PT87699B

PT87699B - Processo para a preparacao de derivados de piridona triciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87699B
Application number: PT87699A
Authority: PT
Inventors: Ulrich Widmer
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-06-12
Filing date: 1988-06-09
Publication date: 1992-10-30
Also published as: MC1961A1; US4889854A; KR890000481A; NO882558D0; US5082842A; PT87699A; FI882750A0; HU201069B; DK317388A; IL86639A0; SU1598879A3; FI882750A; YU108788A; DK317388D0; AU1742788A; EP0294599A3; EP0294599A2; NO882558L; JPS63316779A; HUT47273A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIMIDONA TRICÍCLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

EMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral

Rd Rc

Re na qual

Ra representa um grupo fenilo, piridilo ou tienilo tendo, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, nitro alquilo inferior ou alcoxi inferior,

Rb e Rc representam, conjuntamente com o átomo de carbono indicado por oC i um grupo CeC-S-CH=CH (a), > COC-CH=CH-S- (b) OU > C oC —CH=CH-CH=CH(c) tendo, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino ou mono- ou di-alquil-(inferior)-amino;

Rd representa um grupo de fórmula geral - (A^ ) ( CO) - (A₂ ) g^-R]_ r ^na gual m, n e q representam, cada um, zero ou o número inteiro 1; A^ representa um grupo alquileno inferior; A^ representa um grupo alquileno inferior ou -CO- ou uma ligação directa;

representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral -NR₂~ na qual R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou arilo; e R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi, ciano, nitro, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi(inferior)-carbonilo, arilo ou um grupo heterocíclico pentagonal aromático saturado ou parcialmente insaturado que se liga via um átomo de carbono e que comporta, eventualmente, como substituinte, um ou dois grupos alquilo inferior ou um grupo cicloalquilo C^ hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcanoiloxialquilo inferior, alcoxi (inferior)-carbonilo, alcanoílo inferior, carbamoílo, mono- ou di-(alquil inferior)-carbamoílo, oxo ou alquileno dioxi ou um grupo de fórmula geral -NR^R^ na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, dialcoxialquilo in3

ferior, alquilenodioxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, di-hidroxialquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior ou um grupo cicloalquilo C₃_₇ tendo, eventualmente, como substituinte, um grupo hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcanoiloxialquilo inferior, oxo,carbamoílo, mono- ou di-alquil(inferior ) -carbamoí lo ou alquilenodioxi inferior ou e representam, conjuntamente com o átomo de azoto, um grupo N-heterocíclico saturado com a 7 membros comportando, eventualmente, como substituinte(s) um ou dois grupos alquilo inferior ou um ou dois grupos hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcanoiloxialquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior, carbamoílo, mono- ou di-alquil (inferior)-carbamoílo, oxo ou alquilenodioxi inferior, comportando, eventualmente, no núcleo, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral > N-R_c, na qual R_ representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior, hidroalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcanoiloxialquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo ou mono- ou di-alquil (inferior)-carbamoílo;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al4 quilo inferior, alcanoílo inferior, arilcarbonilo, aril-alcanoílo inferior, aril-alquilo inferior ou alcenilo inferior; e

R_f representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com a condição de n representar zero quando q representar o número inteiro 1 e A^ representar um grupo -C0-; de R^ não representar um átomo de halogéneo ou um grupo ciano, nitro ou alcoxicarbonilo inferior quando q representar zero e n representar o número 1 ou quando q representar o número 1 e representar um grupo -C0-; e de R^ não representar um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, ciano, nitro, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior ou um grupo de fórmula geral -NR_R. quando q represen j 4 tar o número 1 e A representar uma ligação direc ta, e os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral A, citada antes, que comporta um ou mais substituintes básicos.

Estes derivados triciclos de piridona exibem importantes propriedades farmacológicas e podem utilizar-se no controlo ou prevenção de doenças.

Exibem especialmente acção relaxante sobre o músculo, acção sedativo-hipnótica, acção ansiolítica e/ou anticonvulsina e podem por isso utilizar-se no controlo ou na prevenção da tensão muscular, em situações de stress, insónia, ansiedade e/ou convulsões

Os objectivos da presente invenção são: os compostos de fórmula geral A citada antes e os seus per se; um processo para a sua preparação; os compostos de fórmula geral citada antes e os seus sais para utilização como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico.

Composições farmacêuticas que incluem estas novas substâncias e a sua preparação; o uso destas substâncias activas no controlo ou prevenção de doenças; bem como a sua utilização na preparação de composições farmacêuticas com acção de relaxante múscular, sedativo-hipnótica, ansiolítica e/ou anticonvulsiva.

termo inferior significa grupos ou compostos que comportam no máximo sete, de preferência quatro, átomos de carbono.

termo alquilo, considerado individualmente ou em associação como, por exemplo, os grupos alcanoílo, alcanoiloxi e alcoxialquilo significa radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada como,-por exemplo um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo e terc.-butilo. 0 termo cicloalquilo, representa radicais hidrocarbonetos saturados cíclicos como, por exemplo, um grupo ciclopropilo e ciclohexilo.

termo alcoxi significa grupos alquílicos ligados através de um átomo de oxigénio como, por exemplo, um grupo metoxi ou etoxi.

termo hidroxialquilo significa grupos alquílicos comportando como substituinte um grupo hidroxi como, por exemplo, os grupos hidroximetilo ou 2-hidroxietilo.

- /

Os termos alcanoílo e alcanoiloxi significam radicais de ácidos gordos como, por exemplo, um grupo acetilo ou acetoxi.

termo alquileno representa radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada comportando duas valências livres como, por exemplo, um grupo metile no, 1,2-etileno e 1,3-propileno.

termo halogéneo significa qualquer um dos quatro átomos flúor, cloro, bromo ou ioso.

termo arilo significa, de preferência, grupos fenílicos comportando, eventualmente, como substituintes átomos de halogéneo, os grupos trifluorometilo, .alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino ou mono- ou di-(alquilo inferior)-amino.

Os grupos heterocíclicos pentagonais saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos ligados através de um átomo de carbono contêm, de preferência, nos heteronúcleos um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo imino ou alquil (inferior)-imino e eventualmente, um ou dois átomos de azoto, situando-se o átomo de carbono através do qual o heterocíclo se liga, de preferência, em posição adjacente a um dos heteroátomos ou entre dois heteroátomos. Exemplos de tais heterocíclos eventualmente substituídos, como se mencionou, são: um grupo 2-oxazolin-2-ilo, 3-metil-l,2,4-oxadiazolil-5-ilo, 3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 2-tiazolil-2-ilo, 2-tetrahidrofurilo e 2-tiazolilo.

A expressão N-heterociclo saturado com 3 a 7 átomos comportando eventualmente no núcleo um átomo de oxigé7

nio ou de enxofre ou um grupo de fómrula geral >> N-R^ como um significado possível para o grupo de fórmula geral -NR^R^, designa por um lado heterociclos comportando somente um heteroátomo designadamente o átomo de azoto através do qual os mesmos se ligam e por outro lado heterociclos comportando dois heteroátomos designadamente o átomo de azoto citado antes e um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre ou um segundo átomo de azoto.

Exemplos destes heterociclos eventualmente subs tituídos, de acordo com o citado antes: 2-(alcoxialquilo inferior )-1-azetidinilo, 3-(alcoxi inferior)-1-azetidinilo, 3-hi droxi-l-azetidinilo, 2-(hidroxialquilo inferior)-1-azetidinilo, 2-(alcanoiloxialquilo inferior)-1-pirrolidinilo- 3 -oxo-1-pirrolidinilo, 2-(alcoxicarbonilo inferior)-1-pirrolidinilo,

3- (alcoxi inferior)-1-pirrolidinilo, 3-hidroxi-l-pirrolidinilo, 2-(alcoxialquilo inferior)-1-pirrolidinilo, 2-(hidroxi alquilo inferior)-1-pirrolidinilo, 2-(hidroxialquilo inferior )-4-hidroxi-l-pirrolidinilo, 2-(alcoxialquilo inferior)-4-(alcoxi inferior)-1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo- 2,6-di-( alquilo inferior )-4-morfolinilo- 4-tiomorfolinilo - 1-piperazinilo, l-(alquilo inferior)-4-piperazinilo, l-(alcoxialquilo inferior)-4-piperazinilo, l-(alcanoílo inferior)-4-piperazinilo, 4-hidroxialquilo inferior)-1-piperidinilo,

4- oxo-l-piperidinilo, 4-(alcoxi inferior)-1-piperidinilo,

4-(alcoxicarbonilo inferior)-1-piperidinilo, 4-hidroxi-l-piperidinilo, 4-(alquilcarbamoílo inferior)-1-piperidinilo,

4-(alcanoílo inferior)-1-piperidinilo, 2-(alcoxialquilo inferior )- 1-piperidinilo , 2-(hidroxialquilo inferior)-1-piperidinilo, 3-(alcoxi inferior)-1-piperidinilo, 4,4-(alquileno8

dioxi inferior)-1-piperidinilo ou 3-hidroxi-l-piperidinilo.

símbolo R representa, de preferência, um cl grupo fenílico comportando, eventualmente, como substituintes átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo em posição meta, preferindo-se um grupo fenilo.

Os símbolos R, e R considerados conjuntamente b c ^J com o átomo de carbono designado por representam, de preferência, um grupo de fórmula geral Coó-S-CH=CH-(a) ou 7 C OC-CH=CH-CH=CH-( c ) , comportando eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo, especailmente um grupo de fórmula geral > C aL-S-CH=CH ou > C e<-CH=CCl-CH=CH- .

De acordo com a presente invenção R^ representa, de preferência, um grupo de fórmula geral -CONRgR₄, na qual R^ representa um grupo alquilo inferior ou alcoxialquilo inferior e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou e R^ considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente representam um grupo N-heterocíclico saturado com 4-, 5- ou 6-membros comportando eventualmente como substituintes um ou dois grupos alquilo inferior, um grupo hidroxi, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior ou alcoxialquilo inferior e ainda um átomo de oxigénio no núcleo.

Em um dos aspectos especialmente preferidos de acordo com a presente invenção R^ representa um grupo alquilo inferior ou alcoxialquilo inferior e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou R^ e R^ , considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente, representam um grupo 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morfolino comportando eventualmente como substituin tes um ou dois grupos alquilo inferior ou um grupo hidroxi, alcoxi inferior, hidroxialguilo inferior ou alcoxialquilo inferior .

De acordo com uma situação especialmente preferida Rg representa um grupo alquilo inferior ou 2-(alcoxi inferior)-etilo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou R^ e R^ , considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente, representam um grupo 3-(alcoxi inferior)-1-azetidinilo, 3-(alcoxi inferior)-1-pirrolidinilo, 2-(alcoxialquilo inferior)-1-pirrolidinilo ou 4-morfolinilo.

R_e representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior especialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Rf representa de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, especailmente um átomo de hidrogénio .

Os compostos que a seguir se apresentam são compostos de fórmula geral A especialmente preferidos:

4-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-piridó-[2,l-a]ftalazin-l-il)-carbonil]-morfolina e (R)-l-[(10-cloro~6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido-[2,l-a]ftalazin-l-il)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidina.

De acordo com a presente invenção outros compostos de fórmula geral A característicos e preferidos são os seguintes:

1-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxiazetidina,

10-cloro-6,7-dihidro-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]ftala zina-l-carboxamida, (R)-1-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l/2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-carbonil]-3-metoxipirrolidina,

l-[(4,5-dihidro-4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-carbonil-3-metoxiazetidina,

1-[(4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-carbonil]-3-metoxiazetidina e

4,5-dihidro-N,N-dimetil-7-oxo-6-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazino-10-carboxamida.

De acordo com a presente invenção os novos compostos de fórmula geral A e os seus sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que comportam um substituinte básico podem preparar-se

i) reduzindo um composto de fórmula geral

Rd Rc / /Bb • · · ! n !

Ra ^Rf

II na qual

Ra, Rb, Rc, Rd e Rf têm o significado definido antes, com borohidreto de um metal alcalino ou um seu derivado eventualmente na presença de ácido fórmico, ou ii) alquilando ou acilando um composto de fórmula geral

Rd

Rc

Rb

Ra'

Aa

II o

na qual

Ra, Rb, Rc, Rd e Rf têm o significado definido antes, com um composto de formula geral

Re'-X na qual

X representa um grupo eliminável e

Re representa um grupo alquilo inferior, alcanoílo inferior, arilcarbonilo, aril-alcanoílo inferior aril-alquilo inferior ou alcenilo inferior, ou iii) fazendo reagir um composto de fórmula geral • ·

I i !

II I

Re

Ab na qual ^A1' ^Q1' ^Ra' ^Rb' ^Rc · ^{Re e R}f t®¹¹¹ ° significado de finido antes, com um derivado reactivo de um ácido geral carboxílico de fórmula na na presença

R^-COOH

XIII qual tem o significado definido antes, de uma base eventualmente forte, iv) convertendo, eventualmente, um composto resultante de

fórmula geral A que comporta um substituinte básico em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os processos citados antes podem realizar-se utilizando métodos conhecidos per se que são familiares aos entendidos na matéria.

De acordo com a variante i) do processo citado antes podem preparar-se compostos de fórmula geral A na qual Re representa um átomo de hidrogénio ou, quando a reacção se realiza na presença de ácido fórmico, um grupo metilo. Como agente redutor utiliza-se de preferência cianoborohidreto de sódio em meio ácido ou borohidreto de lítio. Dissolventes apropriados para utilizar na redução com cianoborohidreto de sódio são, por exemplo, o ácido clorídrico em solução alcoólica como por exemplo o ácido clorídrico em solução metanólica, o ácido acético ou o ácido fórmico ou as misturas destes ácidos com alcoóis inferiores como por exemplo o metanol e éteres tal como o tetrahidrofurano.

Éteres como, por exemplo, o tetrahidrofurano utilizam-se de preferência como dissolventes durante a redução com borohidreto de lítio.

Esta reacção realiza-se de preferência à temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula geral A na qual Re representa um grupo alquilo inferior, alcanoílo inferior, arilcarbonilo, aril-alcanoílo inferior, aril-alquilo inferior ou alcenilo inferior podem preparar-se de acordo com a variante ii) do processo citado antes.

-./ ί

/ f

Quando se realiza uma alguilação, o grupo eliminável representado pelo símbolo X representa, de preferência um átomo de halogéneo, tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo e quando se realiza uma acilação o grupo eliminável representado pelo símbolo X representa, de preferência, um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro ou um grupo de fórmula geral Re'-COO-.

Os dissolventes apropriados são: hidrocarbonetos inferiores halogenados como, por exemplo, o cloreto de metilo e o clorofórmio, éteres cíclicos ou de cadeia aberta como, por exemplo, o éter dietílico e o tetrahidrofurano, ésteres derivados de ácidos gordos inferiores, como por exemplo o acetato de etilo, alcoóis inferiores como por exemplo o metanol, acetona, dimetilformamida e dimetilssulfóxido.

No caso de se utilizar uma acilação com um anidrido sob a forma líquida, este composto pode também funcionar como dissolvente.

Esta reacção realiza-se de preferência a uma temperatura compreendida entre a temperaturaambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

Os compostos de fórmula geral A na qual Rd representa um grupo de fórmula geral -(A^)_m~Q^-CO-R^ e na qual A^, , R^ em têm o significado referido antes, podem preparar-se de acordo com a variante iii) do processo citado antes.

A reacção de um composto de fórmula geral Ab com um derivado reactivo de um ácido carboxílico de fórmula geral XIII, por exemplo um cloreto de ácido carboxílico, realiza-se convenientemente no seio de um dissolvente orgânico r' ;· inerte na presença de uma base.

Quando Re representa um átomo de hidrogénio e q_x representa um átomo de oxigénio é conveniente utilizar uma base forte como por exemplo o hidreto de sódio.

Os compostos de fórmula A que comportam um ou mais substituintes básicos podem converter-se em sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com a variante iv) do processo citado antes.

Consideram-se não só sais derivados de ácidos inorgânicos como também sais derivados de ácidos orgânicos como por exemplo cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos ou outros similates.

Os compostos de fórmula geral I utilizados como materiais iniciais podem preparar-se

a) fazendo reagir um composto de fórmula geral

Rc

I •

11+

I na qual

Ra, Rb, Rc e Rf têm o significado definido antes, a uma temperatura elevada com um composto de fórmula geral

H₂C=CH-Rd'

IV

HC=C-Rd'

III ou

na qual

Rd' representa um grupo ciano, nitro ou um grupo de fórmula geral -C0- (g^-Rl ^{na A}2

Q e R^ têm o significado definido antes, ou com um sulfóxido de fenilvinilo e, eventualmente, tratando o produto resultante da cicloadição com uma base forte, ou

b) fazendo reagir um composto de fórmula geral

ROOC-C(Ra)=CHR' na qual

R representa um grupo alquilo inferior e

R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e

Ra tem o significado definido antes, a uma temperatura elevada quando R' representa um átomo de hidrogénio ou na presença de uma base forte quando R' representa um grupo alcoxi inferior, com um composto de fórmula geral

Rd Rc

N

Rb il

VI na qual

Rb, Rc, Rd e Rf têm o significado definido antes e desidrogenailâo o produto resultante da ciclocondensação quando R' representa um átomo de hidrogénio, ou

c) hidrolizando um composto de fórmula geral I que comporta um grupo carboxi esterifiçado, ou

d) esterifiçando um ácido carboxílico de fórmula geral

HOOC-(A-) Rc |^{l m} I • · ·

II I I

N

Ra \ / ^Rf

II na qual

A^ , Ra, Rb, Rc, m e Rf têm o significado definido antes, com um álcool de fórmula geral

VII na qual

A representa um grupo alquileno inferior ou uma ligação directa e

R^ tem o significado definido antes, ou

e) convertendo um ácido carboxílico de fórmula geral Ia cita- 18 da antes ou um ácido carboxílico de fórmula geral

R_.R..W-(A.-Q. ) -(CO)(A. ) Rc 31 41 22 1 g n ,1 m /V* • · ·* i ¹

Rb

Ré< \ /\ 4 ^Rf

II o

Vllla

na qual

A „ representa um grupo alquileno inferior ou um grupo -C0-,-e e R ... , considerados conjuntamente com o átomo de 31 41' azoto adjacente, representam um grupo N-heterocíclico saturado com 3- a 7- átomos no núcleo com portando eventualmente como substituintes um ou dois grupos alquilo inferior e que pode ser substituído por um grupo carboxi que pode conter no núcleo um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral >N-R,., e

A^ , Ç>i , Ra, Rb, Rc, R^, m, n, q e Rf têm o significado definido antes, ou um seu derivado reactivo, na amida correspondente com, respectivamente uma amina de fórmula geral hnr₂-a₂₁-r₁ ix ou hnr₃r₄ X na qual ^A21' ^Rl' ^R2' ^R3 ^{e R}4 têm o significado definido antes,

V, ou com amoníaco ou com uma mono- ou di-(alquilo inferior)-amina, ou

f) fazendo reagir um composto de fórmula geral

HO—(A.) Rc . 1 m i

Rb

Ra

Rf

Ib' na qual

A^ , Ra, Rb, Rc, m e Rf têm o significado definido antes, na presença de uma Base com um composto de fórmula geral ^X_A21^-R1 ^XI na qual

X representa um grupo eliminável e ^R21 ^{6 R}l ^t®^m ° içado definido antes, ou fazendo reagir um composto de fórmula geral I que comporta um grupo hidroxi livre com um composto de fórmula geral

R-X

XII na qual

R representa um grupo alquilo inferior e

X tem o significado definido antes, ou

g) fazendo reagir um composto de fórmula geral

HQ.-ÍA. ) Rc ⁿl ^v ,1'm

Rb

Ib

Ra \ / \ X \Z N Rf

Ib na qual

A^, Q.^ i Ra, Rb, Rc, m e Rf têm o significado definido antes, na presença de uma base com um derivado reactivo de um ácido carboxílico de fórmula geral

R₁-COOH

XIII na qual

R^ tem o significado definido antes, ou

h) fazendo reagir um composto de fórmula geral

OHC-fAj Rc ^v l'm ¹

Z ^Z

Rb

Ra

N Rf

Ic na qual ^A1, Ra, Rb, Rc, m e Rf têm o significado definido antes

na presença de um agente redutor com uma amina de ral IX ou X citada antes, ou formula gereduzindo um composto de fórmula geral

R^.-ÍA,) Rc 11 'iVm | l . R • f ·

I n !

Id na qual ^•£2 representa um grupo nitro, ciano ou alcoxicarbonilo inferior, e

A^ Ra, Rb, Rc, m e Rf têm o significado definido antes , ou um composto de fórmula geral Ia citada antes ou um seu derivado reactivo, ou

j) oxidando um álcool de álcool de fórmula geral fórmula geral Ib citada antes ou um ^R32^R42^{N (A}2^Q1

-(CO) -(Α_η) Rc q n , 1 m í

As / • * · '1 N '

Rb /\ /\ //\

Ra ./ N^Z Rf

I

Ie na qual ^Al' r Qj' ^Ra' ^Rbr ^Rct m, n, q e Rf têm o significa22 do definido antes, e ^R32 θ ^R42' ^cons;*-ãerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente, representam um grupo N-heterocíclico saturado com 3- a 7- átomos no núcleo comportando eventualmente como substituinte um grupo hidroxi e eventualmente um ou dois grupos alquilo e comportando ainda no núcleo um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral > N-R^ na qual R^ tem o significado definido antes, ò’u

1) fazendo reagir um isocianato de fórmula geral

O=C=N-(A_) Rc (1 m .

Rb

Ra

II /\

N !

^Rf

VIIIB ou

O=C-N-R

XIV na qual

A^ , Ra, Rb, Rc, m e Rf têm o significado definido antes , e r^j representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo C₃_₇, com la

Ib respectivamente, um geral X citada antes também citada antes, álcool ou com ou inferior ou uma amina de fórmuum composto de fórmula geral

m) fazendo reagir um composto de fórmula geral

Χ,-CO-ÍAj Rc 1 ^v il/m i

I . Rb • · ·

Jr I VIIIc / \ / \ \

Ra ^X. N Rf

II 0 na qual representa um átomo de halogéneo e A^ , Ra, Rb, Rc, me Rf têm o significado definido antes , com um halogeneto de alquil-(inferior)-magnésio, ou

n) halogenando um composto de fórmula geral

Rd

Ih

Ra

II o

N Rf na qual

Q representa um grupo de fórmula geral (a) ou (b) 4 citado antes, e

Ra, Rd e Rf têm o significado definido antes, no núcleo tiofénico, ou

o) fazendo reagir um composto de fórmula geral VIIIc citada antes, na presença de uma base com um composto de fórmula

-τ' geral

HYN=C(NH₂)-R

XV,

H₂N-CHR“CHR '-ΥΉ

XVI ou

H₂N-NH-C(R)=Y

XVII na qual

Y representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR'-,

Y' representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-, Y representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e

R e R’ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, e ciclizando o produto resultante, ou

p) fazendo reagir um composto de fórmula geral

N_-CH-CO-(A') Rc 2 ' | 'm |

Rb

Ra

VlIId íí

Rf na qual

A' representa um grupo alquileno C, - e 1-6

Ra, Rb, Rc, Rf e m têm o significado definido antes,

V,

V com

q)

r) um álcool inferior, ou descarboxilando um ácido carboxílico de fórmula geral Ia na qual m representa zero, ou halogenando um composto de fórmula geral I na qual Rd representa um átomo de hidrogénio no núcleo de piridona, ou clivando o grupo acetal em um composto de fórmula geral

RgO

0R„ \ / ⁷CH

Rc z’^ z\ z

Rb

Vlle

Ra^^.^ ^Rf na qual

R e R_o representam, cada um, um grupo alquilo infe7 o rior ou, considerados conjuntamente, representam um grupo alquileno inferior, e

Ra, Rb, Rc e Rf tem o significado definido antes, ou fazendo reagir um composto de fórmula geral

X_q-COO-(aJ Rc 2 ' j.l'm |

Rb

Ra \ Z\_NZ\

Rf

VlIIf na qual

X₂ representa um grupo fenoxi e

A^ , Ra, Rb, Rc, Rf e m têm o significado definido antes, com uma amina de fórmula geral X citada antes.

Em muitos dos processos citados antes os grupos amino, carboxilo e/ou hidroxi, que podem estar presentes nos compostos iniciais devem ser bloqueados por grupos protectores. Os especialistas na matéria reconhecem facilmente estes casos e a escolha de grupos protectores apropriados para um determinado caso não apresenta dificuldades para esses técnicos .

Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um átomo de hidrogénio, um grupo ciano, nitro, ou um grupo de fórmula geral -C0-(A₂)^-R^ na qual q, A₂, e R^ têm o significado definido antes, podem preparar-se de acordo com a variante a) do processo citado antes. Esta reacção realiza-se facilmente no seio de um dissolvente inerte que entra em ebulição a uma temperatura elevada de preferência a uma temperatura superior a 8D°C. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno e o xileno, no seio dos quais a reacção se realiza de preferência à temperatura de refluxo do dissolvente.

Quando a reacção de um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral III ou com o sulfóxido de fenilvinilo realiza-se a uma temperatura elevada obtem-se directamente o composto correspondente de fórmula geral I. Quando um composto de fórmula geral II reage com um composto de fórmula geral IV obtem-se primeiramente como um produto resultante de um cicloadição o composto epitio correspondente de fórmula geral

Rd» Rc

Rb

XVIII

Ra

Rf na qual

Ra, Rb, Rc, Rd' e Rf têm o significado definido antes, que se converte depois no composto de fórmula geral I mediante tratamento com uma base forte.

As bases apropriadas são por exemplo, alcoolatos inferiores de metais alcalinos como, por exemplo, o metilato de sódio, situação em que é conveniente utilizar o álcool inferior correspondente como dissolvente. Esta reacção realiza-se de preferência à temperatura de refluxo do dissolvente.

A reacção de um composto de fórmula geral V na

qual R* representa um átoml de hidrogénio com um composto de fórmula geral VI, de acordo com a variante b) do processo citado antes, pode realizar-se eventualmente na presença de um dissolvente que entra em ebulição a uma temperatura elevada.

Os dissolventes apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno e o xileno. Contudo, a ciclocondensação realiza-se de preferência na ausência de um dissolvente e a uma temperatura compreendida entre cerca de 80°C e cerca de 150°C. Desidrogena-se depois o produto resultante da ciclocondensação isto é um composto de fórmula geral . : Rb / /¼ / « · · ! N !

Ra^X \ . ^{7 X}Rf XIX il na qual

Ra, Rb, Rc, Rd e Rf têm o signfiicado definido antes,

I com um agente de oxidação apropriado como, por exemplo, o dióxido de manganês. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno e o xileno. A desidrogenação realiza-se de prefrência a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente escolhido, de preferência à temperatura de ebulição.

Fazendo reagir um composto de fórmula geral V na qual R* representa um grupo alcoxi inferior na presença de uma .'a base forte tal como o hidreto de sódio e no seio de um dissolvente inerte, de preferência um éter tal como o tetrahidrofurano, com um composto de fórmula geral VI de acordo com a variante b) do processo citado antes obtém-se o composto correspondente de fórmula geral I. Utiliza-se uma temperatura reaccional compreendida entre a temperatura ambiente e temperatura de ebulição da mistura reaccional.

Os compostos de fórmula geral I que comportam um grupo carboxilo esterificado podem hidrolizar-se de acordo com a variante c) do processo citado antes pelo que se obtém os ácidos carboxílicos livres correspondentes. Esta hidrólise pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos per se. A hidrólise realiza-se de preferência na presença de um hidróxido metálico tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio no seio de um álcool inferior como, por exemplo, o metanol, o etanol ou uma mistura de um álcool inferior e água.

É conveniente utilizar uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, de preferência a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um grupo de fórmula geral - (A^ ^_m ^-C0“⁰-^A2l^Rl ^{na A}1' ^A2l' ^R1 θ ^m ° Í^cad° definido antes, podem preparar-se esterifiçando um ácido carboxílico de fórmula geral Ia com um álcool de fórmula geral VII de acordo com a variante d) do processo citado antes. Esta esterificação pode realizar-se, por exemplo, na presença de um agente de esterificação no seio de um dissolvente orgânico inerte. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, o iodeto de N-metil-230

-cloro-piridínio e ou outros similares, halogenetos orgânicos do ácido sulfónico tal como tal como o cloreto de metilsulfonilo, o cloreto de p-toluenossulfonilo e o cloreto de metilssulfonilo ou outros similares. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tal como o cloreto de metileno, o clorofórmio ou outros similares. As bases apropriadas são por exemplo, aminas terciárias, tais como a trietilamina, a tri-n-butil^amina ou outros similares. A reacção realiza-se de preferência a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente.

A esterificação desejada pode também realizar-se eventualmente convertendo primeiro o ácido carboxílico de fórmula geral la em um derivado reactivo e fazendo reagir depois com um álcool de fórmula geral VII na presença de uma base. Como derivados reactivos utilizam-se de preferência cloretos do ácido carboxílico correspondente. As bases apropriadas são, por exemplo as aminas terciárias mencionadas antes. Esta reacção realiza-se de preferência a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, de um modo conveniente à temperatura ambiente.

A esterificação com um álcool de fórmula geral VII na qual A2^ representa um grupo alquileno inferior e R^ representa um átomo de hidrogénio isto é com um álcool inferior pode também realizar-se fazendo reagir o ácido carboxílico com um N,N-dimetilformamida-di-(alquilo inferior)-acetal.

A reacção com N,N-dimetilformamida-di-(alquil inferior)-acetal realiza-se de preferência no seio de um dissolvente inerte como, por exemplo, um hidrocarboneto tal como o benzeno à temperatua de refluxo da mistura reaccional.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um grupo de fórmula geral - (A^ ~(^Ai)_m ^-CO-^NR3^R4 ^{em qUe A}1' ^A21' ^Rl' ^R2' ficado definido antes podem preparar-se do carboxílico de fórmula geral Ia ou um )-CO-NR2-A21-R1 ou R3, R^ em têm o signifazendo reagir um áciseu derivado reactivo com uma amina de fórmula geral IX ou X de acordo com a variante e) do processo citado antes.

Fazendo reagir um ácido carboxílico de fórmula geral VlIIa ou um seu derivado reactivo com amónia proveniente de uma mono- ou di-(alquilo inferior)-amina de acordo com a variante e) do processo citado antes podem preparar-se os compostos correspondentes de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -NRgR^ na qual R^ e R^ considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente representam um grupo N-heterocíclico saturado com 3- a 7- átomos no núcleo comportando como substituinte um grupo carbamoílo ou mono» ou di-(alquilo inferior)-carbamoílo e eventualmente um ou dois grupos alquilo inferior e ainda no núcleo um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral >N-R,_ na qual R_ tem o significado definido antes.

Se se utilizar um ácido carboxílico livre de fórmula geral Ia ou de fórmula geral VlIIa como composto inicial então a reacção de aminação realiza-se de preferência na presença de um agente de condensação como, por exemplo, o iodeto de N-metil-2-cloropiridínio no seio de um dissolvente orgânico e inerte na presença de uma base livre. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos

tais como o benzeno, o tolueno e o xileno. Bases apropriadas são, por exemplo, as aminas terciárias citadas antes. Os derivados reactivos de um ácido carboxílico preferidos que se podem fazer reagir, na presença de uma base, directamente com a amina correspondente são os cloretos de ácidos carboxílicos correspondentes. As bases apropriadas são, mais uma vez as aminas terciárias citadas antes. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como, o benzeno, o tolueno e o xileno e éteres tais como o dioxano.

Em ambos os casos a reacção realiza-se de preferência a uma temperatura compreendida entre a temperatura e a temperatura e refluxo da mistura reaccional.

De acordo com a variante f) do processo citado antes podem preparar-se por um lado compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um grupo de fórmula geral - (A ) -0-A -R_n na qual A , A , R. e m têm o significado definido antes e por outro lado compostos de fórmula geral 1 comportando um grupo hidroxi esterificado sob a forma de um éter alquílico inferior.

A reacção de um composto de fórmula geral Ib* com um composto de fórmula geral XI ou a reacção de um composto de fórmula geral I que comporta um grupo hidroxi livre com um composto de fórmula geral XII realiza-se facilmente na presença de um dissolvente orgânico inerte, como, por exemplo, a N,N-dimetilformamida ou outro similar, com uma base forte como, por exemplo, um hidróxido ou um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio, o hidróxido de potássio ou o hidróxido de sódio que se utilizam de um modo conveniente como bases. Esta reacção realiza-se facilmente a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. 0 grupo eliminável representado pelo símbolo X é de preferência um átomo de halogéneo, especailmente um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi como, por exemplo, um grupo metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi. Na preparação de éteres alquílicos inferiores o símbolo X pode também representar um grupo alcoxi(inferior)-sulfoniloxi isto é o agente de alquilação é neste caso um di-(alquilo inferior ) -sulf ato tal como o sulfato de dimetilo.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um grupo de fórmula geral -()_m~Q₁-CO-R₁ na qual A₁, Q₁, R^ em têm o significado definido antes, póde.m preparar-se de acordo com a variante g) do processo citado antes.

A reacção de um composto de fórmula geral Ib com um derivado reactivo de um ácido carboxílico de. fórmula geral XIII, por exemplo, um cloreto de um ácido carboxílico, realiza-se convenientemente no seio de um dissolvente orgânico inerte na presença de um agente de ligação de ácido, por exemplo, uma amina terciária. Os dissolventes' apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno ou o xileno e hidrocarbonetos halogenados tal como o cloreto de metileno. Quando R^ representa um grupo alquilo inferior pode também utilizar-se anidridos de ácido carboxílico correspondentes, sendo conveniente neste caso utilizar-se a piridina como dissolvente e como agente de ligação. Esta reacção realiza-se de preferência a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição do dissolvente .

Os compostos de fórmula geral I na qual R^ re34 presenta um grupo de fórmula geral ^- )_m ^-^^H2^-N:R2^A21^Rl ^ou

-(A_n ) -CH-NR-R. em que A. , A_n1 , R.. , R„, R_ , R. em têm o lm234 1 21 1234 sgnificado definido antes, podem preparar-se de acordo com a variante^ h) do processo citado antes. Esta reacção realiza-se de preferência no seio de um álcool inferior como dissolvente e na presença de cianoborohidreto de sódio como agente redutor, realizando-se a reacção facilmente à temperatura ambiente e sendo conveniente utilizar a amina sob a forma de cloridrato.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um grupo de fórmula geral -(A.)_m-R₁„ na qual R , representa um grupo amino, aminometilo, hidroximetilo ou metilo e A^ e m têm o significado definido antes, podem preparar-se de acordo com a variante i) do processo citado antes. A escolha do agente redutor apropriado depende por um lado do composto inicial utilizado e por outro lado do produto pretendido. Um composto de fórmula geral Id na qual R^^ representa um grupo ciano pode, por exemplo, reduzir-se com diborano no seio de tetrahidrofurano obtendo-se o composto aminometilado correspondente. Um composto de fórmula geral Id na qual R^^ representa um grupo nitro pode, por exemplo, reduzir-se côm sulfureto de sódio no seio de um álcool inferior tal como o metanol obtendo-se o composto aminado correspondente. Um composto de fórmula geral Id na qual R^ representa um grupo alcoxicarbonilo inferior pode reduzir-se com borohidreto de lítio obtendo-se o correspondente composto hidroximetilado e o cloeto de ácido de um composto de fórmula geral Ia pode reduzir-se com borohidreto de sódio no seio de tetrahidrofurano e/ou dimetilformamida obtendo-se o composto hidroximetilado corres35

X (

pondente. Um ácido carboxílico' de fórmula geral Ia pode, por exemplo, reduzir-se com um complexo de borano/tetrahidrofurano ou bromo/sulfureto de metilo no seio de tetrahidrofurano obten do-se o composto metilado correspondente. Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um grupo de fórmula geral

-(A ) -CHO ou -(A_n) -(CO) -(Q_ΊA_o) -NR na qual A_n, A„, Q, , l m l m nlzq 34 l z i m, n e q têm o significado definido antes e R^₄ e considerados conjuntamente, representam um grupo N-heterocíclico saturado em 3- a 7- átomos no núcleo comportando eventualmente como substituinte um grupo oxo ou um ou dois grupos alquílicos inferiores e ainda contendo eventualmente no núcleo um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral

^.N-Rg na qual R^ tem o significado definido antes, podem preparar-se de acordo com a variante j) do processo citado antes. A oxidação dos alcóois de fórmula geral Ib' ou Ie pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos per se e que são familiares aos entendidos na matéria. Por exemplo, pode realizar-se esta oxidação, eventualmente, com dióxido de manganês no seio de um hidrocairboneto halogenado tal como o cloreto de metileno, à temperatura ambiente. Eventualmente pode também realizar-se esta oxidação com clorocromato de piridínio no seio de um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno à temperatura ambiente ou com dimetilsulfó>xido/anidrido do ácido trifluoroacético no seio de um hidrocarboneto halogenado tal como o cloreto de metileno a uma temperatura . o aproximada de -70 C.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um grupo de fórmula geral -(A,) -NHCO-R._-(A,) lm 13 1 m

-NHCO-NRgR^ ou ^Ai )m^-Qi^-C0 ^NH-R33 ^em Ç^{ue R}13 representa um . ..J» grupo alcoxi inferior e A^ , , R^^i R^ e m têm o significado definido antes, podem preparar-se de acordo com a variante 1) do processo citado antes fazendo reagir um isocianato de fórmula geral VlIIb com um álcool inferior ou com uma amina de fórmula geral X fazendo reagir um isocianato de fórmula geral XIV com um composto de fórmula geral Ib. Esta reacção realiza-se facilmente no seio de um dissolvente inerte como, por exemplo, no seio de um hidrocarboneto aromático tal como o ben zeno, o tolueno ou o xileno, no seio de um hidrocarboneto halo genado tal como o cloreto de metileno ou no seio de um éter tal como o dioxano. Esta reacção realiza-se de preferência a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. Se como material inicial se utiliza um isocianato de fórmula geral XIV na qual R33 representa um átomo de hidrogénio, então é conveniente utilizá-lo sob uma forma protegida. Um grupo protector especialmente apropriado para este caso é o grupo tricloroacetilo que se pode eliminar por hidrólise, por exemplo com carbonato de potássio no seio de água, depois de se realizar a reacção.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um grupo de fórmula geral -(A^)_m“CO-R^₄ na qual r^₄ representa um grupo alquilo inferior e A^ e m têm o significado definido antes, podem preparar-se de acordo com a variante m) do processo citado antes. Éteres tal como o tetrahidrofurano utilizam-se de preferência como dissolventes. Esta reacção realiza-se, de preferência, a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rb e e Rc representam, considerados conjuntamente, com o átomo de carbono designado por , um grupo de fórmula geral

-S-CH=CH- ( h ) ou ;>C^Ç.-CH=CH-S-( i ) comportando como substituinte um átomo de halogéneo, podem preparar-se de acordo com a variante n) do processo citado antes. Como agente de halogenação utiliza-se de preferência um halogéneo elementar como, por exemplo, bromo elementar. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tal como o clorofórmio. Esta reacção de halogenação realiza-se facilmente a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um grupo de fórmula geral -(A.) -R, _ na qual R, . re1 m 15 15 presenta um grupo heterocíclico aromático pentagonal parcialmente insaturado que se liga via um átomo de carbono e que comporta eventualmente como substituintes um ou dois grupos alquílicos inferiores e A^ e m têm o significado antes, podém preparar-se de acordo com a variante o) do processo citado an tes. A reacção de um composto de fórmula geral VIIIc com um composto de fórmula geral XVI, XVII ou XVIII, realiza-se convenientemente no seio de um dissolvente inerte como, por exemplo, umhidrocarboneto halogenado tal comõ o cloreto de metile no ou no seio de hidrocarbonetos aromáticos tal como o benzeno, o tolueno ou o xileno e a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. As bases apropriadas são, por exemplo, as aminas terciárias citadas antes. A ciclização do produto resultante pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos per se e que são familiares aos entendidos na matéria. Esta ciclização pode realizar-se, por exemplo, na presença de quantidades catalíticas de um ácido forte tal como o ácido p-toluenossulfónico eliminando a água formada durante a reacção mediante a utilização de um agente capaz de a arrastar tal como o tolueno. Con tudo, a ciclização também se pode realizar utilizando a mistura azodicarboxilato de dietilo/trifenilfosfina, no seio de um éter tal como o tetrahidrofurano.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um grupo de fórmula geral - (A' na qual A' representa um grupo alquilo e R^ representa um grupo alcoxicarbonilo inferior e m tem o significado definido antes, podem preparar-se de acordo com a variante p) do processo citado antes. A reacção de uma diazocetona de fórmula geral VlIId com um álcool inferior, realiza-se de preferência na pre sença de um catalisador contendo prata tal como o óxido de pra ta, utilizando-se de preferência um álcool inferior como dissolvente. Esta reacção realiza-se a uma temperatura elevada, de preferência à temperatura de ebulição da mistura reaccional.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um átomo de hidrogénio podem preparar-se de acordo com a variante q) do processo citado antes. A descarboxilação de um ácido carboxílico de fórmula geral Ia realiza-se de preferência por aquecimento num meio anidro, especialmente median te aquecimento a seco no vácuo e a temperaturas compreendidas entre cerca de 200° e cerca de 300°C.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um átomo de halogéneo podem preparar-se de acordo com a variante r) do processo citado antes. Os dissolventes de halogenação apropriados para realizar esta halogenação são, N-ha logenoimldas ou N-halogenoamidas tal como a N-clorosuccinimida, a N-bromossuccinimida, a N-cloroacetamida ou outras simila res. Como dissolvente utiliza-se de preferência um hidrocarboneto halogenado tal como o cloreto de metileno, o clorofórmio, o tetracloreto de carbono ou outros similares. Esta reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. Esta reacção realiza-se de preferência à temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula geral I na qual Rd representa um grupo -CHO podem preparar-se eliminando o grupo acetal de um composto de fórmula geral VlIIe e de acordo com a variante s) do processo citado antes. A clivagem realiza-se de preferência por trans-acetalização na presença de um ácido tal como o ácido p-toluenossulfónico e de uma cetona, por exem pio, a ciclohexanona, a acetona ou outra similar. Esta reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

Os compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -(A^) -OCO-NRgR^ podem preparar-se de acordo com a variante t) do processo citado antes. Os dissolventes apropriados para este processo são, por exemplo, éteres tal como o tetrahidrofurano, o dioxano e o éter etílico, a Ν,Ν-dimetilformamida e o dimetilssulfóxido Esta reacção realiza-se facilmente à temperatura ambiente.

_ /

Ζ .

Os compostos de fórmula geral II, VlIIa, VlIIb, Vlllc, VlIId, VlIIe e VlIIf que se utilizam como compostos iniciais podem preparar-se acordo com as técnicas que a seguir se descrevem.

Os compostos de fórmula geral II podem preparar-se, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral

Rc

S . Rb \/ %./ d !

H^Z \_Ef na qual

Rb, Rc e Rf têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral »

Ra-CHX₂-COX₁

XXII ou

XXIII na qual

X^ e X₂ representam, cada um, um átomo de halogéneo, e

Ra tem o significado definido antes.

A reacção de um composto de fórmula geral XXI com um composto de fórmula geral XXII na qual X.^ representa,

- /

-τ' { » de preferência, um átomo de cloro e representa, de preferên cia, um átomo de bromo realiza-se facilmente à temperatura ambiente no seio de um hidrocarboneto halogenado tal como o clorofórmio, em consequência do que o tratamento se realiza com uma amina básica tal como a trietilamina. A reacção de um composto de fórmula geral XXII com um composto de fórmula gerãl XXIII realiza-se de preferência no seio de um dissolvente iner te tal como a acetona, a N,N-dimetilformamida, o dimetilssulfóxido e outros similares à temperatura ambiente.

Os ácidos carboxílicos de fórmula geral VlIIa podem preparar-se hidrolisando os ésteres alquílicos inferiores correspondentes de fórmula geral I. Esta hidrólise pode realizar-se utilizando métodos conhecidos per se, por exemplo, métodos análogos aos utilizados na variante c) do processo citado antes.

Os isocianatos de fórmula geral VlIIb podem pre parar-se mediante o tratamento de um composto de fórmula geral Ib na qual Q₁ representa um grupo de fórmula -NH- no seio de um dissolvente inerte com fosgénio. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tal como o clorofórmio e o 1,2-dicloroetano. Contudo, os isocianatos de fórmula geral VlIIb também se podem preparar convertendo um halogeneto de ácido carboxílico de fórmula geral VIIIc no seio de um dissolvente orgânico e inerte com uma azida tal como a azida sódica ou a azida de trimetilsililo na correspondente azida de ácido carboxílico e rearranjando esta para se obter o isocianato correspondente por aquecimento. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, éteres tais como o dioxa42 no, o etilenoglicol, o éter dimetílico, o éter dimetílico dietilenoglicólico ou outros similares, cetonas tal como a etil-metil-cetona ou outras similares. Esta rearranjo realiza-se a uma temperatura compreendida entre 80°C e a temperaturas superiores.

Os halogenetos de ácido carboxílico de fórmula geral VIIIc podem preparar-se tratando um ácido carboxílico de fórmula geral Ia com um agente de halogenação. Os agentes de halogenação apropriados são, por exemplo, o cloreto de tio nilo, o cloreto de oxalilo, o pentacloreto de fósforo ou outros similares. Um dos aspectos preferidos da presente invenção consite em utilizar o cloreto de tionilo e realizar a reacção sem a adição de outro dissolvente à temperatura ambiente .

Os diazocetonas de fórmula geral VlIId podem preparar-se fazendo reagir um halogeneto de um ácido carboxílico de fórmula geral VIIIc no seio de um dissolvente orgânico inerte com diazometano. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, éteres tais como o tetrahidrofurano, o dioxano e o éter dietílico. Esta reacção realiza-se de preferência a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 10°C.

Os compostos de fórmula geral VlIIe podem preparar-se utilizando uma técnica análoga à da variante a) do processo citado antes, utilizando-se como composto inicial um composto de fórmula geral HC=sC-CH(0R_?)0R_g na qual R_? e R_gtêm o significado definido antes.

Os compostos de fórmula geral VlIIf podem pre43 parar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral Ib' no seio de um dissolvente inerte, por exemplo, no seio de um éter tal como o dioxano e na presença de uma base como, por exemplo, uma amina básica tal como a piridina, com cloroformato de fenilo.

Os compostos restantes, que se utilizam como materiais iniciais, pertencem a classes de substâncias conhecidas per se.

Tal como se mencionou antes os compostos de fórmula geral A exibem importantes propriedades farmacológicas. Estes compostos exibem especialmente uma promunciada acção relaxante muscular, sedativo-hipnótica, anticonvulsiva e/ou ansiolítica, apresentando também uma diminuta toxicidade. Estas propriedades podem demonstrar-se na presente invenção, por exemplo, em um ensaio comparativo com o pentetrazol, composto que geralmente se reconhece como registando estas propriedades.

Nesta experiência, que utiliza animais, administra-se o composto a investigar por via oral a murganhos e minutos depois administram-se 120 mg/kg de pentetrazol por via intraperitoneal o que provoca emprostotono e contracções musculares dos membros anteriores e/ou dos membros posteriores nos animais não protegidos, .1-4 minutos depois da injecção. Por cada dose da substância em ensaio utilizam-se 10 animais da experiência. Depois de contar os animais protegidos intervenientes na experiência determinou-se a DE__n de acordo 5 0 com o método de Probit. A DE_. é a dose que protege 50% dos 5 u animais intervenientes na experiência, das convulsões espas44 módicas provocadas pelo pentetrazol. Os resultados obtidos com compostos característicos de fórmula geral A podem observar-se no quadro seguinte. 0 mesmo quadro contém também dados respeitantes à toxicidade aguda (ϋΣ^θ) de alguns destes mesmos compostos expressa em mg/kg no caso de uma administração oral única a murganhos.

QUADRO

Composto	DE_. em 50 mg/kg	DL _n em 5 u mg/kg p.o	«
A	3,1	>3000
B '	0,44	>3000
C	0,56	-
D	0,23	-
E	1,4	-
P	3,3	3000
G	8,2	>5000
H	0,29	>50 0 0

A = 4-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2 ,1-a]ftalazin-l-il)-carbonil]-morfolina

B = (R)-l-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidina

C = 1-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxiazetidina

D = 10-cloro-6,7-dihidro-N,N-dimetil-4-οχο-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]ftalazina-l-carboxamida

E = (R)-1-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]tieno[2 ,3-d]piridazin-10-il)-carbonil]-3-metoxi-pirrolidina

F = 1-[(4,5-dihidro-4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-carbonil]-3-metoxiazetidina

G = l-[(4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-carbonil]-3-metoxiazetidina

H = 4,5-dihidro-N,Ν-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]tieno[2,3-d]piridazina-10-carboxamida.

I

Os compostos de fórmula geral A e os sais de dição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral A que comportam um substituinte básico podem utilizar-se como medicamentos, por exemplo, sob a forma de composições farmacêuticas. Estas composições farmacêuticas podem administrar-se por via oral, por exemplo.

sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias cápsulas de gelatina mole e dura, soluções, emulsões ou suspensões. Contudo a administração destes compostos também se

pode realizar por via rectal por exemplo sob a forma de supositórios ou por via parentérica, por exemplo, sob a forma de soluções injectáveis.

Para a preparação de composições farmacêuticas, os produtos preparados de acordo com a presente invenção, podem ser misturados com veículos orgânicos ou inorgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos de veículos apropriados que se podem utilizar na preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias ou cápsulas de gelatina são, por exemplo, a lactose, o amido de milho ou seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais ou outros similares.

Os veículos apropriados para utilizar na preparação de cápsulas de gelatina mole são por exemplo, os óleos, as ceras, as gorduras, os poliois líquidos ou semi-sólidos ou outros similares. Contudo e de um modo geral, quando se preparam cápsulas de gelatina mole não é necessário utilizar veículos o que dependerá da natureza da substância activa. Os veículos apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a água, os poliois, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose ou outros similares. Os veículos apropriados para a preparação de soluções injectáveis são, por exemplo, água, alcóois, poliois, glicerina, óleos vegetais ou outros similares. Os veículos apropriados para a preparaçõ de supositórios são, por exemplo, os óleos endurecidos ou naturais, ceras, gorduras, poliois líquidos ou semi-sólidos ou outros semelhantes .

Estas preparações farmacêuticas podem ainda con ter agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes esta bilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes

edulcorantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais que permitem fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou agentes anti-oxidantes. Estas composições podem ainda conter outras substâncias importantes sob o ponto de vista terapêutico. As composições farmacêuticas contendo um produto de acordo com a presente invenção e um veículo inerte aceitável sob o ponto de vista terapêutico bem como os processos para a sua preparação que consistem em converter um produto de acordo com a presente invenção e eventualmente uma ou mais de outras substâncias com interesse sob o ponto de vista farmacêutico em uma forma de administração galénica, são também objectivos da presente invenção.

Tal como se referiu antes, os compostos de acor do com a presente invenção podem utilizar-se no controlo ou prevenção de doenças, especialmente no controlo de convulsões ou estados de ansiedade bem como na preparação de composições farmacêuticas com acção relaxante muscular, sedativo-hipnótica, anticonvulsiva e/ou ansiolítica. A dose pode-se variar entre limites largos e dependerá evidentemente das necessidades de cada indivíduo. Quando se administra por via oral a dose iária deve estar compreendida entre cerca de 1 mg e cerca de

100 mg.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção mais detalhadamente, contudo não a limitam.

Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius.

Exemplo I

Aqueceram-se à temperatura de refluxo durante

quarenta e cinco minutos 13,9 g de 7-nitro-l(2H)-ftalazinona e 16,3 g de reagente de Lawesson em 170 ml de acetonitrilo.

Filtrou-se a mistura reaccional enquanto quente. Arrefeceu-se o filtrado em um banho de gelo e mediante filtração por sucção separam-se os cristais obtidos. Secaram-se no vácuo e recristalizaram-se depois obtendo-se a 7-nitro-l(2H)-ftalazinotiuona sob a forma de cristais amarelos. P.F. 233° - 234°C (metanol/acetonitril).

Exemplo II

a) numa atmosfera de árgon suspendeu-se 66,95 g de tieno[2,3-d]-piridazino-7(6H)-tiona em 3200 ml de cloreto de metileno, depois do que se adicionaram, gota a gota, 102,7 g de cloreto de oC -bromofenilacetilo. Agitou-se a mistura àtemperatura ambiente durante cerca de trinta minutos e adicionaram-se depois, gota a gota, 121 ml de trietilamina depois do~que se arrefeceu a mistura até uma temperatura compreendida o o entre 25 - 30 C. Agitou-se durante cerca de quarenta minutos.

Evaporou-se o dissolvente no vácuo depois do que se juntou ao resíduo 1000 ml de água e 200 ml de éter depois do que se agitou a mistura durante cerca de trinta minutos. Mediante filtração por sucção separam-se os cristais resultantes lavaram-se com água e éter e secaram-se durante toda a noite. Os cri£3 tais secos foram novamente triturados no seio de 1000 ml de áagua. Depois de filtrados por sucção lavaram-se os cristais de cor vermelho violáceo com água e secaram-se no vácuo. Obteve-se o hidróxido de 3-hidroxi-2-feniltriazolo[3,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazínio-4 (sal interno) P.F. 260° - 264°C (com de-

composição ).

Utilizando uma técnica similar,

b) obtém-se, após recristalização, o hidróxido de 9-cloro-3-hidroxi-2-feniltiazolo[2,3-a]-ftalazínio-4 (sal interno) a partir de 7-cloro-l ( 2H)-f talazinona e cloreto de o(.-bromofenilacetilo. P.F. 296° - 298°C (clorofórmio);

c) obtém-se o hidróxido de 7-hidroxi-4-metil-8-feniltiazolo[3,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazínio-6 (sal interno) a partir de 4-metiltieno[2,3-d]-piridazínio-7(6H)-tiona e de cloreto de

-bromofenilacetilo. P.F. 294° - 296°C (clorofórmio).

Exemplo III

a) Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante trinta minutos 0,41 g de 7-nitro-l(2H)-ftalazinotiona e 0,37 g de 3-fenil-2,2-oxiranodicarbonitrilo em 10 ml de acetona. Arrefeceu-se em um banho de gelo depois do que se separaram mediante filtração por sucção os cristais resultantes de cor violeta que se lavaram com éter e secaram em vácuo. Obteve-se o hidróxido de 9-nitro-3-hidroxi-2-feniltiazolo[2,3-a]-ftalazínio-4 (sal interno). P.F. 303° - 305°C.

Utilizando uma técnica semelhante,

b) obteve-se o hidróxido de 9-cloro-2-(p-clorofenil)-3-hidroxitiazolo[2,3-a]-ftalazínio (sal interno) a partir de 7-cloro-1(2H)-ftalazinotiona e 3-p-clorofenil-2,2-oxiranodicarbonitri lo. P.F. superior a ^300°0 (Ν,Ν-dimetilformamida/éter dietílico);

c) obteve-se o hidróxido de 9-cloro--2-(m-clorofenil)-3-hidroxitiazolo[2,3-a]-ftalazínio (sal interno) a partir de 7-clo ro-1(2H)-ftalazinotiona e 3-(m-clorofenil)-2,2-oxiranodicarbonitrilo. P.F. 298° - 300°C (N,N-dimetilformamida);

d) obteve-se o hidróxido de 9-cloro-2-(o-clorofenil)-3-hidroxitiazolo[2,3-a]-ftalazínio (sal interno) a partir de 7-cloro-1(2H)-ftalazinotiona e 3-(o-clorofenil)-2,2-oxiranodicarbonitrilo. P.F. 289° - 291°C (N,N-dimetilformamida).

Exemplo IV

a) Aqueceram-se à temperatura de refluxo 13,5 g de hidróxido de 3-hidroxi-2-feniltiazolo[3,2-a]-ftalazínio (sal interno) e

8,1 ml de propiolato de metilo em 200 ml de tolueno durante vinte e quatro horas com a exclusão da mistura. Arrefeceu-se depois a mistura e agitou-se durante uma hora em um banho de gelo. Mediante filtração por sucção separaram-se os cristais, secaram-se e finalmente recristalizaram-se no seio de tolueno. Obteve-se o 4-OXO-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazino-1-carboxilato de metilo sob a forma de cristais amarelos.

P.F. 174° - 175°C.

Utilizando uma técnica semelhante,

b) obteve-se, após recristalização no seio de acetonitrilo, o 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno-piridazino-10-carboxi51 lato de metilo sob a forma de cristais amarelos a partir de hidróxido de 3-hidroxi-2-feniltiazolo[3,2-b]-tieno[3,2-d]piridazínio-4 (sal interno) e propiolato de metilo. P.F. 198° - 199°C;

c) obteve-se, após recristalização no seio de acetonitrilo,' o 10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazino-l-carboxilato de metilo sob a forma de cristais amarelos a partir de hidróxido de 9-cloro-3-hidróxi-2-feniltiazolo[2,3-a]-ftalazínio-4 (sal interno) e de propiolato de metilo. P.F. 234° - 236°C;

d) obteve-se o 10-nitro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazino-l-carboxilato de metilo a partir de hidróxido de 9-nitro-3-hidroxi-2-feniltiazolo[2,3-a]-ftalazínio-4 (sal interno) e de propiolato de metilo. P.F. 227° - 230°C (N,N-dimetilformamida/metanol);

e) obteve-se o 10-cloro-3-(p-clorofenil)-4-oxo-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxilato de metilo a partir de hidróxido de 9-cloro-2-(p-clorofenil)-3-hidroxitiazolo[2,3-a]-ftalar o zinio (sal interno) e de propiolato de metilo. P.F. 233 - 237°C (2-propanol/N,N-dimetilformamida);

f) obteve-se o 4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno [2,3-d]-piridazino-1O-carbocilato de metilo e partir de hidróxido de 7-hidroxi-4-metil-8-feniltiazolo[3,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazínio-6 (sal interno) e de propiolato de metilo. P.F. 183° - 184°C (acetato de etilo);

g) obteve-se o 10-cloro-3-(m-clorofenil)-4-oxo-4H-pirido[2,1-a]-ftalazino-l-carboxilato de metilo a partir de hidróxido de 9-cloro-2-(m-clorofenil)-3-hidroxitiazolo[2,3-a]-ftalazínio-(sal interno) e de propiolato de metilo. P.F. 234° - 235°C (Ν,Ν-dimetilformamida/metanol);

h) obteve-se o 10-cloro-3-(o-clorofenil)-4-oxo-4H-pirido[2,1-a]nftalazino-l-carboxilato de metilo a partir de hidróxido de 9-cloro-2-(o-clorofenil)-3-hidroxitiazolo-[2,3-a]-ftalazínio (sal interno) e de propiolato de metilo. P.F. 220° - 222°C (acetonitrilo ) .

Exemplo V

a) Numa atmosfera de azoto trataram-se 11 g de 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazino-l-carbóxilato de metilo com 300 ml de etanol depois do que se adicionou uma solução de 3,7 g de hidróxido de potássio em 30 ml de água e se aqueceu a mistura à temperatura de refluxo até à conclusão da reacção. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura ambiente e verteu-se sobre 2200 ml de água. Ajustou-se o pH da mistura para 7 adicionando uma solução aquosa de ácido clorídrico IN e eliminaram-se as impurezas mediante a extracção com 2 x 300 ml de cloreto de metileno. Acidificou-se a fase aquosa até a um pH 1 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N e, mediante filtração por sucção, separaram-se os cristais resultantes. Repetiu-se a lavagem com água e secou-se no vazio obtendo-se cristais amarelos de ácido 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazino-l-carboxílico. P.F. 236° - 237°C (com decomposição).

Utilizando uma técnica semelhante,

b) obteve-se, depois de uma recristalização no seio da dimetilformamida, o ácido 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazino-10-carboxí1ico sob a forma de cristais amarelos a partir de 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]o o

-ftalazino-l-carboxilato de metilo. P.F. 262 - 264 C (com decomposição ) ;

c) obteve-se, depois de uma recristalização no seio da mistura acetonitrilo/dimetilformamida, o ácido 10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazino-l-carboxílico sob a forma de cristais amarelos a partir de 10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazino-l-carboxilato de metilo. P.F. 242°C (com decomposição);

d) obteve-se o ácido 4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazino-10-carboxílico a partir de 4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]-piridazino-lO-carboxilato de metilo. P.F. 243° - 245°C (acetonitrilo/N,N-dimetilformamida).

Exemplo VI

a) Em um meio anidro fez-se uma suspensão de 3,68 g de ácido 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazino-l-carboxílico em 80 ml de tolueno, depois do que se adicionou 5,1 ml de cloreto de tionilo e 0,2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e se agitou a mistura à temperatura ambiente durante duas horas. Evaporou-se a mistura reaccional no vazio; tratou-se o resíduo com tolueno, depois do que se evaporou a solução novamente no vazio. Tratou-se o cloreto de ácido carboxílico puro resultante com 90 ml de dioxano depois do que se adicionou sucessivamence

6,52 ml de trietilamina e 1,4 g de cloridrato de 3-hidroxiazetidina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até à conclusão da reacção. Eliminou-se o dissolvente no vazio depois do que se tratou o resíduo com uma mistura de 200 ml de água e 100 ml de uma solução aquada saturada de cloreto de sódio. Arrefeceu-se a mistura até a uma temperatura aproximada de 2° e agitou-se durante trinta minutos. Mediante filtração por sucção separaram-se os cristais e lavaram-se com 2 x 15 ml de água. Secaram-se os cristais assim obtidos à temperatura de 70°C no vazio. Extraíu-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno; lavaram-se as fases orgânicas reunidas uma vez com 50 ml de água, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se. Reuniram-se os cristais com o material obtido antes e agitou-se em 150 ml de éter durante trinta minutos. Eliminou-se o éter por filtração e secaram-se os cristais amarelos. Obteve-se a 3-hidroxi-l-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-azetidina.

P.P. 260° - 264°C (com decomposição).

Utilizando uma técnica semelhante e usando como composto inicial o ácido 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,-a]-ftalazino-l-carboxílico e

b) a morfolina obtém-se a 4-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-

-ftalazin-l-il)-carbonil]-morfolina. P.P. 246° - 248°C (acetonitrilo);

c) a (R)-2-(metoximetil)-pirrolidina obtém-se a (R)-2-(metoximetil)-1-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-pirrolidina. P.F. 187° - 189°C (acetato de etil ) ;

d) a dimetilamina obtém-se a N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazino-l-carboxamida. P.F. 239° - 240°C (etanol);

e) a (R)-3-metoxi-pirrolidina obtém-se a (R)-3-metoxi-l-[(4—oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]ftalazin-l-il)-carbonil]-pirrolidina. P.F. 208° - 209°C (etanol);

f) a (S)-3-metoxi-pirrolidina, obtém-se a (S)-3-metoxi-l-[(4-oxo-3-f eni1-4H-pirido[2,1-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-pirrolidina. P.F. 205° - 206°C (acetonitrilo).

Utilizando uma técnica semelhante e usando como composto inicial o ácido 10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazino-l-carboxílico e

g) a N-etil-N-(2-metoxietil)-amina, obtém-se a N-etil-N-(2-metoxietil)-10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftamazino-l-carboxamida. P.F. 167°C acetato de etilo);

h) a 3-metoxiazetidina, obtém-se a 1-[(10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxiazetidin. P.F. 238° - 240°C (acetonitrilo);

i) a dimetilamina, obtém-se a N,N-dimetil-10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxamida. P.F. 244° - 246°C (etanol);

j) a (R)-3-metoxipirrolidina, obtém-se a (R)-1-[(10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxipirrolidina. P.F. 204° - 206°C (acetonitrilo);

l) a (S)-3-metoxipirrolidina obtém-se a (S)-1-[(10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxipirrolidina. P.F. 204° - 206°C (acetonitrilo);

m) o (S)-prolinol, obtém-se o (S)-1-[(10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-2-pirrolidinometanol. P.F. 245° - 255°C (com decomposição; acetonitrilo).

Utilizando uma técnica semelhante e usando como composto inicial o ácido 4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazino-10-carboxílico e

n) a dimetilamina, obtém-se a N,N,4-trimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazino-1O-carboxamida.

P.F. 244° - 246°C (etanol);

o) a 3-metoxiazetidina, obtém-se a 3-metoxi-l-[(4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-azetidina. P.F. 240° - 241°C (etanol);

p) a (R)-2-(metoximetil)-pirrolidina, obtém-se a (R)-2-(metoximetil)-!-[(4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno57 [2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-pirrolidina. P.F. 209° - 212°C (etanol);

q) o (R)-prolinol, obtém-se o (R)-1-[(4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-2-pirrolidinometanol. P.F. 271° - 274°C (etanol).

Exemplo 1

Numa atmosfera de argon e à temperatura ambiente, trataram-se 1,26 g de l-[(10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxiazetidina e 0,75 g de cianoborohidreto de sódio em 300 ml de metanol com uma solução metanólica saturada de ácido clorídrico que se adiciona gota a gota. Pouco tempo depois a reacção estava concluída. Verteu-se a mistura sobre 70 ml de água gelada e separou-se por filtração os cristais amarelados resultantes. Lavaram-se os cristais três vezes com 2 ml de água de cada vez e secaramzo O .

-se no vacuo a temperatura de 60 C. Depois de se recristalizar no seio de uma mistura de acetato de etilo/acetona (1:1) obteve-se a l-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxiazetidina sob a for. o o ma de cristais amarelados. P.F. 238 - 239 C.

Como dissolvente pode utilizar-se, em vez de metanol, uma mistura de tetrahidrofurano e ácido acético e, nesse caso, não necessário adicionar uma solução metanólica de ácido clorídrico.

Utilizando uma técnica semelhante,

b) obtém-se a N-etil-10-cloro-6,7-dihidro-N-(2-metoxietil)58

-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a] - ftalazina-l-carboxamida a partir de N-etil-10-cloro-N-(2-metoxietil)-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxamida em uma mistura de metanol/ácido acético glacial (10:1), mas sem adição da solução metanólica saturada de ácido clorídrico. P.F. 184° - 185°C (acetato de etilo);

c) obtém-se a 10-cloro-6,7-dihidro-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxamida a partir de 10-cloro-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftala zina-l-carboxamida em uma mistura de metanol/ácido acético glacial (10:1) mas sem se adicionar uma solução metanólica saturada de ácido clorídrico. P.F. 250° - 252°C (etanol);·

d) obtém-se a 4-[(6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin^l-il)-carbonil]-morfolina a partir de 4-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-morfolina em uma mistura de metanol/ácido acético glacial (10:1), mas sem se adicionar uma solução metanólica saturada de ácido clorídrico. P.F. 254° - 257°C (acetonitrilo);

e) obtém-se o 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno(2,3-d]-piridazina-10-carboxilato de metilo a partir de 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-10-carboxilato de metilo em ácido acético. P.F. 218°C (acetonitrilo ) ;

f) obtém-se a (R)-l-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirro59 lidina a partir da (R)-l-[(10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidina. P.F. 161° - 164°C (acetato de etil/éter dietílico);

g) obtém-se a 4-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-morfolina a partir de

4-[(10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-morfolinaϋ P.F. 256° - 258°C (acetonitrilo);

h) obtém-se a (R)-1-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxipirrolidina a partir de (R )-1-[(10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxipirrolidina. P.F. 180° - 181°C (acetonitrilo);

i) obtém-se a (S)-l-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonilJ-3-metoxipirrolidina a partir de (S)-l-[(10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-íl)-carbonil]-3-metoxipirrolidina. P.F. 179° - 18l°C (acetonitrilo);

j) obtém-se o (R)-l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-l-il)-carbonil]-2-pirrolidinometanol a partir do (R)-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-2-pirrolidinometanol. p.F. 218° - 219°C (metanol);

1) obtém-se a N-etil-4,5-dihidro-N-(2-metoxietil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-10-carboxamida a partir da N-etil-N-(2-metoxietil)-7-oxo-8-fenil-7H-piri60

Λ do [1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-lO-carboxamida. P.F. 148

- 149°C (acetato de etilo);

m) obtém-se a 4,5-dihidro-N-(3-metoxipropil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-lO-carboxamida a partir da N-(3-metoxipropil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-10-carboxamida. P.F. 220° - 221°C (acetonitrilo);

n) obtém-se a (R)-l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-3-metoxipirrolidina a partir da (R)-3-metoxi-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-pirrolidina.

P.F. 160° - 161°C (acetato de etilo);

o) obtém-se a 4-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-carbonil]-morfolina a partir da

4-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-morfolina. P.F. 275° - 278°C (acetonitrilo);

p) obtém-se o racemato de 1-[(4,5-dihidro-4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-3-metoxiazetidina a partir da 3-metoxi-l-[(4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-azetidina. P.F. 169° - 170°C (etanol);

q) obtém-se a 1-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-3-metoxiazetidina a partir da 3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno61 [2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-azetidina. P.F - 255°C (N,N-dimetilformamida/metanol);

r) obtém-se a N,N-dietil-4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-10-carboxamida a partir da

N,N-dietil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-10-carboxamida. P.F. 179° - 180°C (acetato de etilo);

s) obtém-se a 4,5-dihidro-N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-10-carboxamida a partir da

N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-pirio o , , dazina-10-carboxamida. P.F. 246 - 250 C (etanol/N,N-dimetilformamida);

t) obtém-se a (S)-l-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-2-(metôcimetil)-pirrolidina a partir da (S)-2-metoximetil-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2_f3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-pirrolidina. P.F. 172° - 173°C (etanol);

u) obtém-se a (R)-1-[(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il),carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidina a partir da (R)-2-(metoximetil)-1-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-pirrolidina. P.F. 170° - 172°C (etanol);

v) obtém-se a 4,5-dihidro-N,N,4-trimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-10-carboxamida a partir da N,N,4-trimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]_ -piridazina-10-carboxamida. P.F. 172° - 174°C (tolueno);

i

x) obtém-se a 1-[(6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxiazetidina a partir da 3-metoxi-l-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-azetidina. P.F. 196° - 197°C (etanol).

Exemplo 2

a) Numa atmosfera de argon suspenderam-se 2,7 g de 10-cloro-N,N-dietil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazina-l-carboxamida em 65 ml de tetrahidrofurano depois do que se adicionou 150 mg de borohidreto de lítio, se agitou a mistura à temperatura ambiente durante quatro horas, se adicionou mais 75 mg de borohidreto de lítio e se agitou a mistura um pouco mais até concluir a reacção. Verteu-se a mistura reaccional sobre 300 ml de água gelada, o que provoca a cristalização do produto. Fez-se uma cromatografia sobre gel de sílica do produto impuro resultante. Mediante recristalização no. seio de tolueno obteve-se a 10-cloro-N,N-dietil-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxamida. P.F. 192° - 194°C (tolueno).

na. P.F. 166

Utilizando uma técnica semelhante,

b) obtém-se a (S)-l-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-2-(metoximetilo)-pirrolidina a partir da (S)-l-[(l'0-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidi- 167°C (acetato de etilo);

⁶³ -<

c) obtém-se a (R)-l-[(4,5-dihidro-4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidina a partir da (R)-l-[(4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidina. P.F. 150° - 155°C (tolueno/éter dietílico) ;

d) obtém-se o (S)-1-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-2-pirrolidinometanol a partir do (S )-l-[(10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]ftalazin-l-il)-carbonil]-2-pirrolidinometanol. P.F. 222° - 225°C (metanol/N,N-dimetilformamida);

e) obtém-se a 6,7-dihidro-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido-[2,1-a]-ftalazina-l-carboxamida a partir da N,N-dimetil-4-oxo- 3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxamida. P.F.- 266° - 268°C (N,N-dimetilformamida/etanol);

f) obtém-se a (R)-l-[(6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxipirrolidina a partir da (R)-3-metoxi-l-[(4-oxo-3-fenil~4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-pirrolidina. P.F. 175° - 176°C (tolueno);

g) obtém-se a (S)-l-[(6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2 ,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxipirrolidina a partir da (S)-3-metoxi-l-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il )-carbonil]-pirrolidina. P.F. 174° - 175°C (tolueno);

h) obtém-se a 10-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]tieno- [2,3-d]-piridazi64 na a partir da 10-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-fenilo

-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-7-ona. P.F. 202 - 204°C (tolueno);

i) obtém-se 0 6,7-dihidro-10-nitro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxilato de metilo a partir do 10-nitro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazina-l-carboxilato de metilo. P.F. 232° - 233°C (N,N-dimetilformamida);

j) obtém-se a 4,5-dihidro-l0-(hidroximetil)-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-7-ona a partir do 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-10-carboxilato de metilo. P.F. 205° - 206°C (acetonitrilo).

Exemplo 3

a) Numa atmosfera de argon e a uma temperatura compreendida entre 25° - 30°C tratou-se 0,34 g de 7-oxo-S-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-10-carboxilato de metilo em 10 ml de ácido fórmico, com 0,31 g de cianoborohidreto de sódio em 2 ml de tetrahidrofurano que se adicionaram gota a gota. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Verteu-se a solução sobre 50 ml de água gelada. Separaram -se os cristais de cor amarela resultantes por filtração e lavaram-se com água. Secaram-se no vácuo e depois recristalizaram-se no seio de acetato de etilo. Obteve-se o 4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]piridazina-10-carboxilato de metilo. P.F. 180° - 181°C.

Utilizando uma técnica similar,

b) obtém-se a l-[(4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-3-metoxiazetidina a partir da 3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-azetidina.

P.F. 221° - 222°C (metanol);

c) obtém-se a 4,5-dihidro-N,N,5-trimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-10-carboxamida a partir da N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]piridazina-1O-carboxamida. P.F. 247° - 249°C (metanol);

d) obtém-se a (R)-1-[(4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidina a partir da (R)-2-(metoximetil)-1-[(7-οχο-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil)-pirrolidina. P.F. 204° - 207°C (etanol);

e) obtém-se a (S)-l-[(4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidina a partir da (S)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidina. P.F. 208° - 209°C (etanol);

f) obtém-se a 4,5-dihidro-N,N,4,5-tetrametil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-1O-carboxamida a partir da N,N,4-trimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-10-carboxamida. P.F. 189° - 191°C (tolueno ) ;

g) obtém-se a (R)-l-[(4,5-dihidro-4,5-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidina a partir da (R)-2-(metoximetil)-l-[(4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-pirio o dazin-10-il)-carbonil]-pirrolidina. P.F. 155 - 157 C (acetato de etilo/éter dietílico);

h) obtém-se a 1-[(6,7-dihidro-6-metil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-3-metoxiazetidina a partir da 3-metoxi-l-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-azetidina. P.F. 226° - 227°C (tolueno);

i) obtém-se a (R)-1-((6,7-dihidro-6-metil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidina a partir da (R)-2-metoximetil-l-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-pirrolidina. P.F. 158° - 159°C (acetato de etilo/éter dietílico);

j) obtém-se a 6,7-dihidro-N,N,6-trimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxamida a partir da N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxamida.

P.F. 131° - 132°C (acetonitrilo);

l) obtém-se a 4-[(10-cloro-6,7-dihidro-6-metil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-piridazin-l-il)-carbonil]-morfolina a partir da 4-[(10-cloro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-crbonil]-morfolina. P.F. 282° - 284°C (acetonitrilo);

m) obtém-se a 10-cloro-N,N-dietil-6,7-dihidro-6-metil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxamida a partir da

10-cloro-N,N-dietil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-1-carboxamida. P.F. 187° - 188°C (tolueno);

n) obtém-se a 10-cloro-6,7-dihidro-3-fenil-N,N,6-trimetil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxamida a partir da 10-cloro-4-oxo-3-fenil-N,N-dimetil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxamida. P.F. 231° - 233°C (acetonitrilo).

Exemplo 4

Fez-se uma suspensão de 0,54 g de 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazina-10-carboxilato de metilo em 16 ml de anidrido acético e aqueceuZ Z ^5 Λ

-se ate a uma temperatura próxima de 100 C durante tres horas. Evaporou-se a solução reaccional no vácuo, tratou-se o resíduo com 32 ml de água e agitou-se. Extraíu-se a mistura com 2 x 30 ml de diclorometano e com 15 ml de diclorometano. Secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se em vácuo. Fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando omo agente de eluição uma mistura de diclorometano/acetona (9:1). Por recristalização no seio de éter obteve-se o 5-acetil-4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]. o o

-piridazma-10-carboxilato de metilo. P.F. 132 - 134 C.

Exemplo 5

Utilizando técnicas semelhantes às das exemplos

V, VI e 2,

a) obtém-se a 4-[(10-cloro-3-(p-clorofenil)-6,

7-dihidro-468 / »

-oxo-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-morfolina a partir do 10-cloro-3-(p-clorofenil)-4-oxo-4H-pirido{2,1-a]-ftao o . , lazina-l-carboxilato de metilo. P.F. 238 - 240 C (acetonitrilo) ;

b) obtém-se a 4-[(10-cloro-3-(m-clorofenil)-6,7-dihidro-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-morfoiina a partir de 10-cloro-3-(m-clorofenil)-4-oxo-pirido[2,1-a]-ftalazina-l-carboxilato de metilo. P.F. 256°- 259°C (Ν,Ν-dimetilformamida/metanol) ;

c) obtém-se a 4-[(10-cloro-3-(o-clorofenil)-6,7-dihidro-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-morfolina a partir do 10-cloro-3-(o-clorofenil)-4-oxo-4H-pirido[2,1-a]o o

-ftalazina-1-carboxilato de metilo. P.F. 200 - 202 C (acetato de etilo).

Exemplo 6

a) Numa atmosfera de argon dissolveu-se 1,26 g de 4—[(10—

-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-1-il)-carbonil]-morfolina em 30 ml de diclorometano e depois adicionou-se 1,01 g de sulfato de hidrogénio e tetrametilamónio, 1,4 g de iodeto de etilo e 1,45 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 50%. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até ao final da reacção. Adicionou-se 3 ml de água, separou-se a fase orgânica e secou-se. Eliminou-se o dissolvente no vácuo. Fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica para se obter depois da recristalização a 4-[(6-etil69

-10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-1-il)-carbonil]-morfolina sob a forma de cristais amarelos. P.F. 288° - 289°C (acetonitrilo).

Utilizando uma técnica similar e usando como composto inicial a 4-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-morfolina e

b) o cloreto de benzeilo, obtém-se a 4-[(6-benzil-10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-morfolina. P.F. 180° - 183°C (tolueno/éter dietílico ) .

Exemplo 7

Dissolveu-se 2,62 g de 4,5-dihidro-l0-(hidroximetil)-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-7-ona em 80 ml de N,N-dimetilformamida e arrefeceu-se até à temperatura de 3°C em um banho de gelo. Pouco a pouco adicionou-se 440 mg de uma dispersão de hidreto de sódio a 55% e agitou-se a mistura durante mais uma hora depois do que se adicionou a última porção da dispersão. Adicionou-se a seguir gota a gota uma solução de 1,5 g de N-clorocarbonil-morfolina em 3 ml de

N,Ν-dimetilformamida. Conservou-se a mistura reaccional a uma temperatura próxima de 5°C e agitou-se durante mais 45 minutos depois do que se verteu sobre 800 ml de água gelada o que provocou a cristalização do produto impuro que, depois de lavado com água e seco, se purificou por cromatografia sobre gel de sílica e se recristalizou. Obteve-se o carboxilato de (4,570

-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]-tieno[2,3-d]-piridazin-10-il)-metil-4-morfolina. P.F. 207° - 210°C (acetonitril

Exemplo A

O composto A, a 4-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fnil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-morfolina pode incluir-se como ingrediente activo em composições farmacêuticas que se preparam mediante a utilização de técnicas conhecidas per se, com a seguinte composição:

I

a) Comprimidos mg por comprimido

Composto A 5

Lactose 135

Amido de milho 51

Polivinilpirrolidona 8

Estearato de magnésio 1

Peso por comprimido 200

b) cápsulas mg por cápsula

Composto A 10

Lactose 30

Amido de milho 8,5

Talco 1

Estearato de magnésio 0,5

Peso de cada cápsula cheia composto Β isto é a (R)-1-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido-[2,l-a]-ftalazin-l-il)-carbonil]-2-(metoximetil)~pirrolidona pode também utilizar-se na preparação de composições farmacêuticas em vez de composto A citado antes. Estas composições farmacêuticas apresentam uma composição similar às citadas antes .

Claims

1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

R representa um grupo fenilo, pirldilo ou tienilo tendo,

A eventualmente, como substituinte um átomo de halocén.eo ou um grupo trífluorometilo, nitro, alquilo inferior ou alcoxi inferior;

e R representam, conjuntamente com o átomo de carboc no indicado por OC , um grupo -S-CH=CH- (a), ^C<x-CH=CH-S-(b) ou Xfcf-CH=CH-CH=CH- (c) tendo, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino ou mono- ou di-alquil-(in- ferior)-amino;

R^ representa ura grupo de fórmula geral (^Apra(^c°)n“ •ÍQ-j ^A2^g“^R1^{# na} Φ¹³-n e q representam, cada um, zero ou o numero inteiro 1; A₁ representa um grupo alquileno inferior; A₂ representa um grupo alquileno inferior ou -C0- ou uma ligação directa; representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral -NR_- na qual

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou arilo;

e R.j representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi, ciano, nitro, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi (inferior)-carbonilo, arilo ou um grupo heterocíclico pentagonal aromático saturado ou parcialmente insaturado que se liga via um átomo de carbono e que comporta, eventualmente, como substituin te, um ou dois grupos alquilo inferior ou um grupo cicloalquilo C3_.gr hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcanoiloxialquilo inferior, alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoílo inferior, carbamoílo, mono- ou di-(alquil inferior)-carbamoílo, oxo ou alquilenodioxi ou um grupo de fórmula geral -NR₃R₄ na qual R₃ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, dialcoxialquilo inferior, alquilenodioxialquilò inferior,

-74cianoalquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, di-hidroxialquilo inferior, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior ou um grupo cicloalquilo tendo, eventualmente, como substituinte, um grupo hidroxi, alcoxi inferior, alcanoíloxi inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcanoiloxialquilo inferior, oxo, carbamoílo, mono- ou di-alquil (inferior) -carbamoílo ou alquilenodioxi inferior ou R^ e R^ representam, conjuntamente cora o átomo de azoto, um grupo N-heterocíclico saturado com 3 a 7 membros comportando eventualmente, como substituinte(s) ura ou dois grupos alquilo inferior ou um ou dois grupos hidroxi, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcanoiloxialquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior, carbamoílo, mono- ou dialquil- (inferior) -carbamoílo, oxo ou alquilenodioxi in ferior, comportando, eventualmente, no núcleo, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral ^N-R^, na qual R,. representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcanoiloxialquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo ou mono- ou di—alquil(inferior)-carbamoílo;

/ -75-

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcanoílo inferior, arilcarbonilo, aril-alcanoílo inferior, aril-alquilo inferior ou alcenilo inferior; e

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com a condição de n representar zero quando q representar o número inteiro 1 e Aj representar um grupo -C0-; de R^ não representar um átomo de halogéneo ou um grupo ciano, nitro ou alcoxicarbonilo inferior quando q representar zero e n representar o número 1 ou quando q representar o número 1 e representar um grupo -C0-; e de R^ não representar um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, ciano, nitro, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior ou um grupo de formula geral -NR^R^ quando q representar o número 1 _e ^2 representar uma ligação directa, e dos sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral A, citada antes, que comporta um ou mais substituintes básicos, caracterizado pelo facto:

i) de se reduzir um composto de fórmula geral •^d &

¹¹ A i /•\ Ay \ ^a 6 ^bí na qual

-Ίξ>

'j

R_&, R^, R_c, R^ e R_f têm o significado definido antes, com borohidreto de metal alcalino ou um seu derivado, eventualmen te na presença de ácido fórmico, ou ii) de se alquilar ou de se acilar um composto de fórmula geral

Aa na qual

R_a, R^, R_c, Rj e R_f têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

R_e,-X (B) na qual

X representa um grupo eliminável e

R_e, representa um grupo alquilo inferior, alcanoílo inferior, arilcarbonilo, aril-alcanoílo inferior, aril-alquilo inferior ou alcenilo inferior, ou iii) de se fazer reagir um composto de fórmula geral ^H0r⁽Tl^lm?c /^Rb • · ·

5 A !

δ \

Ab na qual

-ΊΊ * ^m' ^Ra' ^b' ^Rc' ^Re ^{4 * 6 R}f têm o significado definido antes, com um derivado reactivo de um ácido carboxílico de fórmula geral R.J-COOH (XIII) na qual

R^ tem o significado definido antes, na presença de uma base eventualmente forte,

I * iv) de se converter, eventualmente, um composto resultante de fórmula geral A que comporta um substituinte básico em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

►

3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual R_& representa um grupo fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. processo de acordo cora uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual R^ e R representam, conjuntamente com o átomo de carbono designado

C

-78pelo símbolo^ , um grupo àe fórmula )(\-S-CR=CH- ou )C^-CH=CH-CHsCH- tendo, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual e R_c representam, conjuntamente com o átomo de carbono designado por , um grupo de fórmula J>C_C^-S-CH=CH- ou ^Cq^-CHsCCI-CHsCH-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

6. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -CONR^R^ na qual R₃ representa um grupo alquilo inferior ou alcoxialquilo inferior e R₄ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou R^ e r₄, considerados conjuntamente com o átomo de azoto, representam um grupo N-heterocíclico saturado tetra- , penta- ou hexagonal comportando, eventualmente, como substituinte(s) um ou dois grupos alquilo inferior ou um grupo hidroxi, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior ou alcoxialquilo inferior e comportando um átomo de oxigénio no núcleo,, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

Processo de acordo cora a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual R₃ representa um grupo alquilo inferior ou alcoxialquilo inferior e R₄ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou R^ e R₄ representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto, um grupo 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morfolinilo comportando, eventualmente, como substituinte(s) um ou dois grupos alquilo ou um grupo hidroxi, alcoxi inferior, hidroxialguilo inferior ou alcoxialquilo inferior, caracterizado pelo facto de se uti lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual R₃ representa um grupe alquilo inferior ou 2-alcoxi(inferior)-etilo e R₄ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou R₃ e R₄ representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto, um grupo 3-alcoxi(inferior)-1-azetidinilo, 3-alcoxi(inferior)-1-pirrolidinilo, 2-alcoxialquilo(inferior)-1-pirrolidinilo ou 4-morfolinilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,

9. processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral A na qual R_grepresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente-80- mente substituídos.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção da 4-[ (10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido-[2,1-a]-ftalazinil-1)-carbonil]-morfolina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

11. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção da (R)—1 — [ (10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a] -ftalazinil-1)-carbonil]-2-(metoximetil)-pirrolidina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-[(10-cloro-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]-ftalazinil-1)-carbonil]-3-metoxiazetidina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção da 10-cloro-6,7-dihidro-N,N-dimetil-4-οχο-3-fenil-4H-pirido-[2,1-a] ftalazina-1-carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

14. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara-81ção da (R)-1-((4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b] tieno [2,3-d]-piridazinil-10)-carbonil]-3-metoxipirrolidina, caracteriza do pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

15. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara· çao da 1 —[(4,5-dihidro-4-metil~7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]P tieno [2,3-d]piridazinil-10)-carbonil]-3-metoxiazetidina, caracteri· zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

16. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1 —[(4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b] tieno[2,3-d]-piridazinil-10)-carbonil]-3-metoxiazetidina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

I

17. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4,5-dihidro-N,N-dimetil~7-oxo-8-fenil-7H-pirido[1,2-b]tieno[2,3-d] piridazina-10-carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

18. Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção relaxante muscular, sedativo-hipnótica, ansiolítica e/ou anticonvulsiva, caracterizado pelo facto de se converter em uma

-82forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral A, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal de adição de ácido, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente em associação com uma ou mais substâncias com interesse terapêutico, e um veiculo inerte sob o ponto de vista terapêutico,