HU201069B - Process for producing ticyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing ticyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU201069B HU201069B HU882955A HU295588A HU201069B HU 201069 B HU201069 B HU 201069B HU 882955 A HU882955 A HU 882955A HU 295588 A HU295588 A HU 295588A HU 201069 B HU201069 B HU 201069B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- alkyl
- pyrido
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Szabadalmas:
F.Hoffmann-La Roche et CO. Aktiengesellschaft, Bázel, (CH)) (54) ELJÁRÁS TRICIKLIKUS PIRIDON-SZÁRMAZÉKOK ÉS EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány (A) általános képletű új vegyületek /mely képletben
Ra jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
Rb és Rc az Λ-jelzésű szénatommal együtt =Qc,-S-CH=CH- (a, vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített =C«c-CH=CH-CH=CH- (c) képletű csoportot képeznek;
Rd jelentése -(Α',.-ίΟΟΜΘΆ^,-Η1 általános képletű csoport, ahol m, n és q értéke 0 vagy 1;
A1 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
A2 jelentése közvetlen kötés vagy -CO- csoport;
Q1 jelentése oxigénatom;
R1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy cikloalkilcsoporttal helyettesített oxadiazolilcsoport vagy valamely -NR3R4 általános képletű csoport, ahol
R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom, alkil- vagy alkoxi-alkil-csoport vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino-gyűrűt vagy alkoxi-,
-hidroxi-, alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített 3-7 tagú telített nitrogéntartalmú heterociklikus gyűrűt képeznek;
Re jelentése hidrogénatom, alkil-, al10 kanoil-, fenil-karbonil-, fenil-alkanoil-, fenil-alkil- vagy alkenilcsoport és
Rf jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben q értéke és A2 jelentése -CO- csoport, úgy n értéke 0 és amennyiben q értéke 1 és A2 jelentése közvetlen kötés, ügy R'-NR3R4 általános képletű csoporttól eltérő jelentésű előállítására vonatkozik.
Az (A, általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen izomrelaxáns, szedativ-hipnotikus, anxiolitikus és/vagy antikon25 vulziv hatásuk révén izomfeszültségek, feszült állapotok, álmatlanság, szorongásos állapotok és/vagy konvulziók kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Λ leírás terjedelme: 19 oldal, 4 rajz, 38 'ábra
Rb
Rf (A)
-21 HU
Találmányunk tárgya eljárás triciklikus piridon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk (A) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik.
A képletben
Ra jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
Rb és Rc az oC-jelzésű szénatommal együtt =C,fS-CH=CH- (a) vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített =Q»-CH=CH-CH=CH (c) képletü csoportot képeznek;
Rd jelentése -(A1)«-(CO)n-(QlA2,q-R1 általános képletű csoport, ahol m, n és q értéke 0 vagy 1;
A1 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
A2 jelentése közvetlen kötés vagy -CO- csoport;
Q1 jelentése oxigénatom;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített oxadiazolilcsoport vagy valamely -NR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-5 szénatomos alkill-csoport vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, raorfolino-gyűrűt vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkil,-csoporttal helyettesített 3-7 tagú telített nitrogéntartalmú heterociklikus gyűrűt képeznek;
Re jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, fenil-karbonil-, fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoport, és
Rf jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben q értéke 1 és A2 jelentése -CO-csoport, úgy n értéke 0 és amennyiben q értéke 1 és A2 jelentése közvetlen kötés, úgy R1 -NR3R4 általános képletű csoporttól eltérő jelentésű,.
Az (A) általános képletű triciklikus piridon-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek különösen izomrelaxáns, szedativ-hipnotikus, anxiolitikus és/vagy antikonvul201069 B 2 ziv hatást mutatnak és ezért izomfeszültségek, feszült állapotok, álmatlanság, szorongásos állapotok és/vagy konvulziók kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Találmányunk az alábbi tárgyakra terjed ki:
- eljárás az (A) általános képletú vegyületek előállítására;
- eljárás az (A) általános képletü vegyülete10 két tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására;
A leírásban használt .kis szénatomszámú' jelző legfeljebb 4 szénatomos csoportokat vagy vegyületeket jelöl. Az .alkilcso15 port kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban pl. az alkanoil-, alkanoil-oxi- és aikoxi-alkil-csoportokban - egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil20 és tercier butilcsoport,. A .cikloalkilcsoport kifejezés gyűrűs telített szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (pl. ciklopropil- és ciklohexilcsoport,. Az .alkoxicsoport' kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcso25 portok értendők (pl. metoxi- vagy etoxicsoport). A .hidroxi-alkil-ceoport' kifejezésen hidroxilcsoporttal helyettesitett alkilcsoportokra vonatkozik (pl. hidroxi-metil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport). Az .alkanoilcsoport* és 30 .alkanoil-oxi-csoport' kifejezésen zsirsavmaradékok értendők (pl. acetil- vagy acetoxicsoport,. Az .alkiléncsoport' kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, telített, két szabad vegyértékkel rendelkező szénhidrogéncsopor35 tokra vonatkozik (pl. metilén-, 1,2-etilénvagy 1,3-propilén-csoport). A .halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.
Az -NR3R4 csoport helyén lévő 3-7 tagú 40 nitrogéntartalmú, heterociklusok példáiként az alábbi csoportokat soroljuk fel: 2-(1-4 szénatomszámú alkoxi-alkil)-l-azetidinil-, 3-(1-4 szénatomszámú alkoxi)-l-azetidinil-, 2-(1-4 szénatomszámú hidroxi-alkil)-1-azetidi45 nil-, 3-(1-4 szénatomszámú alkoxi)-l-pirrolidinil-, 2-(1-4 szénatomszámú alkoxi-alkil)-1-pirrolidinil-, 2-(1-4 szénatomszámú hidroxi-alkil)-l-pirrolidinil-, 2-(1-4 szénatomszámú hidroxi-alkil)-l-pirrolidinil-, 2-(1-4 szénatom50 számú alkoxi-alkil)-4-( 1-4 szénatomszámú alkoxi)-!-pirrolidinil-, 4-morfolinil-, 1-(1-4 szénatomszámú alkoxi-alkil,-4-piperazinil-, 4(1-4 szénatomszámú hidroxi-alkil,- 1-piperidinil-, 4-(1-4 szénatomszámú alkoxi,-1-piperidi55 nil-, 2-(1-4 szénatomszámú alkoxi-alkil)-l-piperidinil-, 2-(1-4 szénatomszámú hidroxi-alkil)-l-piperidinil-, 3-(1-4 szénatomszámú alkoxi,-1-piperidinil-cso port stb.
Ra jelentése előnyösen adott esetben a 60 méta-helyzetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, különösen előnyösen fenilcsoport.
Rb és Rc az oC-jelzésű szénatommal együtt előnyösen adott esetben haiogénatom65 mai helyettesített =C>c-S-CH=CH- (a) vagy
HU 201069 Β =C^-CH=CH-CH=CH- (c) csoportot, különösen előnyösen =Qt.-S-CH=CH- vagy -Cz,-CH=CC1-CH=CH- csoportot képeznek.
Rd jelentése előnyösen -CONR3R4 csoport, R3 jelentése előnyösen 1-4 szénatom- 5 számú alkil- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-alkil-csöpört és R4 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-, 5- vagy 10
6-tagú, egy 1-4 szénatomszámú alkoxi-, 1-4 szénatomszámü hidroxi-alkil- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-alkil-csoporttal helyettesített telített N-heterociklust képeznek, vagy további gyűrűtagként egy oxigénatomot is 15 tartalmazhat.
Eljárásunk különösen előnyös alkalmazási módja szerint olyan vegyületeket állítunk elő, amelyekben R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi- 20 -alkil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1-4 szénatomszámú alkoxi-, 1-4 szénatomszámú hidroxi-alkil- vagy 1-4 szén- 25 atomszámú alkoxi-alkil-csoporttal helyettesített 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek.
Eljárásunk különösen előnyös alkalmazási módja szerint olyan vegyületeket állítunk 30 elő, amelyekben R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil- vagy 2-(1-4 szénatomszámú alkoxi)-etil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport ,vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, 35 amelyhez kapcsolódnak, 3-(1-4 szénatomszámú alkoxi,-1-azetidinil-, 3-(1-4 szénatomszámú alkoxi)-l-pirrolidinil-, 2-(1-4 szénatomszámú alkoxi-alkil,-1-pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek. 40
Re előnyösen hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot, különösen előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. Rf jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen előnyösen hid- 45 rogénatom.
Az (A) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
4-{( 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-piri- 50 do[ 2, l-a]ftalazin-l-il )-karbonil}-morfolin és (R)-l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-1—il )-karbonil}-2- (metoxi-metil,-pirrolidin.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek 55 továbbá az alábbi (A) általános képletű vegyületek:
l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-kar bonil}-3-metoxi-azetidin; 60
10-klór-6,7-dihidro-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-piridot2,l-a)ftalazin-l-karboxamid;
(R,-1—{(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-piridoll,2-b)tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-3-metoxi-pirrolidin; 65 l-{(4,5-dihidro-4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2- b ]tieno[ 2,3-d Jpiridazin-lO-il ,-karbonil}-3-metoxi-azetidin;
l-{(4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-l0-il)-karbonil}-3-metoxi-azetidin és
4,5-dihidro-N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-piridotl,2-b}tieno[2,3-d]piridazin-l0-karboxamid.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (A) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben Ra, Rb, Re, Rd és Rf jelentése a fent megadott) adott esetben hangyasav jelenlétében valamely alkálifém-bór-hidriddel vagy származékával redukálunk; majd kívánt esetben valamely, a fenti eljárással előállított (A) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
(i, valamely, az (A) általános képletü vegyületek szükebb körét képező (Aa) általános képletű vegyületet (mely képletben Ra, Rb, Re, Rd és Rf jelentése a fent megadott, valamely (B) általános képletű vegyülettel (mely képletben X jelentése kilépő csoport és Re’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, fenil-kar bonil-, fenil-(1-4 szénatomos alkanoil)-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport) alkilezünk illetve acilezünk; és/vagy (ii) valamely, az (A, általános képletü vegyületek szükebb körét képező (Ab) általános képletű vegyületet (mely képletben A1, Q1, m, Ra, Rb, Re, Re és Rf jelentése a fent megadott, adott esetben erős bázis jelenlétében valamely (XIII, általános képletü karbonsav (mely képletben Rl jelentése a fent megadott) reakcióképes származékával reagáltatunk.
A fenti eljárásokat önmagukban ismert és a szakember számára kézenfekvő módszerekkel végezhetjük el.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint Re helyén hidrogénatomot vagy - ha hangyasav jelenlétében dolgozunk - metilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket állítunk eló. Redukálószerként előnyösen nátrium-ciano-bór-hidridet savas körülmények között vagy litium-bór-hidridet alkalmazhatunk. A redukciót nátrium-ciano-bór-hidrid alkalmazása esetén pl. alkoholos sósavban (mint pl. metanolos sósavban), ecetsavban vagy hangyasavban vagy ezek kis szénatomszámú alkoholokkal (pl. metanollal) vagy éterekkel (pl. tetrahidrofuránnal) képezett elegyeiben végezhetjük el. A litium-bór-hidrides redukció közegeként előnyösen éterek (pl. tetrahidrofurán, szolgálhatnak. A reakciót általában szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
A találmányunk tárgyét képező (i) eljárás szerint Re helyén kis szénatomszámü alkil-, kis szénatomszámú alkanoil-, fenil-karbonil-, fenil-(kis szénatomszámú alkanoil)-,
HU 201069 Β fenil-(kis szénatomszámú alkil)- vagy kis szénatomszámü alkenilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Alkilezés esetén előnyösen X helyén halogénatomot (pl. klór-, bróm vagy jódatomot), míg acilezés esetén előnyösen X helyén halogénatomot (pb klóratomot) vagy Re’-COO- csoportot tartalmazó (B) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. A reakcióhoz az alábbi oldószereket alkalmazhatjuk: halogénezett kis szénatomszámú szénhidrogének (pl. metilén-klorid vagy kloroform), egyenesláncú vagy gyűrűs éterek (pl. dietil-éter vagy tetrahidrofurán), kis szénatomszámú zsirsav-észterek (pl. etil-acetát), kis szénatomszámú alkoholok (pl. metanol), aceton, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Amennyiben az acilezést folyékony anhidridekkel végezzük el, az anhidrid oldószerként is szolgálhat. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az (ii) eljárás szerint olyan (A) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -(A’Jb-Q^CO-R1 csoport és A1, Q1, R1 és m jelentése a fent megadott.
Az (Ab) általános képletű vegyületet és a (XIII) általános képletű karbonsav reakcióképes származéka (pl. karbonsavklorid) reakcióját célszerűen inért szerves oldószerben, bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Re helyén hidrogénatomot és Q1 helyén oxigénatomot tartalmazó (Ab) általános képletű vegyületek felhasználása esetén célszerűen erős bázisokat (pl. nátrium-hidridet) alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagként felhasznált (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II, általános képletű vegyületet (a képletben Ra, Rb, Re ée Rf jelentése a fent megadott) magasabb hőmérsékleten valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyülettel (a képletben Rd’ jelentése cianovagy nitrocsoport vagy -COÍQ^Jq-R1 általános képletű csoort és q, A2, Ql és R1 jelentése fent megadott) vagy fenil-vinil-szulfoxiddal reagáltatunk és a kapott cikloaddiciós terméket adott esetben erős bázissal kezeljük vagy
b) valamely (V) általános képletű vegyületet (a képletben R jelentése kis szénatomszémú alkilcsoport és R’ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és Ra jelentése a fent megadott) amenynyiben R’ jelentése hidrogénatom magasabb hőmérsékleten vagy ha R’ jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport erős bázis jelenlétében valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben Rb, Re, Rd és Rf jelentése a fent megadott) és a kapott cikloaddíciós terméket - ha R’ jelentése hidrogénatom - dehidráljuk; vagy
c) egy észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk; vagy
d) egy (la) általános képletű karbonsa5 vat (a képletben A1, Ra, Rb, Re, m és Rf jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű alkohollal észterezünk (a képletben A21 jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport vagy közvetlen kötés és R1 a fenti jelentésű); vagy
e) valamely (la) általános képletű karbonsavat vagy egy (Villa, általános képletű karbonsavat (a képletben A22 jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport vagy -CO- ceo15 port és R31 és R41 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-7 tagú, kis szénatomszámú alkilcsoporttal és egy karboxilcsoporttal helyettesített telitett N-heterociklust képeznek, vagy további gyürütagként oxi20 génatomot is tartalmazhat és A1, Q1, Ra, Rb, Re, R5, m, n, q és Rf jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékát valamely (IX) vagy (X) általános képletű aminnal (a képletekben A21, R1, R2, R3 és R4 jelenté25 se a fent megadott) illetve ammóniával vagy valamely mono- vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-aminnal reagáltatva a megfelelő amiddé alakítunk; vagy f, valamely (Ib’) általános képletű ve30 gyületet (a képletben A1, Ra, Rb, Re, m és Rf jelentése a fent megadott) bázis jelenlétében valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben X jelentése kilépő csoport és A21 és R1 jelentése a fent megadott) illetve valamely, szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (XII, általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba (a képletben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és X je40 lentése a fent megadott); vagy
g) valamely (Ib) általános képletű vegyületet (a képletben A1, Q1, Ra, Rb, Re, m és Rf jelentése a fent megadott, savmegkötószer jelenlétében valamely (XIII) általános képletű karbonsav (a képletben R1 jelentése a fent megadott) reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy h, valamely (Ic) általános képletű vegyületet (a képletben A1, Ra, Rb, Re, m és
Rf jelentése a fent megadott) redukálószer jelenlétében valamely (IX) vagy (X, általános képletű aminnal reagáltatunk; vagy
i) valamely (Id) általános képletű vegyületet (a képletben R11 jelentése nitro-, ciano- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoport és A1, Ra, Rb, Re, m és Rf jelentése a fent megadott) vagy egy (la, általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát redukáljuk; vagy g0 j) valamely (Ib*) vagy (le, általános képletű alkoholt oxidálunk (a képletben A1, A2, Q1, Ra, Rb, Re, m, n, q és Rf jelentése a fent megadott és R32 és R42 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-7 tagú, kis szénatomszámú alkilcsoporttal és egy 5
HU 201069 Β hidroxilcsoporttal helyettesített telített N-heterociklust képeznek, vagy további gyűrűtagként oxigént is tartalmazhat; vagy
k) valamely (VlIIb) vagy (XIV) általános képletű izocianátot (a képletekben A1, Ra, Rb, Re, m és Rf jelentése a fent megadott és R33 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport) kis szénatomszámú alkohollal vagy (X) általános képletű aminnal illetve (Ib) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy
l) valamely (VIIIc) általános képletű vegyületet (a képletben X1 jelentése halogénatom és A1, Ra, Rb, Re, m és Rf jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk; vagy
m) valamely (Ih) általános képletű vegyületet (a képletben Q4 jelentése (a) vagy (b) képletű csoport és Ra, Rd és Rf jelentése a fent megadott) a tiofén-gyűrűn halogénezünk; vagy
n) valamely (VIIIc) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében valamely (XV), (XVI) illetve (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben Y jelentése oxigénatom vagy -NR”’ csoport; Y’ jelentése oxigénatom vagy -NH- csoport; Y” jelentése oxigén- vagy kénatom és R” és R’” jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) és a kapott terméket ciklizáljuk; vagy
o) valamely (Vilid) általános képletű vegyületet (a képletben A’ jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport és Ra, Rb, Re, Rf és m jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkohollal reagáltatunk; vagy
p) valamely (la) általános képletű karbonsavat - ahol m értéke O - dekarboxilezünk; vagy
q) valamely, Rd helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a piridon-gyürűn halogénezünk; vagy
r) valamely (Vilié) általános képletű vegyületből (a képletben R7 és R8 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport vagy együtt kis szénatomszámú alkiléncsoportot képeznek és Ra, Rb, Re és Rf jelentése a fent megadott) az acetálcsoportot lehasítjuk; vagy
s) valamely (VlIIf) általános képletű vegyületet (a képletben X2 jelentése fenoxicsoport és A1, Ra, Rb, Re, Rf és m jelentése a fent megadott) valamely (X) általános képletű aminnal reagáltatunk.
A fenti eljárásoknál a kiindulási anyagokban adott esetben jelenlevő reakcióképes amino-, karboxil- és/vagy hidroxilcsoportokat bizonyos esetekben meg kell védeni. A szakember számára nem okoz nehézséget megállapítani, mely esetekben kell ezeket a csoportokat megvédeni és a megfelelő védőcsoportok megválasztása is a szakember kötelező tudásához tartozik.
Az al) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk eló, amelyekben 6
Rd jelentése hidrogénatom, ciano-, nitrocsoport vagy -CO-(Q1A2)q-R1 általánoe képletű csoport, ahol q, A2, Q1 és R1 jelentése a fent megadott. A reakciót célszerűen inért oldószerben, előnyösen 80 °C-nál magasabb forráspontú oldószerben hajthatjuk végre. E célra pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk és az oldószer forráspontján dolgozhatunk.
A (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület vagy fenil-vinil-szulfoxid reakciója során magasabb hőmérsékleten dolgozva közvetlenül a megfelelő (I, általános képletű vegyületet nyerjük. A (II) és (IV) általános képletű vegyület reakciójakor előbb egy cikloaddíciós termék
- a megfelelő (XVIII) általános képletű epitio-vegyület - keletkezik (a képletben Ra, Rb, Re, Rd’ és Rf jelentése a fent megadott). Ezt a közbenső terméket erős bázissal történő kezeléssel a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Bázisként pl. kis szénatomszámú alkálifém-alkoholátokat (pl. nétrium-metilátot) alkalmazhatunk, mig oldószerként célszerűen az alkoholátnak megfelelő kis szénatomszámú alkoholt használhatjuk. A reakcióit előnyösen az oldószer forráspontján hajthatjuk végre.
A b) eljárás során az R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű vegyület reakcióját oldószer nélkül vagy magasabb hőmérsékleten forró oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A ciklokondenzációt azonban előnyösen oldószer nélkül, kb. 80 °C és kb. 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. Az ily módon kapott ciklokondenzációs terméket - azaz (XIX) általános képletű vegyületet (a képletben Ra, Rb, Re, Rd és Rf jelentése a fent megadott) - ezután megfelelő oxidálószerrel (pl. mangán-dioxiddal) dehidráljuk. Oldószerként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A dehidralást előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten
- előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre.
Az R’ helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakciót erős bázis (pl. nátrium-hidrid) jelenlétében, inért oldószerben (előnyösen valamely éterben, mint pl. tetrahidrofuránban) végezhetjük el. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk.
A c) eljárás szerint az észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrolízisével a megfelelő szabad karbonsavhoz jutunk. A hidrolízist önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre.
HU 201069 Β
Az észter-hidrolízist előnyösen alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) kis szénatomszámú alkoholban (pl. metanolban vagy etanolban) vagy kis szénatomszámú alkohol és viz elegyében hajthatjuk végre. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, célszerűen az oldószer forráspontján dolgozhatunk.
A d) eljárás szerint (la) általános képletű karbonsav és (VII) általános képletű alkohol észterezési reakciójával Rd helyén -(A1)e-CO-O-Aa-R1 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk eló (ahol A1, A21, R1 és m jelentése a fent megadott). Az észterezést pl. észterezó reagens jelenlétében, inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reagensként pl. N-metil-2-klór—piridinium-jodidot vagy hasonló vegyületeket, szerves szulfonsav-halogenideket (pl. metilszulfonil-kloridot, p-toluolszulfonil-kloridot vagy mezitilénszulfonsav-kloridot) alkalmazhatunk. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot stb.) alkalmazhatunk. Bázisként pl. tercier aminokat (pl. trietil-amint, tri-n-butil-amint stb.) használhatunk. A reakciót elónyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az észterezést oly módon is elvégezhetjük, hogy az (la) általános képletű karbonsavat előbb reakcióképes származékká alakítjuk és ezt bázis jelenlétében reagáltatjuk a (VII) általános képletű alkohollal. Reakcióképes származékként előnyösen a megfelelő karbonsavkloridokat alkalmazhatjuk. Bázisként pl. a fent említett tercier aminokat alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
Az A21 helyén kis szénatomszámú alkiléncsoportot és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű alkoholokkal (azaz kis szénatomszámú alkoholokkal) történő észterezést oly módon is elvégezhetjük, hogy a karbonsavat az N,N-dimetil-formamid valamely di-(kis szénatomszámú alkil)-acetél jóval reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen inért oldószerben (pl. aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban) a reakcióelegy vieszafolyató hűtó alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre.
Az (la) általános képletű karbonsav vagy reakcióképes származéka és a (IX) vagy (X) általános képietú amin reakciójával - az a) eljárás szerint - olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -(A1)»-CO-NR2-A21-R1 vagy -(A1)»-CO-NR3R4 általános képletű csoport és A1, A21, R1, R2, R3, R4 és m jelentése a fent megadott.
A (Villa) általános képletű karbonsav vagy reakcióképes származéka és ammónia vagy mono- vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-amin reakciójával - ugyancsak az e) eljárás szerint - olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk eló, amelyekben Rl jelentése -NR3R4 képletű csoport és R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-7 tagú, kis szénatomszámú alkilcsoporttal és egy karbamoil- vagy mono- vagy di—(kis szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesített telített N-heterociklust képeznek, vagy további gyűrűtagként oxigénatomot is tartalmazhat.
Az (la) vagy (Villa) általános képletű szabad karbonsavak felhasználása esetén az amidálási reakciót előnyösen kondenzálószer (pl. N-metil-2-klór-piridinium-jodid) jelenlétében, inért szerves oldószerben és bázis jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), mig bázisként pl. a fent említett tercier aminokat alkalmazhatjuk. A reakcióképes savszármazékokat bázis jelenlétében közvetlenül reagáltathatjuk. a megfelelő aminokkal. Reakcióképes savszármazékként pl. karbonsavkloridokat alkalmazhatunk. Bázisként előnyösen tercier aminokat, mig oldószerként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) vagy étereket (pl. dioxánt) alkalmazhatunk. A reakciót mindkét esetben előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az f) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -(A1)«-O-A21-R1 általános képletű csoport (ahol A1, A21, R1 és m jelentése a fent megadott) illetve amelyek a hidroxilcsoportot kis szénatomszámú alkil-éter alakjában tartalmazzák.
Az (lb’) és (XI) általános képletű vegyület illetve a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és a (XII) általános képietú vegyület reakcióját célszerűen inért szerves oldószerben (pl. Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy más hasonló oldószerben) végezhetjük el. Bázisként célszerűen erős bázisokat (pl. alkélifém-hidrideket vagy alkálifém-hidroxidokat, mint pl. nátrium-hidridet, kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az X helyén levő kilépő csoport előnyösen halogénatom (különösen klór-, bróm- vagy jódatom) vagy alkil- vagy arilszulfonil-oxi-ceoport (pl. metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport) lehet. Kis szénatomszámú alkil-éterek előállítása esetén X helyén kis szénatomszámú alkoxiszulfonil-oxi-csoportot tartalmazó alkilezószereket is alkalmazhatunk, azaz di-(kis szénatomszámú alkil)-szulfátokat (pl. dimetil-szulfátot) is használhatunk.
A g) eljárás során olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk eló, amelyekben 7
-711
HU 201069 Β
Rd jelentése -(A1)»-Q1-CO-R1 általános képletű csoport (ahol A1, Q1, R1 és m jelentése a fent megadott).
Az (Ib) általános képletű vegyület és a (XIII) általános képletű karbonsav reakcióképes származéka - pl. savklorid - reakcióját célszerűen inért szerves oldószerben, savraegkötőszer (pl. tercier amin) jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként pl. aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol vagy xilol) vagy halogénezett szénhidrogének (pl. metilén-klorid) alkalmazhatók. R1 helyén kis szénatomszároú alkilcsoportot tartalmazó (XIII) általános képletű karbonsavak esetében a megfelelő karbonsavanhidridek is felhasználhatók; ez esetben az oldószer és savmegkötószer szerepét célszerűen piridin tölti be. A reakciót előnyösen kb. 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A h) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -(A1)»-CH2-NR2-A21-R1 vagy -(A1)»-CH2-NR3R4 általános képletű csoport (ahol A1, A21, R1, R2, R3, R4 és m jelentése a fent megadott). A reakciót előnyösen kis szénatomszámú alkoholos közegben végezhetjük el. Redukálószerként előnyösen nátriumciano-bór-hidridet alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten végezhetjük el és az amint célszerűen hidrokloridja alakjában alkalmazhatjuk.
Az i) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -(A1)·-!?12 általános képletú csoport (ahol R12 jelentése amino-, amino-metil-, hidroxi-metil- vagy metilcsoport és A1 és m a fenti jelentésű). A redukálószert a felhasznált kiindulási anyagtól és az előállítani kivánt terméktől függően választjuk meg. Az R11 helyén cianocsoportot tartalmazó (ld) általános képletű vegyületeket pl. diboránnal tetrahidrofuránban redukálhatjuk a megfelelő amino-metil-vegyületekké. Az Ru helyén nitrocsoportot tartalmazó (ld) általános képletű vegyületeket pl. nátrium-szulfiddal kis szénatomszámú alkoholban (pl. metanolban) redukálhatjuk a megfelelő amino-vegyületté. Az Ru helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (ld) általános képletű vegyületeket litium-bór-hidriddel és az (la) általános képletű vegyületek savkloridjait nátrium-bór-hidriddel tetrahidrofuránban és/vagy dimetil-formamidban redukálva a megfelelő hidroxi-metil-vegyületekhez jutunk. Az (la) általános képletű karbonsavak pl. borán/tetrahidrofuran komplex-szel vagy borán/metil-szulfid komplex-szel tetrahidrofuránban végzett redukciója a megfelelő metil-vegyületekhez vezet
A j) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -(A1)«-CHO vagy -(A1)»-(CO)n-(Q1A2)q-NR34R44 általános képletű csoport (ahol R34 és R44 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3-7 tagú, kis szénatomszámú alkilcsoporttal és egy oxocsoporttal helyettesített telített N-heterociklust képeznek, vagy további gyűrűtagként oxigénatomot is tartalmazhat és A1, A2, Ql, R5, m, n és q jelentése a fent megadott). Az (Ib*) és (le) általános képletű alkoholok oxidációját önmagukban ismert, a szakember számára kézenfekvő módszerekkel végezhetjük el. így pl. az oxidációt mangán-dioxiddal halogénezett szénhidrogénekben (pl. metilén-kloridban stb.) szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A kívánt oxidációt azonban piridinium-klór-kromáttal halogénezett szénhidrogénben (pl. metilén-kloridban) szobahőmérsékleten vagy dimetil-szulfoxid/trifluor-ecetsavanhidrid rendszerrel halogénezett szénhidrogénben (pl. metilén-kloridban) -70 °C körüli hőmérsékleten is elvégezhetjük.
A k) eljárás szerint a (VlIIb) általános képletű izocianátok és kis szénatomszámú alkoholok vagy (X) általános képletű aminok reakciója illetve a (XIV) általános képletű izocianátok és (Ib) általános képletű vegyületek reagáltatása útján olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -(A1)«-NHCO-RU, -(A^e-NHCO-NR3R4 vagy -(A1)«-Q1-CO-NH-R33 általános képletű csoport (ahol R13 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport és A1, Q1, R3, R33, R4 és m jelentése a fent megadott). A reakciót célszerűen inért oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, pl. metilén-kloridot) vagy étereket (pl. dioxánt) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként szolgáló, R33 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű izocianátokat célszerűen védett formában alkalmazhatjuk. Védőcsoportként különösen a triklór-acetil-csoport alkalmas, amely a reakció lejátszódása után pl. kálium-karbonáttal vizes közegben lejátszatott hidrolízissel távolítható el.
Az 1) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -(A1)«-CO-R14 általános képletű csoport (ahol R14 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és A1 és m jelentése a fent megadott). Oldószerként előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. Előnyösen -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
Az m) eljárás szerint olyan általános képletű vegyületeket állítunk eló, amelyekben Rb és Rc az í-jelzésű szénatommal együtt halogénatommal helyettesített =Gc-S-CH=CH(h) vagy =Qc-CH=CH-S- (i) csoportot képeznek. Halogénezőszerként előnyösen elemi ha-, logéneket (pl. elemi brómot) alkalmazhatunk. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéne-813
HU 201069 Β két (pl. kloroformot) használhatunk. A reakciót célszerűen kb. 0 °C és kb. szobahőmérséklet közötti hőfoktartományban hajthatjuk végre.
Az n) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -(AHe-R15 általános képletű csoport és R15 jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó 5-tagú, adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, részlegesen telítetlen vagy aromás heterociklus és A1 és m jelentése a fent megadott. A (VIIIc) és (XVI), (XVII) vagy (XVIII) általános képletű vegyület reakcióját célszerűen inért oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban; vagy aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban, toluolban vagy xilolban), kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Bázisként a korábbiakban felsorolt tercier aminokat alkalmazhatjuk. A kapott termék gyűrűzárását önmagukban ismert és a szakember számára nyilvánvaló módszerekkel hajthatjuk végre. A gyürűzárást pl. katalitikus mennyiségű erős sav (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében játszathatjuk le és a reakcióban képződő vizet megfelelő kihajtószer (pl. toluol) segítségével távolíthatjuk el. A gyűrűzárást továbbá azodikarbonsav-dietil-észter(trifenil-foszfin eleggyel, valamely éterben (pl. tetrahidrofuránban) is végrehajthatjuk.
Az o) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -(A'Je-CHr-R16 általános képletű csoport (ahol A’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R1® jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport és m jelentésé a fent megadott). A (Vilid) általános képletű diazoketon és a kis szénatomszámú alkohol reakcióját előnyösen ezüst-katalizátor (pl. ezüst-oxid) jelenlétében hajthatjuk végre; oldószerként előnyösen kis szénatomszámú alkohol szolgálhat. A reakciót magasabb hőmérsékleten - előnyösen a reakcióelegy forráspontján - hajthatjuk végre.
A p) eljárás szerint Rd helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Az (la) általános képletű karbonsavak dekarboxilezését előnyösen szárazon történő hevítéssel - különösen előnyösen kb. 200 °C és kb. 300 °C közötti hőmérsékleten vákuumban szárazon végzett hevítéssel - végezhetjük el.
A q) eljárás szerint Rd helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk eló. Halogénezőszerként előnyösen N-halogén-imideket és -amidokat (pl. N-klór-szukcinimidet, N-bróm-szukcinimidet, N-klór-acetamidot stb.) alkalmazhatunk. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogének (pl. metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid stb.) szolgálhatnak. A reakciót kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartomány bán hajthatjuk végre; előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
Az r) eljárás szerint a (Vilié) általános képletű vegyületekben levő acetálcsoport lehasításával Rd helyén -CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk eló. A hasítást előnyösen valamely sav (pl. p-toluolszulfonsav) és keton (pl. ciklohexanon, aceton vagy hasonlók) jelenlétében történő átacetálozással végezhetjük el. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük el.
Az s) eljárás szerint Rd helyén -(A1)·-OCO-NR3R4 általánoe képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Oldószerként pl. étereket (mint pl. tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dietil-étert), Ν,Ν-dimetil-formamidot, vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten végezhetjük el.
A kiindulási anyagként felhasznált (II), (Villa), (VlIIb), (VIIIc), (VlIIb) (Vilié) és (VlIIf) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk eló.
A (II) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXI) általános képletű vegyületet (a képletben Rb, Rc és Rf jelentése a fent megadott) valamely (XXII) vagy (XXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (a képletekben X1 és X2 jelentése halogénatom és Ra a fenti jelentésű). A (XXI) és (XXII) általánoe képletű vegyületek (ahol X1 előnyösen klóratomot és X2 előnyösen brómatomot képvisel) reakcióját előnyösen szobahőmérsékleten, halogénezett szénhidrogénben (pl. kloroformban) végezhetjük el, majd bázikus aminnal (pl. trietil-aminnal) kezeljük. A (XXI) és (XXIII) általános képletű vegyület reakcióját inért oldószerben (pl. acetonban, N.N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban stb.) szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (Villa) általános képletű karbonsavakat a megfelelő (I) általános képletű kis szénatomszámú alkil-észterek hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolízist önmagukban ismert módszerekkel - pl. a c) eljárással analóg módon - hajthatjuk végre.
A (VlIIb) általános képletű izocianátokat oly módon állíthatjuk elő, hogy Q1 helyén -NH- csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet inért oldószerben foszgénnel kezelünk. Inért oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroformot vagy 1,2-diklór-etánt) alkalmazhatunk. A (VlIIb) általános képletű izocianátok továbbá oly módon is előállíthatók, hogy egy (VIIIc) általános képletú karbonsav-halogenidet inért szerves oldószerben valamely aziddal (pl. nátrium-aziddal vagy trimetilszilil-aziddal) kezelünk, majd a képződő megfelelő karbonsavazidot melegítéssel a megfelelő izocianáttá rendezzük át. Oldószerként pl. étereket (mint pl. dioxánt, etilénglikol-dimetil-étert, dietiléngli9
-915
HU 201069 Β kol-dimetil-étert stb.), ketonokat (pl. etil-metil-ketont stb.) alkalmazhatunk. Az átrendeződést 80 °C-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (VIIIc) általános képletű karbonsav-halogenideket a megfelelő (la) általános képletű karbonsav és halogénezöszer reakciójával állíthatjuk eló. Halogénezőszerként pl. tionil-kloridot, oxalil-kloridot, foszfor-pentakloridot vagy hasonló szereket alkalmazhatunk. Az eljárás előnyös kivitelezési módja szerint tionil-klorid fölöslegében, külön oldószer nélkül, szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A (Vilid) általános képletű diazoketonokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIIIc) általános képletű karbonsav-halogenidet inért szerves oldószerben diazometánnal reagáltatunk. Oldószerként pl. étereket (mint pl. tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dietil-étert) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. 0 °C és kb. 10 °C közötti hómérséklet-tartományban hajthatjuk végre.
A (Vilié) általános képletű vegyületeket az a) eljárással analóg módon, kiindulási anyagként a megfelelő HC =C-CH(OR7)(ORS) általános képletű vegyületet alkalmazva állíthatjuk elő (mely képletben R7 és Rs jelentése a fent megadott).
A (VlIIf) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk eló, hogy valamely (Ib*) általános képletű vegyületet inért oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. dioxánban) bázis (pl. valamely bázikus amin, mint pl. piridin) jelenlétében klór-hangyasav-fenil-észterrel reagáltatunk.
A kiindulási anyagként felhasznált többi vegyület önmagában ismert vegyületcsaládokhoz tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen kifejezett izomrelaxáns, szedativ-hipnotikus, antikonvulzív és/vagy anxiolitikus tulajdonságokat mutatnak, ugyanakkor toxicitásuk csekély. Az (I) általános képletü vegyületek fenti tulajdonságait az ilyen típusú hatások meghatározására általánosan használatos és elismert antipentetra2ol-teszttel igazoljuk.
Az állatkísérletek során patkányoknak a teszt-vegyületet orálisan, majd 30 perc elteltével 120 mg/kg Pentetrazolt intraperitoneálisan beadunk. A védetlen kísérleti állatokon 1-4 nappal az injekció befecskendezése utón Emprosthotonust és az első és/vagy hátsó végtagok tonikus megmerevedéseit tapasztaljuk. A teszt-vegyületek minden dózisához 10-10 kísérleti állatot alkalmazunk. A megvédett kísérleti állatok megszámlálása után az EDso értéket a Probit-mód szerrel határozzuk meg. EDso értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amely a kísérleti állatok 50%-át a Pentetrazol által előidézett görcsszerű rohamoktól megvédi. Az (A) általános képletü vegyületek számos jellegzetes képviselőjével kapott eredményeket az I. táblázatban tüntetjük fel. A táblázatban a vegyületek akut toxicitását (DLso) is megadjuk (mg/kg-ban; egéren egyszeri orális adagolás után).
/. táblázat
Teszt-vegyület | EDso mg/kg p.o. | LDso mg/kg p.o. |
A | 3.1 | >3000 |
B | 0.44 | >3000 |
C | 0.56 | - |
D | 0.23 | - |
E | 1.4 | - |
F | 3.3 | 3000 |
G | 8.2 | >5000 |
H | 0.29 | >5000 |
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk;
A = 4-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}- morfolin;
B = (R)-l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil)-2-(metoxi-metil)-pirrolidin;
C = l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-azetidin;
D = 10-klör-6,7-dihidro-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[l,2-a]ftalazin-l-karboxamid;
E = (R)-l-{(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil)-3-metoxi-pirrolidin;
F = l-{(4,5-dihidro-4-metil-7-oxo-8-fenil-7H- piridot 1,2- b ]tieno[2,3- d jpiridazin- 10-il)- karbonil}- 3- metoxi- azé tidin;
G s l-{(4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)~ -karbonil}-3-metoxi-aze tidin;
H = 4,5-dihidro-N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H- piridot 1,2- b ]tie no[ 2,3-d ]pir idazin-10-karboxamid.
Az (A) általános képletü vegyületeket és a bázikus helyettesítőket hordozó (A) általános képtetű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóit a gyógyászatban alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatin-kapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (pl. kúpok) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldatok) adagolható formában állíthatjuk elő.
A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk eló, hogy valamely (A) általános képtetű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját gyógyászatilag al-1017
HU 201069 Β kalmas, inért, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt, vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatin-kapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk, azonban a lágyzselatin-kapszulák - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - hordozó nélkül is előállithatók. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítésénél hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, féligfolyékony vagy folyékony poliolokat tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetitóket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményekhez gyógyászatilag értékes további anyagokat is adhatunk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, a korábbiakban ismertetett eljárással előállított (A) általános képletű vegyületet vagy egy bázikus helyettesítőket tartalmazó (A) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag alkalmas további anyagot galenikus formára hozunk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket - mint már említettük - betegségek {különösen konvulziók és szorongásos állapotok) kezelésére alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (A) általános képletú vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat továbbá izomrelaxáns, szedativ-hipnotikus, antikonvulzív vagy anxiolitikus tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk. A dózis tág határokon belül változtatható és természetesen mindenkor az adott eset körülményei határozzák meg. Az orális napi dózis általában kb. 1 mg és kb. 10 mg közötti érték.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
I. példa
13,9 g 7-nitro-l(2H)-ftalazinont és 16,3 g Lawesson-reagenst 170 ml acetonitrilben 45 percen át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet forrón szúrjuk. A szürletet jégfürdőn lehűtjük, a kiváló kristályokat vákuumban leszívatjuk, vákuumban szárítjuk és átkristályositjuk. Sárga kristályok alakjában 7-nitro-l(2H)-ftalazin-tiont kapunk, op.: 233-234 °C (metanol és acetonitril elegyéből).
II. példa
a) 66,95 g tieno[2,3-d]piridazin-7(6H)-ti15 ont argon-atmoszférában 3200 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 102,7 g oC-bróm-fenil-ecetsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet kb. 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 121 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá és 25-30 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyet kb. 40 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolitjuk. A maradékot 1000 ml vízben és 200 ml éterben felvesszük és kb. 30 percen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel és éterrel mossuk és egy éjjelen át szárítjuk. A megszárított kristályokat 1000 ml vízzel elkeverjük, majd vákuumban leszivatjuk. A vörösesibolya színű kristályokat viz30 zel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-b]tieno(2,3-d]piridazin-4-ium-hidroxid (belső só) 260-264 °C-on bomlás közben olvad.
A fenti eljárással analóg módon
b) 7-klór-l(2H)-ftalazin-tion és oC-bróm-fenil-ecetsav-klorid reakciójával 9-klór-3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3-a]ftalazin-4-ium-hidroxidot (belső só), op.: 296-298 °C (kloroformos átkristályosítás után);
c) 4-metil-tieno[2,3-d]piridazin-7(6H)-tion és oC-bróm-fenil-ecetsav-klorid reakciójával 7-hidroxi-4-metil-8-fenil-tiazolo[3,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-6-ium-hidroxidot (belső só) állítunk elő.
III. példa
0,41 g 7-nitro-l(2H)-ftalazin-tion és
0,37 g 3-fenil-2,2-oxirán-dikarbonitril 10 ml acetonnal képezett elegyét 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, a kapott ibolyaszinü kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 9-nitro-3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3-a]ftalazin-4-ium-hidroxid (belső só) 303-305 °C-on olvad.
A fenti eljárással analóg módon
b) 7-klór-l(2H)-ftalazin-tion és 3-(p-klór-fenil)-2,2-oxirán-dikarbonitril reakciójával 9-klór-2-(p-klór-fenil)-3-hidroxi-tiazot lo[2,3-a]ftalazinium-hidroxidot (belső só), op.: 300 °C felett (Ν,Ν-dimetil-formamid és dietil65 -éter elegyéből);
-1119
HU 201069 Β
c) 7-klór-l(2H)-ftalazin-tion és 3-(m-klór-fenll)-2,2-oxirán-dikarbonitril reakciójával 9-klór-2-(m-klór-fenil,-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a)ftalazinium-hidroxidot (belső só), op.: 298-300 °C (Ν,Ν-dimetil-formamidböl);
d) 7-klór-l(2H)-ftalazin-tion és 3-(o-klór-fenil)-2,2-oxirán-dikarbonitril reakciójával 9-klór-2-(o-klór-fenil-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a]ftalazinium-hidroxidot (belsó só), op.: 289-291 °C (Ν,Ν-dimetil-formamidból) állítunk eló.
IV. példa
a) 13,5 g 3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-a]ftalazinium-hidroxidot (belső só) és 8,1 ml propiolsav-metil-észtert 200 ml toluolban a nedvesség kizárása mellett 24 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd egy órán át jégfürdón keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, szárítjuk és toluolból átkristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 4-οχο-3-f enil-4H-pirido[ 2, l-a]f talazin- 1-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 174-175 °C.
A fenti eljárással analóg módon
b) 3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-4-ium-hidroxid (belsó só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsav-metil-észtert (acetonitriles átkristályosítás után 198-199 °C-on olvadó sárga kristályok);
c) 9-klór-3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3-a]ftalazin-4-ium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-klör-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észtert (acetonitriles átkristályosítás után 234-236 °C-on olvadó sárga kristályok);
d, 9-nitro-3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3-a]ftalazin-4-ium-hidroxid (belső só, és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-nitro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2, l-a]f talazin- 1-karbonsav-metil-észtert (op.: 227-230 °C, N,N-dimetil-formamid és metanol elegyéből való átkristályosítás után);
e) 9-klór-2-(p-klór-fenil)-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a)ftalazinium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-klór-3-(p-klór-fenil)-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észtert, op.: 233-237 °C (2-propanol és N,N-dimetil-formamid elegyéből,;
f, 7-hidroxi-4-metil-8-fenil-tiazolo[3,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-6-ium-hidroxid (belsó só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsav-metil-észtert, op.: 183-184 °C (etil-acetátból);
g) 9-klór-2-(m-klór-fenil)-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a]ftalazinium-hidroxid (belsó só, és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-klór-3-(m-klór-fenil)-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észtert, op.: 23412
-235 “C (N,N-dimetil-formamid és metanol elegyéből,;
h, 9-klór-2-(o-klór-fenil,-3-hidroxi-tiazolo[2,3-a]ftalazinium-hidroxid (belső só, és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-klór-3-(o-klór-fenil,-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]f talazin-1-karbonsav-metil-észtert (op.: 220-222 °C, acetonitrilből, állítunk elő.
V. példa
a) 11 g 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észtert argon-atmoszférában 300 ml etanolban felveszünk, majd 3,7 g kálium-hidroxidnak 30 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2200 ml vízbe öntjük. A pH-t 1 n vizes sósavval 7-ra állítjuk be és a szennyezéseket kétszer 300 ml metilén-kloriddal végzett extrakcióval eltávolítjuk. A vizes fázist 2 n sósavval pH 1 értékre savanyítjuk, a képződő kristályokat szűrjük, vízzel többször mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárga 236-237 °C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l- kar bonsavat kapunk.
A fenti eljárással analóg módon
b) 7-oxo-8-fenil-7H-pirido(l,2-b]tieno[2,3-d]ftalazin-l-karbonsav-metil-észterből 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-kar bonsavat (dimetil-formamidos étkristályosítás után 262-264 °C-on olvadó - bomlás - sárga kristályok);
c) 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észterból 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido-[2,l-a]ftalazin-1-karbonsavat (acetonitril és dimetil-formamid elegyéből történő átkristályosítás után 242 °C-on olvadó - bomlás - sárga kristályok);
d) 4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2b ]tieno[ 2,3- d ] piridazin-10- karbonsav- metilészterből 4-metil-7-oxo-&-fenil-7H-pirido[l,2b]tieno(2,3-d]piridazin-10-karbonsavat (op.: 243-245 “C, acetonitril és dimetil-formamid elegyéből) állítunk eló.
KJ. példa
a) 3,68 g 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsavat a nedvesség kizárása mellett 80 ml toluolban szuszpendálunk, majd 5,1 ml tionil-kloridot és 0,2 ml N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá és kb. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml toluolban felvesszük, majd vákuumban ismét bepároljuk. Az ily módon kapott tiszta karbonsav-kloridot 90 ml dioxánban felvesz-1221
HU 201069 Β
BZük, majd egymás után 6,52 ml trietil-amint és 1,4 g 3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml viz és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyével elegyítjük, majd kb. 2 “C-ra hűtjük és 30 percen át keverjük. A kristályokat vákuumban leszivatjuk és kétszer 15 ml vizzel mossuk. A kapott kristályokat vákuumban 70 “C-on szárítjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat egyszer 50 ml vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályokat a fentiek szerint nyert anyaggal egyesítjük és 150 ml éterrel 30 percen át keverjük. Az étert szűréssel eltávolítjuk és a sárga kristályokat szárítjuk. A kapott 3-hidroxi-l-{(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-il)-karbonil}-azetidin 260-264 “C-on olvad (bomlás).
A fenti eljárással analóg módon 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-kar bonsavból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
b) morfolinnal reagáltatva 4-{(4-oxo-3-f enil-4H- pirido[ 2,1-a Jf talazin-1—il )-karbonil}-morfolint (op.: 246-248 “C, acetonitrilből);
c) (R)-2-(metoxi-metil)-pirrolidinnel reagáltatva (R)-2-(metoxi-metil)-l-{(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-il)-karbonil}-pirrolidint (op.: 187-189 “C, etil-acetátból);
d) dimetil-aminnal reagáltatva N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-aJftalazin-l-karboxamidot, op.: 239-240 °C (etanolból);
e) (R)-3-metoxi-pirrolidinnel reagáltatva (R) -3-metoxi-l-((4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,la]ftalazin-l-il)-karbonil}-pirrolidint, op.: 208-209 “C (etanolból);
f, (S)-3-metoxi-pirrolidinnel reagáltatva (S) -3-metoxi-l-{(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-pirrolidint, op.: 205-206 “C (acetonitrilből);
állítunk eló.
A fenti eljárással analóg módon 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-1-karbonsavból kiindulva
g) N-etil-N-(2-metoxi-etil)-aminnal reagáltatva N-etil-N-( 2-metoxi-etil )-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidot (op.: 167 “C, etil-acetátból);
h, 3-metoxi-azetidinnel reagáltatva 1-{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-1—il)- karbonil}- 3-metoxi-azetidint (op.:
238-240 “C, acetonitrilből);
i) dimetil-aminnal reagáltatva N,N-dimetil-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-l-karboxamidot (op.: 244-246 “C, etanolból);
j) (R)-3-metoxi-pirrolidinnel reagáltatva (R) -l-{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]f talazin- 1-il)- kar bonil}-3-metoxi-pirrolidint, op.: 204-206 “C (acetonitrilből);
k) (S)-3-metoxi-pirrolidinnel reagáltatva (S) -!-{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]f talazin- 1-il)- karbonil}-3-metoxi-pirrolidint (op.: 204-206 °C, acetonitrilből);
l) (S)-prolinollal reagáltatva (S)—l—{(10—
-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-2-pirrolidin-metanolt (op.:
245-255 “C, bomlás, acetonitrilből) állítunk elő.
A fenti eljárással analóg módon 4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10- kar bonsavból kiindulva
m) dimetil-aminnal reagáltatva N,N,4-trimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[l,2-d]piridazin-10-karboxamidot (op.: 244-246 °C, etanolból);
n) 3-metoxi-azetidinnel reagáltatva 3-metoxi-l-((4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2- b 1 tieno[ 2,3- d lpiridazin- 10-il )-kar bonil}-azetidint, (op.: 240-241 “C, etanolból);
o) (R)-2-(metoxi-metil)-pirrolidinnel reagáltatva (R)-2-metoxi-metil)-l-{(4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-pirrolidint (op.: 209-212 “C, etanolból);
p) (R)-prolinollal reagáltatva (R)-l-{(4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno(2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-2-pirrolidin- metanolt (op.: 271-274 “C, etanolból) állítunk eló.
1. példa
a) 1,26 g l-{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a)f talazin- l-il)-kar bonil}-3- metoxi-azetidin és 0,75 g nátrium-ciano-bör-hidrid 30 ml metanollal képezett elegyét argon-atmoszférában telített metanolos sósavval szobahőmérsékleten cseppenként elegyítjük. A reakció rövid idő alatt véget ér. A reakcióelegyet 70 ml jegesvizbe öntjük, a kiváló sárga kristályokat szűrjük, háromszor 2 ml vizzel mossuk és 60 “C-on vákuumban szárítjuk. A nyersterméket 1:1 arányú etil-acetát/aceton elegyböl átkristályositjuk. Sárgás, 238-239 “C-on olvadó kristályok alakjában 0,71 g (56,1%) l-((10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-azetidint kapunk.
Oldószerként metanol helyett tetrahidrofurán és ecetsav elegyét is alkalmazhatjuk, azonban ez esetben metanolos sósavat nem adunk hozzá.
A fenti eljárással analóg módon
b) N-etil-10-klór-N-(2-metoxi-etil )-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidból 10:1 arányú metanol/etil-acetát elegyben, azonban telített metanolos sósav hozzáadása nélkül N-etil-10-klór-6,7-dihidro-N-(2-metoxi-etil)-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l -a]ftalazin-l-karboxamidot (op.: 184-185 °C, etil-acetátból);
c) 10-klór-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidból 10:1 arányú metanol/jégecet elegyben, azonban telített metanolos sósav hozzáadása nélkül
-1323
HU 201069 Β
10-klór-6,7-dihidro-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-karboxanúdot (op.: 250-252 °C, etanolból);
d) 4-{(4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolinból 10:1 arányú metanol/jégecet elegyben, azonban telített metanolos sósav hozzáadása nélkül 4—{(6,7—di— hidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint (op.: 254-257 °C, acetonítrilböl);
e) 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsav-metil-észterből ecetsavban 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2- b ] tie no[ 2,3-d ] piridazin-10- kar bonsav-metil-észtert (op.: 218 °C, acetonitrilból);
f) (R,-l-{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil)-2-(metoxi-metil)-pirrolidinből (R)-1-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)- kar bonil}-2-(metoxi-metil )-pirrolidint (op.:
161-164 °C, etil-acetát és dietil-éter elegyéből);
g) 4-{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-il)-karbonil)-morfolinból 4-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[ 2, l-a]ftalazin-1—il )-kar bonilj-morfolin t (op.: 256-258 °C, acetonitrilból);
h) (R)-l-{( 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-pirrolidinből (R)-l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-pirrolidint (op.: 180-181 °C, acetonitrilból);
i) (S ,-1-(( 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-karbonil)-3-metoxi-pirrolidinből (S)-l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-pirrolidint (op.: 179-181 °C, acetonitrilból,;
j, (R)-((7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d lpiridazin-10-il)-karbonil-2-pirrolidin-metanolból (R)-l-{4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil- 7H-pir ido[ 1,2- b ]tieno[ 2,3- d ] piridazin-10-il)-karbonil}-2-pirrolidin-metanolt (op.:
218-219 °C, metanolból,;
k, N-etil-N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2-b ]tieno[2,3-d Ipiridazin- 10-karboxamidból N-etil-4,5-dihidro-N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidot (op.: 148-149 °C, etil-acetátból);
l, N-(3-metoxi-propil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ l,2-b]tieno[2,3-d Ipiridazin-10-kar boxamidból 4,5-dihidro-N-( 3-metoxi- propil )-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2- b ]tieno[2,3-d Jpiridazin-10-karboxamidot (op.: 220-221 °C, acetonitrilből);
m) (R ,-3-metoxi- (7-oxo-8-fenil- 7H-pirido[ 1,2-b ]tieno[2,3-d Ipiridazin-10— il— (karbonil}-pirrolidinből (R)-l-{(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ l,2-b)tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-3-metoxi-pirrolidint (op.: 160-161 °C, etil-acetátból,;
η, 4- {(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2- bjtieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-morfolinból 14
4-{(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno(2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}- morfolint (op.: 275-278 °C, acetonitrilból);
o) 3-metoxi-l-((4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno(2,3-d]piridazin-10-il)-karbonilj-azetidinböl racém l-{(4,5-dihidro-4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido(l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-3-metoxi-azetidint (op.: 169-170 °C, etanolból,;
p, 3-metoxi-1- {(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-Íl)-karbonil}-azetidinből l-{(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno(2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-3-metoxi-azetidint (op.: 254-255 °C,
Ν,Ν-dimetil-formamid és metanol elegyéből);
q, N,N-dietil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidból N,N-dietil-4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2- b ]tieno[ 2,3-d Ipiridazin- 10-kar boxamidot (op.: 179-180 °C, etil-acetátból,;
r) N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d Ipiridazin-10-kar boxamidból
4.5- dihidro-N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-kar boxamidot (op.: 246-250 °C, etanol és Ν,Ν-diraetil-formamid elegyéből);
s, (S,-2- (metoxi-metil,-1 - {(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonilj-pirrolidinből (S,-1-{ (4,5- dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin- 10-il )-kar bonil}-2- (metoxi-metil )-pirrolidint (op.: 172-173 °C, etanolból);
t) (R,-2-(metoxi-metil)-l{(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b)tieno[2,3-d)piridazin-10-il)-karbonil}-pirrolidinből (R)-l-{(4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil)-2-(metoxi-metil)-pirrolidint (op.: 170-172 °C, etanolból);
u) N,N,4-trimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2- b ] tieno[ 2,3- d ] piridazin-10- kar boxamid ból
4.5- dihidro-Ν,Ν ,4-trimetil-7-oxo-8-f enil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-kar boxamidot (op.: 172-174 °C, toluolból);
ν, 3-metoxi-1- {(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[ l,2-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-azetidinből 1-{(6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il,-karbonil}-3-metoxi-azetidint (op.: 196-197 °C, etanolból) állítunk eló.
2. példa
a) 2,7 g 10-klór-N,N-dietil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-l-karboxamidot 65 ml tetrahidrofuránban argon-atmoszférában szuszpendálunk, majd 150 mg lítium-bőr-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 75 mg litium-bór-hidridet adunk hozzá és a reakció befejeződéséig továbbkeverjük. A reakcióelegyet 300 ml jegesvizbe öntjük, á termék kikristályosodik. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk. Toluolos átkristályositás után 2,27 g (83,8%) 192-194 °C-on
-1425
HU 201069 Β olvadó 10-klór-N,N-dietil-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidot kapunk.
A fenti eljárással analóg módon
b) (S)-l-((10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-2-(metoxi-metil)-pirrolidinből (S )-1-(( 10-klór-6,7-dihidro-4-oxo- 3-fenil-4H-pirido[2, l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-2-(metoxi-metil,-pirrolidint (op.: 166-167 °C, etil-acetátból);
c) (R)-l-((4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno(2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-2-(metoxi-metil)-pirrolidinből (R)-l-{(4,5-dihidro-4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-dlpiridazin-10-il)-karbonil}-3-(metoxi-metil)-pirrolidint, (op.: 150-155 °C, toluol és dietil-éter elegyéből);
d) (S)-1-(( 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-2-pirrolidin-metanolból (S)-l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil)-2-pirrolidin-metanolt (op.: 222-225 °C, metanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből);
e, N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidból 6,7-dihidro-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-1-karboxamidot (op.: 266-268 °C, N,N-dimetil-formamid és etanol elegyéből);
f, (R)-3-metoxi-l-(4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil]-pirrolidinböl (R,-1-((6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-pirrolidint (op.: 175-176 °C, toluolból);
g, (S)-3-metoxi-l-(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-il)-karbonil}-pirrolidinből (S )-1-((6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-pirrolidint (op.: 174-175 °C, toluolból);
h) 10- (3-ciklopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il )-8-fenil-7H-pirido(l,2-b]tieno(2,3-dlpiridazin-7-onból 10- (3-ciklopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazint (op.: 202-204 °C, toluolból);
i) 10-nitro-4-oxo-3-fenü-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-3-karbonsav-metil-észterből 6,7-dihidro-10-nitro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-3-karbonsav-metil-észter (op.: 232-233 °C, Ν,Ν-dimetil-formamidból);
j) 7-oxo-8-fenil-7H-pirido(l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsav-metil-észterből
4,5-dihidro-10-(hidroxi-metil)-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-7-ont (op.: 205-206 °C, acetonitrilből) állítunk eló.
3. példa
a) 0,34 g 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b)tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsav-metil-észter 10 ml hangyasavban argon-atmoszférában 25-30 °C-on 0,31 g nátrium-ciano-bór-hidrid és 2 ml tetrahidrofurán oldatával cseppenként elegyítünk. A reakcióelegyet szobahő65 mérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldatot 50 ml jegesvizbe öntjük. A sárgás kristályokat szűrjük, vizzel mossuk, vákuumban szárítjuk és etil-acetátból átkristályositjuk. A kapott 4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno(2,3-d]piridazin-10-karbonsav-metil-észter 180-181 °C-on olvad. Kitermelés: 0,26 g (73,8%).
A fenti eljárással analóg módon b, 3-metoxi-l-{(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-azetidinből 1-((4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil)-3-metoxi-azetidint (op.:
221-222 °C, metanolból);
c) N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidból
4.5- dihidro-N,N,5-trimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]pirida2in-10-karboxamidot (op.: 247-249 °C, metanolból);
d) (R)-2-(metoxi-metil)-l-(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonilj-pirrolidinböl (R)-1-((4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3- d ] piridazin-10- il)- kar bonil}-2- (metoxi- metil )-pirrolidint (op.: 204-207 °C, etanolból);
e) (S)-1-{(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil)-2-(metoxi-metil)-pirrolidinből (S )-1-((4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno(2,3-d ] piridazin- 10-il)- kar bonil}-( 2-metoxi- metil )-pirrolidint (op,: 208-209 °C, etanolból);
f) N,N,4-trimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido(l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidból
4.5- dihidro-N,N,4,5-tetrametil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidot (op.: 189-191 °C, toluolból);
g) (R)—2— (metoxi-metil)-l-((4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-pirrolidinből (R)-1-{(4,5- dihidro-4,5-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2- b ]tieno[ 2,3-d Jpiridazin- 10-il)-karbonil}-2-(metoxi-metil)-pirrolidint (op.: 155-157 °C, etil-acetát és dietil-éter elegyéből);
h) 3-metoxi-l-((4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-il)-karbonil}-azetidinböl 1-{(6,7-dihidro-6-metil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-3-metoxi-azetidint (op.:226-227 °C, toluolból);
i) (R)-2-(metoxi-metil)-l-((4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-pirrolidinből (R)-l-{(6,7- dihidro-6-metil-4-oxo- 3-fenil-4H-pirido[2,l-aJftalazin-l-il)-karbonil}-2-(metoxi-metil)-pirrolidint (op.: 158-159 °C, etil-acetát és dietil-éter elegyéből);
j, N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidból 6,7-dihidro-N,N,6-trimetil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamid (op.: 131-132 °C, acetonitrilből);
k) 4-{(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2, l-a]ftalazin-1—il )-karbonil}-morfolinból 4-{(10-klór-6,7-dihidro-6-metil-4-oxo-3-feníl-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint (op.: 282-284 °C, acetonitrilből);
-1527
HU 201069 Β
1, 10-klór-N,N-dietil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidból 10-klör-N,N-dietil-6,7-dihidro-6-metil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-karboxamidot (op.: 187-188 °C, toluolból);
m) 10-klór-4-oxo-3-fenil-N,N-dimetil-4H-pirido-[2,l-a]ftalazin-l-karboxamidból 10-klór-6,7-dihidro-3-fenil-N,N,6-trimetil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamÍdot (op.: 231-233 °C, acetonitrilből, állítunk elő.
4. példa
0,54 g 4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido( 1,2-b]tieno[2,3-d Jpiridazin-10-karbonsav-metil-észtert 16 ml ecetsav-anhidridben szuszpendálunk és 3 órán át kb. 100 °C-on melegítjük. A reakcióoldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 32 ml vízben felveszszük és keverjük. Az elegyet kétszer 30 ml és egyszer 15 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/aceton eleggyel eluáljuk. Éteres átkristályosítás után 132-134 °C-on olvadó 5-acetil-4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 0,38 g (62,4%).
5. példa
Az V. VI. és 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a, 10-klór-3- (p-klór-f enil )-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észterból 4—{(10-klór-3-/p-klór-fenil/-6,7-dihidro-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]ftalazin- 1-il,-kar bonilj-morfolint (op.: 238-240 °C, acetonitrilból);
b) 10-klór-3-(m-klór-fenil)-4-oxo-4H-pirido[ 2,l-a]f talazin-1-karbonsav-metil-észterból 4-{(10-klór-3-/m-klór-fenil/6,7-dihidro-4-oxo-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint (op.: 256-259 °C, Ν,Ν-dimetil-formamid és metanol elegyéből);
c, 10-klór-3-(o-klór-fenil)-4-oxo-4H-pirído[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észterbői 4-{(10-klór-3-(o-klór-fenil)-6,7-dihidro-4-oxo-4H-pirido( 2, l-a]f talazin- 1-il )-karbonil}-morfolint (op.: 200-202 °C, etil-acetátból) állítunk eló.
6. példa
a) 1,26 g 4-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint 30 ml diklór-metánban argonatmoszférában oldunk, majd 1,01 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, 1,4 g etiljodidot és 1,45 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 3 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kova5 savgélen kromatografáljuk. Átkristályosítás után 288-289 “C-on olvadó (acetonitrilból) sárga kristályok alakjában 4-{(6-etil-10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-alftalazin-l-il,-karbonil}-raorfolint kapunk. Kiter10 melés: 0,68 g (50,8%).
A fenti eljárással analóg módon 4—{(10—
-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il,-karbonil}-morfolin és
b) benzil-klorid reakciójával 4-{(6-ben15 zil-10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[ 2, l-a]f talazin- 1-il)- karbonil}- mór f olint (op.: 180-183 °C, toluol és dietil-éter elegyéből) állítjuk elő.
7. példa
2,62 g 4,5-dihidro-10-(hidroxi-metil)-825 -fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-7-ont 80 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és az oldatot jégfürdőn 3 “C-ra hütjük. Ezután részletekben 440 mg 55%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá és az utolsó részlet hozzáadása után további egy órán át keverjük. Ezután 1,5 g N-(klór-karbonil)-morfolin és 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 45 percen át kb. 5 “C-on keverjük, majd 800 ml jeges vízbe öntjük. A kikristályosodó nyersterméket vízzel mossuk, szárítjuk, .kovasavgélen kromatografáljuk és átkristályositjuk. A kapott (4,5-dihidro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2-b ]tieno[ 2,3-d Jpiridazin-10—il ,-metil-440 -morfolin-karboxilát 207-210 “C-on olvad (acetonitrilból). Kitermelés: 0,70 g (19,5%).
8. példa 45
Hatóanyagként A-vegyületet - azaz 4-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-morfolint tartalmazó, alábbi összetételű gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő:
a) Tabletták készítése
Komponens
A-vegyület
Tejcukor
Kukoricakeményitó Poli< vinil-pir rolidon, Magnézium-sztearát
Mennyiség, mg/tabletta
135
Tabletta őssztömege: 200 mg
-1629
HU 201069 Β
b) Kapszulák készítése
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKKomponens Mennyiség, mg/kapszulaA-vegyület 10Tejcukor 30Kukoricakeményítő 8.5Talkum 1Magnézium-sztearát 0.5Kapszula töltőtömege: 50 mgA fenti készítmények előállításánál hatóanyagként az A-vegyület helyett az alábbi vegyületet is alkalmazhatjukB-vegyület = (R)-l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil)-2-(metoxi-metil )-pirrolidin.1. Eljárás (A) általános képletű vegyületek előállítására /mely képletbenRa jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;Rb és Re az oC-jelzésű szénatommal együtt =C<-S-CH=CH- (a) vagy adott eset10 ben halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített =0<-ΟΗ=ΟΗ-CH=CH- (c) képletű csoportot képeznek;Rd jelentése -(A1)«-(CO)n-(Q1A2)q-R1 általános képletú csoport, ahol m, n és q értéke 0 vagy 1;A1 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;A2 jelentése közvetlen kötés vagy-CO- csoport;Q1 jelentése oxigénatom;R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített oxadiazolilcsoport vagy valamely -NR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom, 1-4 szén30 atomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(1-5 szénatomos alkil)-csoport vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino-gyűrűt vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szén40 atomos alkil )-csoporttal helyettesített 3-7 tagú telített nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt képeznek;Re jelentése hidrogénatom, 1-4 szén45 atomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, fenil-karbonil-, fenil-(l-4 szénatomos alkanoil)-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport ésRf jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben q értéke 1 és A2 jelentése -CO- csoport, úgy n értéke 0 és amennyiben q értéke 1 és A2 jelentése kőz55 vetlen kötés, úgy R1 -NR3R4 általános képletű csoporttól eltérő jelentésű) azzal jellemezve, hogy valamely (1) általános képletű vegyületet (mely képletben Ra, Rb, Re, Rd és Rf jelen60 tése a fent megadott) adott esetben hangyasav jelenlétében valamely alkálifém-bór-hidriddel vagy származékával redukálunk; majd kívánt esetben valamely, a fenti eljárással előállitott (A) általános képletű vegyü65 letet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:-1731HU 201069 Β (i) valamely, az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Aa)' általános képletű vegyületet (mely képletben Ra,Rb, Rc, Rd és Rf jelentése a fent megadott) valamely (B, általános képletű vegyülettel 5 (mely képletben X jelentése kilépő csoport és Re’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, fenil-karbonil-, fenil-(1-4 szénatomos alkanoil)-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 2-4 szénatomos alkenil- 10 csoport) alkilezünk illetve acilezünk; vagy (ii, valamely, az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ab) általános képletű vegyületet (mely képletben A1,Q1, m, Ra, Rb, Rc, Re és Rf jelentése a fent 15 megadott) adott esetben erős bázis jelenlétében valamely (XIII) általános képletű karbonsav (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) reakcióképes származékával reagáltatunk. 20 (Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 2. Eljárás (A) általános képletű vegyületek előállítására /mely képletbenRa jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;Rb és Rc az oC-jelzésú szénatommal együtt =C<-S-CH=CH- (a) vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal-CH=CHpeznek;Rd jelentése általános képletű csoport, ahol m, n és q értéke 0 vagy 1;A1 jelentése 1-4 szénatomos léncsoport;A2 jelentése közvetlen kötés -CO- csoport;Q1 jelentése oxigénatom;R1 jelentése szénatomos szénatomos helyettesített vagy valamely képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-5 szénatomos alkil)csoport vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino-gyűrűt vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)— -csoporttal helyettesített 3-7 tagú telített nitrogéntartalmú 1 heterociklusos gyűrűt képeznek;Re jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, fenil-karbonil-, fenil-(l-4 helyettesített =Cj;-CH=CH(c) képletű csoportot ké-(AU.-ÍCOÍn-ÍCPA^q-R1 alkivagy hidrogénatom, 1-4 alkilcsoport, 3-6 cikloalkilcsoporttal oxadiazolilcsoport -NR3R4 általános szénatomos alkanoil,-, fenil-(l-4 szénatomos alkil,- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport ésRf jelentése hidrogénatom;azzal a feltétellel, hogy amennyiben q értéke 1 és A2 jelentése -CO- csoport, úgy n értéke 0 és amennyiben q értéke 1 és A2 jelentése közvetlen kötés, úgy R1 -NR3R4 általános képletű csoporttól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben Ra, Rb, Rc, Rd és Rf jelentése a fent megadott) adott esetben hangyasav jelenlétében valamely alkálifém-bór-hidriddel vagy származékával redukálunk; majd kívánt esetben valamely, a fenti eljárással előállított (A, általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:(i) valamely, az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Aa) általános képletű vegyületet (mely képletben Ra, Rb, Rc, Rd és Rf jelentése a fent megadott) valamely (B) általános képletű vegyülettel (mely képletben X jelentése kilépő csoport és Re’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, fenil-karbonil-, fenil-(1-4 szénatomos alkanoil)-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 2-4 szénatomos alkenil30 csoport) alkilezünk illetve acilezünk; vagy (ii) valamely, az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ab) általános képletű vegyületet (mely képletben A1, Q1, m, Ra, Rb, Rc, Re és Rf jelentése a fent megadott) adott esetben erős bázis jelenlétében valamely (XIII) általános képletú karbonsav (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) reakcióképes származékával reagáltatunk.(Elsőbbség: 1987. 06. 12.)
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás Ra helyén fenilcsoportot tartalmazó (A, általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 4. Az 1. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Rb és Rc, valamint az oC-jelzésű szénatom helyén adott esetben halogén50-helyettesített =C«,-S-CH=CH- vagy ^C^-CH^ =CH-CH=CH- csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás Rb és Rc és az oC-jelzésű szénatom helyén =Q;-S-CH=CH- vagy =&c-CH=CCl-CH=CH- csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 6. Az 1. és 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Rd helyén -CONR3R4 általános képletű csoportot (ahol R3 jelentése 1-4-1833HU 201069 Β szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-5 szénatomos alkil)-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt az 1. igénypontban meghatározott nitrogéntartalmú, telített N-heterociklust képeznek, tartalmazó (A, általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás R3 helyén 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot és R4 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy -NR3R4 helyén egy 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil )-csoporttal helyettesített 1-azetidinil-, Ι-pirrolidinil-, 1-piperidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállításéra, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás R3 helyén 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-(1-4 szénatomos alkoxi,-etil-csoportot és R4 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy -NR3R4 helyén 3-(1-4 szénatomos alkoxi,-1-azetidinil-, 3-(1-4 szénatomos alkoxi )-l-pirrolidinil-, 2-((1-4 szénatomos alkoxi,-(1-4 szénatomos alkil)]-l-pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Re helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil)-morfolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R)-l-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil}-2-(metoxi-metil)-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 12. A 2. igénypont szerinti eljárás 1-{(10-klór-6,7-dihidro-4-oxo-3-fenil-4H-pirido( 2 ,l-a]ftalazin-1—il )-kar bonil }-3-metoxi-azetidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1987. 06. 12.)
- 13. A 2. igénypont szerinti eljérés 10- k ló r- 6,7-d ih i d ro- N ,N-dime til-4-οχο- 3- fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő ki5 indulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1987. 06. 12.)
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R)-1-((4,5- dihid ro-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2- b Ipiridazin-10-il )-karbonil)-3-metoxi-pirroli0 din előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-{(4,5-dihidro-4-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido5 [l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il-karbonil}-3-metoxi-azetidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-{(4,5-dihidro-5-metil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil}-3-metoxi-azetidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat al5 kalmazzuk.(Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4,5-dihidro-N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ 1,2-b ]tieno( 2,3-d Ipiridazin-10-kar boxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1988. 04. 08.)
- 18. Eljárás gyógyászati készítmények- különösen izomrelaxáns, szedativ-hipnoti5 kus, anxiolitikus és/vagy antikonvulziv hatású készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (A) általános képletű vegyületet (mely képletben Ra, Rb, Re,Rd, Re és Rf jelentése az 1. igénypontban megadott) és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes anyagot inért hordozóanyagokkal összekeverve galenikus formára hozunk.(Elsőbbség: 1988. 04. 08.)Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4957 - KJK90.3343.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató-19HU 201069 ΒInt Cl5 C 07 D 471/04C 07 D 495/12A 61 K 31/33RíRbRbRíRz -X (Ab)Rd Re 1 /Rb /1 N 0 (I)RbRí471/04495/1231/33Rb (lh) (11)HCSC-Rd' (lll)HaC = CH-Rd (IV)ROOC-c(Ra)=CKR (V)-21HU 201069 ΒInt Cl5 C 07 D 471/04C 07 D 495/12A 61 K 31/33-22HU 201069 ΒInt Cl5 C 07 D 471/04C 07 D 495/12A 61 K 31/330x)HNR3R4 X-Aa-R4 (x) (xúR—X (XH )R-COOH (x«0O=C-N-R Cxív) 33 hyn=c(nh2)-r (XV) h2n-chr-chr'-y'h h2n-nh-c(r’)=y (XVl) (xvii)RbRf (xvm) RbRtRbRt (XXl)Ra-CHX — COX* (XXIl) (xxiii)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH220687 | 1987-06-12 | ||
CH129788 | 1988-04-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT47273A HUT47273A (en) | 1989-02-28 |
HU201069B true HU201069B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=25687239
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU882955A HU201069B (en) | 1987-06-12 | 1988-06-08 | Process for producing ticyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4889854A (hu) |
EP (1) | EP0294599A3 (hu) |
JP (1) | JPS63316779A (hu) |
KR (1) | KR890000481A (hu) |
CN (1) | CN88103535A (hu) |
AU (1) | AU1742788A (hu) |
DK (1) | DK317388A (hu) |
FI (1) | FI882750A (hu) |
HU (1) | HU201069B (hu) |
IL (1) | IL86639A0 (hu) |
MC (1) | MC1961A1 (hu) |
NO (1) | NO882558L (hu) |
PT (1) | PT87699B (hu) |
SU (1) | SU1598879A3 (hu) |
YU (1) | YU108788A (hu) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1317945C (en) * | 1985-12-13 | 1993-05-18 | Ulf Fischer | Tricyclic pyridazopyridone derivatives |
GB8728314D0 (en) * | 1987-12-03 | 1988-01-06 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
GB9708945D0 (en) * | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
UA52804C2 (uk) | 1997-12-02 | 2003-01-15 | Текнікал Графікс Сек'Юріті Продактс, Ллс | Магнітний/металевий захисний пристрій (варіанти), спосіб його виготовлення (варіанти), спосіб встановлення його автентичності і металевий захисний пристрій |
US7303570B2 (en) * | 1999-07-28 | 2007-12-04 | Cardica, Inc. | Anastomosis tool having a connector holder |
CA2518363C (en) * | 2003-04-02 | 2013-01-08 | Valspar Sourcing, Inc. | Aqueous dispersions and coatings |
US7243951B2 (en) * | 2003-08-19 | 2007-07-17 | Technical Graphics, Inc. | Durable security devices and security articles employing such devices |
ES2565502T3 (es) * | 2004-10-20 | 2016-04-05 | Valspar Sourcing, Inc. | Métodos de recubrimiento de una lata de comida o bebida |
US7482345B2 (en) * | 2005-12-05 | 2009-01-27 | Meng-Hsin Chen | P38 kinase inhibiting agents |
WO2010118356A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Valspar Sourcing, Inc. | Polymer having unsaturated cycloaliphatic functionality and coating compositions formed therefrom |
US8486574B2 (en) * | 2009-07-14 | 2013-07-16 | Ford Global Technologies, Llc | Method and system for power control in an automotive vehicle |
US8754614B2 (en) * | 2009-07-17 | 2014-06-17 | Tesla Motors, Inc. | Fast charging of battery using adjustable voltage control |
US8747979B2 (en) | 2009-07-17 | 2014-06-10 | Valspar Sourcing, Inc. | Coating compositions and articles coated therewith |
WO2011035178A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Valspar Sourcing, Inc. | Coating composition including an unsaturated polymer |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ191763A (en) * | 1978-10-13 | 1984-05-31 | Hoffmann La Roche | 7-beta-phenyl-quinolidines, intermediates and pharmaceutical compositions |
US4650804A (en) * | 1984-03-30 | 1987-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents |
ZW17385A1 (en) * | 1984-11-06 | 1986-02-19 | Hoffmann La Roche | Tricyclic pyridine derivatives |
CA1317945C (en) * | 1985-12-13 | 1993-05-18 | Ulf Fischer | Tricyclic pyridazopyridone derivatives |
-
1988
- 1988-05-09 EP EP88107444A patent/EP0294599A3/de not_active Withdrawn
- 1988-05-25 US US07/198,535 patent/US4889854A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-03 SU SU884355854A patent/SU1598879A3/ru active
- 1988-06-06 YU YU01087/88A patent/YU108788A/xx unknown
- 1988-06-06 IL IL86639A patent/IL86639A0/xx unknown
- 1988-06-06 AU AU17427/88A patent/AU1742788A/en not_active Abandoned
- 1988-06-08 HU HU882955A patent/HU201069B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 PT PT87699A patent/PT87699B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 FI FI882750A patent/FI882750A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 MC MC881984A patent/MC1961A1/xx unknown
- 1988-06-10 DK DK317388A patent/DK317388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-10 CN CN198888103535A patent/CN88103535A/zh active Pending
- 1988-06-10 NO NO882558A patent/NO882558L/no unknown
- 1988-06-10 KR KR1019880006977A patent/KR890000481A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-06-11 JP JP63144555A patent/JPS63316779A/ja active Pending
-
1989
- 1989-10-16 US US07/422,197 patent/US5082842A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT47273A (en) | 1989-02-28 |
IL86639A0 (en) | 1988-11-30 |
FI882750A (fi) | 1988-12-13 |
CN88103535A (zh) | 1988-12-28 |
FI882750A0 (fi) | 1988-06-09 |
YU108788A (en) | 1990-04-30 |
SU1598879A3 (ru) | 1990-10-07 |
DK317388D0 (da) | 1988-06-10 |
DK317388A (da) | 1988-12-13 |
PT87699B (pt) | 1992-10-30 |
JPS63316779A (ja) | 1988-12-26 |
EP0294599A3 (de) | 1990-05-09 |
US5082842A (en) | 1992-01-21 |
AU1742788A (en) | 1988-12-15 |
MC1961A1 (fr) | 1989-06-30 |
PT87699A (pt) | 1988-07-01 |
US4889854A (en) | 1989-12-26 |
NO882558L (no) | 1988-12-13 |
NO882558D0 (no) | 1988-06-10 |
KR890000481A (ko) | 1989-03-14 |
EP0294599A2 (de) | 1988-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0384349B1 (de) | Substituierte Pyrrole | |
HU201069B (en) | Process for producing ticyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
IE52543B1 (en) | Imidazodiazepines,process for their preparation and medicaments containing them | |
DE2249644A1 (de) | Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
FI89489C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heteroaryl-3-oxo-propanamidderivat | |
FI89049C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tricykliska pyridinderivat och mellanprodukter | |
US5221681A (en) | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines | |
US6080745A (en) | Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
NO802326L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen | |
JPS6089469A (ja) | アルド−スリダクテ−ス抑制剤としてのスピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導体及びこれを用いた治療方法並びに薬剤組成物 | |
EP0163240A2 (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, methods of preparing said compounds and pharmaceutical compositions constaining said compounds | |
JPS6021994B2 (ja) | 置換されたチエノベンゼンジアゼピノン、その酸付加塩、その製法及びこれを含有する胃腸薬 | |
US3763142A (en) | Thiazolodiazepines | |
US3373168A (en) | Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation | |
CA1171083A (en) | Tricyclic pyrroles, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them | |
EP0226196B1 (de) | Tricyclische Pyridonderivate | |
US4410534A (en) | 3-Substituted-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyridine-and 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-azepine carboxylic acid derivatives useful as blood platelet aggregation inhibitors | |
US3963740A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
US3428650A (en) | 2-(o-aminoaryl)isoindoles | |
US4026899A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
US3457271A (en) | 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole | |
US3991076A (en) | Aminoalkylthiopyranopyrroles | |
HU188071B (en) | Process for producing pyrrolo-benzodiazepine derivatives | |
HU186207B (en) | Process for preparing /1,2/-anellated 1,4-benzodiazepine derivatives | |
US5008282A (en) | Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and methods of manufacturing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |