie równomiernie w wyciagu slodowym na plytkach Petriego i po 48-godzinnej inkubacji w temperaturze 28°C liczy sie wykielkowane zarodniki i porównuje z próba kontrolna. W tablicy 3 podano liczby jesz¬ cze kielkujacych zarodników po 72-godzinnym dzia¬ laniu niektórych preparatów w stezeniu 10 y/mJ.Wedlug zestawionych wyników prób w podanych warunkach ginie ponad 90% inkubowanych zarod¬ ników. Po lO-dniowym dzialaniu efekt zarodniko- bójczy, z jednym wyjatkiem, wynosi ponad 99%.Przyklady wytwarzania Przyklad I. Ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na przez 26 godzin 44 g (0,107 mola) l-bromo-l-(4'- fenylosulfonylofenoksy)-3,3-dwumetylobutanonu-2 w 500 ml absolutnego acetonitrylu z 34 g (0,5 mola) imidazolu.Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem wytworzonym pompka wodna i pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml wody.Wytworzony osad przemywa sie dwukrotnie woda po 100 ml i przekrystalizowuje z benzenu.Otrzymuje sie 26 g (66% wydajnosci teoretycznej) 1-[imidazolilo- (1)] -1-(4'-fenylosulfonylofenoksy) -3,3- -dwumetylobutanonu-2, wzór 11, o temperaturze topnienia 146°C.Zwiazek wyjsciowy.Do 99,6 g (0,3 mola) 1-(4'-fenylosulfonylofenoksy)- -3,3-dwumetylobutanonu-2 zdyspergowanego "w 600 ml czterochlorku wegla, wkrapla sie w temperatu¬ rze pokojowej 49 g bromu. Po wystapieniu zabar¬ wienia utworzony osad odsacza sie, przemywa ete¬ rem naftowym i przekrystalizowuje z benzenu.Otrzymuje sie 89 g (72% wydajnosci teoretycznej) 1-bromo-1 -(4'-fenylosulfonylofenoksy)-3,3-dwumety- lobutanonu-2 o temperaturze topnienia 157—162°C.Dysperguje sie 280 g (2 mole) sproszkowanego potasu w 2 litrach metyloetyloketonu. Do tego do¬ daje sie 467 g (2 mole) 4-fenylosulfonylohydroksy- fenylu i ogrzewa do wrzenia. Nastepnie wkrapla sie w ciagu 1 godziny 269 g (2 mole) a-chloropina- kolonu i ogrzewa sie przez 15 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu staly osad odsacza sie, przemywa i przekrystalizowuje z ligroiny. Otrzymu¬ je sie 687 g (85% wydajnosci teoretycznej) l-(4'-fe- nylosulfonylofenoksy)-3,3-dwumetylobutanonu-2, wzór 14, o temperaturze topnienia 105—108°C.Przyklad II. Redukcja wedlug postepowania 3.Do 11 g (0,028 mola) l-[imidazolilo-(l)]-l-(4'-feny- losulfonylofenoksy)-3,3-dwumetylobutanonu-2, zdy¬ spergowanego w 100 ml metanolu dodaje sie por¬ cjami, w temperaturze —5°, 1,6 g (0,042 mola) bo¬ rowodorku sodu, miesza sie w temperaturze poko¬ jowej przez 17 godzin. Nastepnie dodaje sie do mie¬ szaniny reakcyjnej 6,5 ml stezonego kwasu solnego i miesza sie ponownie przez 17 godzin w tempera¬ turze pokojowej, po czym wytrzasa sie trzykrotnie z chlorkiem metylenu po 200 ml. Polaczone fazy organiczne osusza sie siarczanem sodu. Rozpuszczal¬ nik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem wytworzonym pompka wodna. Do pozostalosci dodaje sie 50 ml n-pentanu i krysztaly odsacza sie.Otrzymuje sie 10 g (90% wydajnosci teoretycznej) 1-[imidazolilo- (1)]-1- (4'-fenylosulfonylofenoksy) -3,3- -dwumetylobutanonu-2, wzór 8, o temperaturze top¬ nienia 198°C.Zwiazki o wzorze 1 V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI Przyklad X 4-Cl 4-Cl 4-Br — 4-Br —, — 4-N02 — 4-Cl 4-ca 4-a 4-Cl 4-Cl — — 4-Cl 4-CH8 4-CH3 4-Cl 4-Cl 4-Cl a 1 1 1 0 1 0 0 1 0 1 1 1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 1 1 Y 2-C1 2-a 2,6-Cl2 — 2-Br, 6-C1 — — — — — — — — — — — — — — — — 2-C1 b 1 1 2 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 i 0 0 — — — — — 1 1 z ^_ — — —CHZ — ^O— —c— — ^co— — — — — — ^CH2— —CH/OCH3 —O— ^O— ^O— —S— -^s^ — A CO co co co co co co co co CHOH CHOH CHOH CHOH CHOH CHOH CHOH CO co CH(OH) CO CH(OH) C(CH3)OH Temperatura topnienia °C 102—104 67—100(xHCl) 132—134 82 127—129 94—97 151(.HC1) 180—181(.HC1) 128 132—133 173—177(.H2S04) 187—192(.HC1) 158—164(.HSP04) 145—150(.HNOa) 142 120—124 89—92 79—81 122—126 olej 104—107 183^-184 1 3013 «QDOHV 14 Przyklad III. Redukcja wedlug postepowania . Dysperguje w 30 ml eteru 2,4 g (0,1 mola) opilek magnezowych. Do tego wkrapla sie roztwór 14,2 g (0,1 mola) jodku metylu w 50 ml absolutnego eteru.Po 2 godzinach wkrapla sie, w temperaturze 10°C, roztwór 18,4 g (0,05 mola) l-[4'-(4"-chlorofenylo)- -fenoksy]-1-[imidazolilo- (1)] -3,3-dwumetylobutano- nu-2 w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu i miesza sie przez 15 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna wprowadza sie, mieszajac, w temperaturze 0°C do roztworu g chlorku amonu w 500 ml wody i pozostawia sie na noc. Faze eterowa oddziela sie i przemywa dwu- krotnie po 100 ml wody, osusza siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik pqd zmniejszonym cisnieniem wytworzonym pompka iwofli^^ olej, który krystalizuje przy scieraniu z goracym eterem naftowym. Przekrystalizowuje sie z 40 JtiL octanu etylu. Otrzymuje sie 16,6 g (86% wydajnosci n teoretycznej) l-[4'-(4"r-chlorofenylo)-fenoksy] -1 -jfimi-^ dazolilo-(l)]-2-metylo-3,3-dwumetylobutanolu-2, wzór 5, o temperaturze topnienia 17^s'^ Przyklad IV. (Tworzenie soli).Rozpuszcza sie 5 g (0,013 mola) l-W-^-chloro- fenylo)-fenoksy]-l-[imidazolilOH(l)]-2^metylo- -%, butanolu-2 w 25 ml acetonu^^3^)<^rkW3^- tylenu. Do tego dodaje sie 20 ml eterowego kwasu solnego, rozpuszczalnik oddestylowuje siigp4xxl zmniejszonym cisnieniem wytworzonym pompka wodna i wygrzewa w acetonie. Qtrzyguj)e; sie 4,7 g 30 (86% wydajnosci teoretycznej) i chlorowodorku 1- -[4/-(4^^hlorofenylo)-fenoksy]-l-[imidazomo-(l)]-2- -metylo-3,3-dwumetylobutanolu-2, wzór 16, o tem¬ peraturze topnienia 220—224°C (rozklad).Wedlug przykladów I—IV otrzymuje sie zwiazki zestawione w tablicy 4.» /~Vs0g/3~ 0-CH-CH-C(CHj)j AiH Schemat 2100 307 1—N CHvMa3 ct<=X°-?H-?-cK)3 M93(0H) Q Ct"CJ/C=/°" CH- C-C(CH3)3 ^ CH3 Q N Schemat 3 PZG Bydg., zam. 185/79, nakl. 95+20 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL