NO882558L - Tricykliske pyridonderivater. - Google Patents
Tricykliske pyridonderivater.Info
- Publication number
- NO882558L NO882558L NO882558A NO882558A NO882558L NO 882558 L NO882558 L NO 882558L NO 882558 A NO882558 A NO 882558A NO 882558 A NO882558 A NO 882558A NO 882558 L NO882558 L NO 882558L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- oxo
- phenyl
- pyrido
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 122
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 22
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 20
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- LLFKURFIVNYHLX-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-1-(morpholine-4-carbonyl)-3-phenyl-6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CNN(C2=O)C1=C(C(=O)N1CCOCC1)C=C2C1=CC=CC=C1 LLFKURFIVNYHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 4
- OMURRLFDWHJLNA-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-1-(3-methoxyazetidine-1-carbonyl)-3-phenyl-6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3CNN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMURRLFDWHJLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QEHVRCCKHYCKDW-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-n,n-dimethyl-4-oxo-3-phenyl-6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazine-1-carboxamide Chemical compound O=C1N2NCC3=CC=C(Cl)C=C3C2=C(C(=O)N(C)C)C=C1C1=CC=CC=C1 QEHVRCCKHYCKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- ARNIELYKCHURLY-UHFFFAOYSA-N O=C1N2NCC=3C=CSC=3C2=C(C(=O)N(C)C)C=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N2NCC=3C=CSC=3C2=C(C(=O)N(C)C)C=C1C1=CC=CC=C1 ARNIELYKCHURLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004983 dialkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 claims 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 101100379079 Emericella variicolor andA gene Proteins 0.000 description 5
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXAMIGWVSKHWAR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2h-phthalazine-1-thione Chemical compound C1=NNC(=S)C2=CC(Cl)=CC=C21 KXAMIGWVSKHWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JAZQJMCGJBEKTB-LJQANCHMSA-N 10-chloro-1-[(2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-3-phenyl-6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3CNN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 JAZQJMCGJBEKTB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- RMMYJUUOCPRHCW-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2N=CC3=CC=CC=C3C2=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=CC=C1 RMMYJUUOCPRHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- RHZHROULVUUCJD-QGZVFWFLSA-N 13-[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-7-methyl-11-phenyl-3-thia-8,9-diazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(13),2(6),4,7,11-pentaen-10-one Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3C(C)=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RHZHROULVUUCJD-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- UNRWOXIUUAREPO-MRXNPFEDSA-N 13-[(3R)-3-methoxypyrrolidine-1-carbonyl]-11-phenyl-3-thia-8,9-diazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(13),2(6),4,11-tetraen-10-one Chemical compound C1[C@H](OC)CCN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3CNN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 UNRWOXIUUAREPO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CMLWYJJXQXLJTA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-((7-oxo-8-phenyl-7h-pyrido(1,2-b)thieno(2,3-d)pyridazin-10-yl)carbonyl)azetidine Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3C=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 CMLWYJJXQXLJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHWWBHDIWZNRDI-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2h-phthalazine-1-thione Chemical compound C1=NNC(=S)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 XHWWBHDIWZNRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- MZMJHXFYLRTLQX-UHFFFAOYSA-N ethenylsulfinylbenzene Chemical compound C=CS(=O)C1=CC=CC=C1 MZMJHXFYLRTLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- UMTHMOIAMHAAAD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N2N=CC3=CC=CC=C3C2=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=CC=C1 UMTHMOIAMHAAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVQWCIAHAVZINM-UHFFFAOYSA-N methyl 7-oxo-8-phenyl-7h-pyrido[1,2-b]thieno[2,3-d]pyridazine-10-carboxylate Chemical compound O=C1N2N=CC=3C=CSC=3C2=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=CC=C1 AVQWCIAHAVZINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XXMQQALPYWNQFA-UHFFFAOYSA-N (4,5-dihydro-7-oxo-8-phenyl-7h-pyrido[1,2-b]-thieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)methyl-4-morpholinecarboxylate Chemical compound C1COCCN1C(=O)OCC(=C1C=2SC=CC=2CNN1C1=O)C=C1C1=CC=CC=C1 XXMQQALPYWNQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZQCBMLFRABDSI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxyazetidine-1-carbonyl)-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound C1C(O)CN1C(=O)C1=C2C3=CC=CC=C3C=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 ZZQCBMLFRABDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGIDEHNEDOQHCT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyazetidine-1-carbonyl)-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C1=C2C3=CC=CC=C3C=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 GGIDEHNEDOQHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMQMGZMZXEVIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(morpholine-4-carbonyl)-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N2N=CC3=CC=CC=C3C2=C1C(=O)N1CCOCC1 VUMQMGZMZXEVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGLMGHNJARFJ-LJQANCHMSA-N 1-[(2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C3=CC=CC=C3C=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 NISGLMGHNJARFJ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- RGQUWMQSJLCPBM-GOSISDBHSA-N 1-[(3r)-3-methoxypyrrolidine-1-carbonyl]-3-phenyl-6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound C1[C@H](OC)CCN1C(=O)C1=C2C3=CC=CC=C3CNN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RGQUWMQSJLCPBM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- XEAAQWCDOLIKAB-UHFFFAOYSA-N 10-(3-cyclopropyl-1,2,4 oxadiazol-5-yl)-7-oxo-8-phenyl-7h-pyrido[1,2-b]thieno[2,3-d]pyridazine Chemical compound C=12C=3SC=CC=3C=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(ON=1)=NC=1C1CC1 XEAAQWCDOLIKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDAXRMZYQLFUEY-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-1-(3-methoxyazetidine-1-carbonyl)-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3C=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 UDAXRMZYQLFUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGEWBCGUZPQFAL-LJQANCHMSA-N 10-chloro-1-[(2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3C=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 OGEWBCGUZPQFAL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NREAALCWDQQYOD-SFHVURJKSA-N 10-chloro-1-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-3-phenyl-6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3CNN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 NREAALCWDQQYOD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WKALDCVOSAVQSA-SFHVURJKSA-N 10-chloro-1-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3C=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 WKALDCVOSAVQSA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JAZQJMCGJBEKTB-IBGZPJMESA-N 10-chloro-1-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-3-phenyl-6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3CNN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 JAZQJMCGJBEKTB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OGEWBCGUZPQFAL-IBGZPJMESA-N 10-chloro-1-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3C=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 OGEWBCGUZPQFAL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- PBCYHOKURCQSAI-GOSISDBHSA-N 10-chloro-1-[(3r)-3-methoxypyrrolidine-1-carbonyl]-3-phenyl-6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound C1[C@H](OC)CCN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3CNN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 PBCYHOKURCQSAI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NXKMNLDJTINDJK-GOSISDBHSA-N 10-chloro-1-[(3r)-3-methoxypyrrolidine-1-carbonyl]-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazin-4-one Chemical compound C1[C@H](OC)CCN1C(=O)C1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3C=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 NXKMNLDJTINDJK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AKJWDABHSPSOGD-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-n,n-diethyl-4-oxo-3-phenyl-6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazine-1-carboxamide Chemical compound O=C1N2NCC3=CC=C(Cl)C=C3C2=C(C(=O)N(CC)CC)C=C1C1=CC=CC=C1 AKJWDABHSPSOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALVCDVTGWHBQL-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-n,n-diethyl-4-oxo-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazine-1-carboxamide Chemical compound O=C1N2N=CC3=CC=C(Cl)C=C3C2=C(C(=O)N(CC)CC)C=C1C1=CC=CC=C1 OALVCDVTGWHBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOBBSJVNYLPRTB-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-n,n-dimethyl-4-oxo-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazine-1-carboxamide Chemical compound O=C1N2N=CC3=CC=C(Cl)C=C3C2=C(C(=O)N(C)C)C=C1C1=CC=CC=C1 KOBBSJVNYLPRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQBQZIBMVIZBV-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-n-ethyl-n-(2-methoxyethyl)-4-oxo-3-phenyl-6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazine-1-carboxamide Chemical compound O=C1N2NCC3=CC=C(Cl)C=C3C2=C(C(=O)N(CCOC)CC)C=C1C1=CC=CC=C1 MCQBQZIBMVIZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCBJPBGIVZDLOB-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-n-ethyl-n-(2-methoxyethyl)-4-oxo-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazine-1-carboxamide Chemical compound O=C1N2N=CC3=CC=C(Cl)C=C3C2=C(C(=O)N(CCOC)CC)C=C1C1=CC=CC=C1 LCBJPBGIVZDLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNNTZLMVRLVEAL-QGZVFWFLSA-N 13-[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-11-phenyl-3-thia-8,9-diazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(13),2(6),4,11-tetraen-10-one Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3CNN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 WNNTZLMVRLVEAL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- GKJUIWOYVPXEEN-QGZVFWFLSA-N 13-[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-11-phenyl-3-thia-8,9-diazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(13),2(6),4,7,11-pentaen-10-one Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3C=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 GKJUIWOYVPXEEN-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- WNNTZLMVRLVEAL-KRWDZBQOSA-N 13-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-11-phenyl-3-thia-8,9-diazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(13),2(6),4,11-tetraen-10-one Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3CNN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 WNNTZLMVRLVEAL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GKJUIWOYVPXEEN-KRWDZBQOSA-N 13-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-11-phenyl-3-thia-8,9-diazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(13),2(6),4,7,11-pentaen-10-one Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3C=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 GKJUIWOYVPXEEN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FSDLIDQQJKQRNB-SFHVURJKSA-N 13-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-8-methyl-11-phenyl-3-thia-8,9-diazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(13),2(6),4,11-tetraen-10-one Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3CN(C)N2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 FSDLIDQQJKQRNB-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004278 2-oxazolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC(*)=NC1([H])[H] 0.000 description 1
- MVPVSDDVDXPOOP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)oxirane-2,2-dicarbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1C(C#N)(C#N)O1 MVPVSDDVDXPOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTCMUIWJSESBR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)oxirane-2,2-dicarbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C2C(O2)(C#N)C#N)=C1 QHTCMUIWJSESBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXPQLTJOGXSVGN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)oxirane-2,2-dicarbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C#N)(C#N)O1 TXPQLTJOGXSVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXQHQOZGEJSOST-UHFFFAOYSA-N 3-phenyloxirane-2,2-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1(C#N)OC1C1=CC=CC=C1 FXQHQOZGEJSOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPJCPQMELXIQBK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-10-(hydroxymethyl)-8-phenyl-7h-pyrido[1,2-b]thieno[2,3-d]pyridazin-7-one Chemical compound O=C1N2NCC=3C=CSC=3C2=C(CO)C=C1C1=CC=CC=C1 ZPJCPQMELXIQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPFNWJBXWIFCP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6h-thieno[2,3-d]pyridazine-7-thione Chemical compound CC1=NNC(=S)C2=C1C=CS2 AKPFNWJBXWIFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCGMJFIJVKTRAI-UHFFFAOYSA-N 6h-thieno[2,3-d]pyridazine-7-thione Chemical compound S=C1NN=CC2=C1SC=C2 RCGMJFIJVKTRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKJRZYVWWMGFI-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=NNC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 OOKJRZYVWWMGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWYQVLTDKKSKW-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N2NCC=3C=CSC=3C2=C1C(=O)N1CCOCC1 Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N2NCC=3C=CSC=3C2=C1C(=O)N1CCOCC1 QTWYQVLTDKKSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKVJMMXEGFTMY-UHFFFAOYSA-N C1C(OC)CN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3C(C)=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3C(C)=NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 FDKVJMMXEGFTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPPTVDHPAVAJL-UHFFFAOYSA-N C1C(OC)CN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3C(C)NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3C(C)NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 ZGPPTVDHPAVAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZLUBEZVVOLCON-UHFFFAOYSA-N C1C(OC)CN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3CN(C)N2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound C1C(OC)CN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3CN(C)N2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 UZLUBEZVVOLCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFXQGFZEQRCKCQ-UHFFFAOYSA-N C=12C=3SC=CC=3CNN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(ON=1)=NC=1C1CC1 Chemical compound C=12C=3SC=CC=3CNN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(ON=1)=NC=1C1CC1 YFXQGFZEQRCKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQYYODDQSBURHC-UHFFFAOYSA-N CN(C(=O)C=1C=C(C(N2C1C1=CC(=CC=C1C=N2)Cl)=O)C2=CC=CC=C2)C.CNC Chemical compound CN(C(=O)C=1C=C(C(N2C1C1=CC(=CC=C1C=N2)Cl)=O)C2=CC=CC=C2)C.CNC VQYYODDQSBURHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKHODAKMMAYBP-UHUGOGIASA-N COC[C@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3C(C)N(C)N2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3C(C)N(C)N2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 NDKHODAKMMAYBP-UHUGOGIASA-N 0.000 description 1
- PORXPDQQBPKJJU-OMOCHNIRSA-N COC[C@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3C(C)NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C(=O)C1=C2C(SC=C3)=C3C(C)NN2C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 PORXPDQQBPKJJU-OMOCHNIRSA-N 0.000 description 1
- FXIXEGSPOSTAIO-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C=NN3C(C2=C1)=C(C=C(C3=O)C3=CC=CC=C3)C(=O)N3CC(C3)OC.COC3CNC3 Chemical compound ClC1=CC=C2C=NN3C(C2=C1)=C(C=C(C3=O)C3=CC=CC=C3)C(=O)N3CC(C3)OC.COC3CNC3 FXIXEGSPOSTAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014566 Emprosthotonus Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- OSAPLVROHUAKTG-UHFFFAOYSA-N O=C1N2N(C)CC=3C=CSC=3C2=C(C(=O)N(C)C)C=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N2N(C)CC=3C=CSC=3C2=C(C(=O)N(C)C)C=C1C1=CC=CC=C1 OSAPLVROHUAKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWQYDWALZBUET-UHFFFAOYSA-N O=C1N2N=CC=3C=CSC=3C2=C(C(=O)N(CCOC)CC)C=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N2N=CC=3C=CSC=3C2=C(C(=O)N(CCOC)CC)C=C1C1=CC=CC=C1 BNWQYDWALZBUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001731 carboxylic acid azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QZQHEIAIHBYMLC-UHFFFAOYSA-N methyl 10-chloro-4-oxo-3-phenylpyrido[2,1-a]phthalazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N2N=CC3=CC=C(Cl)C=C3C2=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=CC=C1 QZQHEIAIHBYMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULHLMCFTGRDQET-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-dihydro-5-methyl-7-oxo-8-phenyl-7h-pyrido[1,2-b]thieno-[2,3-d]pyridazine-10-carboxylate Chemical compound O=C1N2N(C)CC=3C=CSC=3C2=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=CC=C1 ULHLMCFTGRDQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZYOYHKUJOFXBY-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-dihydro-7-oxo-8-phenyl-7h-pyrido[1,2-b]thieno[2,3-d]pyridazine-10-carboxylate Chemical compound O=C1N2NCC=3C=CSC=3C2=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=CC=C1 OZYOYHKUJOFXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAKGYWHEXUMFJU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-4,5-dihydro-7-oxo-8-phenyl-7h-pyrido[1,2-b]thieno[2,3-d]pyridazine-10-carboxylate Chemical compound O=C1N2N(C(C)=O)CC=3C=CSC=3C2=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=CC=C1 PAKGYWHEXUMFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLGFHJHBQIXXDW-UHFFFAOYSA-N phthalazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NN=CC2=C1 MLGFHJHBQIXXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med den generelle formel
hvori Ra betyr en fenyl-, pyridyl- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoksy, Rb og Rc sammen med karbonatomet som er angitt med a en eventuelt med halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro, amino eller mono- eller di(lavere alkyl)amino substituert gruppe med formel >Ca-S-CH=CH- (a), >Ca-CH=CH-S- (b) eller >Ca-CH=CH-CH=CH- (c), Rd gruppen med formel -(A<1>)m-(<CO>)n-(Q1A2)g-R<1>, m, n og q hver tallet 0 eller 1, A<1>lavere alkylen, A<2>lavere alkylen, en direkte binding eller gruppen -CO-, Q<1>et oksygenatom eller gruppen -NR<2->, R<1>hydrogen, hydroksy, cyano, nitro,
halogen, lavere alkoksy, lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, aryl, en gruppe med formel -NR<3>R<4>eller en gjennom et karbonatom bundet, 5-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper og eventuelt med en (C3_6)-cykloalkyl-, hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere alkanoyloksy-, lavere hydroksyalkyl-, lavere alkoksyalkyl-, lavere alkanoyloksyalkyl-, lavere alkoksykarbonyl-, lavere alkanoyl-, karbamoyl-, mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl-, okso- eller alkylendioksygruppe substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk heterosyTclus, R<2>hydrogen, lavere alkyl eller aryl, R<3>og R<4>hver hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksyalkyl, lavere dialkoksyalkyl, lavere alkylendioksyalkyl, lavere cyanoalkyl, lavere halogenalkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere dihydroksy-alkyl, lavere alkanoyl, lavere alkoksykarbonyl eller en
eventuelt med hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, lavere hydroksyalkyl, lavere alkoksyalkyl, lavere alkanoyloksyalkyl, okso, karbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl eller med lavere alkylendioksy substituert (<C>3_7)-cykloalkylgruppe, ellerR<3>ogR<4>sammen med nitrogenatomet en 3- til 7-leddet, eventuelt med en eller to lavere alkylgrupper og eventuelt med en eller to hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere alkanoyloksy-, lavere hydroksyalkyl-, lavere alkoksyalkyl-, lavere alkanoyloksyalkyl-, lavere alkoksykarbonyl-, lavere alkanoyl-, karbamoyl-, mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl-, okso-eller lavere alkylendioksygrupper substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>, ogR<5>betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere alkoksyalkyl, lavere alkanoyloksyalkyl, lavere alkanoyl, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl eller mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl, Re hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, arylkarbonyl, aryl-lavere alkanoyl, aryl-lavere alkyl eller lavere alkenyl og Rf hydrogen eller lavere alkyl, med den begrensning at n betyr tallet 0 når q betyr tallet 1 og A<2>gruppen -CO-, at R<1>har en forskjellig betydning fra cyano, nitro, halogen eller lavere alkoksykarbonyl når q betyr tallet 0 og n betyr tallet 1 eller når q betyr tallet 1 og A<2>gruppen -CO-, og at R<1>har en forskjellig betydning fra hydorksy, cyano, nitro, halogen, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy og -NR<3>R<4>,
når q betyr tallet 1 og A<2>en direkte binding,
og farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel A med én eller flere basiske substituenter.
Disse tricykliske pyridonderivater har verdifulle farmakologiske egenskaper og kan anvendes for bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer. De er spesielt muskelrelakserende, sedativ-hypnotiske, angstløsende og/eller antikonvulsivt virksomme, og kan følgelig anvendes ved bekjempelse eller forebyggelse av muskelspenninger, spenningstilstander, søvnløs-het, angsttilstander og/eller kramper.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel A. Forbindelsene med formel A og de nevnte salter derav kan anvendes som terapeutiske virkestoffer i legemidler ved bekjempelse og forebyggelse av sykdommer, samt anvendes for fremstilling av muskelrelakserende, sedativ-hypnotiske, angstløsende og/eller antikonvulsivt virksomme midler.
Uttrykket "lavere" betegner rester og forbindelser med maksimalt syv, fortrinnsvis maksimalt fire karbonatomer. Uttrykket "alkyl" alene eller i kombinasjoner såsom alkanoyl, alkanoyloksy og alkoksyalkyl angir rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonrester, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl og t-butyl. Uttrykket "cykloalkyl" betegner cykliske, mettede hydrokarbonrester såsom cyklopropyl og cykloheksyl. Uttrykket "alkoksy" angir alkylgrupper som er bundet gjennom et oksygenatom såsom metoksy og etoksy. Uttrykket "hydroksyalkyl" angir alkylgrupper substituert med hydroksy, såsom hydroksymetyl og 2-hydroksyetyl. Uttrykkene "alkanoyl" og "alkanoyloksy" angir fettsyrerester, såsom acetyl og acetoksy. Uttrykket "alkylen" angir rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonrester med to frie valenser, såsom metylen, 1,2-etylen og 1,3-propy-len. Uttrykket "halogen" angir de fire former fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "aryl" angir fortrinnsvis fenylgrupper som eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro, amino eller mono- eller di(lavere alkyl)amino.
De 5-leddede, mettede, delvis umettede eller aromatiske heterocykler som er bundet gjennom et karbonatom inneholder som heteroringelementer fortrinnsvis et oksygen- eller svovelatom eller en imino- eller lavere alkyliminogruppe og eventuelt et eller to nitrogenatomer, hvorunder karbonatomet, gjennom hvilket heterocykelen er bundet, befinner seg fortrinnsvis ved siden av ett eller mellom to heteroatomer. F.eks. er slike heterocykler som også kan være substituert som nevnt: 2-oksazolin-2-yl, 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl, 3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl, 2-tiazolin-2-yl, 2-tetrahydrofuryl og 2-tiazolyl.
Uttrykket "3- til 7-leddet, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>som betydningsmulighet for -NR<3>R<4>angir på den ene side heterocykler med bare et heteroatom, nemlig nitrogenatomet, gjennom hvilket de er bundet, og på den annen side heterocykler med to heteroatomer, nemlig det nevnte nitrogenatom og et oksygen- eller svovelatom eller et andre nitrogenatom.
Eksempler på slike heterocykler som også kan være substituert som nevnt, er: 2-(lavere alkoksyalkyl)-1-azetidinyl, 3-(lavere alkoksy)-1-azetidinyl, 3-hydroksy-l-azetidinyl, 2-(lavere hydroksyalkyl)-1-azetidinyl, 2-(lavere alkanoyloksyalkyl) -1-pyrrolidinyl , 3-okso-l-pyrrolidinyl, 2-(lavere alkoksykarbonyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(lavere alkoksy)-1-pyrrolidinyl , 3-hydroksy-l-pyrrolidinyl, 2-(lavere alkoksyalkyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(lavere hydroksyalkyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(lavere hydroksyalkyl)-4-hydroksy-l-pyrrolidinyl,2-(lavere alkoksyalkyl)-4-(lavere alkoksy)-1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 2,6-di(lavere alkyl)-4-morfolinyl, 4-tiomorfolinyl, 1-pipera-zinyl, 1-(lavere alkyl)-4-piperazinyl, 1-(lavere alkoksyalkyl)-4-piperazinyl, 1-(lavere alkanoyl)-4-piperazinyl, 4-(lavere hydroksyalkyl)-1-piperidinyl, 4-okso-l-piperidinyl, 4-(lavere alkoksy)-1-piperidinyl, 4-(lavere alkoksykarbonyl)-1-piperidinyl , 4-hydroksy-l-piperidinyl, 4-(lavere alkylkarbamoyl)-1-piperidinyl, 4-(lavere alkanoyloksy)-1-piperidinyl, 2-(lavere alkoksyalkyl)-1-piperidinyl, 2-(lavere hydroksyalkyl)-1-piperidinyl, 3-(lavere alkoksy)-1-piperidinyl, 4,4-(lavere alkylendioksy)-1-piperidinyl og 3-hydroksy-l-piperidinyl.
Symbolet Ra betyr fortrinnsvis en fenylgruppe som eventuelt er substituert med m-halogen eller m-trifluormetyl, hvorunder betydningsmuligheten fenyl er spesielt foretrukket.
Symbolene Rb og Rc betyr sammen med karbonatomet som er angitt med a fortrinnsvis en gruppe som er eventuelt substituert med halogen med formelen >Ca-S-CH=CH- (a) eller >Ca-CH=CH-CH=CH- (c), spesielt gruppen med formelen
>Ca-S-CH=CH- eller >Ca-CH=CCl-CH=CH-.
I en foretrukket utførelsesform betyr Rd gruppen -CONR<3>R<4>, R<3>lavere alkyl eller lavere alkoksyalkyl og R<4>hydrogen eller lavere alkyl eller R<3>og R<4>sammen med nitrogenatomet en 4-, 5-eller 6-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper eller med en hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere hydroksyalkyl-eller lavere alkoksyalkylgruppe substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygenatom.
I en spesielt foretrukket utførelsesform betyr derunder R<3>lavere alkyl eller lavere alkoksyalkyl og R<4>hydrogen eller lavere alkyl, ellerR<3>og R<4>betyr sammen med nitrogenatomet en eventuelt med en eller to lavere alkylgrupper eller med en hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere hydroksyalkyl- eller lavere alkoksyalkylgruppe substituert 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl- eller 4-morfolinylgruppe.
I en helt spesiell foretrukket utførelsesform betyr derunder R<3>lavere alkyl eller2-(lavere alkoksy)etyl og R<4>hydrogen eller lavere alkyl eller R<3>og R<4>sammen med nitrogenatomet 3-(lavere alkoksy)-1-azetidinyl, 3-(lavere alkoksy)-1-pyrrolidinyl, 2-(lavere alkoksyalkyl)-1-pyrrolidinyl eller 4-morfolinyl. Re betyr fortrinnsvis hydrogen eller lavere alkyl, spesielt hydrogen eller metyl. Rf betyr fortrinnsvis hydrogen eller metyl, spesielt hydrogen.
De etterfølgende oppførte forbindelser er spesielt foretrukne representanter for stoffklassen som er definert med formelen A: 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]-ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin og
(R)-l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin.
Videre foretrukne representanter for stoffklassen ifølge forbindelsen er: 1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin, 10-klor-6,7-dihydro-N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid, (R)-l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b] tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin, l-[(4,5-dihydro-4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin, 1-[(4,5-dihydro-5-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin og 4,5-dihydro-N,N-dimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid. De nye forbindelser med formel A og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av disse med en basisk substituent kan fremstilles ifølge oppfinnelsen idet man i) reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvori Ra, Rb, Rc, Rd og Rf har ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av maursyre med et alkalimetallborhydrid eller et derivat derav,
eller
ii) alkylerer hhv. acylerer en forbindelse med den generelle formel
i
hvori Ra, Rb, Rc, Rd og Rf har ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvori X betyr en avspaltbar gruppe og Re' lavere alkyl, lavere alkanoyl, arylkarbonyl, aryl-lavere alkanoyl, aryl-lavere alkyl eller lavere alkenyl,
eller
iii) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvoriA<1>,Q<1>, m, Ra, Rb,Rc, Re og Rf har ovenfornevnte
betydning,
i nærvær av en eventuelt sterk base med et reaktivt derivat av en karbonsyre med den generelle formel
hvori R<1>har ovennevnte betydning,
og
iv) om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med formel A. med en basisk substituent i et farmasøytisk fordragelig syreaddisj onssalt.
Fremgangsmåten ovenfor kan utføres etter i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder.
Ifølge fremgangsmåtevariant i) kan forbindelser med formel A fremstilles, hvori Re er hydrogen, eller hvis man arbeider i nærvær av maursyre, metyl. Som reduksjonsmiddel anvender man fortrinnsvis natriumcyanborhydrid under sure betingelser eller litiumborhydrid. Egnede løsningsmidler for reduksjonen med natirumcyanborhydrid er f.eks. alkoholisk saltsyre såsom metanolisk saltsyre, eddiksyre og maursyre eller blandinger derav med lavere alkoholer, såsom metanol, og etere såsom tetrahydrofuran. For reduksjon med litiumborhydrid anvender man fortrinnsvis etere som løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant ii) kan forbindelser med formel A fremstilles, hvori Re betyr lavere alkyl, lavere
alkanoyl, arylkarbonyl, aryl-lavere alkanoyl, aryl-lavere alkyl eller lavere alkenyl. I tilfellet alkyleringer er avgangsgrup-pen X fortrinnsvis et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, og i tilfellet acyleringer et halogenatom, f.eks. et
kloratom, eller gruppen Re'-COO-. Egnede løsningsmidler er: halogenerte lavere hydrokarboner såsom metylenklorid og kloroform, åpenkjedede eller cykliske etere, såsom dietyleter og tetrahydrofuran, lavere fettsyreestere, såsom eddikester, lavere alkoholer såsom metanol, aceton, dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. I tilfellet acyleringer med flytende anhydrider kan anhydridet også fungere som løsningsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant iii) kan forbindelser med formel A fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel - (A-*-) m-Q^-CO-R^ og A-*-, Q<1>, r<1>og m har ovennevnte betydning.
Omsetningen av en forbindelse med formelen Ab med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel XIII, f.eks. et karboksylsyreklorid, utføres hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av en base. Hvis Re betyr hydrogen og Q<1>et oksygenatom, anvender man derunder hensiktsmessig en sterk base såsom natriumhydrid.
Ifølge fremgangsmåtevariant iv) kan forbindelser med formel A, som har en eller flere basiske substituenter, overføres i farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter. Derunder kommer både salter med uorganiske og salter med organiske syrer i betraktning, f.eks. hydroklorider, hydro-bromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, succinater, metansulfonater, p-toluensulfonater o.l..
Forbindelsene med formel I som anvendes som utgangsmaterialer kan fremstilles idet man
a) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori Ra, Rb, Rc og Rf har ovennevnte betydning,
ved høyere temperatur med en forbindelse med den generelle formel
hvori Rd' betyr cyano, nitro eller gruppen med formel -CO-(Q^A<2>)g-R<1>, og qA<2>,Q<1>ogR<1>har ovennevnte betydning ,
eller med fenylvinylsulfoksyd, og eventuelt behandler det erholdte cykloaddisjonsprodukt med en sterk base, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R betyr lavere alkyl og R' hydrogen eller lavere
alkoksy, og Ra har ovennevnte betydning,
når R' betyr hydrogen ved høyere temperatur, eller når R' betyr lavere alkoksy, i nærvær av en sterk base med en forbindelse med den generelle formel
hvori Rb, Rc, Rd og Rf har ovennevnte betydning,
og dehydrogenerer det erholdte cyklokondensasjonsprodukt når R' betyr hydrogen, eller
c) hydrolyserer en forbindelse med formel I, som har en forestret karboksygruppe, eller d) forestrer en karboksylsyre med den generelle formel
hvori A<1>, Ra, Rb, Rc, m og Rf har ovennevnte betydning,
med en alkohol med den generelle formel
hvoriA<21>betyr lavere alkylen eller en direkte binding,
ogR<1>har ovennevnte betydning,
eller
e) overfører en karboksylsyre med formel Ia eller en karboksylsyre med den generelle formel
hvoriA<22>betyr lavere alkylen eller gruppen -CO- og R<31>ogR<41>sammen med nitrogenatomet en 3- til 7-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper og med en karboksygruppe substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>, ogA<1>,Q<1>, Ra,Rb,Rc,R<5>,
m, n, q og Rf har ovennevnte betydning,
eller et reaktivt derivat derav med et amin med den generelle formel
hvoriA21,R1,R<2>,R<3>ogR<4>har ovennevnte betydning,
hhv. med ammoniakk eller et mono- eller di(lavere alkyl)-amin i det tilsvarende amid, eller
f) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori A<1>, Ra, Rb,Rc, m og Rf har ovenfornevnte betydning, i nærvær av en base med en forbindelse med den generelle formel
hvori X betyr en avspaltbar gruppe, ogA<21>ogR<1>har
ovennevnte betydning,
hhv. en forbindelse med formel I, som har en fri hydroksygruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvori R betyr lavere alkyl, og X har ovennevnte betydning, eller g) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvoriA<1>,Q<1>, Ra, Rb, Rc, m og Rf har ovennevnte betydning , i nærvær av et syrebindende middel med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med den generelle formel
hvori R<1>har ovennevnte betydning,
eller
h) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvoriA<1>, Ra, Rb, Rc, m og Rf har den ovenfornevnte
betydning,
i nærvær av et reduksjonsmiddel med et amin med ovennevnte formel IX eller X, eller
i) reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvoriR<11>betyr nitro, cyano eller lavere alkoksykarbonyl, og A<1>, Ra, Rb, Rc, m og Rf har ovennevnte betydning, eller en forbindelse med formel Ia eller et reaktivt derivat derav, eller j) oksyderer en alkohol med den ovennevnte formel Ib' eller en alkohol med den generelle formel
hvoriA<1>, A<2>,Q<1>, Ra, Rb, Rc, m, n, q og Rf har ovennevnte betydning, og R<32>og R42 sammen med nitrogenatomet betyr en 3- til 7-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper og med en hydroksygruppe substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>, ogR<5>
har ovennevnte betydning,
eller
k) omsetter et isocyanat med den generelle formel
hvoriA<1>, Ra, Rb, Rc, m og Rf har ovennevnte betydning, ogR<33>betyr hydrogen, lavere alkyl eller (C3_7)-c<y>kloalkyl, med en lavere alkohol eller et amin med ovennevnte formel X hhv. med en forbindelse med ovennevnte formel Ib, eller 1) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori X<1>betyr et halogenatom, og A<1>, Ra, Rb, Rc, m og Rf
har ovennevnte betydning,
med et lavere alkylmagnesiumhalogenid, eller m) halogenerer en forbindelse med den generelle formel
hvori Q<4>betyr den ovennevnte gruppe (a) eller (b) og Ra,
Rd og Rf har ovennevnte betydning,
på tiofenringen, eller
n) omsetter en forbindelse med den ovenfornevnte formel VIIIc i nærvær av en base med en forbindelse med den generelle formel
hvori Y betyr et oksygenatom eller gruppen -NR"'-, Y' et oksygenatom eller gruppen -NH-, Y" et oksygen- eller svovelatom og R" og R"' hver for seg hydrogen eller lavere
alkyl,
og sykliserer det erholdte produkt, eller
o) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori A' betyr C-^.g-alkylen, og Ra, Rb, Rc, Rf og m har
ovennevnte betydning,
med en lavere alkohol, eller
p) dekarboksylerer en karboksylsyre med formel Ia, hvori m betyr tallet 0, eller
q) halogenerer en forbindelse med formel I, hvori Rd betyr hydrogen, på pyridonringen, eller
r) i en forbindelse med den generelle formel
hvori R<7>og R<8>hver betyr lavere alkyl eller til sammen lavere alkylen, og Ra, Rb, Rc og Rf har ovennevnte
betydning,
spalter acetalgruppe, eller
s) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori X<2>betyr fenoksy, og A<1>, Ra, Rb, Rc, Rf og m har
ovennevnte betydning,
med et amin med ovennevnte formel X.
Med forskjellige av fremgangsmåtene ovenfor må reaktive amino-, karboksy- og/eller hydroksylgrupper som eventuelt er tilstede i utgangsmaterialene være blokkert med beskyttelsesgrupper. Disse tilfellene er uten videre innlysende for en fagmann, og heller ikke valget av de egnede beskyttelsesgrupper gir ham vanskeligheter.
Ifølge fremgangsmåtevariant a) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr hydrogen, cyano, nitro eller gruppen med formel -CO-(Q^A2) g-R1 og q,A<2>,Q<1>ogR<1>har ovennevnte betydning. Omsetningen finner hensiktsmessig sted i et inert løsningsmiddel, som koker ved høyere temperatur, fortrinnsvis over 80°C. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen, hvorunder reaksjonen fortrinnsvis utføres ved løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
Ved omsetningen av en egnet forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III eller med fenylvinylsulfoksyd får man, når man arbeider ved høyere temperatur, direkte den tilsvarende forbindelse med formel I. Ved omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel IV får man først som cykloaddisjonsprodukt den tilsvarende epitio-forbindelse med den generelle formel
hvori Ra, Rb,Rc, Rd' og Rf har ovennevnte betydning, som deretter ved behandling med en sterk base overføres i den tilsvarende forbindelse med formel I. Egnede baser er f.eks. de lavere alkalimetallalkoholater, såsom natriummetylat, hvorunder man hensiktsmessig anvender den tilsvarende lavere alkohol som løsningsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Omsetningen av en forbindelse med formel V, hvori R' betyr hydrogen med en forbindelse med formel VI ifølge fremgangsmåtevariant b) kan utføres uten løsningsmiddel eller i nærvær av et løsningsmiddel som koker ved høyere temperatur. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen. Cyklokondensasjonen utføres likevel fortrinnsvis uten løsningsmiddel i et temperaturområde fra ca. 80°C til ca. 150°C. Det således oppnådde cyklokondensajons-produkt, nemlig en forbindelse med den generelle formel
hvori Ra, Rb, Rc, Rd og Rf har ovennevnte betydning, dehydrogeneres så med et egnet oksydasjonsmiddel såsom mangandioksyd. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen og xylen. Dehydrogeneringen
utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. romtemperatur til det valgte løsningsmiddels koketemperatur, fortrinnsvis ved koketemperaturen.
Ved omsetning av en forbindelse med formel V, hvori R' betyr lavere alkoksy i nærvær av en sterk base såsom natriumhydrid, og i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i en eter, såsom tetrahydrofuran, med en forbindelse med formel VI ifølge fremgangsmåtevariant b) får man den tilsvarende forbindelse med formel I. Reaksjonstemperaturen ligger i et område fra romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur.
Forbindelser med formel I, som har en forestret karboksygruppe , kan hydrolyseres ifølge fremgangsmåtevariant c), hvorved man får de tilsvarende fri karboksylsyrer. Hydrolysen kan utføres etter i og for seg kjente metoder. Hydrolysen utføres fortrinnsvis med et alkalimetallhydroksyd såsom natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd i en lavere alkohol såsom metanol og etanol, eller i en blanding av en lavere alkohol og vann. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig i et område fra romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur, hvorunder man fortrinnsvis arbeider ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Ved forestring av en karboksylsyre med formel Ia med en alkohol med formel VII ifølge fremgangsmåtevariant d) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr gruppen med formel -(A<1>)m-CO-0-A<21->R<1>og A1,A21,R<1>og m har ovenfornevnte betydning. Forestringen kan f.eks. utføres i nærvær av et forestringsreagens i et inert organisk løsningsmiddel. Egnede reagenser er f.eks. N-metyl-2-klorpyridiniumjodid o.l., organiske sulfonsyrehalogenider, såsom metylsulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid og mesitylensulfonsyreklorid o.l.. Egnede løsningsmidler er f.eks. halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid, kloroform o.l.. Egnede baser er f.eks. tertiære aminer, såsom trietylamin, tri-n-butylamin o.l.. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra romtemperatur til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
Den ønskede forestring kan også bevirkes ved at man overfører karboksylsyren med formel Ia først i et reaktivt derivat, og deretter omsetter dette i nærvær av en base med en alkohol med formel VII. Som reaktive derivater anvender man fortrinnsvis de tilsvarende karboksylsyreklorider. Egnede baser er f.eks. de allerede nevnte tertiære aminer. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra omtrent romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, hvorunder man hensiktsmessig arbeider ved romtemperatur.
Forestringen med en alkohol med formel VII, hvori A<21>betyr lavere alkylen og R<1>hydrogen, d.v.s. med en lavere alkohol, kan også utføres ved omsetning av karboksylsyren med et di(lavere alkyl)acetal av N,N-dimetylformamid. Omsetningen med et di(lavere alkyl)acetal av N,N-dimety1formamid utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen ved reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur.
Ved omsetning av en karboksylsyre med formel Ia eller et reaktivt derivat derav med et amin med formel IX eller X ifølge fremgangsmåtevariant e) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr gruppen -(A<1>)m-CO-NR<2->A21-R<1>eller -(<A1>)m-CO-NR<3>R<4>ogA1,A21,R<1>,R2,R<3>,R<4>og m har ovennevnte betydning.
Ved omsetning av en karboksylsyre med formel Villa eller et reaktivt derivat derav med ammoniakk eller et mono- eller di(lavere alkyl)amin ifølge fremgangsmåtevariant e) kan tilsvarende forbindelser med formel I fremstilles, hvori R<1>betyr en gruppe med formel -NR<3>R<4>og R<3>og R<4>sammen med nitrogenatomet en 3- til 7-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper og med en karbamoyl- eller mono- eller di(lavere alkyl)karbamoylgruppe substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholdet et oksygen-eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>, og R<5>har ovennenvte betydning.
Anvender man som utgangsmateriale den frie karboksylsyre med formel Ia eller Villa, utføres amideringsreaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom N-metyl-2-klorpyridiniumjodid, i et inert organisk løsningsmiddel og i nærvær av en base. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen. Egnede baser er f.eks. de lenger ovenfornevnte tertiære aminer. Foretrukne reaktive karboksylsyrederivater, som kan omsettes i nærvær av en base direkte med det tilsvarende amin, er de tilsvarende karboksylsyreklorider. Egnede baser er igjen de forannevnte tertiære aminer. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen og eter, såsom dioksan. Reaksjonen utføres i begge tilfeller fortrinnsvis i et område fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur .
Ifølge fremgangsmåtevariant f) kan på den ene side forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A1)m-0-A<21->R1, ogA<1>,A21,R<1>og m har ovennevnte betydning, og på den annen side forbindelser med formel I, som har en hydroksygruppe foretret i form av en lavere alkyleter.
Omsetningen av en forbindelse med formel Ib' med en forbindelse med formel XI hhv. omsetningen av en forbindelse med formel I, som har en fri hydroksygruppe, med en forbindelse med formel XII utføres hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel, såsom N,N-dimetylformamid e.l., hvorunder man som base hhv. anvender en sterk base, f.eks. et alkalimetall-hydrid eller -hydroksyd, såsom natriumhydrid, kaliumhydroksyd og natriumhydroksyd. Man arbeider hensiktsmessig i et område fra 0°C til romtemperatur. Den avspaltbare gruppe som er angitt med X, er fortrinnsvis et halogenatom, spesielt et klor-, brom- eller jodatom, eller en alkyl- eller arylsulfonyl-oksygruppe, f.eks. en metansulfonyloksy- eller p-toluen-sulfonyloksygruppe. I tilfellet fremstillingen av lavere alkyletere kan X også bety en lavere alkoksysulfonyloksygruppe, d.v.s. alkyleringsmidlet er i dette tilfellet et di(lavere alkyl)sulfat, såsom dimetylsulfat.
Ifølge fremgangsmåtevariant g) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(<A1>)m-Q<1>-CO-R<1>ogA<1>,Q<1>,R<1>og m har ovennevnte betydning.
Omsetningen av en forbindelse med formel Ib med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel XIII, f.eks. et karboksylsyreklorid, utføres hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et tertiært amin. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen, og halogenerte hydrokarboner, såsom metylenklorid. Når R<1>betyr lavere alkyl, kan også tilsvarende karboksylsyreanhydrider anvendes, hvorunder man i dette tilfellet som løsningsmiddel og som syrebindende middel hensiktsmessig anvender pyridin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. 0°C til løsningsmidlets koketemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant h) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formelen
-(<A1>)m-CH2-NR<2>A21-R<1>eller -(A<1>)m-CH2-NR3R4 ogA1,A<21>,R1,R<2>,R<3>,R<4>og m har ovennevnte betydning. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i en lavere alkohol som løsningsmiddel og med natriumcyanborhydrid som reduksjonsmiddel, hvorunder man hensiktsmessig arbeider ved romtemperatur og anvender aminet i form av dets hydroklorid. Ifølge fremgangsmåtevariant i) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A^-Jjjj-R12 og R<12>amino, aminometyl, hydroksymetyl eller metyl, og A<1>og m har ovennevnte betydning. Valget av det egnede reduksjonsmiddel avhenger på den ene side av det anvendte utgangsmaterialet og på den annen side av det ønskede produkt. En forbindelse med formel Id, hvori R<11>betyr cyan kan f.eks. reduseres med diboran i tetrahydrofuran til den tilsvarende aminometylforbindelse. En forbindelse med formel Id, hvori R<11>betyr nitro, kan f.eks. reduseres med natriumsulfid i en lavere alkohol såsom metanol, til den tilsvarende aminoforbindelse.
En forbindelse med formel Id, hvori R<11>betyr lavere alkoksy karbonyl, kan reduseres med litiumborhydrid, og syrekloridet av en forbindelse med formel Ia med natriumborhydrid i tetrahydrofuran og/eller dimetylformamid til den tilsvarende hydroksy-metylforbindelse. En karboksylsyre med formel Ia kan f.eks. reduseres med boran/tetrahydrofuran-kompleks eller boran/metyl-sulfid-kompleks i tetrahydrofuran til den tilsvarende metyl-forbindelse.
Ifølge fremgangsmåtevariant j) kan forbindelser med
formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A^m-CHO eller - (A1^-(CO) n-(Q^-A2) q-NR34R44 ogR<34>ogR44 til sammen en 3- til 7-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper og med en oksogruppe substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>, ogA<1>,A<2>,Q<1>, R<5>, m, n og q har ovennevnte betydning. Oksydasjonen av alkoholer med formlene Ib' og le kan utføres etter i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder. Man kan f.eks. utføre den ønskede oksydasjonen med mangandioksyd i et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid ved romtemperatur. Den ønskede oksydasjonen kan imidlertid også utføres med pyri-diniumklorkromat i et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid ved romtemperatur, eller med dimetylsulfoksyd/trifluor-eddiksyreanhydrid i et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid ved temperaturer fra ca. -70°C.
Ifølge fremgangsmåtevariant k) kan ved omsetning av et isocyanat med formel VHIb med en lavere alkohol eller et amin med formel X, hhv. ved omsetning av et isocyanat med formel XIV med en forbindelse med formel Ib forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A<1>)jn-NHCO-R<13>,
-(A1)Itl-NHCO-NR3R4 eller - (A^-) m-Q.l-CO-NH-R33 og R13 lavere alkoksy, ogA<1>,Q<1>,R3,R3<3>,R<4>og m har ovennevnte betydning. Denne omsetningen utføres hensiktsmessig i et inert løsningsmid-del, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon såsom benzen, toluen, eller xylen, i et halogenert hydrokarbon såsom metylenklorid, eller i en eter, såsom dioksan. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur. Anvender man et isocyanat med formel XIV, hvoriR<33>betyr hydrogen som utgangsmateriale, anvendes dette
hensiktsmessig i beskyttet form. En spesiell egnet beskyttelses-gruppe er derunder trikloracetylgruppen, som etter ferdig omsetning f.eks. kan fjernes igjen ved hydrolyse, f.eks. med kaliumkarbonat i vann.
Ifølge fremgangsmåtevariant 1) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A<1>)m-CO-R<14>ogR<14>betyr lavere alkyl, og A<1>og m har ovennevnte betydning. Som løsningsmiddel anvender man fortrinnsvis etere, såsom tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra
-78°C til romtemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant m) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rb og Rc sammen med karbonatomet angitt med a betyr en med halogen substituert gruppe med formel
>Ca-S-CH=CH- (h) eller >Ca-CH=CH-S- (i). Som halogeneringsmiddel anvender man fortrinnsvis elementært halogen, f.eks. elementært brom. Egnede løsningsmidler er f.eks. halogenerte hydrokarboner, såsom klorofrm. Man arbeider hensiktsmessig i et temperaturområde fra 0°C til omtrent romtemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant n) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A-^^-R15 og R<15>en gjennom et karbonatom bundet, 5-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper substituert, delvis umettet eller aromatisk heterosyklus, og A<1>og m har ovennenvte betydning. Omsetningen av en forbindelse med formel VIIIc med en forbindelse med formel XVI, XVII eller XVIII utføres hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel, f.eks. i et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid, eller i et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen, toluen eller xylen, og i et temperaturområde fra ca. 0°C til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Egnede baser er f.eks. de allerede tidligere nevnte tertiære aminer. Sykliseringen av det således oppnådde produkt kan utføres ved i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder. Sykliseringen kan f.eks. bevirkes i nærvær av katalytiske mengder av en sterk syre såsom p-toluensulfonsyre under fjerning av det dannede reaksjons-vann ved hjelp av et medrivningsmiddel såsom toluen. Sykliseringen kan imidlertid også bevirkes ved hjelp av azodikarboksylsyre-dietylester/trifenylfosfin i en eter, såsom tetrahydrofuran.
Ifølge fremgangsmåtevariant o) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A')m-CH2-R<16>, A<7>C1_6-alkyl og R<16>lavere alkoksykarbonyl, og m har ovennevnte betydning. Omsetningen av et diazoketon med formel VUId med en lavere alkohol utføres fortrinnsvis i nærvær av en sølvkata-lysator såsom sølvoksyd, hvorunder man som løsningsmiddel fortrinnsvis anvender den lavere alkohol. Reaksjonen utføres ved høyere temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant p) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr hydrogen. Dekarboksyleringen av en karboksylsyre med formel Ia bevirkes fortrinnsvis ved tørr oppvarming, spesielt ved tørr oppvarming i vakuum til temperaturer på ca. 200°C til ca. 300°C.
Ifølge fremgangsmåtevariant q) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr halogen. Egnede halogeneringsmidler for den foreliggende halogenering er N-halogenimider og -amider, såsom N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid, N-kloracetamid o.l.. Som løsningsmiddel anvender man fortrinnsvis et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid o.l.. Reaksjonen kan utføres i et temperaturområde fra ca. 0°C til reaksjonsblandingens koketemperatur. Fortrinnsvis arbeider man ved romtempratur.
Ved spaltning av acetalgruppen i en forbindelse med formel Ville ifølge fremgangsmåtevariant r) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr gruppen -CHO. Spaltningen bevirkes fortrinnsvis ved omacetalisering i nærvær av en syre, såsom p-toluensulfonsyre og et keton, såsom cykloheksanon, aceton o.l.. Reaksjonen kan utføres i et temperaturområde fra romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant s) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori R<1>betyr en gruppe med formel -(A<1>)m-OCO-NR<3>R<4>. Egnede løsningsmidler for det foreliggende formål er f.eks. etere, såsom tetrahydrofuran, dioksan og dietyleter, N,N-dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur.
Forbindelsene med formel II, Villa, VHIb, VIIIc, VUId, Ville og VHIf som anvendes som utgangsmaterialer kan fremstilles som beskrevet i det følgende.
Forbindelsene med formel II kan f.eks. fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori Rb, Rc og Rf har ovennevnte betydning med en forbindelse med den generelle formel
hvoriX<1>og X<2>hver betyr halogen og Ra har ovennevnte
betydning.
Omsetningen av en forbindelse med formel XXI med en forbindelse med formel XXII, hvori X<1>fortrinnsvis betyr klor og X<2>fortrinnsvis brom, utføres fortrinnsvis ved romtemperatur i et halogenert hydrokarbon såsom kloroform, hvoretter man behandler med et basisk amin, såsom trietylamin. Omsetningen av en forbindelse med formel XXI med en forbindelse med formel XXIII utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, såsom aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd o.l. ved romtemperatur.
Karboksylsyrene med formel Villa kan fremstilles ved hydrolyse av den tilsvarende lavere alkylester med formel I. Denne hydrolysen kan utføres etter i og for seg kjente metoder, f.eks. analogt med fremgangsmåtevariant c).
Isocyanatene med formel VHIb kan fremstilles idet man behandler en forbindelse med formel Ib, hvori Q<1>betyr grupper med formel -NH-, i et inert løsningsmiddel med fosgen. Egnede løsningsmidler er f.eks. halogenerte hydrokarboner såsom kloroform og 1,2-dikloretan. Isocyanatene med formel VHIb kan imidlertid også fremstilles idet man overfører et karboksylsyrehalogenid med formel VIIIc i et inert organisk løsningsmiddel med et azid, såsom natriumazid eller trimetylsilylazid i det tilsvarende karbonsyreazid og omleirer dette ved oppvarming til det tilsvarende isocyanat. Egnede løsningsmidler er f.eks. etere, såsom dioksan, etylenglykoldimetyleter, dietylenglykoldimetyleter o.l., ketoner såsom etylmetylketon o.l.. Omleiringen utføres ved temperaturer på 80°C og høyere.
Karboksylsyrehalogenidene med formel VIIIc kan fremstilles idet man behandler en karboksylsyre med formel Ia med et halogeneringsmiddel. Egnede halogeneringsmidler er f.eks. tionylklorid, oksalylklorid, fosforpentaklorid o.l.. I en foretrukket utførelsesform anvender man overskudd av tionylklorid og arbeider uten ytterligere løsningsmiddel ved romtemperatur.
Diazoketon med formel VIHd kan fremstilles idet man omsetter et karboksylsyrehalogenid med formel VIIIc i et inert organisk løsningsmiddel med diazometan. Egnede løsningsmidler er f.eks. etere, såsom tetrahydrofuran, dioksan og dietyleter. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområdet på ca. 0°C til ca. 10°C.
Forbindelsene med formel Ville kan fremstilles analogt med fremgangsmåtevariant a), hvorunder man som utgangsmateriale anvender en forbindelse med den generelle formel HCEC-CH(OR<7>)OR<8>, hvoriR<7>og R<8>har ovennevnte betydning.
Forbindelsene med formel VIHf kan fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel Ib' i et inert løsningsmiddel, f.eks. i en eter såsom dioksan, og i nærvær av en base, f.eks. et basisk amin, såsom pyridin med klormaursyrefenylester.
De øvrige forbindelser som anvendes som utgangsmaterialer tilhører i og for seg kjente stoffklasser. Som allerede inn-ledningsvis nevnt har forbindelsene med formel I verdifulle farmakologiske egenskaper. De utfolder spesielt utpreget muskelavslappende, sedativ-hypnotiske, antikonvulsive og/eller angstløsende tilstander og er bare lite giftige. Disse egen-skapene kan påvises som f.eks. beskrevet i det følgende og for registreringen av slike egenskaper med den generelt anerkjente antipentetrazoltesten.
I dette dyreforsøket gir man rotter forbindelsen som skal utprøves oralt og 30 min. senere 120 mg/kg pentetrazol intera-peritonealt, som i ubeskyttede forsøksdyr 1-4 minutter etter injeksjonen bevirker emprosthotonus og toniske strekninger av de fremre og/eller bakre lemmer. Man anvender 10 forsøksdyr pr. dose forsøkssubstans. Etter telling av de beskyttede forsøksdyr måler man ED50etter Probit-metoden. ED50er den dose som beskytter 50% av forsøksdyrene mot krampaktige anfall bevirket av pentetrazol. I den etterfølgende tabell sammenstilles resulta-tene som oppnås med typiske representanter for forbindelsesklas-sen som er definert ved den generelle formel A i det foran beskrevne forsøk. Tabellen inneholder dessuten angivelser om akutt toksisitet (DL50) for disse forbindelser i mg/kg ved engangs oral administrering til mus.
Forbindelsene med formel A og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel A med en basisk substituent kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan gis oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, drageer hard-og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjons-løsninger.
For fremstilling av farmasøytiske preparater kan produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen gis med farmasøytiske inerte, uorganiske eller organiske bærere. Som slike bærere kan man for tabletter, lakktabletter, drageer og hardgelatinkapsler f.eks. anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter o.l.. For mykgelatinkapsler egner f.eks. planteoljer, vokser, fett, halvt faste og flytende polyoler o.l. seg som bærere. Avhengig av virkestoffets beskaf-fenhet behøver imidlertid ingen bærer å være nødvendig ved mykgelatinkapsler. For fremstilling av løsninger og sirups er egnede bærere f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose o.l.. Egnede bærere for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserol, planteoljer o.l.. Egnede bærere for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller flytende polyoler o.l..
De farmasøytiske preparater kan dertil også inneholde konserveringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, buffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Legemidler som inneholder produktet fremstilt ifølge oppfinnelsen og en terapeutisk inert bærer, samt en fremgangsmåte ved fremstilling derav, erkarakterisert vedat man bringer et produkt fremstilt ifølge oppfinnelsen og eventuelt ett eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk administreringsform.
Produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan som allerede nevnt anvendes ved bekjempelse eller forebygging av sykdommer, spesielt ved bekjempelse av kramper og angsttilstander, samt for fremstilling av legemidler med muskelavslappende, sedativ-hypnotiske, anti-krampe- og/eller angstløsende egenskaper. Dosen kan variere innenfor vide grenser og må selvfølgelig i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle forhold. Ved oral administrering ligger den daglige dose i et område på ca. 1 mg til ca. 100 mg.
De etterfølgende eksempler tjener for nærmere anskuelig-gjørelse av foreliggende oppfinnelse. De skal imidlertid ikke på noen måte begrense dens omfang. Samtlige temperaturer er angitt i grader Celsius.
Eksempel I
13,9 g 7-nitro-l(2H)-ftalazinon og 16,3 g Lawesson-reagens i 170 ml acetonitril oppvarmes i 45 min. under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i isbad og de erholdt krystaller frafiltreres. Etter tørking i vakuum og omkrystallisering får man 7-nitro-l(2H)-ftalazin-tion som gule krystaller med smp. 233-234°C (metanol/acetonitril).
Eksempel II
a) 66,95 g tieno[2,3-d]pyridazin-7(6H)-tion oppslemmes under argon i 3200 ml metylenklorid, hvoretter man drypper til 102,7 g
cx-bromfenyleddiksyreklorid. Man rører ca. 3 0 min. ved romtemperatur og drypper så til 121 ml trietylamin, hvoretter man avkjøler til 25-30°C. Det røres i ca. 40 min.. Etter fordamp-ning av løsningsmidlet i vakuum opptas resten i 1000 ml vann og 200 ml eter, hvoretter man rører ca. 30 min.. De utfelte krystaller filtreres fra, vaskes med vann og eter og tørkes natten over. De tørkede krystaller røres på nytt med 1000 ml vann. Etter frafiltrering vaskes de rødfiolette krystaller med vann og tørkes i vakuum. Man får 3-hydroksy-2-fenyltiazol[3,2-b] tieno[2,3-d]pyridazin-4-ium-hydroksyd (innvendig salt) med smp. 260-264°C (spaltning).
På analog måte får man:
b) Fra 7-klor-l (2H)-f talazin-tion og cx-bromf enyleddiksyreklorid etter omkrystallisering 9-klor-3-hydroksy-2-fenyltiazol[2,3-a] ftalazin-4-ium-hydroksy (innvendig salt) med smp. 296-298°C (kloroform); c) fra 4-metyltieno [ 2 ,3-d]pyridazin-7 (6H) -tion og cx-bromf enyleddiksyreklorid får man 7-hydroksy-4-metyl-8-fenyltiazol[3,2-b] tieno[2,3-d]pyridazin-6-ium-hydroksyd (innvendig salt) med smp. 294-296°C (kloroform).
Eksempel III
a) 0,41 g 7-nitro-l(2H)-ftalazin-tion og 0,37 g 3-fenyl-2,2-oksirandikarbonitril i 10 ml aceton oppvarmes i 3 0 timer under
tilbakeløp. Etter avkjøling i isbad filtreres de oppnådde fiolette krystaller fra, vaskes med eter og tørkes i vakuum. Man
får 9-nitro-3-hydroksy-2-fenyltiazol[2,3-a]ftalazin-4-ium-hydroksyd (innvendig salt) med smp. 303-305°C.
På analog måte får man:
b) Ut fra 7-klor-l(2H)-ftalazin-tion og 3-(p-klorfenyl)-2,2-oksirandikarbonitril oppnås 9-klor-2-(p-klorfenyl)-3-hydroksytia-zol[2,3-a]ftalaziniumhydroksyd (innvendig salt) med smp. >300°C (N,N-dimetylformamid/dietyler); c) fra 7-klor-l(2H)-ftalazin-tion og 3-(m-klorfenyl)-2,2-oksirandikarbonitril får man 9-klor-2-(m-klorfenyl)-3-hydroksy-tiazol[2,3-a]ftalaziniumhydroksyd (innvendig salt) med smp. 298-300°C (N,N-dimetylformamid); d) ut fra 7-klor-l(2H)-ftalazin-tion og 3-(o-klorfenyl)-2,2-oksirandikarbonitril får man 9-klor-2-(o-klorfenyl)-3-hydroksy-tiazol[2,3-a]ftalaziniumhydroksyd (innvendig salt) med smp. 289-291°C (N,N-dimetylformamid).
Eksempel IV
a) 13,5 g 3-hydroksy-2-fenyltiazol[3,2-a]ftalaziniumhydroksyd (innvendig salt) og 8,1 ml propiolsyremetylester oppvarmes i
200 ml toluen under utelukkelse av fuktighet i 24 timer under tilbakeløp. Man lar så avkjøle og rører 1 time i isbad. Krystallene filtreres fra, tørkes og omkrystalliseres til slutt fra toluen. Man får 4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-1-karboksylsyremetylester som gule krystaller med smp. 174-175°C.
På analog måte får man:
b) Fra 3-hydroksy-2-fenyltiazol[3,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-4-ium-hydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester etter omkrystallisering fra acetonitril 7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b] tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester som gule krystaller med smp. 198-199°C; c) fra 9-klor-3-hydroksy-2-fenyltiazol[2,3-a]ftalazin-4-ium-hydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester etter omkrystallisering fra acetonitril 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-karboksylsyremetylester som gule krystaller med smp. 234-236°C; d) fra 9-nitro-3-hydroksy-2-fenyltiazol[2,3-a]ftalazin-4-ium-hydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester 10-nitro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyremetylester med smp. 227-230°C (N,N-dimetylformamid/metanol); e) fra 9-klor-2-(p-klorfenyl)-3-hydroksytiazol[2,3-a]ftalazi-niumhydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester 10-klor-3-(p-klorfenyl)-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyre-metylester med smp. 233-237°C (2-propanol/N,N-dimetylformamid); f) fra 7-hydroksy-4-metyl-8-fenyltiazol[3,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-6-iumhydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester 4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyrida-zin-10-karboksylsyremetylester med smp. 183-184°C (eddikester); g) fra 9-klor-2-(m-klorfenyl)-3-hydroksytiazol[2,3-a]ftalazi-niumhydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester 10-klor-3-(m-klorfenyl)-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyre-metylester med smp. 234-235°C (N,N-dimetylformamid/metanol); h) fra 9-klor-2-(o-klorfenyl)-3-hydroksytiazol[2,3-a]ftalazi-niumhydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester 10-klor-3-(o-klorfenyl)-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyre-metylester med smp. 220-222°C (acetonitril).
Eksempel V
a) 11 g 4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksyl-syremetylester tas opp under argon i 300 ml etanol, hvoretter man
tilfører en løsning av 3,7 g kaliumhydorksyd i 30 ml vann og oppvarmer under tilbakeløp inntil reaksjonen er slutt. Så avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur og helles på
2200 ml vann. Man innstiller på pH 7 ved tilsetning av IN vandig saltsyre og fjerner forurensninger med to-gangers ekstraksjon med 300 ml metylenklorid hver gang. Vannfasen surgjøres med 2N vandig saltsyre til pH 1, og det dannede krystallet filtreres fra. Etter flere gangers vask med vann og tørking i vakuum får
man 4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyre som gule krystaller med smp. 236-237°C (spaltning).
På analog måte får man:
b) Fra 7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]ftalazin-1-karboksylsyremetylester etter omkrystallisering fra dimetylformamid 7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyre som gule krystaller med smp. 262-264°C (spaltning); c) fra 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-1-karboksylsyremetylester etter omkrystallisering fra acetonitril/- dimetylformamid 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyre som gule krystaller med smp. 242°C (spaltning); d) fra 4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester 4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyre med smp. 243-245°C (acetonitril/N,N-dimetylformamid).
Eksempel VI
a) 3,68 g 4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyre oppslemmes under utelukkelse av fuktighet i 80 ml toluen,
hvoretter man tilsetter 5,1 ml tionylklorid og 0,2 ml N,N-dimetylformamid og rører i ca. 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, og resten tas opp i 50 ml toluen, hvoretter man inndamper på nytt i vakuum. Det derved oppnådde rene karboksylsyreklorid tas opp i 90 ml dioksan, hvoretter man i rekkefølge tilsetter 6,52 ml trietylamin og 1,4 g 3-hydroksyazetidin-hydroklorid. Det røres ved romtemperatur inntil reaksjonen er slutt. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum blandes resten med en blanding av 200 ml vann og 100 ml mettet vandig koksaltløsning, hvoretter man avkjøler til ca. 2°C og rører i 3 0 min.. Krystallene filtreres fra og vaskes to ganger med 15 ml vann. De derved oppnådde krystaller tørkes i vakuum ved 70°C. Vannfasen ekstraheres tre ganger med metylenklorid; de sammenslåtte organiske fasene vaskes én gang med 50 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes.
Krystallene slås sammen med det ovenfor oppnådde materialet og røres i 150 ml eter i 30 min.. Eteren fjernes ved filtrering, og de gule krystallene tørkes. Man får 3-hydroksy-l-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]azetidin med smp. 260-264°C (spaltning).
På analog måte får man fra 4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a) ftalazin-l-karboksylsyre og: b) morfolin 4-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl ] morf olin med smp. 246-248°C (acetonitril); c) (R)-2-(metoksymetyl)-pyrrolidin (R)-2-(metoksymetyl)-1-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 187-189°C (eddikester); d) dimetylamin N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2 ,1-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 239-240°C (etanol); e) (R)-3-metoksy-pyrrolidin (R)-3-metoksy-l-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 208-209°C (etanol); f) (S)-3-metoksy-pyrrolidin (S)-3-metoksy-l-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 205-206°C (acetonitril).
På analog måte får man fra 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,3-a]ftalazin-l-karboksylsyre og: g) N-etyl-N-(2-metoksyetyl)amin N-etyl-N-(2-metoksyetyl)-10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 167°C (eddikester); h) 3-metoksyazetidin l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin med smp. 238-240°C (acetonitril); i) dimetylamin N,N-dimetyl-10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2, 1-a] ftalazin-l-karboksamid med smp. 244-246°C (etanol); j) (R)-3-metoksypyrrolidin (R)-1-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 204-206°C (acetonitril); k) (S)-3-metoksypyrrolidin (S)-1-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 204-206°C (acetonitril) ; 1) (S)-prolinol (S)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-aJ ftalazin-l-yl) karbonyl] -2-pyrrolidinmetanol med smp. 245-255°C (spaltn.; acetonitril).
På analog måte får man ut fra 4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-20-karboksylsyre og;
m) dimetylamin N,N,4-trimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b] tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid med smp. 244-246°C (etanol) ;
n) 3-metoksyazetidin 3-metoksy-l-[(4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]azetidin med smp. 240-241°C (etanol);
o) (R)-2-(metoksymetyl)-pyrrolidin (R)-2-(metoksymetyl)-1-[(4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 209-212°C (etanol);
p) (R)-prolinol (R)-1-[(4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol med smp. 271-274°C (etanol).
Eksempel 1
a) 1,26 g l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl] -3-metoksyazetidin og 0,75 g natriumcyanborhydrid
blandes i 30 ml metanol under argon dråpevis med mettet saltsyre
ved romtemperatur. Etter kort tid er reaksjonen avsluttet. Blandingen helles på 70 ml isvann, og de gule krystallene frafiltreres. Man vasker tre ganger med 2 ml vann hver gang og tørker ved 60°C i vakuum. Etter omkrystallisering av råproduktet fra eddiksyreetylester/aceton (1:1) får man l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin som gulaktige krystaller med smp. 238-239°C.
I stedet for metanol kan også en blanding av tetrahydrofuran og eddiksyre anvendes som løsningsmiddel, hvorunder ingen metanolisk saltsyre må tilsettes i dette tilfellet.
På analog måte får man:
b) Fra N-etyl-10-klor-N-(2-metoksyetyl)-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid i metanol/iseddik (10:1), men uten tilsetning av mettet metanolisk saltsyre, N-etyl-10-klor-6,7-dihydro-N-(2-metoksyetyl)-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 184-185°C (eddiksyreetylester); c) fra 10-klor-N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-karboksamid i metanol/iseddik (10:1), men uten tilsetning av mettet metanolisk saltsyre, 10-klor-6,7-dihydro-N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 250-252°C (etanol); d) fra 4-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl] morf olin i metanol/iseddik (10:1), men uten tilsetning av mettet metanolisk saltsyre 4-[(6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 254-257°C (acetonitril); e) fra 7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester i eddiksyre 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridaz in-10-karboksylsyremetylester med smp. 218°C (acetonitril); f) fra (R)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin (R)-1-[(10-klor-6,7- dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 161-164°C (eddikester/dietyleter); g) fra 4-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl ]morf olin 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 256-258°C (acetonitril); h) fra (R)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl] -3-metoksypyrrolidin (R)-l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 180-181°C (acetonitril); i) fra (S)-l-([(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftala-zin-l-yl) karbonyl ]-3-metoksypyrrolidin (S)-1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 179-181°C (acetonitril); j) fra (R)-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyrida-zin-10-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol (R)-l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl ] -2-pyrrolidinmetanol med smp. 218-219°C (metanol); k) fra N-etyl-N-(2-metoksyetyl)-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid N-etyl-4,5-dihydro-N-(2-metoksyetyl)-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyrida-zin-10-karboksamid emd smp. 148-149°C (eddikester); 1) fra N-(3-metoksypropyl)-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid 4,5-dihydro-N-(3-metoksy-propyl) -7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid med smp. 220-221°C (acetonitril);
m) fra (R)-3-metoksy-(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin (R)-1-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 160-161°C (eddikester);
n) fra 4-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyrida-zin-10-yl)karbonyl]morfolin 4-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]morfolin med smp. 275-278°C (acetonitril);
o) fra 3-metoksy-l-[(4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]azetidin rac-l-[(4,5-dihydro-4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyri-dazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin med smp. 169-170°C (etanol);
p) fra 3-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]azetidin l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin med smp. 254-255°C (N,N-dimetylformamid/metanol);
q) fra N,N-dietyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid N,N-dietyl-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksyamid med smp. 179-180°C (eddikester);
r) fra N,N-dimety-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid 4,5-dihydro-N,N-dimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid med smp. 246-250°C (etanol/N,N-dimetylformamid);
s) fra (S)-2-metoksymetyl-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbionyl]pyrrolidin (S)-l-[(4 ,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 172-173°C (etanol);
t) fra (R)-2-(metoksymetyl)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin (R)-l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-lO-yl) karbonyl] -2- (metoksymetyl) pyrrolidin med smp. 170-172°C (etanol);
u) fra N,N,4-trimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid 4,5-dihydro-N,N,4-trimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid med smp. 172-174°C (toluen);
v) fra 3-metoksy-l-[(4-okso-3-fenyl-4-H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl]azetidin l-[(6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyri-do[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin med smp. 196-197°C (etanol).
Eksempel 2
a) 2,7 g 10-klor-N,N-dietyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-karboksamid oppslemmes i 65 ml tetrahydrofuran under
argon, hvoretter man tilsetter 150 mg litiumborhydrid, rører 4 timer ved romtemperatur, igjen tilsetter 75 mg litiumborhydrid og rører ferdig til reaksjonen er slutt. Reaksjonsblandingen helles på 3 00 ml isvann, hvorved produktet utkrystalliserer. Råproduktet kromatograferes på kiselgel. Ved omkrystallisering fra toluen får man 10-klor-N,N-dietyl-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid med smp.192-194°C (toluen).
På analog måte får man:
b) fra (S)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl] -2- (metoksymetyl) pyrrolidin (S)-l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 166-167°C (eddikester); c) fra (R)-l-[(4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno-[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)-pyrrolidin (R)-l-[(4,5-dihydro-4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d] pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 150-155°C (toluen/dietyleter); d) fra (S)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl] -2-pyrrolidinmetanol (S)-l-[(10-klor-6,7-dihydro- 4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2-pyrro-lidinmetanol med smp 222-225°C (metanol/N,N-dimetylformamid); e) fra N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid 6,7-dihydro-N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-karboksamid med smp. 266-268°C (N,N-dimetylformamid/ etanol) ; f) fra (R)-3-metoksy-l-(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftala-zin-l-yl) karbonyl]pyrrolidin (R)-1-[(6,7-dihyhdro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 175-176°C (toluen); g) fra (S)-3-metoksy-l-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftala-zin-l-yl) karbonyl]pyrrolidin (S)-l-[(6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 174-175°C (toluen); h) fra 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-7-on 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b] tieno[2,3-d]pyridazin med smp. 202-204°C (toluen);
i) fra 10-nitro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-1-karboksylsyremetylester 6,7-dihydro-10-nitro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyremetylester med smp. 232-233°C (N,N-dimetylformamid);
j) fra 7-okso-8-feny-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester 4,5-dihydro-10-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-7-on med smp. 205-206°C (acetonitril).
Eksempel 3
a) 0,34 g 7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester blandes i 10 ml maursyre under argon
ved 25-30°C dråpevis med 0,31 g natriumcyanborhydrid i 2 ml tetrahydrofuran. Man lar røre ved romtemperatur i 24 timer. Løsningen helles på 50 ml isvann. De gulaktige krystaller
frafiltreres og vaskes med vann. Etter tørking i vakuum omkrystalliseres fra eddikester. Man får 4,5-dihydro-5-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyre-metylester med smp. 180-181°C.
På analog måte får man:
b) Fra 3-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]azetidin l-[(4,5-dihydro-5-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl ]-3-metoksyazetidin med smp. 221-222°C (metanol); c) fra N,N-dimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d) pyridazin-10-karboksamid 4,5-dihydro-N,N,5-trimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid med smp. 247-249°C (metanol); d) fra (R)-2-(metoksymetyl)-1-(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin (R)-l-[(4,5-dihydro-5-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-dJpyri-dazin-lO-yl) karbonyl ] -2- (metoksymetyl ) pyrrolidin med smp. 204-207°C (etanol); e) fra (S)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin (S)-1-[(4,5-dihydro-5-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 208-209°C (etanol); f) fra N,N,4-trimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid 4,5-dihydro-N,N,4,5-tetrametyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid med smp. 189-191°C (toluen); g) fra (R)-2-(metoksymetyl)-1-[(4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin (R)-l-[(4,5-dihydro-4,5-dimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno- [2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 155-157°C (eddikester/dietyleter); h) fra 3-metoksy-l-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl]azetidin l-[(6,7-dihydro-6-metyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin med smp. 226-227°C (toluen); i) fra (R)-2-metoksymetyl-l-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin (R)-l-[(6,7-dihyhdro-6-metyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 158-159°C (eddikester/dietyleter) ; j) fra N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid 6,7-dihydro-N,N,6-trimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-py-rido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 131-132°C (acetonitril) ; k) fra 4-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl) karbonyl] mor f ol in 4-[(10-klor-6,7-dihydro-6-metyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]pyridazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 282-284°C (acetonitril); 1) fra 10-klor-N,N-dietyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftala-zin-l-karboksamid 10-klor-N,N-dietyl-6,7-dihydro-6-metyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 187-188°C (toluen);
m) fra 10-klor-4-okso-3-fenyl-N,N-dimetyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-karboksamid 10-klor-6,7-dihydro-3-fenyl-N,N,6-trimetyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 231-233°C (acetonitril).
Eksempel 4
0,54 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester oppslemmes i 16 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmes i 3 timer på ca. 100°C. Reak-
sjonsløsningen inndampes i vakuum, og resten tas opp i 32 ml vann og røres. Det ekstraheres to ganger med 3 0 ml hver gang og én gang med 15 ml diklormetan. Etter tørking over natriumsulfat filtreres og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel med diklormetan/aceton (9:1). Ved omkrystallisering fra eter får man 5-acetyl-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester med smp. 13 2-134°C.
Eksempel 5
Analogt med eksemplene V, VI og 2 får man:
a) Fra 10-klor-3-(p-klorfenyl)-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-1-karboksylsyremetylester 4-[(10-klor-3-(p-klorfenyl)-6,7-dihydro-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 238-240°C (acetonitril); b) fra 10-klor-3-(m-klorfenyl)-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-1-karboksylsyremetylester 4-[(10-klor-3-(m-klorfenyl)-6,7-dihydro-4-okso-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 256-259°C (N,N-dimetylformamid/metanol); c) fra 10-klor-3-(o-klorfenyl)-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-1-karboksylsyremetylester 4-[(10-klor-3-(o-klorfenyl)-6,7-dihydro-4-okso-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 200-202°C (eddikester).
Eksempel 6
a) 1,26 g 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-aJ ftalazin-l-yl) karbonyl ]morf olin oppløses i 30 ml diklormetan
under argon, hvoretter man tilsetter 1,01 g tetrabutylammonium-hydrogensulfat, 1,4 g etyljodid og 1,45 ml 50-prosent natrium-hydroksydløsning og rører ved romtemperatur inntil reaksjonen er slutt. Det tilsettes 3 ml vann, den organiske fasen skilles fra og tørkes, og løsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel. Man får etter omkrystallisering 4-[(6-etyl-10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-
1-yl)karbonyl]morfolin som gule krystaller med smp. 288-289°C (acetonitril).
På analog måte får man fra 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin og: b) Benzylklorid 4-[(6-benzyl-10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp.
180-183°C (toluen/dietyleter).
Eksempel 7
2,62 g 4,5-dihydro-10-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-7-on oppløses i 80 ml N,N-dimetylformamid og avkjøles i et isbad til 3°C. Det tilsettes porsjonsvis 440 mg 55-prosent NaH-dispersjon og røres enda 1 time etter slutten av
den siste porsjonen. En løsning av 1,5 g N-klorkarbonylmorfolin i 3 ml N,N-dimetylformamid tilsettes nå dråpevis. Man lar røre 45 min. til i ca. 5°C og heller reaksjonsblandingen på 800 ml isvann, hvorved råproduktet utkrystalliserer. Etter vask med vann og tørking renses råproduktet ved kromatografi på kiselgel og omkrystallisering. Man får (4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)metyl-4-morfolin-karboksylat med smp. 207-210°C (acetonitril).
Eksempel A
Forbindelse A, 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin kan på i og for seg kjent måte anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater med den etterfølgende sammensetning:
I stedet for forbindelse A kan også den etterfølgende angitte forbindelse anvendes som virkestoff for fremstilling av farmasøytiske preparater med sammensetningen ovenfor: Forbindelse B: (R)-1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-
pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2(metoksymetyl )pyrrolidin.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den
generelle formel
hvori Ra betyr en eventuelt med halogen, trifluormetyl, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert fenyl-, pyridyl- eller tienylgruppe, Rb og Rc sammen med karbonatomet som er angitt med a en eventuelt med halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro, amino eller mono- eller di(lavere alkyl)amino substituert gruppe med formelen >Ca-S-CH=CH- (a), >Ca-CH=CH-S- (b) eller >Ca-CH=CH-CH=CH- (c), Rd gruppen med formel
-(A1)Itl-(CO)n-(Q1A2)q-R1, m, n og q hver tallet 0 eller 1, A <1> lavere alkylen, A <2> lavere alkylen, en direkte binding eller gruppen -CO-, Q <1> et oksygenatom eller gruppen -NR<2-> ,R<1> hydrogen, hydroksy, cyano, nitro, halogen, lavere alkoksy, lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, aryl, en gruppe med formelen -NR <3> R <4> eller en gjennom et karbonatom bundet, 5-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper og eventuelt med en (C3 _6 )-cykloalkyl-, hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere alkanoyloksy-, lavere hydroksyalkyl-, lavere alkoksyalkyl-, lavere alkanoyloksyalkyl-, lavere alkoksykarbonyl-, lavere alkanoyl-, karbamoyl-, mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl-, okso- eller alkylendioksygruppe substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk heter syklus, R <2> hydrogen, lavere alkyl eller aryl, R <3> ogR<4> hver hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksyalkyl, lavere dialkoksyalkyl, lavere alkylendioksyalkyl, lavere cyanoalkyl, lavere halogenalkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere di-hydroksyalkyl, lavere alkanoyl, lavere alkoksykarbonyl eller en eventuelt med hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, lavere hydroksyalkyl, lavere alkoksyalkyl, lavere alkanoyloksyalkyl, okso, karbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl eller med lavere alkylendioksy substituert ( <C>3 _7 )-cykloalkylgruppe ellerR<3> ogR<4> sammen med nitrogenatomet en 3- til 7-leddet, eventuelt én eller to lavere alkylgrupper og eventuelt med én eller to hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere alkanoyloksy-, lavere hydroksyalkyl-, lavere alkoksyalkyl-, lavere alkanoyloksyalkyl-, lavere alkoksykarbonyl-, lavere alkanoyl-, karbamoyl-, mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl-, okso- eller lavere alkylendioksygrupper substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R <5> , R <5> hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere alkoksyalkyl, lavere alkanoyloksyalkyl , lavere alkanoyl, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl eller mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl, Re hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, arylkarbonyl, aryl-lavere alkanoyl, aryl-lavere alkyl eller lavere alkenyl og Rf hydrogen eller lavere alkyl, med det forbehold at n betyr tallet 0, når q betyr tallet 1 og A <2> gruppen -CO-, at R <1> har en forskjellig betydning fra cyano, nitro, halogen eller lavere alkoksykarbonyl, når q er tallet 0 og n tallet 1, eller når q betyr tallet 1 og A <2> gruppen -CO-, og atR<1> har en forskjellig betydning fra hydroksy, cyano, nitro,
halogen, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy og -NR <3> R <4> , når q betyr tallet 1 og A <2> en direkte binding,
og av farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter av forbindelser med formel A med én eller flere basiske substituenter, karakterisert ved at mani) reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvori Ra, Rb, Rc, Rd og Rf har ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av maursyre med et alkalimetallborhydrid eller et derivat derav,
eller
ii) alkylerer hhv. acylerer en forbindelse med den generelle
formel
hvori Ra, Rb, Rc, Rd og Rf har ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvori X betyr en avspaltbar gruppe og Re' lavere alkyl, lavere alkanoyl, arylkarbonyl, aryl-lavere alkanoyl, aryl-lavere alkyl eller lavere alkenyl,
elleriii) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvoriA<1> , Q <1> , m, Ra, Rb, Rc, Re og Rf har ovennevnte betydning,
i nærvær av en eventuelt sterk base med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med den generelle formel
hvori r! har ovennevnte betydning,
og
iv) om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med formel A med en basisk substituent i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisj onssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori Rf betyr hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori Ra betyr fenyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-3 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori Rb og Rc sammen med karbonatomet som er angitt med a betyr en eventuelt med halogen substituert gruppe med formel >Ca-S-CH=CH- eller >Ca-CH=CH-CH=CH -,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori Rb og Rc sammen med karbonatomet som er angitt med a betyr gruppen med formel >CQ -S-CH=CH- eller >Ca-CH=CCl-CH=CH-, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori Rd betyr gruppen
-CONR<3>R<4> ,R<3> lavere alkyl eller lavere alkoksyalkyl og R <4> hydrogen eller lavere alkyl eller R <3> og R <4> sammen med nitrogenatomet en 4-, 5- eller 6-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper eller med en hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere hydroksyalkyl- eller lavere alkoksyalkyl-gruppe substituert , mettet N-hetersyklus, som også kan inneholde et oksygenatom som ringelement,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori R <3> betyr lavere alkyl eller lavere alkoksyalkyl, fortrinnsvis 2-(lavere alkoksy)etyl, og R <4> hydrogen eller lavere alkyl, eller R <3> og R <4> betyr sammen med nitrogenatomet en eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper eller med en hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere hydroksyalkyl-eller lavere alkoksyalkylgruppe substituert 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl- eller 4-morfolinylgruppe, fortrinnsvis 3-(lavere alkoksy)-1-azetidinyl, 3-(lavere alkoksy)-1-pyrrolidinyl, 2-(lavere alkoksyalkyl)-1-pyrrolidinyl eller 4-morfolinyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-7 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori Re betyr hydrogen eller lavere alkyl,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl]morfolin, (R)-l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)-pyrrolidin, 1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido-[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin, 10-klor-6,7-dihydro-N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid , (R)-l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridaz in-10-y1)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin, 1-[(4,5-dihydro-4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[2,l-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin, l-[(4,5-dihydro-5-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2, 3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin, 4,5-dihydro-N,N-dimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Anvendelse av forbindelser med den i krav 1 definerte formel eller av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I med én eller flere basiske substituenter for fremstilling av muskelavslappende, sedativ-hypnotiske, angstløsende og/eller antikonvulsivt virksomme midler.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH220687 | 1987-06-12 | ||
CH129788 | 1988-04-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO882558D0 NO882558D0 (no) | 1988-06-10 |
NO882558L true NO882558L (no) | 1988-12-13 |
Family
ID=25687239
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO882558A NO882558L (no) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | Tricykliske pyridonderivater. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4889854A (no) |
EP (1) | EP0294599A3 (no) |
JP (1) | JPS63316779A (no) |
KR (1) | KR890000481A (no) |
CN (1) | CN88103535A (no) |
AU (1) | AU1742788A (no) |
DK (1) | DK317388A (no) |
FI (1) | FI882750A (no) |
HU (1) | HU201069B (no) |
IL (1) | IL86639A0 (no) |
MC (1) | MC1961A1 (no) |
NO (1) | NO882558L (no) |
PT (1) | PT87699B (no) |
SU (1) | SU1598879A3 (no) |
YU (1) | YU108788A (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1317945C (en) * | 1985-12-13 | 1993-05-18 | Ulf Fischer | Tricyclic pyridazopyridone derivatives |
GB8728314D0 (en) * | 1987-12-03 | 1988-01-06 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
GB9708945D0 (en) * | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
UA52804C2 (uk) | 1997-12-02 | 2003-01-15 | Текнікал Графікс Сек'Юріті Продактс, Ллс | Магнітний/металевий захисний пристрій (варіанти), спосіб його виготовлення (варіанти), спосіб встановлення його автентичності і металевий захисний пристрій |
US7303570B2 (en) * | 1999-07-28 | 2007-12-04 | Cardica, Inc. | Anastomosis tool having a connector holder |
CA2518363C (en) * | 2003-04-02 | 2013-01-08 | Valspar Sourcing, Inc. | Aqueous dispersions and coatings |
US7243951B2 (en) * | 2003-08-19 | 2007-07-17 | Technical Graphics, Inc. | Durable security devices and security articles employing such devices |
ES2565502T3 (es) * | 2004-10-20 | 2016-04-05 | Valspar Sourcing, Inc. | Métodos de recubrimiento de una lata de comida o bebida |
US7482345B2 (en) * | 2005-12-05 | 2009-01-27 | Meng-Hsin Chen | P38 kinase inhibiting agents |
WO2010118356A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Valspar Sourcing, Inc. | Polymer having unsaturated cycloaliphatic functionality and coating compositions formed therefrom |
US8486574B2 (en) * | 2009-07-14 | 2013-07-16 | Ford Global Technologies, Llc | Method and system for power control in an automotive vehicle |
US8754614B2 (en) * | 2009-07-17 | 2014-06-17 | Tesla Motors, Inc. | Fast charging of battery using adjustable voltage control |
US8747979B2 (en) | 2009-07-17 | 2014-06-10 | Valspar Sourcing, Inc. | Coating compositions and articles coated therewith |
WO2011035178A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Valspar Sourcing, Inc. | Coating composition including an unsaturated polymer |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ191763A (en) * | 1978-10-13 | 1984-05-31 | Hoffmann La Roche | 7-beta-phenyl-quinolidines, intermediates and pharmaceutical compositions |
US4650804A (en) * | 1984-03-30 | 1987-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents |
ZW17385A1 (en) * | 1984-11-06 | 1986-02-19 | Hoffmann La Roche | Tricyclic pyridine derivatives |
CA1317945C (en) * | 1985-12-13 | 1993-05-18 | Ulf Fischer | Tricyclic pyridazopyridone derivatives |
-
1988
- 1988-05-09 EP EP88107444A patent/EP0294599A3/de not_active Withdrawn
- 1988-05-25 US US07/198,535 patent/US4889854A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-03 SU SU884355854A patent/SU1598879A3/ru active
- 1988-06-06 YU YU01087/88A patent/YU108788A/xx unknown
- 1988-06-06 IL IL86639A patent/IL86639A0/xx unknown
- 1988-06-06 AU AU17427/88A patent/AU1742788A/en not_active Abandoned
- 1988-06-08 HU HU882955A patent/HU201069B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 PT PT87699A patent/PT87699B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 FI FI882750A patent/FI882750A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 MC MC881984A patent/MC1961A1/xx unknown
- 1988-06-10 DK DK317388A patent/DK317388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-10 CN CN198888103535A patent/CN88103535A/zh active Pending
- 1988-06-10 NO NO882558A patent/NO882558L/no unknown
- 1988-06-10 KR KR1019880006977A patent/KR890000481A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-06-11 JP JP63144555A patent/JPS63316779A/ja active Pending
-
1989
- 1989-10-16 US US07/422,197 patent/US5082842A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT47273A (en) | 1989-02-28 |
IL86639A0 (en) | 1988-11-30 |
FI882750A (fi) | 1988-12-13 |
CN88103535A (zh) | 1988-12-28 |
FI882750A0 (fi) | 1988-06-09 |
YU108788A (en) | 1990-04-30 |
SU1598879A3 (ru) | 1990-10-07 |
DK317388D0 (da) | 1988-06-10 |
DK317388A (da) | 1988-12-13 |
PT87699B (pt) | 1992-10-30 |
JPS63316779A (ja) | 1988-12-26 |
EP0294599A3 (de) | 1990-05-09 |
US5082842A (en) | 1992-01-21 |
AU1742788A (en) | 1988-12-15 |
MC1961A1 (fr) | 1989-06-30 |
HU201069B (en) | 1990-09-28 |
PT87699A (pt) | 1988-07-01 |
US4889854A (en) | 1989-12-26 |
NO882558D0 (no) | 1988-06-10 |
KR890000481A (ko) | 1989-03-14 |
EP0294599A2 (de) | 1988-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4690930A (en) | Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents | |
CA2931583C (en) | Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity | |
NO882558L (no) | Tricykliske pyridonderivater. | |
EP3080110A1 (en) | Tetrahydroimidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity | |
NO310620B1 (no) | Nye kinazolinforbindelser, farmasöytisk formulering inneholdende slike forbindelser, anvendelse derav, ogfremgangsmåte for deres fremstilling | |
IL148932A (en) | Inhibitors of cell adhesion are debated by 2αLβ | |
AU2011336214B2 (en) | KAT II inhibitors | |
FI89049B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tricykliska pyridinderivat och mellanprodukter | |
CZ17988A3 (en) | BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED | |
US7700634B2 (en) | (Indol-3-yl) heterocycle derivatives as agonists of the cannabinoid CB1 receptor | |
NO129043B (no) | ||
NO802326L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen | |
US4684658A (en) | Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor | |
AU597016B2 (en) | Tricyclic pyridazopyridone derivatives | |
US6528653B2 (en) | Thienopyrrolidinones | |
AU2001287568A1 (en) | Thienopyrrolidinones | |
KR930005448B1 (ko) | 트리사이클릭 피리딘 유도체의 제조방법 | |
KR950007178B1 (ko) | 트리사이클릭 피리다조피리돈 유도체 및 그의 제조방법 | |
ZA200209971B (en) | Thienopyrrolidinones. | |
ZA200408060B (en) | 1-oxa-3-aza-deibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the production thereof |