NO882558L - Tricykliske pyridonderivater. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med den generelle formel

hvori Ra betyr en fenyl-, pyridyl- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoksy, Rb og Rc sammen med karbonatomet som er angitt med a en eventuelt med halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro, amino eller mono- eller di(lavere alkyl)amino substituert gruppe med formel >Ca-S-CH=CH- (a), >Ca-CH=CH-S- (b) eller >Ca-CH=CH-CH=CH- (c), Rd gruppen med formel -(A<1>)m-(<CO>)n-(Q1A2)g-R<1>, m, n og q hver tallet 0 eller 1, A<1>lavere alkylen, A<2>lavere alkylen, en direkte binding eller gruppen -CO-, Q<1>et oksygenatom eller gruppen -NR<2->, R<1>hydrogen, hydroksy, cyano, nitro,

halogen, lavere alkoksy, lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, aryl, en gruppe med formel -NR<3>R<4>eller en gjennom et karbonatom bundet, 5-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper og eventuelt med en (C3_6)-cykloalkyl-, hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere alkanoyloksy-, lavere hydroksyalkyl-, lavere alkoksyalkyl-, lavere alkanoyloksyalkyl-, lavere alkoksykarbonyl-, lavere alkanoyl-, karbamoyl-, mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl-, okso- eller alkylendioksygruppe substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk heterosyTclus, R<2>hydrogen, lavere alkyl eller aryl, R<3>og R<4>hver hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksyalkyl, lavere dialkoksyalkyl, lavere alkylendioksyalkyl, lavere cyanoalkyl, lavere halogenalkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere dihydroksy-alkyl, lavere alkanoyl, lavere alkoksykarbonyl eller en

eventuelt med hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, lavere hydroksyalkyl, lavere alkoksyalkyl, lavere alkanoyloksyalkyl, okso, karbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl eller med lavere alkylendioksy substituert (<C>3_7)-cykloalkylgruppe, ellerR<3>ogR<4>sammen med nitrogenatomet en 3- til 7-leddet, eventuelt med en eller to lavere alkylgrupper og eventuelt med en eller to hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere alkanoyloksy-, lavere hydroksyalkyl-, lavere alkoksyalkyl-, lavere alkanoyloksyalkyl-, lavere alkoksykarbonyl-, lavere alkanoyl-, karbamoyl-, mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl-, okso-eller lavere alkylendioksygrupper substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>, ogR<5>betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere alkoksyalkyl, lavere alkanoyloksyalkyl, lavere alkanoyl, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl eller mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl, Re hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, arylkarbonyl, aryl-lavere alkanoyl, aryl-lavere alkyl eller lavere alkenyl og Rf hydrogen eller lavere alkyl, med den begrensning at n betyr tallet 0 når q betyr tallet 1 og A<2>gruppen -CO-, at R<1>har en forskjellig betydning fra cyano, nitro, halogen eller lavere alkoksykarbonyl når q betyr tallet 0 og n betyr tallet 1 eller når q betyr tallet 1 og A<2>gruppen -CO-, og at R<1>har en forskjellig betydning fra hydorksy, cyano, nitro, halogen, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy og -NR<3>R<4>,

når q betyr tallet 1 og A<2>en direkte binding,

og farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel A med én eller flere basiske substituenter.

Disse tricykliske pyridonderivater har verdifulle farmakologiske egenskaper og kan anvendes for bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer. De er spesielt muskelrelakserende, sedativ-hypnotiske, angstløsende og/eller antikonvulsivt virksomme, og kan følgelig anvendes ved bekjempelse eller forebyggelse av muskelspenninger, spenningstilstander, søvnløs-het, angsttilstander og/eller kramper.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel A. Forbindelsene med formel A og de nevnte salter derav kan anvendes som terapeutiske virkestoffer i legemidler ved bekjempelse og forebyggelse av sykdommer, samt anvendes for fremstilling av muskelrelakserende, sedativ-hypnotiske, angstløsende og/eller antikonvulsivt virksomme midler.

Uttrykket "lavere" betegner rester og forbindelser med maksimalt syv, fortrinnsvis maksimalt fire karbonatomer. Uttrykket "alkyl" alene eller i kombinasjoner såsom alkanoyl, alkanoyloksy og alkoksyalkyl angir rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonrester, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl og t-butyl. Uttrykket "cykloalkyl" betegner cykliske, mettede hydrokarbonrester såsom cyklopropyl og cykloheksyl. Uttrykket "alkoksy" angir alkylgrupper som er bundet gjennom et oksygenatom såsom metoksy og etoksy. Uttrykket "hydroksyalkyl" angir alkylgrupper substituert med hydroksy, såsom hydroksymetyl og 2-hydroksyetyl. Uttrykkene "alkanoyl" og "alkanoyloksy" angir fettsyrerester, såsom acetyl og acetoksy. Uttrykket "alkylen" angir rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonrester med to frie valenser, såsom metylen, 1,2-etylen og 1,3-propy-len. Uttrykket "halogen" angir de fire former fluor, klor, brom og jod.

Uttrykket "aryl" angir fortrinnsvis fenylgrupper som eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro, amino eller mono- eller di(lavere alkyl)amino.

De 5-leddede, mettede, delvis umettede eller aromatiske heterocykler som er bundet gjennom et karbonatom inneholder som heteroringelementer fortrinnsvis et oksygen- eller svovelatom eller en imino- eller lavere alkyliminogruppe og eventuelt et eller to nitrogenatomer, hvorunder karbonatomet, gjennom hvilket heterocykelen er bundet, befinner seg fortrinnsvis ved siden av ett eller mellom to heteroatomer. F.eks. er slike heterocykler som også kan være substituert som nevnt: 2-oksazolin-2-yl, 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl, 3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl, 2-tiazolin-2-yl, 2-tetrahydrofuryl og 2-tiazolyl.

Uttrykket "3- til 7-leddet, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>som betydningsmulighet for -NR<3>R<4>angir på den ene side heterocykler med bare et heteroatom, nemlig nitrogenatomet, gjennom hvilket de er bundet, og på den annen side heterocykler med to heteroatomer, nemlig det nevnte nitrogenatom og et oksygen- eller svovelatom eller et andre nitrogenatom.

Eksempler på slike heterocykler som også kan være substituert som nevnt, er: 2-(lavere alkoksyalkyl)-1-azetidinyl, 3-(lavere alkoksy)-1-azetidinyl, 3-hydroksy-l-azetidinyl, 2-(lavere hydroksyalkyl)-1-azetidinyl, 2-(lavere alkanoyloksyalkyl) -1-pyrrolidinyl , 3-okso-l-pyrrolidinyl, 2-(lavere alkoksykarbonyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(lavere alkoksy)-1-pyrrolidinyl , 3-hydroksy-l-pyrrolidinyl, 2-(lavere alkoksyalkyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(lavere hydroksyalkyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(lavere hydroksyalkyl)-4-hydroksy-l-pyrrolidinyl,2-(lavere alkoksyalkyl)-4-(lavere alkoksy)-1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 2,6-di(lavere alkyl)-4-morfolinyl, 4-tiomorfolinyl, 1-pipera-zinyl, 1-(lavere alkyl)-4-piperazinyl, 1-(lavere alkoksyalkyl)-4-piperazinyl, 1-(lavere alkanoyl)-4-piperazinyl, 4-(lavere hydroksyalkyl)-1-piperidinyl, 4-okso-l-piperidinyl, 4-(lavere alkoksy)-1-piperidinyl, 4-(lavere alkoksykarbonyl)-1-piperidinyl , 4-hydroksy-l-piperidinyl, 4-(lavere alkylkarbamoyl)-1-piperidinyl, 4-(lavere alkanoyloksy)-1-piperidinyl, 2-(lavere alkoksyalkyl)-1-piperidinyl, 2-(lavere hydroksyalkyl)-1-piperidinyl, 3-(lavere alkoksy)-1-piperidinyl, 4,4-(lavere alkylendioksy)-1-piperidinyl og 3-hydroksy-l-piperidinyl.

Symbolet Ra betyr fortrinnsvis en fenylgruppe som eventuelt er substituert med m-halogen eller m-trifluormetyl, hvorunder betydningsmuligheten fenyl er spesielt foretrukket.

Symbolene Rb og Rc betyr sammen med karbonatomet som er angitt med a fortrinnsvis en gruppe som er eventuelt substituert med halogen med formelen >Ca-S-CH=CH- (a) eller >Ca-CH=CH-CH=CH- (c), spesielt gruppen med formelen

>Ca-S-CH=CH- eller >Ca-CH=CCl-CH=CH-.

I en foretrukket utførelsesform betyr Rd gruppen -CONR<3>R<4>, R<3>lavere alkyl eller lavere alkoksyalkyl og R<4>hydrogen eller lavere alkyl eller R<3>og R<4>sammen med nitrogenatomet en 4-, 5-eller 6-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper eller med en hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere hydroksyalkyl-eller lavere alkoksyalkylgruppe substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygenatom.

I en spesielt foretrukket utførelsesform betyr derunder R<3>lavere alkyl eller lavere alkoksyalkyl og R<4>hydrogen eller lavere alkyl, ellerR<3>og R<4>betyr sammen med nitrogenatomet en eventuelt med en eller to lavere alkylgrupper eller med en hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere hydroksyalkyl- eller lavere alkoksyalkylgruppe substituert 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl- eller 4-morfolinylgruppe.

I en helt spesiell foretrukket utførelsesform betyr derunder R<3>lavere alkyl eller2-(lavere alkoksy)etyl og R<4>hydrogen eller lavere alkyl eller R<3>og R<4>sammen med nitrogenatomet 3-(lavere alkoksy)-1-azetidinyl, 3-(lavere alkoksy)-1-pyrrolidinyl, 2-(lavere alkoksyalkyl)-1-pyrrolidinyl eller 4-morfolinyl. Re betyr fortrinnsvis hydrogen eller lavere alkyl, spesielt hydrogen eller metyl. Rf betyr fortrinnsvis hydrogen eller metyl, spesielt hydrogen.

De etterfølgende oppførte forbindelser er spesielt foretrukne representanter for stoffklassen som er definert med formelen A: 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]-ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin og

(R)-l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin.

Videre foretrukne representanter for stoffklassen ifølge forbindelsen er: 1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin, 10-klor-6,7-dihydro-N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid, (R)-l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b] tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin, l-[(4,5-dihydro-4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin, 1-[(4,5-dihydro-5-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin og 4,5-dihydro-N,N-dimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid. De nye forbindelser med formel A og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av disse med en basisk substituent kan fremstilles ifølge oppfinnelsen idet man i) reduserer en forbindelse med den generelle formel

hvori Ra, Rb, Rc, Rd og Rf har ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av maursyre med et alkalimetallborhydrid eller et derivat derav,

eller

ii) alkylerer hhv. acylerer en forbindelse med den generelle formel

i

hvori Ra, Rb, Rc, Rd og Rf har ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvori X betyr en avspaltbar gruppe og Re' lavere alkyl, lavere alkanoyl, arylkarbonyl, aryl-lavere alkanoyl, aryl-lavere alkyl eller lavere alkenyl,

eller

iii) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvoriA<1>,Q<1>, m, Ra, Rb,Rc, Re og Rf har ovenfornevnte

betydning,

i nærvær av en eventuelt sterk base med et reaktivt derivat av en karbonsyre med den generelle formel

hvori R<1>har ovennevnte betydning,

og

iv) om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med formel A. med en basisk substituent i et farmasøytisk fordragelig syreaddisj onssalt.

Fremgangsmåten ovenfor kan utføres etter i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder.

Ifølge fremgangsmåtevariant i) kan forbindelser med formel A fremstilles, hvori Re er hydrogen, eller hvis man arbeider i nærvær av maursyre, metyl. Som reduksjonsmiddel anvender man fortrinnsvis natriumcyanborhydrid under sure betingelser eller litiumborhydrid. Egnede løsningsmidler for reduksjonen med natirumcyanborhydrid er f.eks. alkoholisk saltsyre såsom metanolisk saltsyre, eddiksyre og maursyre eller blandinger derav med lavere alkoholer, såsom metanol, og etere såsom tetrahydrofuran. For reduksjon med litiumborhydrid anvender man fortrinnsvis etere som løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant ii) kan forbindelser med formel A fremstilles, hvori Re betyr lavere alkyl, lavere

alkanoyl, arylkarbonyl, aryl-lavere alkanoyl, aryl-lavere alkyl eller lavere alkenyl. I tilfellet alkyleringer er avgangsgrup-pen X fortrinnsvis et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, og i tilfellet acyleringer et halogenatom, f.eks. et

kloratom, eller gruppen Re'-COO-. Egnede løsningsmidler er: halogenerte lavere hydrokarboner såsom metylenklorid og kloroform, åpenkjedede eller cykliske etere, såsom dietyleter og tetrahydrofuran, lavere fettsyreestere, såsom eddikester, lavere alkoholer såsom metanol, aceton, dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. I tilfellet acyleringer med flytende anhydrider kan anhydridet også fungere som løsningsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant iii) kan forbindelser med formel A fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel - (A-*-) m-Q^-CO-R^ og A-*-, Q<1>, r<1>og m har ovennevnte betydning.

Omsetningen av en forbindelse med formelen Ab med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel XIII, f.eks. et karboksylsyreklorid, utføres hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av en base. Hvis Re betyr hydrogen og Q<1>et oksygenatom, anvender man derunder hensiktsmessig en sterk base såsom natriumhydrid.

Ifølge fremgangsmåtevariant iv) kan forbindelser med formel A, som har en eller flere basiske substituenter, overføres i farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter. Derunder kommer både salter med uorganiske og salter med organiske syrer i betraktning, f.eks. hydroklorider, hydro-bromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, succinater, metansulfonater, p-toluensulfonater o.l..

Forbindelsene med formel I som anvendes som utgangsmaterialer kan fremstilles idet man

a) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori Ra, Rb, Rc og Rf har ovennevnte betydning,

ved høyere temperatur med en forbindelse med den generelle formel

hvori Rd' betyr cyano, nitro eller gruppen med formel -CO-(Q^A<2>)g-R<1>, og qA<2>,Q<1>ogR<1>har ovennevnte betydning , eller med fenylvinylsulfoksyd, og eventuelt behandler det erholdte cykloaddisjonsprodukt med en sterk base, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R betyr lavere alkyl og R' hydrogen eller lavere

alkoksy, og Ra har ovennevnte betydning,

når R' betyr hydrogen ved høyere temperatur, eller når R' betyr lavere alkoksy, i nærvær av en sterk base med en forbindelse med den generelle formel

hvori Rb, Rc, Rd og Rf har ovennevnte betydning,

og dehydrogenerer det erholdte cyklokondensasjonsprodukt når R' betyr hydrogen, eller

c) hydrolyserer en forbindelse med formel I, som har en forestret karboksygruppe, eller d) forestrer en karboksylsyre med den generelle formel

hvori A<1>, Ra, Rb, Rc, m og Rf har ovennevnte betydning,

med en alkohol med den generelle formel

hvoriA<21>betyr lavere alkylen eller en direkte binding,

ogR<1>har ovennevnte betydning,

eller

e) overfører en karboksylsyre med formel Ia eller en karboksylsyre med den generelle formel

hvoriA<22>betyr lavere alkylen eller gruppen -CO- og R<31>ogR<41>sammen med nitrogenatomet en 3- til 7-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper og med en karboksygruppe substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>, ogA<1>,Q<1>, Ra,Rb,Rc,R<5>,

m, n, q og Rf har ovennevnte betydning,

eller et reaktivt derivat derav med et amin med den generelle formel

hvoriA21,R1,R<2>,R<3>ogR<4>har ovennevnte betydning,

hhv. med ammoniakk eller et mono- eller di(lavere alkyl)-amin i det tilsvarende amid, eller

f) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori A<1>, Ra, Rb,Rc, m og Rf har ovenfornevnte betydning, i nærvær av en base med en forbindelse med den generelle formel

hvori X betyr en avspaltbar gruppe, ogA<21>ogR<1>har

ovennevnte betydning,

hhv. en forbindelse med formel I, som har en fri hydroksygruppe, med en forbindelse med den generelle formel

hvori R betyr lavere alkyl, og X har ovennevnte betydning, eller g) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvoriA<1>,Q<1>, Ra, Rb, Rc, m og Rf har ovennevnte betydning , i nærvær av et syrebindende middel med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med den generelle formel

hvori R<1>har ovennevnte betydning,

eller

h) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvoriA<1>, Ra, Rb, Rc, m og Rf har den ovenfornevnte

betydning,

i nærvær av et reduksjonsmiddel med et amin med ovennevnte formel IX eller X, eller

i) reduserer en forbindelse med den generelle formel

hvoriR<11>betyr nitro, cyano eller lavere alkoksykarbonyl, og A<1>, Ra, Rb, Rc, m og Rf har ovennevnte betydning, eller en forbindelse med formel Ia eller et reaktivt derivat derav, eller j) oksyderer en alkohol med den ovennevnte formel Ib' eller en alkohol med den generelle formel

hvoriA<1>, A<2>,Q<1>, Ra, Rb, Rc, m, n, q og Rf har ovennevnte betydning, og R<32>og R42 sammen med nitrogenatomet betyr en 3- til 7-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper og med en hydroksygruppe substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>, ogR<5>

har ovennevnte betydning,

eller

k) omsetter et isocyanat med den generelle formel

hvoriA<1>, Ra, Rb, Rc, m og Rf har ovennevnte betydning, ogR<33>betyr hydrogen, lavere alkyl eller (C3_7)-c<y>kloalkyl, med en lavere alkohol eller et amin med ovennevnte formel X hhv. med en forbindelse med ovennevnte formel Ib, eller 1) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori X<1>betyr et halogenatom, og A<1>, Ra, Rb, Rc, m og Rf

har ovennevnte betydning,

med et lavere alkylmagnesiumhalogenid, eller m) halogenerer en forbindelse med den generelle formel

hvori Q<4>betyr den ovennevnte gruppe (a) eller (b) og Ra,

Rd og Rf har ovennevnte betydning,

på tiofenringen, eller

n) omsetter en forbindelse med den ovenfornevnte formel VIIIc i nærvær av en base med en forbindelse med den generelle formel

hvori Y betyr et oksygenatom eller gruppen -NR"'-, Y' et oksygenatom eller gruppen -NH-, Y" et oksygen- eller svovelatom og R" og R"' hver for seg hydrogen eller lavere

alkyl,

og sykliserer det erholdte produkt, eller

o) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori A' betyr C-^.g-alkylen, og Ra, Rb, Rc, Rf og m har

ovennevnte betydning,

med en lavere alkohol, eller

p) dekarboksylerer en karboksylsyre med formel Ia, hvori m betyr tallet 0, eller

q) halogenerer en forbindelse med formel I, hvori Rd betyr hydrogen, på pyridonringen, eller

r) i en forbindelse med den generelle formel

hvori R<7>og R<8>hver betyr lavere alkyl eller til sammen lavere alkylen, og Ra, Rb, Rc og Rf har ovennevnte

betydning,

spalter acetalgruppe, eller

s) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori X<2>betyr fenoksy, og A<1>, Ra, Rb, Rc, Rf og m har

ovennevnte betydning,

med et amin med ovennevnte formel X.

Med forskjellige av fremgangsmåtene ovenfor må reaktive amino-, karboksy- og/eller hydroksylgrupper som eventuelt er tilstede i utgangsmaterialene være blokkert med beskyttelsesgrupper. Disse tilfellene er uten videre innlysende for en fagmann, og heller ikke valget av de egnede beskyttelsesgrupper gir ham vanskeligheter.

Ifølge fremgangsmåtevariant a) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr hydrogen, cyano, nitro eller gruppen med formel -CO-(Q^A2) g-R1 og q,A<2>,Q<1>ogR<1>har ovennevnte betydning. Omsetningen finner hensiktsmessig sted i et inert løsningsmiddel, som koker ved høyere temperatur, fortrinnsvis over 80°C. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen, hvorunder reaksjonen fortrinnsvis utføres ved løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.

Ved omsetningen av en egnet forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III eller med fenylvinylsulfoksyd får man, når man arbeider ved høyere temperatur, direkte den tilsvarende forbindelse med formel I. Ved omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel IV får man først som cykloaddisjonsprodukt den tilsvarende epitio-forbindelse med den generelle formel

hvori Ra, Rb,Rc, Rd' og Rf har ovennevnte betydning, som deretter ved behandling med en sterk base overføres i den tilsvarende forbindelse med formel I. Egnede baser er f.eks. de lavere alkalimetallalkoholater, såsom natriummetylat, hvorunder man hensiktsmessig anvender den tilsvarende lavere alkohol som løsningsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Omsetningen av en forbindelse med formel V, hvori R' betyr hydrogen med en forbindelse med formel VI ifølge fremgangsmåtevariant b) kan utføres uten løsningsmiddel eller i nærvær av et løsningsmiddel som koker ved høyere temperatur. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen. Cyklokondensasjonen utføres likevel fortrinnsvis uten løsningsmiddel i et temperaturområde fra ca. 80°C til ca. 150°C. Det således oppnådde cyklokondensajons-produkt, nemlig en forbindelse med den generelle formel

hvori Ra, Rb, Rc, Rd og Rf har ovennevnte betydning, dehydrogeneres så med et egnet oksydasjonsmiddel såsom mangandioksyd. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen og xylen. Dehydrogeneringen

utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. romtemperatur til det valgte løsningsmiddels koketemperatur, fortrinnsvis ved koketemperaturen.

Ved omsetning av en forbindelse med formel V, hvori R' betyr lavere alkoksy i nærvær av en sterk base såsom natriumhydrid, og i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i en eter, såsom tetrahydrofuran, med en forbindelse med formel VI ifølge fremgangsmåtevariant b) får man den tilsvarende forbindelse med formel I. Reaksjonstemperaturen ligger i et område fra romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur.

Forbindelser med formel I, som har en forestret karboksygruppe , kan hydrolyseres ifølge fremgangsmåtevariant c), hvorved man får de tilsvarende fri karboksylsyrer. Hydrolysen kan utføres etter i og for seg kjente metoder. Hydrolysen utføres fortrinnsvis med et alkalimetallhydroksyd såsom natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd i en lavere alkohol såsom metanol og etanol, eller i en blanding av en lavere alkohol og vann. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig i et område fra romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur, hvorunder man fortrinnsvis arbeider ved reaksjonsblandingens koketemperatur.

Ved forestring av en karboksylsyre med formel Ia med en alkohol med formel VII ifølge fremgangsmåtevariant d) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr gruppen med formel -(A<1>)m-CO-0-A<21->R<1>og A1,A21,R<1>og m har ovenfornevnte betydning. Forestringen kan f.eks. utføres i nærvær av et forestringsreagens i et inert organisk løsningsmiddel. Egnede reagenser er f.eks. N-metyl-2-klorpyridiniumjodid o.l., organiske sulfonsyrehalogenider, såsom metylsulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid og mesitylensulfonsyreklorid o.l.. Egnede løsningsmidler er f.eks. halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid, kloroform o.l.. Egnede baser er f.eks. tertiære aminer, såsom trietylamin, tri-n-butylamin o.l.. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra romtemperatur til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.

Den ønskede forestring kan også bevirkes ved at man overfører karboksylsyren med formel Ia først i et reaktivt derivat, og deretter omsetter dette i nærvær av en base med en alkohol med formel VII. Som reaktive derivater anvender man fortrinnsvis de tilsvarende karboksylsyreklorider. Egnede baser er f.eks. de allerede nevnte tertiære aminer. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra omtrent romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, hvorunder man hensiktsmessig arbeider ved romtemperatur.

Forestringen med en alkohol med formel VII, hvori A<21>betyr lavere alkylen og R<1>hydrogen, d.v.s. med en lavere alkohol, kan også utføres ved omsetning av karboksylsyren med et di(lavere alkyl)acetal av N,N-dimetylformamid. Omsetningen med et di(lavere alkyl)acetal av N,N-dimety1formamid utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen ved reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur.

Ved omsetning av en karboksylsyre med formel Ia eller et reaktivt derivat derav med et amin med formel IX eller X ifølge fremgangsmåtevariant e) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr gruppen -(A<1>)m-CO-NR<2->A21-R<1>eller -(<A1>)m-CO-NR<3>R<4>ogA1,A21,R<1>,R2,R<3>,R<4>og m har ovennevnte betydning.

Ved omsetning av en karboksylsyre med formel Villa eller et reaktivt derivat derav med ammoniakk eller et mono- eller di(lavere alkyl)amin ifølge fremgangsmåtevariant e) kan tilsvarende forbindelser med formel I fremstilles, hvori R<1>betyr en gruppe med formel -NR<3>R<4>og R<3>og R<4>sammen med nitrogenatomet en 3- til 7-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper og med en karbamoyl- eller mono- eller di(lavere alkyl)karbamoylgruppe substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholdet et oksygen-eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>, og R<5>har ovennenvte betydning.

Anvender man som utgangsmateriale den frie karboksylsyre med formel Ia eller Villa, utføres amideringsreaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom N-metyl-2-klorpyridiniumjodid, i et inert organisk løsningsmiddel og i nærvær av en base. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen. Egnede baser er f.eks. de lenger ovenfornevnte tertiære aminer. Foretrukne reaktive karboksylsyrederivater, som kan omsettes i nærvær av en base direkte med det tilsvarende amin, er de tilsvarende karboksylsyreklorider. Egnede baser er igjen de forannevnte tertiære aminer. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen og eter, såsom dioksan. Reaksjonen utføres i begge tilfeller fortrinnsvis i et område fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur .

Ifølge fremgangsmåtevariant f) kan på den ene side forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A1)m-0-A<21->R1, ogA<1>,A21,R<1>og m har ovennevnte betydning, og på den annen side forbindelser med formel I, som har en hydroksygruppe foretret i form av en lavere alkyleter.

Omsetningen av en forbindelse med formel Ib' med en forbindelse med formel XI hhv. omsetningen av en forbindelse med formel I, som har en fri hydroksygruppe, med en forbindelse med formel XII utføres hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel, såsom N,N-dimetylformamid e.l., hvorunder man som base hhv. anvender en sterk base, f.eks. et alkalimetall-hydrid eller -hydroksyd, såsom natriumhydrid, kaliumhydroksyd og natriumhydroksyd. Man arbeider hensiktsmessig i et område fra 0°C til romtemperatur. Den avspaltbare gruppe som er angitt med X, er fortrinnsvis et halogenatom, spesielt et klor-, brom- eller jodatom, eller en alkyl- eller arylsulfonyl-oksygruppe, f.eks. en metansulfonyloksy- eller p-toluen-sulfonyloksygruppe. I tilfellet fremstillingen av lavere alkyletere kan X også bety en lavere alkoksysulfonyloksygruppe, d.v.s. alkyleringsmidlet er i dette tilfellet et di(lavere alkyl)sulfat, såsom dimetylsulfat.

Ifølge fremgangsmåtevariant g) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(<A1>)m-Q<1>-CO-R<1>ogA<1>,Q<1>,R<1>og m har ovennevnte betydning.

Omsetningen av en forbindelse med formel Ib med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med formel XIII, f.eks. et karboksylsyreklorid, utføres hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et tertiært amin. Egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen og xylen, og halogenerte hydrokarboner, såsom metylenklorid. Når R<1>betyr lavere alkyl, kan også tilsvarende karboksylsyreanhydrider anvendes, hvorunder man i dette tilfellet som løsningsmiddel og som syrebindende middel hensiktsmessig anvender pyridin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. 0°C til løsningsmidlets koketemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant h) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formelen

-(<A1>)m-CH2-NR<2>A21-R<1>eller -(A<1>)m-CH2-NR3R4 ogA1,A<21>,R1,R<2>,R<3>,R<4>og m har ovennevnte betydning. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i en lavere alkohol som løsningsmiddel og med natriumcyanborhydrid som reduksjonsmiddel, hvorunder man hensiktsmessig arbeider ved romtemperatur og anvender aminet i form av dets hydroklorid. Ifølge fremgangsmåtevariant i) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A^-Jjjj-R12 og R<12>amino, aminometyl, hydroksymetyl eller metyl, og A<1>og m har ovennevnte betydning. Valget av det egnede reduksjonsmiddel avhenger på den ene side av det anvendte utgangsmaterialet og på den annen side av det ønskede produkt. En forbindelse med formel Id, hvori R<11>betyr cyan kan f.eks. reduseres med diboran i tetrahydrofuran til den tilsvarende aminometylforbindelse. En forbindelse med formel Id, hvori R<11>betyr nitro, kan f.eks. reduseres med natriumsulfid i en lavere alkohol såsom metanol, til den tilsvarende aminoforbindelse.

En forbindelse med formel Id, hvori R<11>betyr lavere alkoksy karbonyl, kan reduseres med litiumborhydrid, og syrekloridet av en forbindelse med formel Ia med natriumborhydrid i tetrahydrofuran og/eller dimetylformamid til den tilsvarende hydroksy-metylforbindelse. En karboksylsyre med formel Ia kan f.eks. reduseres med boran/tetrahydrofuran-kompleks eller boran/metyl-sulfid-kompleks i tetrahydrofuran til den tilsvarende metyl-forbindelse.

Ifølge fremgangsmåtevariant j) kan forbindelser med

formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A^m-CHO eller - (A1^-(CO) n-(Q^-A2) q-NR34R44 ogR<34>ogR44 til sammen en 3- til 7-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper og med en oksogruppe substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R<5>, ogA<1>,A<2>,Q<1>, R<5>, m, n og q har ovennevnte betydning. Oksydasjonen av alkoholer med formlene Ib' og le kan utføres etter i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder. Man kan f.eks. utføre den ønskede oksydasjonen med mangandioksyd i et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid ved romtemperatur. Den ønskede oksydasjonen kan imidlertid også utføres med pyri-diniumklorkromat i et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid ved romtemperatur, eller med dimetylsulfoksyd/trifluor-eddiksyreanhydrid i et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid ved temperaturer fra ca. -70°C.

Ifølge fremgangsmåtevariant k) kan ved omsetning av et isocyanat med formel VHIb med en lavere alkohol eller et amin med formel X, hhv. ved omsetning av et isocyanat med formel XIV med en forbindelse med formel Ib forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A<1>)jn-NHCO-R<13>,

-(A1)Itl-NHCO-NR3R4 eller - (A^-) m-Q.l-CO-NH-R33 og R13 lavere alkoksy, ogA<1>,Q<1>,R3,R3<3>,R<4>og m har ovennevnte betydning. Denne omsetningen utføres hensiktsmessig i et inert løsningsmid-del, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon såsom benzen, toluen, eller xylen, i et halogenert hydrokarbon såsom metylenklorid, eller i en eter, såsom dioksan. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra ca. romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur. Anvender man et isocyanat med formel XIV, hvoriR<33>betyr hydrogen som utgangsmateriale, anvendes dette

hensiktsmessig i beskyttet form. En spesiell egnet beskyttelses-gruppe er derunder trikloracetylgruppen, som etter ferdig omsetning f.eks. kan fjernes igjen ved hydrolyse, f.eks. med kaliumkarbonat i vann.

Ifølge fremgangsmåtevariant 1) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A<1>)m-CO-R<14>ogR<14>betyr lavere alkyl, og A<1>og m har ovennevnte betydning. Som løsningsmiddel anvender man fortrinnsvis etere, såsom tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra

-78°C til romtemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant m) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rb og Rc sammen med karbonatomet angitt med a betyr en med halogen substituert gruppe med formel

>Ca-S-CH=CH- (h) eller >Ca-CH=CH-S- (i). Som halogeneringsmiddel anvender man fortrinnsvis elementært halogen, f.eks. elementært brom. Egnede løsningsmidler er f.eks. halogenerte hydrokarboner, såsom klorofrm. Man arbeider hensiktsmessig i et temperaturområde fra 0°C til omtrent romtemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant n) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A-^^-R15 og R<15>en gjennom et karbonatom bundet, 5-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper substituert, delvis umettet eller aromatisk heterosyklus, og A<1>og m har ovennenvte betydning. Omsetningen av en forbindelse med formel VIIIc med en forbindelse med formel XVI, XVII eller XVIII utføres hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel, f.eks. i et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid, eller i et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen, toluen eller xylen, og i et temperaturområde fra ca. 0°C til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Egnede baser er f.eks. de allerede tidligere nevnte tertiære aminer. Sykliseringen av det således oppnådde produkt kan utføres ved i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder. Sykliseringen kan f.eks. bevirkes i nærvær av katalytiske mengder av en sterk syre såsom p-toluensulfonsyre under fjerning av det dannede reaksjons-vann ved hjelp av et medrivningsmiddel såsom toluen. Sykliseringen kan imidlertid også bevirkes ved hjelp av azodikarboksylsyre-dietylester/trifenylfosfin i en eter, såsom tetrahydrofuran.

Ifølge fremgangsmåtevariant o) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr en gruppe med formel -(A')m-CH2-R<16>, A<7>C1_6-alkyl og R<16>lavere alkoksykarbonyl, og m har ovennevnte betydning. Omsetningen av et diazoketon med formel VUId med en lavere alkohol utføres fortrinnsvis i nærvær av en sølvkata-lysator såsom sølvoksyd, hvorunder man som løsningsmiddel fortrinnsvis anvender den lavere alkohol. Reaksjonen utføres ved høyere temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant p) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr hydrogen. Dekarboksyleringen av en karboksylsyre med formel Ia bevirkes fortrinnsvis ved tørr oppvarming, spesielt ved tørr oppvarming i vakuum til temperaturer på ca. 200°C til ca. 300°C.

Ifølge fremgangsmåtevariant q) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr halogen. Egnede halogeneringsmidler for den foreliggende halogenering er N-halogenimider og -amider, såsom N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid, N-kloracetamid o.l.. Som løsningsmiddel anvender man fortrinnsvis et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid o.l.. Reaksjonen kan utføres i et temperaturområde fra ca. 0°C til reaksjonsblandingens koketemperatur. Fortrinnsvis arbeider man ved romtempratur.

Ved spaltning av acetalgruppen i en forbindelse med formel Ville ifølge fremgangsmåtevariant r) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori Rd betyr gruppen -CHO. Spaltningen bevirkes fortrinnsvis ved omacetalisering i nærvær av en syre, såsom p-toluensulfonsyre og et keton, såsom cykloheksanon, aceton o.l.. Reaksjonen kan utføres i et temperaturområde fra romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant s) kan forbindelser med formel I fremstilles, hvori R<1>betyr en gruppe med formel -(A<1>)m-OCO-NR<3>R<4>. Egnede løsningsmidler for det foreliggende formål er f.eks. etere, såsom tetrahydrofuran, dioksan og dietyleter, N,N-dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur.

Forbindelsene med formel II, Villa, VHIb, VIIIc, VUId, Ville og VHIf som anvendes som utgangsmaterialer kan fremstilles som beskrevet i det følgende.

Forbindelsene med formel II kan f.eks. fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori Rb, Rc og Rf har ovennevnte betydning med en forbindelse med den generelle formel

hvoriX<1>og X<2>hver betyr halogen og Ra har ovennevnte

betydning.

Omsetningen av en forbindelse med formel XXI med en forbindelse med formel XXII, hvori X<1>fortrinnsvis betyr klor og X<2>fortrinnsvis brom, utføres fortrinnsvis ved romtemperatur i et halogenert hydrokarbon såsom kloroform, hvoretter man behandler med et basisk amin, såsom trietylamin. Omsetningen av en forbindelse med formel XXI med en forbindelse med formel XXIII utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, såsom aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd o.l. ved romtemperatur.

Karboksylsyrene med formel Villa kan fremstilles ved hydrolyse av den tilsvarende lavere alkylester med formel I. Denne hydrolysen kan utføres etter i og for seg kjente metoder, f.eks. analogt med fremgangsmåtevariant c).

Isocyanatene med formel VHIb kan fremstilles idet man behandler en forbindelse med formel Ib, hvori Q<1>betyr grupper med formel -NH-, i et inert løsningsmiddel med fosgen. Egnede løsningsmidler er f.eks. halogenerte hydrokarboner såsom kloroform og 1,2-dikloretan. Isocyanatene med formel VHIb kan imidlertid også fremstilles idet man overfører et karboksylsyrehalogenid med formel VIIIc i et inert organisk løsningsmiddel med et azid, såsom natriumazid eller trimetylsilylazid i det tilsvarende karbonsyreazid og omleirer dette ved oppvarming til det tilsvarende isocyanat. Egnede løsningsmidler er f.eks. etere, såsom dioksan, etylenglykoldimetyleter, dietylenglykoldimetyleter o.l., ketoner såsom etylmetylketon o.l.. Omleiringen utføres ved temperaturer på 80°C og høyere.

Karboksylsyrehalogenidene med formel VIIIc kan fremstilles idet man behandler en karboksylsyre med formel Ia med et halogeneringsmiddel. Egnede halogeneringsmidler er f.eks. tionylklorid, oksalylklorid, fosforpentaklorid o.l.. I en foretrukket utførelsesform anvender man overskudd av tionylklorid og arbeider uten ytterligere løsningsmiddel ved romtemperatur.

Diazoketon med formel VIHd kan fremstilles idet man omsetter et karboksylsyrehalogenid med formel VIIIc i et inert organisk løsningsmiddel med diazometan. Egnede løsningsmidler er f.eks. etere, såsom tetrahydrofuran, dioksan og dietyleter. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområdet på ca. 0°C til ca. 10°C.

Forbindelsene med formel Ville kan fremstilles analogt med fremgangsmåtevariant a), hvorunder man som utgangsmateriale anvender en forbindelse med den generelle formel HCEC-CH(OR<7>)OR<8>, hvoriR<7>og R<8>har ovennevnte betydning.

Forbindelsene med formel VIHf kan fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel Ib' i et inert løsningsmiddel, f.eks. i en eter såsom dioksan, og i nærvær av en base, f.eks. et basisk amin, såsom pyridin med klormaursyrefenylester.

De øvrige forbindelser som anvendes som utgangsmaterialer tilhører i og for seg kjente stoffklasser. Som allerede inn-ledningsvis nevnt har forbindelsene med formel I verdifulle farmakologiske egenskaper. De utfolder spesielt utpreget muskelavslappende, sedativ-hypnotiske, antikonvulsive og/eller angstløsende tilstander og er bare lite giftige. Disse egen-skapene kan påvises som f.eks. beskrevet i det følgende og for registreringen av slike egenskaper med den generelt anerkjente antipentetrazoltesten.

I dette dyreforsøket gir man rotter forbindelsen som skal utprøves oralt og 30 min. senere 120 mg/kg pentetrazol intera-peritonealt, som i ubeskyttede forsøksdyr 1-4 minutter etter injeksjonen bevirker emprosthotonus og toniske strekninger av de fremre og/eller bakre lemmer. Man anvender 10 forsøksdyr pr. dose forsøkssubstans. Etter telling av de beskyttede forsøksdyr måler man ED50etter Probit-metoden. ED50er den dose som beskytter 50% av forsøksdyrene mot krampaktige anfall bevirket av pentetrazol. I den etterfølgende tabell sammenstilles resulta-tene som oppnås med typiske representanter for forbindelsesklas-sen som er definert ved den generelle formel A i det foran beskrevne forsøk. Tabellen inneholder dessuten angivelser om akutt toksisitet (DL50) for disse forbindelser i mg/kg ved engangs oral administrering til mus.

Forbindelsene med formel A og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel A med en basisk substituent kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan gis oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, drageer hard-og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjons-løsninger.

For fremstilling av farmasøytiske preparater kan produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen gis med farmasøytiske inerte, uorganiske eller organiske bærere. Som slike bærere kan man for tabletter, lakktabletter, drageer og hardgelatinkapsler f.eks. anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter o.l.. For mykgelatinkapsler egner f.eks. planteoljer, vokser, fett, halvt faste og flytende polyoler o.l. seg som bærere. Avhengig av virkestoffets beskaf-fenhet behøver imidlertid ingen bærer å være nødvendig ved mykgelatinkapsler. For fremstilling av løsninger og sirups er egnede bærere f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose o.l.. Egnede bærere for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserol, planteoljer o.l.. Egnede bærere for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller flytende polyoler o.l..

De farmasøytiske preparater kan dertil også inneholde konserveringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, buffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Legemidler som inneholder produktet fremstilt ifølge oppfinnelsen og en terapeutisk inert bærer, samt en fremgangsmåte ved fremstilling derav, erkarakterisert vedat man bringer et produkt fremstilt ifølge oppfinnelsen og eventuelt ett eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk administreringsform.

Produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan som allerede nevnt anvendes ved bekjempelse eller forebygging av sykdommer, spesielt ved bekjempelse av kramper og angsttilstander, samt for fremstilling av legemidler med muskelavslappende, sedativ-hypnotiske, anti-krampe- og/eller angstløsende egenskaper. Dosen kan variere innenfor vide grenser og må selvfølgelig i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle forhold. Ved oral administrering ligger den daglige dose i et område på ca. 1 mg til ca. 100 mg.

De etterfølgende eksempler tjener for nærmere anskuelig-gjørelse av foreliggende oppfinnelse. De skal imidlertid ikke på noen måte begrense dens omfang. Samtlige temperaturer er angitt i grader Celsius.

Eksempel I

13,9 g 7-nitro-l(2H)-ftalazinon og 16,3 g Lawesson-reagens i 170 ml acetonitril oppvarmes i 45 min. under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i isbad og de erholdt krystaller frafiltreres. Etter tørking i vakuum og omkrystallisering får man 7-nitro-l(2H)-ftalazin-tion som gule krystaller med smp. 233-234°C (metanol/acetonitril).

Eksempel II

a) 66,95 g tieno[2,3-d]pyridazin-7(6H)-tion oppslemmes under argon i 3200 ml metylenklorid, hvoretter man drypper til 102,7 g

cx-bromfenyleddiksyreklorid. Man rører ca. 3 0 min. ved romtemperatur og drypper så til 121 ml trietylamin, hvoretter man avkjøler til 25-30°C. Det røres i ca. 40 min.. Etter fordamp-ning av løsningsmidlet i vakuum opptas resten i 1000 ml vann og 200 ml eter, hvoretter man rører ca. 30 min.. De utfelte krystaller filtreres fra, vaskes med vann og eter og tørkes natten over. De tørkede krystaller røres på nytt med 1000 ml vann. Etter frafiltrering vaskes de rødfiolette krystaller med vann og tørkes i vakuum. Man får 3-hydroksy-2-fenyltiazol[3,2-b] tieno[2,3-d]pyridazin-4-ium-hydroksyd (innvendig salt) med smp. 260-264°C (spaltning).

På analog måte får man:

b) Fra 7-klor-l (2H)-f talazin-tion og cx-bromf enyleddiksyreklorid etter omkrystallisering 9-klor-3-hydroksy-2-fenyltiazol[2,3-a] ftalazin-4-ium-hydroksy (innvendig salt) med smp. 296-298°C (kloroform); c) fra 4-metyltieno [ 2 ,3-d]pyridazin-7 (6H) -tion og cx-bromf enyleddiksyreklorid får man 7-hydroksy-4-metyl-8-fenyltiazol[3,2-b] tieno[2,3-d]pyridazin-6-ium-hydroksyd (innvendig salt) med smp. 294-296°C (kloroform).

Eksempel III

a) 0,41 g 7-nitro-l(2H)-ftalazin-tion og 0,37 g 3-fenyl-2,2-oksirandikarbonitril i 10 ml aceton oppvarmes i 3 0 timer under

tilbakeløp. Etter avkjøling i isbad filtreres de oppnådde fiolette krystaller fra, vaskes med eter og tørkes i vakuum. Man

får 9-nitro-3-hydroksy-2-fenyltiazol[2,3-a]ftalazin-4-ium-hydroksyd (innvendig salt) med smp. 303-305°C.

På analog måte får man:

b) Ut fra 7-klor-l(2H)-ftalazin-tion og 3-(p-klorfenyl)-2,2-oksirandikarbonitril oppnås 9-klor-2-(p-klorfenyl)-3-hydroksytia-zol[2,3-a]ftalaziniumhydroksyd (innvendig salt) med smp. >300°C (N,N-dimetylformamid/dietyler); c) fra 7-klor-l(2H)-ftalazin-tion og 3-(m-klorfenyl)-2,2-oksirandikarbonitril får man 9-klor-2-(m-klorfenyl)-3-hydroksy-tiazol[2,3-a]ftalaziniumhydroksyd (innvendig salt) med smp. 298-300°C (N,N-dimetylformamid); d) ut fra 7-klor-l(2H)-ftalazin-tion og 3-(o-klorfenyl)-2,2-oksirandikarbonitril får man 9-klor-2-(o-klorfenyl)-3-hydroksy-tiazol[2,3-a]ftalaziniumhydroksyd (innvendig salt) med smp. 289-291°C (N,N-dimetylformamid).

Eksempel IV

a) 13,5 g 3-hydroksy-2-fenyltiazol[3,2-a]ftalaziniumhydroksyd (innvendig salt) og 8,1 ml propiolsyremetylester oppvarmes i

200 ml toluen under utelukkelse av fuktighet i 24 timer under tilbakeløp. Man lar så avkjøle og rører 1 time i isbad. Krystallene filtreres fra, tørkes og omkrystalliseres til slutt fra toluen. Man får 4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-1-karboksylsyremetylester som gule krystaller med smp. 174-175°C.

På analog måte får man:

b) Fra 3-hydroksy-2-fenyltiazol[3,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-4-ium-hydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester etter omkrystallisering fra acetonitril 7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b] tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester som gule krystaller med smp. 198-199°C; c) fra 9-klor-3-hydroksy-2-fenyltiazol[2,3-a]ftalazin-4-ium-hydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester etter omkrystallisering fra acetonitril 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-karboksylsyremetylester som gule krystaller med smp. 234-236°C; d) fra 9-nitro-3-hydroksy-2-fenyltiazol[2,3-a]ftalazin-4-ium-hydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester 10-nitro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyremetylester med smp. 227-230°C (N,N-dimetylformamid/metanol); e) fra 9-klor-2-(p-klorfenyl)-3-hydroksytiazol[2,3-a]ftalazi-niumhydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester 10-klor-3-(p-klorfenyl)-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyre-metylester med smp. 233-237°C (2-propanol/N,N-dimetylformamid); f) fra 7-hydroksy-4-metyl-8-fenyltiazol[3,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-6-iumhydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester 4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyrida-zin-10-karboksylsyremetylester med smp. 183-184°C (eddikester); g) fra 9-klor-2-(m-klorfenyl)-3-hydroksytiazol[2,3-a]ftalazi-niumhydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester 10-klor-3-(m-klorfenyl)-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyre-metylester med smp. 234-235°C (N,N-dimetylformamid/metanol); h) fra 9-klor-2-(o-klorfenyl)-3-hydroksytiazol[2,3-a]ftalazi-niumhydroksyd (innvendig salt) og propiolsyremetylester 10-klor-3-(o-klorfenyl)-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyre-metylester med smp. 220-222°C (acetonitril).

Eksempel V

a) 11 g 4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksyl-syremetylester tas opp under argon i 300 ml etanol, hvoretter man

tilfører en løsning av 3,7 g kaliumhydorksyd i 30 ml vann og oppvarmer under tilbakeløp inntil reaksjonen er slutt. Så avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur og helles på

2200 ml vann. Man innstiller på pH 7 ved tilsetning av IN vandig saltsyre og fjerner forurensninger med to-gangers ekstraksjon med 300 ml metylenklorid hver gang. Vannfasen surgjøres med 2N vandig saltsyre til pH 1, og det dannede krystallet filtreres fra. Etter flere gangers vask med vann og tørking i vakuum får

man 4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyre som gule krystaller med smp. 236-237°C (spaltning).

På analog måte får man:

b) Fra 7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]ftalazin-1-karboksylsyremetylester etter omkrystallisering fra dimetylformamid 7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyre som gule krystaller med smp. 262-264°C (spaltning); c) fra 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-1-karboksylsyremetylester etter omkrystallisering fra acetonitril/- dimetylformamid 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyre som gule krystaller med smp. 242°C (spaltning); d) fra 4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester 4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyre med smp. 243-245°C (acetonitril/N,N-dimetylformamid).

Eksempel VI

a) 3,68 g 4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyre oppslemmes under utelukkelse av fuktighet i 80 ml toluen,

hvoretter man tilsetter 5,1 ml tionylklorid og 0,2 ml N,N-dimetylformamid og rører i ca. 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, og resten tas opp i 50 ml toluen, hvoretter man inndamper på nytt i vakuum. Det derved oppnådde rene karboksylsyreklorid tas opp i 90 ml dioksan, hvoretter man i rekkefølge tilsetter 6,52 ml trietylamin og 1,4 g 3-hydroksyazetidin-hydroklorid. Det røres ved romtemperatur inntil reaksjonen er slutt. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum blandes resten med en blanding av 200 ml vann og 100 ml mettet vandig koksaltløsning, hvoretter man avkjøler til ca. 2°C og rører i 3 0 min.. Krystallene filtreres fra og vaskes to ganger med 15 ml vann. De derved oppnådde krystaller tørkes i vakuum ved 70°C. Vannfasen ekstraheres tre ganger med metylenklorid; de sammenslåtte organiske fasene vaskes én gang med 50 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes.

Krystallene slås sammen med det ovenfor oppnådde materialet og røres i 150 ml eter i 30 min.. Eteren fjernes ved filtrering, og de gule krystallene tørkes. Man får 3-hydroksy-l-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]azetidin med smp. 260-264°C (spaltning).

På analog måte får man fra 4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a) ftalazin-l-karboksylsyre og: b) morfolin 4-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl ] morf olin med smp. 246-248°C (acetonitril); c) (R)-2-(metoksymetyl)-pyrrolidin (R)-2-(metoksymetyl)-1-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 187-189°C (eddikester); d) dimetylamin N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2 ,1-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 239-240°C (etanol); e) (R)-3-metoksy-pyrrolidin (R)-3-metoksy-l-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 208-209°C (etanol); f) (S)-3-metoksy-pyrrolidin (S)-3-metoksy-l-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 205-206°C (acetonitril).

På analog måte får man fra 10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,3-a]ftalazin-l-karboksylsyre og: g) N-etyl-N-(2-metoksyetyl)amin N-etyl-N-(2-metoksyetyl)-10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 167°C (eddikester); h) 3-metoksyazetidin l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin med smp. 238-240°C (acetonitril); i) dimetylamin N,N-dimetyl-10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2, 1-a] ftalazin-l-karboksamid med smp. 244-246°C (etanol); j) (R)-3-metoksypyrrolidin (R)-1-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 204-206°C (acetonitril); k) (S)-3-metoksypyrrolidin (S)-1-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 204-206°C (acetonitril) ; 1) (S)-prolinol (S)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-aJ ftalazin-l-yl) karbonyl] -2-pyrrolidinmetanol med smp. 245-255°C (spaltn.; acetonitril).

På analog måte får man ut fra 4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-20-karboksylsyre og;

m) dimetylamin N,N,4-trimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b] tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid med smp. 244-246°C (etanol) ;

n) 3-metoksyazetidin 3-metoksy-l-[(4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]azetidin med smp. 240-241°C (etanol);

o) (R)-2-(metoksymetyl)-pyrrolidin (R)-2-(metoksymetyl)-1-[(4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin med smp. 209-212°C (etanol);

p) (R)-prolinol (R)-1-[(4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol med smp. 271-274°C (etanol).

Eksempel 1

a) 1,26 g l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl] -3-metoksyazetidin og 0,75 g natriumcyanborhydrid

blandes i 30 ml metanol under argon dråpevis med mettet saltsyre

ved romtemperatur. Etter kort tid er reaksjonen avsluttet. Blandingen helles på 70 ml isvann, og de gule krystallene frafiltreres. Man vasker tre ganger med 2 ml vann hver gang og tørker ved 60°C i vakuum. Etter omkrystallisering av råproduktet fra eddiksyreetylester/aceton (1:1) får man l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin som gulaktige krystaller med smp. 238-239°C.

I stedet for metanol kan også en blanding av tetrahydrofuran og eddiksyre anvendes som løsningsmiddel, hvorunder ingen metanolisk saltsyre må tilsettes i dette tilfellet.

På analog måte får man:

b) Fra N-etyl-10-klor-N-(2-metoksyetyl)-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid i metanol/iseddik (10:1), men uten tilsetning av mettet metanolisk saltsyre, N-etyl-10-klor-6,7-dihydro-N-(2-metoksyetyl)-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 184-185°C (eddiksyreetylester); c) fra 10-klor-N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-karboksamid i metanol/iseddik (10:1), men uten tilsetning av mettet metanolisk saltsyre, 10-klor-6,7-dihydro-N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 250-252°C (etanol); d) fra 4-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl] morf olin i metanol/iseddik (10:1), men uten tilsetning av mettet metanolisk saltsyre 4-[(6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 254-257°C (acetonitril); e) fra 7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester i eddiksyre 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridaz in-10-karboksylsyremetylester med smp. 218°C (acetonitril); f) fra (R)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin (R)-1-[(10-klor-6,7- dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 161-164°C (eddikester/dietyleter); g) fra 4-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl ]morf olin 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 256-258°C (acetonitril); h) fra (R)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl] -3-metoksypyrrolidin (R)-l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 180-181°C (acetonitril); i) fra (S)-l-([(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftala-zin-l-yl) karbonyl ]-3-metoksypyrrolidin (S)-1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 179-181°C (acetonitril); j) fra (R)-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyrida-zin-10-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinmetanol (R)-l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl ] -2-pyrrolidinmetanol med smp. 218-219°C (metanol); k) fra N-etyl-N-(2-metoksyetyl)-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid N-etyl-4,5-dihydro-N-(2-metoksyetyl)-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyrida-zin-10-karboksamid emd smp. 148-149°C (eddikester); 1) fra N-(3-metoksypropyl)-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid 4,5-dihydro-N-(3-metoksy-propyl) -7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid med smp. 220-221°C (acetonitril);

m) fra (R)-3-metoksy-(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin (R)-1-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 160-161°C (eddikester);

n) fra 4-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyrida-zin-10-yl)karbonyl]morfolin 4-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]morfolin med smp. 275-278°C (acetonitril);

o) fra 3-metoksy-l-[(4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]azetidin rac-l-[(4,5-dihydro-4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyri-dazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin med smp. 169-170°C (etanol);

p) fra 3-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]azetidin l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin med smp. 254-255°C (N,N-dimetylformamid/metanol);

q) fra N,N-dietyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid N,N-dietyl-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksyamid med smp. 179-180°C (eddikester);

r) fra N,N-dimety-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid 4,5-dihydro-N,N-dimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid med smp. 246-250°C (etanol/N,N-dimetylformamid);

s) fra (S)-2-metoksymetyl-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbionyl]pyrrolidin (S)-l-[(4 ,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 172-173°C (etanol);

t) fra (R)-2-(metoksymetyl)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin (R)-l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-lO-yl) karbonyl] -2- (metoksymetyl) pyrrolidin med smp. 170-172°C (etanol);

u) fra N,N,4-trimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid 4,5-dihydro-N,N,4-trimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid med smp. 172-174°C (toluen);

v) fra 3-metoksy-l-[(4-okso-3-fenyl-4-H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl]azetidin l-[(6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyri-do[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin med smp. 196-197°C (etanol).

Eksempel 2

a) 2,7 g 10-klor-N,N-dietyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-karboksamid oppslemmes i 65 ml tetrahydrofuran under

argon, hvoretter man tilsetter 150 mg litiumborhydrid, rører 4 timer ved romtemperatur, igjen tilsetter 75 mg litiumborhydrid og rører ferdig til reaksjonen er slutt. Reaksjonsblandingen helles på 3 00 ml isvann, hvorved produktet utkrystalliserer. Råproduktet kromatograferes på kiselgel. Ved omkrystallisering fra toluen får man 10-klor-N,N-dietyl-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid med smp.192-194°C (toluen).

På analog måte får man:

b) fra (S)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl] -2- (metoksymetyl) pyrrolidin (S)-l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 166-167°C (eddikester); c) fra (R)-l-[(4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno-[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)-pyrrolidin (R)-l-[(4,5-dihydro-4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d] pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 150-155°C (toluen/dietyleter); d) fra (S)-l-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl] -2-pyrrolidinmetanol (S)-l-[(10-klor-6,7-dihydro- 4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2-pyrro-lidinmetanol med smp 222-225°C (metanol/N,N-dimetylformamid); e) fra N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid 6,7-dihydro-N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-karboksamid med smp. 266-268°C (N,N-dimetylformamid/ etanol) ; f) fra (R)-3-metoksy-l-(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftala-zin-l-yl) karbonyl]pyrrolidin (R)-1-[(6,7-dihyhdro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 175-176°C (toluen); g) fra (S)-3-metoksy-l-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftala-zin-l-yl) karbonyl]pyrrolidin (S)-l-[(6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin med smp. 174-175°C (toluen); h) fra 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-7-on 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b] tieno[2,3-d]pyridazin med smp. 202-204°C (toluen);

i) fra 10-nitro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-1-karboksylsyremetylester 6,7-dihydro-10-nitro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksylsyremetylester med smp. 232-233°C (N,N-dimetylformamid);

j) fra 7-okso-8-feny-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester 4,5-dihydro-10-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-7-on med smp. 205-206°C (acetonitril).

Eksempel 3

a) 0,34 g 7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester blandes i 10 ml maursyre under argon

ved 25-30°C dråpevis med 0,31 g natriumcyanborhydrid i 2 ml tetrahydrofuran. Man lar røre ved romtemperatur i 24 timer. Løsningen helles på 50 ml isvann. De gulaktige krystaller

frafiltreres og vaskes med vann. Etter tørking i vakuum omkrystalliseres fra eddikester. Man får 4,5-dihydro-5-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyre-metylester med smp. 180-181°C.

På analog måte får man:

b) Fra 3-metoksy-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]azetidin l-[(4,5-dihydro-5-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl ]-3-metoksyazetidin med smp. 221-222°C (metanol); c) fra N,N-dimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d) pyridazin-10-karboksamid 4,5-dihydro-N,N,5-trimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid med smp. 247-249°C (metanol); d) fra (R)-2-(metoksymetyl)-1-(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin (R)-l-[(4,5-dihydro-5-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-dJpyri-dazin-lO-yl) karbonyl ] -2- (metoksymetyl ) pyrrolidin med smp. 204-207°C (etanol); e) fra (S)-l-[(7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin (S)-1-[(4,5-dihydro-5-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 208-209°C (etanol); f) fra N,N,4-trimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid 4,5-dihydro-N,N,4,5-tetrametyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid med smp. 189-191°C (toluen); g) fra (R)-2-(metoksymetyl)-1-[(4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin (R)-l-[(4,5-dihydro-4,5-dimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno- [2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 155-157°C (eddikester/dietyleter); h) fra 3-metoksy-l-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl]azetidin l-[(6,7-dihydro-6-metyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin med smp. 226-227°C (toluen); i) fra (R)-2-metoksymetyl-l-[(4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin (R)-l-[(6,7-dihyhdro-6-metyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)pyrrolidin med smp. 158-159°C (eddikester/dietyleter) ; j) fra N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid 6,7-dihydro-N,N,6-trimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-py-rido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 131-132°C (acetonitril) ; k) fra 4-[(10-klor-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl) karbonyl] mor f ol in 4-[(10-klor-6,7-dihydro-6-metyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]pyridazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 282-284°C (acetonitril); 1) fra 10-klor-N,N-dietyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftala-zin-l-karboksamid 10-klor-N,N-dietyl-6,7-dihydro-6-metyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 187-188°C (toluen);

m) fra 10-klor-4-okso-3-fenyl-N,N-dimetyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-karboksamid 10-klor-6,7-dihydro-3-fenyl-N,N,6-trimetyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid med smp. 231-233°C (acetonitril).

Eksempel 4

0,54 g 4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester oppslemmes i 16 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmes i 3 timer på ca. 100°C. Reak-

sjonsløsningen inndampes i vakuum, og resten tas opp i 32 ml vann og røres. Det ekstraheres to ganger med 3 0 ml hver gang og én gang med 15 ml diklormetan. Etter tørking over natriumsulfat filtreres og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel med diklormetan/aceton (9:1). Ved omkrystallisering fra eter får man 5-acetyl-4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksylsyremetylester med smp. 13 2-134°C.

Eksempel 5

Analogt med eksemplene V, VI og 2 får man:

a) Fra 10-klor-3-(p-klorfenyl)-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-1-karboksylsyremetylester 4-[(10-klor-3-(p-klorfenyl)-6,7-dihydro-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 238-240°C (acetonitril); b) fra 10-klor-3-(m-klorfenyl)-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-1-karboksylsyremetylester 4-[(10-klor-3-(m-klorfenyl)-6,7-dihydro-4-okso-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 256-259°C (N,N-dimetylformamid/metanol); c) fra 10-klor-3-(o-klorfenyl)-4-okso-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-1-karboksylsyremetylester 4-[(10-klor-3-(o-klorfenyl)-6,7-dihydro-4-okso-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp. 200-202°C (eddikester).

Eksempel 6

a) 1,26 g 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-aJ ftalazin-l-yl) karbonyl ]morf olin oppløses i 30 ml diklormetan

under argon, hvoretter man tilsetter 1,01 g tetrabutylammonium-hydrogensulfat, 1,4 g etyljodid og 1,45 ml 50-prosent natrium-hydroksydløsning og rører ved romtemperatur inntil reaksjonen er slutt. Det tilsettes 3 ml vann, den organiske fasen skilles fra og tørkes, og løsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel. Man får etter omkrystallisering 4-[(6-etyl-10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-

1-yl)karbonyl]morfolin som gule krystaller med smp. 288-289°C (acetonitril).

På analog måte får man fra 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin og: b) Benzylklorid 4-[(6-benzyl-10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin med smp.

180-183°C (toluen/dietyleter).

Eksempel 7

2,62 g 4,5-dihydro-10-(hydroksymetyl)-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-7-on oppløses i 80 ml N,N-dimetylformamid og avkjøles i et isbad til 3°C. Det tilsettes porsjonsvis 440 mg 55-prosent NaH-dispersjon og røres enda 1 time etter slutten av

den siste porsjonen. En løsning av 1,5 g N-klorkarbonylmorfolin i 3 ml N,N-dimetylformamid tilsettes nå dråpevis. Man lar røre 45 min. til i ca. 5°C og heller reaksjonsblandingen på 800 ml isvann, hvorved råproduktet utkrystalliserer. Etter vask med vann og tørking renses råproduktet ved kromatografi på kiselgel og omkrystallisering. Man får (4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)metyl-4-morfolin-karboksylat med smp. 207-210°C (acetonitril).

Eksempel A

Forbindelse A, 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin kan på i og for seg kjent måte anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater med den etterfølgende sammensetning:

I stedet for forbindelse A kan også den etterfølgende angitte forbindelse anvendes som virkestoff for fremstilling av farmasøytiske preparater med sammensetningen ovenfor: Forbindelse B: (R)-1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H- pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2(metoksymetyl )pyrrolidin.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel

hvori Ra betyr en eventuelt med halogen, trifluormetyl, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert fenyl-, pyridyl- eller tienylgruppe, Rb og Rc sammen med karbonatomet som er angitt med a en eventuelt med halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro, amino eller mono- eller di(lavere alkyl)amino substituert gruppe med formelen >Ca-S-CH=CH- (a), >Ca-CH=CH-S- (b) eller >Ca-CH=CH-CH=CH- (c), Rd gruppen med formel -(A1)Itl-(CO)n-(Q1A2)q-R1, m, n og q hver tallet 0 eller 1, A <1> lavere alkylen, A <2> lavere alkylen, en direkte binding eller gruppen -CO-, Q <1> et oksygenatom eller gruppen -NR<2-> ,R<1> hydrogen, hydroksy, cyano, nitro, halogen, lavere alkoksy, lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, aryl, en gruppe med formelen -NR <3> R <4> eller en gjennom et karbonatom bundet, 5-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper og eventuelt med en (C3 _6 )-cykloalkyl-, hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere alkanoyloksy-, lavere hydroksyalkyl-, lavere alkoksyalkyl-, lavere alkanoyloksyalkyl-, lavere alkoksykarbonyl-, lavere alkanoyl-, karbamoyl-, mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl-, okso- eller alkylendioksygruppe substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk heter syklus, R <2> hydrogen, lavere alkyl eller aryl, R <3> ogR<4> hver hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksyalkyl, lavere dialkoksyalkyl, lavere alkylendioksyalkyl, lavere cyanoalkyl, lavere halogenalkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere di-hydroksyalkyl, lavere alkanoyl, lavere alkoksykarbonyl eller en eventuelt med hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, lavere hydroksyalkyl, lavere alkoksyalkyl, lavere alkanoyloksyalkyl, okso, karbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl eller med lavere alkylendioksy substituert ( <C>3 _7 )-cykloalkylgruppe ellerR<3> ogR<4> sammen med nitrogenatomet en 3- til 7-leddet, eventuelt én eller to lavere alkylgrupper og eventuelt med én eller to hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere alkanoyloksy-, lavere hydroksyalkyl-, lavere alkoksyalkyl-, lavere alkanoyloksyalkyl-, lavere alkoksykarbonyl-, lavere alkanoyl-, karbamoyl-, mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl-, okso- eller lavere alkylendioksygrupper substituert, mettet N-heterosyklus, hvilken som ringelement også kan inneholde et oksygen- eller svovelatom eller gruppen >N-R <5> , R <5> hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere alkoksyalkyl, lavere alkanoyloksyalkyl , lavere alkanoyl, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl eller mono- eller di(lavere alkyl)karbamoyl, Re hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, arylkarbonyl, aryl-lavere alkanoyl, aryl-lavere alkyl eller lavere alkenyl og Rf hydrogen eller lavere alkyl, med det forbehold at n betyr tallet 0, når q betyr tallet 1 og A <2> gruppen -CO-, at R <1> har en forskjellig betydning fra cyano, nitro, halogen eller lavere alkoksykarbonyl, når q er tallet 0 og n tallet 1, eller når q betyr tallet 1 og A <2> gruppen -CO-, og atR<1> har en forskjellig betydning fra hydroksy, cyano, nitro, halogen, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy og -NR <3> R <4> , når q betyr tallet 1 og A <2> en direkte binding, og av farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter av forbindelser med formel A med én eller flere basiske substituenter, karakterisert ved at mani) reduserer en forbindelse med den generelle formel

hvori Ra, Rb, Rc, Rd og Rf har ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av maursyre med et alkalimetallborhydrid eller et derivat derav, eller ii) alkylerer hhv. acylerer en forbindelse med den generelle formel

hvori Ra, Rb, Rc, Rd og Rf har ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvori X betyr en avspaltbar gruppe og Re' lavere alkyl, lavere alkanoyl, arylkarbonyl, aryl-lavere alkanoyl, aryl-lavere alkyl eller lavere alkenyl, elleriii) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvoriA<1> , Q <1> , m, Ra, Rb, Rc, Re og Rf har ovennevnte betydning, i nærvær av en eventuelt sterk base med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med den generelle formel

hvori r! har ovennevnte betydning, og iv) om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med formel A med en basisk substituent i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisj onssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori Rf betyr hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori Ra betyr fenyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-3 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori Rb og Rc sammen med karbonatomet som er angitt med a betyr en eventuelt med halogen substituert gruppe med formel >Ca-S-CH=CH- eller >Ca-CH=CH-CH=CH -, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori Rb og Rc sammen med karbonatomet som er angitt med a betyr gruppen med formel >CQ -S-CH=CH- eller >Ca-CH=CCl-CH=CH-, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori Rd betyr gruppen -CONR<3>R<4> ,R<3> lavere alkyl eller lavere alkoksyalkyl og R <4> hydrogen eller lavere alkyl eller R <3> og R <4> sammen med nitrogenatomet en 4-, 5- eller 6-leddet, eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper eller med en hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere hydroksyalkyl- eller lavere alkoksyalkyl-gruppe substituert , mettet N-hetersyklus, som også kan inneholde et oksygenatom som ringelement, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori R <3> betyr lavere alkyl eller lavere alkoksyalkyl, fortrinnsvis 2-(lavere alkoksy)etyl, og R <4> hydrogen eller lavere alkyl, eller R <3> og R <4> betyr sammen med nitrogenatomet en eventuelt med én eller to lavere alkylgrupper eller med en hydroksy-, lavere alkoksy-, lavere hydroksyalkyl-eller lavere alkoksyalkylgruppe substituert 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl- eller 4-morfolinylgruppe, fortrinnsvis 3-(lavere alkoksy)-1-azetidinyl, 3-(lavere alkoksy)-1-pyrrolidinyl, 2-(lavere alkoksyalkyl)-1-pyrrolidinyl eller 4-morfolinyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-7 ved fremstilling av forbindelser med formel A, hvori Re betyr hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl) karbonyl]morfolin, (R)-l-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-2-(metoksymetyl)-pyrrolidin, 1-[(10-klor-6,7-dihydro-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido-[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin, 10-klor-6,7-dihydro-N,N-dimetyl-4-okso-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboksamid , (R)-l-[(4,5-dihydro-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridaz in-10-y1)karbonyl]-3-metoksypyrrolidin, 1-[(4,5-dihydro-4-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[2,l-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin, l-[(4,5-dihydro-5-metyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2, 3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-3-metoksyazetidin, 4,5-dihydro-N,N-dimetyl-7-okso-8-fenyl-7H-pyrido[1,2-b]tieno[2,3-d]pyridazin-10-karboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

10. Anvendelse av forbindelser med den i krav 1 definerte formel eller av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I med én eller flere basiske substituenter for fremstilling av muskelavslappende, sedativ-hypnotiske, angstløsende og/eller antikonvulsivt virksomme midler.