NO880352L - Fremgangsmaate for fremstilling av 4-aryl-n-(2-(dialkylamino og heterocyklisk amino)alkyl)-1-piperazincarboxamider. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 4-aryl-n-(2-(dialkylamino og heterocyklisk amino)alkyl)-1-piperazincarboxamider.

Info

Publication number
NO880352L
NO880352L NO880352A NO880352A NO880352L NO 880352 L NO880352 L NO 880352L NO 880352 A NO880352 A NO 880352A NO 880352 A NO880352 A NO 880352A NO 880352 L NO880352 L NO 880352L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
piperazinecarboxamide
dimethylamino
mol
phenyl
Prior art date
Application number
NO880352A
Other languages
English (en)
Other versions
NO880352D0 (no
Inventor
David Allan Walsh
Albert Duncan Cale Jr
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of NO880352D0 publication Critical patent/NO880352D0/no
Publication of NO880352L publication Critical patent/NO880352L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 4-aryl-N-[2-(dialkylamino- og heterocyclisk amino) alkyl]-1-piperazin-carboxamider som er anvendbare ved bekjempelse av allergisk respons i en levende dyrekropp, og farmasøytiske preparater derav. Behandlingsmetoden anvender forbindelsene ved inhibering av type I allergisk respons (Geil og Coombs klassifisering av immunresponser). Forbindelsene forhindrer frigivelse av hista-min og antagoniserer sluttorganeffekten av formidlere involvert i den umiddelbare hypersensibilitetsrespons, og er som sådanne anvendbare ved behandling av allergiske reaksjoner som innbefatter astma, rhinitis, atopisk dermatitis, kronisk strupehoste, allergisk konjunktivitis og lignende.
Visse N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidin-l-piperidin-og 1-brompiperidincarboxamider er beskrevet i US patentskrifter 4 547 514, 4 593 102 og 4 594 343. Forbindelsene har ring-carbonsubstitusjon av aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, aryl-sulfonyl eller a,a-diarylacetamido, og finner anvendelse som antiarrhytmiske midler.
De nye 4-aryl-N-[2-(dialkylamino- og heterocyclisk'amino)alkyl]-1-piperazincarboxamider har formelen:
hvori B er oxygen eller svovel; Ar er valgt fra
eller 2, 3 eller 4-pyridyl, X er valgt fra hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, amino, dimethylamino, nitro, trifluormethyl, cyano, acetyl, acetylamino, aminocarbonyl, carboxy eller lavere alkyl-carboxylsyre-ester; Y er valgt fra hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl, cyano, acetyl, acetylamino, aminocarbonyl, carboxy eller lavere alkyl-carboxylsyre-ester; Z er valgt fra . hydrogen, lavere alkyl eller lavere alk< Q er valgt fra eller m er 1 til 3; n er null eller 1; p er null til 3, 12 3 R , R og R er lavere alkyl og kan være like eller forskjellige, eller R 1 og R 2 kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en heterocyclisk rest, og farmasøytisk akseptable salter derav.
I den videre definisjon av symboler i formlene og hvor disse ellers fremkommer i foreliggende beskrivelse og krav, har uttrykkene følgende betydning.
Uttrykket "lavere alkyl" som anvendt her innbefatter rettkjedede og forgrenede radikaler med opp til 8 carbonatomer, og er eksemplifisert ved slike grupper som methyl, ethyl, pro-pyl, isopropyl, butyl, sek. butyl, tert. butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl, og octylradikaler og lignende. Uttrykket "lavere alkoxy" har formelen "-O-lavere alkyl".
Uttrykket "halogen" innbefatter fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor, klor og brom.
Uttrykket "heterocyclisk rest" som anvendt her, refererer til 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-fenylpiperazin-l-yl, 2,6-lavere-alkylpiperidin-1-yl, 4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl, 4-cyano-4-fenylpiperidin-1-yl, 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-y1, 4-lavere-alky1-piperazin-l-yl, (4-fenyl-lavere alkyl)-piperazin-l-yl eller 4-morfolinyl-radikaler.
"Farmasøytisk akseptable salter" er syreaddisjons-saltene dannet med enhver syre som er fysiologisk forenlig i varmblodige dyr, og slike salter dannes med enten sterke eller svake syrer, og når Ar er substituert med carboxy, fysiologisk akseptable metallsalter. Eksempler på sterke syrer som danner syreaddisjonssalter er saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre. Eksempler på svake syrer som danner syreaddisjonssalter er fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, oxalsyre, sitronsyre, hexamsyre og lignende. Egnede carboxylsyresalter er de som dannes med alkalimetallhydroxyder slik som natrium- og kaliumhydroxyder og carbonater, jordalkalimetallhydroxyder slik som calsium og magnesium. Aluminium og kobbersalter er også egnede carboxylatsalter. Egnede kvartære salter innbefatter lavere alkylhalogenider og lavere alkylsulfater.
Den primære screenings-metode anvendt for å påvise antiallergiske egenskaper av forbindelsene av formel I er en modifikasjon av prosedyren ifølge R.R. Martel og J. Klicius, Intern. Arch. Allergy Appl. Immunology, Vol 54. s. 205 - 209 (1977) som måler effekten av administrering av forbindelsen på volumet av en rottepote som på forhånd er blitt injisert med anti-eggalbuminserum og er beskrevet i detalj under det etter-følgende avsnitt Farmakologiske metoder.
En metode for å undersøke styrken når det gjelder for-hindring av marsvin-anafylaksis i forhold til kjente antiallergiske legemidler er også beskrevet i det etterfølgende.
Geil og Coombs-klassifisering av Immunresponser som henvist til ovenfor kan være velkjent innen faget og er beskrevet i ESSENTIAL IMMUNOLOGY 3rd Ed (1977), (Blackwell Scientific Publications) beskrevet av William Clowes&Sons, Limited, London, Beccles & Colchester.
Den generelle metode for fremstilling av forbindelser av formel I er skjematisk vist i Reaksjonsskjerna I.
Reaksjonsskjerna I
Fremstilling av 4- aryl- N-[ 2-( dialkylamino og heterocyclisk, amino-alkyl]- 1- piperazin- carboxamid.
B = 0 eller S; Q og Ar er som definert under formel I bortsett fra at Ar ikke er substituert med NH2.
Flere av arylpiperazinreaktantene er tilgjengelige kommersielt og ble kjøpt. Andre ble fremstilt ved den metode som er beskrevet av Jain, P.C. et al., i J. MED. CHEM. 10,
812 - 818 (1967) hvori det egnede anilin omsettes med bis ((3- klorethyl)amin-hydroklorid i tilbakeløpskokende butanol i 24 timer, etterfulgt av avkjøling, tilsetning av vandig kaliumcarbonat og tilbakeløpskokning i ytterligere 48 timer.Reak-sjonsblandingen filtreres varm, filtratet avkjøles og det utfelte N-arylpiperazin-hydroklorid separeres og vaskes med egnede løsningsmidler.Basene frigis ved alkalisering av løs-ningene av hydrokloridene. Andre forbindelser ble skilt fra cyanofenylbromid og piperazin og ble deretter noe modifisert. Ytterligere andre ble fremstilt ved omsetning av substituert'fluorbenzen og 1-benzylpiperazin og deretter av-hydrogenering av benzylgruppen under anvendelse av palladium på carbon-katalysator.
Skjematiske reaksjonsligninger for fremstilling av aminofenyl og dimethylaminofenylderivatene er angitt i Reak-sjonsskjema II.
De etterfølgende fremstillinger illustrerer syntesen av visse mellomprodukter som ellers ikke er lett tilgjengelige. Fremstilling 11 illustrerer syntesene av nye 3-amino-l-substituerte azetidiner, hvilke forbindelser er gjenstand for én separat patentsøknad.
Fremstilling 1
1-( 3, 4, 5- trimethoxyfenyl) piperazin
En løsning av 44,3 g (0,25 mol) bis(2-klorethyl)amin-hydroklorid og 45,5 g (0,25 mol) 3,4,5-trimethoxyanilin i 550 ml absolutt ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble avkjølt og 50,0 g (0,36 mol) kaliumcarbonat ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 16 timer. Den varme blanding ble filtrert, filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble triturert med ethylacetat under dannelse av et urent hydroklorid. Det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra 2-propanol/methanol og ble oppløst i 5,9 g natriumhydroxyd. Løsningen ble kontinuerlig ekstrahert med kloroform i 5 timer. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og residuet ble triturert med cyclohexan/petroleumether (30 - 60° C) under dannelse av 23,6 g (38 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 73 - 77°. C.
Analyse: Beregnet for C-|^H20N2O3: C 61,89 H 7,99 N 11,10
Funnet: C 61,53 H 8,01 N 11,01
Fremstilling 2
1-( 3, 4- diklorfenyl) piperazin
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren ifølge Fremstilling 1. En blanding av 44,6 g (0,25 mol) bis (2-klorethyl)amin-hydroklorid, 40,5 g (0,25 mol) 3,4-dikloranilin og 50,0 g (0,136 mol) kaliumcarbonat i et totalvolum på 500 ml n-butanol ga en olje som residuum. Triturering av oljen med petroleumether (30 - 60° C) ga 16,0 g av et hvitt fast materiale, sm.p. 62 - 65° C.
Analyse: Beregnet for C^qH-^C^^: C 51,97 H 5,23 N 12,12
Funnet: C 51,75 H 5,24 N 12,01
Fremstilling 3
1-( 4- bromfenyl) piperazin- monohydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren ifølge Fremstilling 1. En blanding av 5,4 g (0,03 mol) bis-(2-klorethyl)amin-hydroklorid, 5,2 g (0,03 mol) p-bromanilin og 5,0 g (0,04 mol) fast kaliumcarbonat i et totalvolum på 50 ml absolutt ethanol ga 2,9 g (26 %) av et halvfast materiale.
En 0,5 g's porsjon av basen ble omdannet til hydrokloridet under anvendelse av etherisk hydrogenklorid som ble omkrystallisert fra methanol/ethylether under dannelse av et hvitt fast materiale, sm.p. 240° C, under spaltning.
Analyse: Beregnet for C-^QH-^BrCl^: C 43,27 H 5,11 N 10,12
Funnet: C 43,01 H 5,08 N 10,09
Fremstilling 4
4-( 1- piperazinyl) benzonitril- monohydroklorid
En blanding av 27,3 g (0,15 mol) p-brombenzonitril, 38,7 g (0,45 mol) piperazin og 42,0 g (0,30 mol) fast kaliumcarbonat. i et totalvolum på 60 ml n-butanol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og oppslemnin-gen ble fordelt mellom 10 % natriumhydroxyd og kloroform. Kloroformlaget ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Oljen ble eluert gjennom en 400 g silicagelkolonne med en 10 % methanol i methylenkloridblanding. De egnede fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av en gylden olje. Triturering av denne olje med ethylacetat ga et hvitt pulver. Det oppsamlede hvite pulver ble omrørt i 15 minutter
i etherisk hydrogenklorid og ble omkrystallisert fra methanol-vann under dannelse av 1,5 g (4,5 %)<*>hvitt fast materiale, sm.p. >160° C under spaltning.
Analyse: Beregnet for C^H-^CllN^: C 59,06 H 6,31 N 18,78
Funnet: C 58,90 H 6,32 N 18,66
<*>Et begrenset produktutbytte ble erholdt på grunn av det faktum at piperazinutgangsmaterialet ikke var vannfritt. Når vannfritt piperazin anvendes var utbyttet ved reaksjonen 20 %.
Fremstilling 5
4-( 1- piperazinyl) benzamid
Til 8,0 g (0,04 mol) 4-(1-piperazinyl)benzonitril ble tilsatt under omrøring 50,0 ml (0,87 mol) 93 % svovelsyre i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt over natten og det resulterende suspenderte amid ble oppsamlet ved filtrering, skyllet med vann og fikk lufttørke. Det faste materiale ble omkrystallisert fra absolutt ethanol under dannelse av 1,6 g (20 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 240 - 243° C.
Analyse: Beregnet for cnH-L5N30: C 64,37 H 7,37 N 20,47
Funnet: C 64,20 H 7,33 N 20,34
Fremstilling 6
1- ( 4- nitrofenyl)- 4- fenylmethyl) piperazin
Til 12,5 g (0,07 mol) mekanisk omrørt 1-benzylpiperazin ble tilsatt 10,0 g (0,07 mol) 4-nitrofluorbenzen. Etter 10 minutter stivnet blandingen. Det gule faste materiale ble suspendert i 50 ml ethylacetat og etherisk hydrogenklorid ble langsomt tilsatt til den omrørte blanding under en nitrogenatmosfære. Det faste materiale ble oppsamlet (filtrering) og ble fordelt mellom 10 % natriumhydroxydløsning og benzen. Benzenlaget ble vasket med ti 100 ml<1>s porsjoner vann, ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en gul olje. Etter avkjøling krystalliserte oljen. Det faste materiale ble omkrystallisert fra 2- propanol/petroleumether (60 - 110° C) under dannelse av 9,8 g (47 %) gult fast materiale, sm.p. 115 - 118° C.
Analyse: Beregnet for C-^yH^gN^C^ : C 68,67 H 6,44 N 14,13
Funnet: C 68,87 H 6,43 N 14,18
Fremstilling 7
4-[ 4-( fenylmethyl)- 1- piperazinyl] benzenamin- dihydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved hydrogenering av 9,8 g (0,03 mol) 1-(4-nitrofenyl)-4-(fenylmethyl)-piperazin i 200 ml benzen under anvendelse av palladium på carbon som katalysator. Løsningen ble filtrert og filtratet konsentrert til en olje med redusert trykk. Etter avkjøling krystalliserte oljen til en mørk purpurfarvet masse. Det faste materiale ble triturert med petroleumether (60 - 110° C) i 1 time, og 9,5 g (50 %) av et lyst purpurfarvet produkt ble oppsamlet ved filtrering. 1 gram av dette ustabile faste materiale ble omdannet til hydrokloridsaltet under anvendelse av etherisk hydrogenklorid, og ble omkrystallisert fra methanol/ethylether under dannelse av 100 mg av et lyst purpurfarvet fast materiale, sm.p. >240° C.
Analyse: Beregnet for C^H^C^N^: C 60,00 H 6,81 N 12,35
Funnet; C 60,09 H 6,83 N 12,33
Fremstilling 8
N-[ 4-[ 4-( fenylmethyl)- 1- piperazinyl] fenyl] acetamid
Til en løsning av 8,5 g (0,03 mol) av basen av 4-t4-(fenylmethyl)-1-piperazinylIbenzenamin og 16,0 g (0,16 mol) tri-etylamin_ i 450 ml ethylacetat ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,5 g (0,035 mol) acetylklorid i 50 ml ethylacetat. Blandingen ble magnetisk omrørt i 3 timer og ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1 time. Overskudd av acetylklorid ble ko-destillert med benzen, og den resulterende olje ble rystet i 400 ml 10 % natriumhydroxydløsning. Det suspenderte brun-farvede faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket tre ganger med 100 ml<1>s porsjoner vann og ble lufttørket under dannelse av 9,7 g (99 %) urent produkt. En 1-grams porsjon ble omkrystallisert fra benzen/petroleumether under dannelse av 100 mg kremfarvet fast materiale, sm.p. 159 - 161° C.
Analyse: Beregnet for C-^f^^<N>^O: C 73,76 H 7,49 N 13,58
Funnet: C 73,65 H 7,44 N 13,48
Fremstilling 9
N-[ 4-( piperazinyl) fenyl] acetamid
Denne forbindelse ble fremstilt ved hydrogenering av 7,7 g (0,025 mol) N-[4-[4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl]fenyl]-acetamid i 100 ml methanol under anvendelse av palladium på carbon som katalysator. Løsningen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje som krystalliserte. Det faste materiale ble løst i en minimal mengde av en methylenklorid/10 % methanol-løsning og ble ført gjennom en 100 g "Florisil"-kolonne. De ønskede fraksjoner ble konsentrert til en olje under redusert trykk, som krystalliserte under dannelse av 3,1 g (56 %) urent produkt. En 0,5 g porsjon ble omkrystallisert fra methanol/petroleumether under dannelse av et kremfarvet fast materiale, sm.p. 191 - 193° C.
Analyse: Beregnet for C-^H-^<N>^<O:> C 65,73 H 7,81 N 19,16
Funnet: C 65,64 H 7,75 N 19,10
Fremstilling 10
4-( 1- piperazinyl) benzoesyre- ethylester- monohydroklorid
Til 3,1 g (0,015 mol) 4-(1-piperazinyl)benzamid suspendert i 5,0 ml (0,09 mol) 95 % ethylalkohol ble dråpevis tilsatt 3,0 ml (0,06 mol) 90 % svovelsyre under isbadtemperatur. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 5 timer og ble deretter nøytralisert med 10 % natriumhydroxyd under isbadtemperatur. Det suspenderte faste materiale (utgangsmateriale) ble oppsamlet ved filtrering og filtratet ble ekstrahert tre ganger med 25 ml's porsjoner benzen. De kombinerte benzen-ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en gylden olje. Hydrokloridet ble dannet i 2-propanol mettet med hydrogenklorid, og det oppsamlede faste materiale, 1,1 g (31 %), ble omkrystallisert fra 2-propanol under dannelse av 0,5 g hvitt krystallinsk fast materiale, sm.p. 203 - 206° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^gCl^C^ : C 57,67 H 7,07 N 10,35
Funnet: C 57,52 H 7,13 N 10,38
Fremstilling 11
1- ( l-^ methylethyl) - 3- azetadinamin- dihydroklorid
Hydrokloridsaltet av l-isopropyl-3-azetidinol (168 g; 1 mol) ble fordelt mellom fortynnet natriumhydroxyd og 700 ml benzen. Benzenløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til det halve volum. Volumet ble bragt tilbake til 700 ml med tørr benzen og 110 g (1,1 mol) triethylamin ble tilsatt. Til denne blanding ble dråpevis tilsatt 115 g (1 mol) methansulfonylklorid under avkjøling på et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble filtrert. Filter-kaken ble vasket to ganger med 100 ml benzen, og alle benzen-filtratene ble kombinert. Benzenfiltratet ble ekstrahert med 300 ml 4N saltsyre fulgt av 100 ml vann. De vandige ekstrakter ble kombinert og pH ble justert til 7 med natriumhydroxyd. Løs-ningen ble behandlet med 65 g (1 mol) natriumazid og ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 20 timer og ble avkjølt til romtemperatur på et isbad. En løsning av 673 ml 23 % vandig ammoniumsulfid ble tilsatt under avkjøling på et isbad til 30°C, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Løsningen ble kontinuerlig ekstrahert med kloroform i 35 timer. (Kjøle-ren ble gjentettet over natten og trykket forårsaket at en skjøt ble åpnet og en ukjent mengde av materiale ble tapt). Kloroformen ble konsentrert og destillert. Utbytte 18,5 g, k.p. 70 - 80° C/20-30 mm. To gram av destillatet ble oppløst i ethanol og behandlet med etherisk hydrogenklorid. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra ethanol og utbyttet av tittelforbindelsen fra 2-gramsprøven var 1,35 g, sm.p. 167 - 170° C.
Analyse: Beregnet for C^-H^g^C^: C 38,52 H 8,62 N 14,97
Funnet: C 38,63 H 8,69 N 14,95
Syntesen av nye forbindelser av formel I ifølge opp-finnelsen er eksemplifisert mer i detalj i de etterfølgende eksempler. Strukturen av forbindelsene ifølge eksemplene er illustrert i Tabell 2. Oppfinnelsens ramme er ikke begrenset til de angitte eksempler.
Ekeksempel 1
4- ( 3- klorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 1- piperazincarboxamid- maleat [ 1:1]
En 25 g (0,093 mol) prøve av 1-(3-klorfenyl)-piperazin-dihydroklorid ble fordelt mellom methylenklorid og fortynnet natriumhydroxyd. Det organiske lag ble tørket med vannfritt natriumsulfat og fikk stå over molekylsiler av 4A i 3 dager.
I en separat kolbe ble 7,44 g (0,093 mol) usym-dimethylethylendiamin tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 15 g (0,093 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml methylenklorid under avkjøling til -10 til -7° C. Kjølebadet ble fjernet og løsningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningen ble avkjølt til -10° C og den ovenfor fremstilte løsning av piperazin ble dråpevis tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskok-ning i 5 timer, ble behandlet med 200 ml kloroform og ekstrahert med fortynnet saltsyre. Syrelaget ble gjort basisk med natriumhydroxyd og ekstrahert med kloroform som ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert ved tørrkolonneteknikken under anvendelse av alumina og eluering med kloroform. Produktet ble ekstrahert fra alumina med methanol som ble konsentrert, og residuet ble destillert på en molekylærdestillator ved 150° C/0,1 mm.
Destillatet ble behandlet med to molar ekvivalenter maleinsyre i isopropylalkohol, og det resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra det samme løsningsmiddel. Utbytte av tittelforbindelsen var 5 g (13 %), sm.p. 96 - 103° C.
Analyse: Beregnet for CigH27<0>,<->N4Cl: C 53,46 H 6,38 N 13,12
Funnet: C 53,22 H 6,28 N 12,34
Eksempel 2
4-( 3- klorfenyl)- N-[ 2-( diethylamino) ethyl]- 1- piperazincarboxamid- oxalat- hydrat [ 1:1:0, 5]
En løsning av 11,6 g (0,1 mol) usym-diethyl-ethylen-diamin i 100 ml tørr tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt til en omrørt løsning av 18,2 g (0,11 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol i 100 ml tørr THF, og løsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur .
En prøve av 25 g (0,093 mol) 1-(3-klorfenyl)-piperazin-hydroklorid ble fordelt mellom toluen og fortynnet natriumhydroxyd. Toluenet ble tørket over vannfritt natrium-sulf at og konsentrert. Residuet ble oppløst i 50 ml tørr THF og ble tilsatt til den ovenfor fremstilte THF-løsning. Den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer og ble konsentrert. Residuet ble fordelt mellom 50 % ethylenacetat-50 % isopropylether og fortynnet natriumhydroxyd. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert. Residuet ble oppløst i 150 ml methylenklorid og ble vasket seks ganger med 160 ml<1>s porsjoner vann for å fjerne imidazolet. Methylenkloridet ble konsentrert.
Resten ble oppløst i isopropylalkohol og ble behandlet med oxalsyre. En liten mengde isopropylether ble tilsatt og den melkeaktige blanding ble behandlet med benkull og filtrert.
De resulterende krystaller ble oppsamlet. Utbyttet av tittelforbindelsen var 6 g (14 %), sm.p. 103 - 105° C.
Analyse: Beregnet for C^gH<g>Q<Ng>C^O.^: C 52,11 H 6,90 N 12,79
Funnet: C 52,10 H 6,72 N 12,60
Eksempel 3
N-[ 2-( diethylamino) ethyl]- 4- fenyl- l- piperazin- carboxamid-oxalat [ 1:1]
En løsning av 11,4 g (0,07 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 6,96 g (0,06 mol) usym-diethylethylendiamin i 250 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer.
8,10 g (0,05 mol) 1-fenylpiperazin i 150 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt. Den resulterende løsning ble oppvarmet over natten til forsiktig tilbakeløpskokning. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og fordelt mellom diethylether og vann. Fjerning av etheren ga en olje. Oljen ble oppløst i diethylether og etherlaget ble ekstrahert med IN svovelsyre. Det sure lag ble gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform, og fjerning av kloroformen ga en olje. Oljen ble omdannet til oxalatsaltet i methanol-diethyletherblanding og omkrystallisert fra isopro-panol-isopropylether under dannelse av 2,44 g (12,5 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 87,5 - 89° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^qN^O,. : C 57,85 H 7,67 N 14,20
Funnet: C 57,62 H 7,68 N 13,97
Eksempel 4
N-[ 2-( diethylamino) ethyl]- 4- fenyl- l- piperazincarboxamid-oxalat- hydrat [ 1:1:1]
Til en løsning av 9,8 g (0,06 mol) 1,1' -carbonyldiimidazol i 50 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt en løsning av 5,8 g (0,05 mol) usym-diethylethylendiamin i 50 ml THF, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivende temperatur. En løsning av 6,5 g (0,04 mol) 1-fenylpiperazin i 100 ml THF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i 18 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i 100 ml benzen. Løs-ningen ble vasket med tre 100 ml's porsjoner vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 10,0 g (82 %) av en gul olje. Oljen ble omdannet til oxalsyresaltet i et løsningsmiddelsystem av methanol, ethylacetat og ethylether. Det faste materiale ble omkrystallisert fra aceton under dannelse av 4,8 g (38 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 105 - 108° C.
Analyse: Beregnet for C]_9H3oN4°5 * H20: C 55,33 H 7,82 N 13,58
Funnet: C 55,48 H 7,38 N 13,26
Eksempel 5
N- [ 3-( dimethylamino) propyl]- 4- fenyl- l- piperazin- carboxamid
Til en løsning av 5,7 g (0,035 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 75 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt en løsning av 3,5 g (0,034 mol) 3-dimethylaminopropylamin i 75 ml THF, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved om<g>ivende temperatur i 1,5 time. En løsning av 4,9 g (0,03 mol) 1-fenylpiperazin i 50 ml THF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i 2 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i 150 ml benzen. Løs-ningen ble vasket tre ganger med 50 ml<1>s porsjoner vann og én gang med saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje som residuum, som krystalliserte ved henstand. Det faste materiale ble triturert med petroleumether (30 - 60° C), ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra cyclohexan under dannelse av 5,0 g (57 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 91 - 95° C.
Analyse: Beregnet for C-j^H^<N>^O: C 67,17 H 9,02 N 19,29
Funnet: C 66,23 H 9,07 N 19,22
Eksempel 6
4- fenyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) ethyl]- 1- piperazin- carboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 5. En blanding av 5,7 g (0,035 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, 3,9 g (0,034 mol) N-(2-aminoethyl)pyrrolidin og 4,9 g (0,03 mol) 1-fenylpiperazin i totalt 200 ml tetrahydrofuran ga 5,4 g (59 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver med smeltepunkt 81,5 - 84° C etter omkrystallisering fra diisopropylether.
Analyse: Beregnet for C^^<gH>^O: C 67,52 H 8,67 N 18,53
Funnet: C 67,73 H 8,69 N 18,75
Eksempel 7
4- fenyl- N-[ 2-( 1- piperidinyl) ethyl3- 1- piperazin- carboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 5. En blanding av 5,7 g (0,035 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol, 4,4 g (0,034 mol) N-(2-aminoethyl)piperidin og 4,9 g (0,03 mol) 1-fenylpiperazin i totalt 200 ml tetrahydrofuran ga 2,3 g (24 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, smeltepunkt 64 - 67° C etter omkrystallisering fra diethylether.
Analyse: Beregnet for C^g<H>^<g>N^O: C 68,32 H 8,92 N 17,71
eller som 1/4 hydrat: C18H2gN40-0,25H20: C 67,36 H 8,95 N 17,46
Funnet: C 67,42 H 8,81 N 17,54
Eksempel 8
N-[ 2 -( dimethylamino) ethyl]- 4- fenyl- 1- piperazin- carboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 5. En blanding av 5,7 g (0,035 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol, 3,0 g (0,034 mol) usym-dimethylethylendiamin og 4,9 g (0,03 mol) 1-fenylpiperazin i totalt 200 ml tetrahydrofuran ga 3,6 g (43 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 88 - 90° C etter omkrystallisering fra diisopropylether.
Analyse: Beregnet for C-^f^^<N>^0: C 65,19 H 8,75 N 20,27
Funnet: C 65,12 H 8,76 N 20,34
Eksempel 9
N-[ 2- hexahydro- lH- azepin- l- yl) ethyl]- 4- fenyl- l- piperazincarboxamid- hydroklorid [ 1:2]
Til en løsning av 5,0 g (0,03 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 75 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt en løsning av 4,0 g (0,028 mol) N-(2-aminoethyl)homopiperidin i 75 ml THF, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 1,5 time. En løsning av 5,0 g (0,03 mol) 1-fenylpiperazin i 50 ml THF ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 20 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i 150 ml benzen. Løsnin-gen ble vasket tre ganger med 50 ml<1>s porsjoner vann og én gang med saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje som ble omdannet til hydrokloridet med etherisk hydrogenklorid. Det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra 2-propanol under dannelse av 6,7 g (53 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 190 - 193° C.
Analyse: Beregnet for C-^gH^<C>^N^O C 56,57 H 8,00 N 13,89
Funnet: C 56,31 H 8,04 N 13,80
Eksempel 10
N-[ 2-( diethylamino) ethyl]- 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazincarboxamid- hydroklorid [ 1:2]
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 9. En blanding av 5,0 g (0,03 mol) 1<1>1'-carbonyldiimidazol, 3,6 g (0,03 mol) usym-diethylethylendiamin og 5,0 g (0,03 mol) l-(2-pyridinyl)piperazin i totalt 200 ml tetrahydrofuran ga en olje som residuum. Hydrokloridet ble dannet i etherisk hydrogenklorid, og det oppsamlede faste materiale ble krystallisert fra methanol-ethylether under dannelse av 7,3 g (63 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 183 - 185° C.
Analyse: Beregnet for C^gH^gC^Nj-O: C 50,79 H 7,73 N 18,51 Funnet: C 50,45 H 7,77 N 18,47
Eksempel 11
N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-( 4- fluorfenyl)- 1- piperazincarboxamid
Til en løsning av 6,3 g (0,04 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 50 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt en løsning av 3,4 g (0,04 mol) usym-dimethylethylendiamin i 75 ml THF, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 1,5 time. En løsning av 7,0 g (0,04 mol) 1-(4-fluorfenyl)piperazin i 50 ml THF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløpskokning i 20 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i 150 ml benzen. Løsnin-gen ble vasket tre ganger med 50 ml's porsjoner vann og én gang med saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje som stivnet. Etter triturering med petroleumether (30 - 60° C) ble det oppsamlede faste materiale omkrystallisert fra isopropylalkohol/hexan under dannelse av 7,8 g (68 %) av tittelforbindelsen som et krystallinsk, hvitt fast materiale, sm.p. 99 - 101°C.
Analyse: Beregnet for cj_5H23FN40: C 61,20 H 7,87 N 19,03
Funnet: C 61,20 H 7,90 N 19,25
Eksempel 12
Sl- [ 2 - ( diethylamino) ethyl] - 4- ( 4- f luorfenyl) - 1- piperazin-^ arboxamid- hydroklorid [ 1:2]
Til en løsning av 6,3 g (0,04 mol) 1,1'-carbonyl-iiimidazol i 75 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt en løsning av 4,5 g (0,04 mol) usym-diethylethylendiamin i 75 ml THF, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 3 timer. En løsning av 7,0 g (0,04 mol) 1-(4-fluorfenyl)-piperazin i 50 ml THF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 20 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i 150 ni benzen. Løsningen ble vasket tre ganger med 50 ml's porsjoner vann og én gang med saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje som residuum. Hydrokloridet ble dannet i etherisk hydrogenklorid, og det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert to ganger fra methanol/ethylether under dannelse av 2,2 g (14 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 165 - 167° C.
Analyse: Beregnet for C^^H2gCl2FN40: C 51,65 H 7,39 N 14,17
Funnet: C 51,29 H 7,40 N 14,14
Eksempel. 13
4-( 2- klorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 1- piperazincarboxamid- hydroklorid [ 1:1]
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 4,9 g (0,03 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol, 2,6 g (0,03 mol) usym-diethylethylendiamin og 5,9 g (0,03 mol) l-(2-klorfenyl)piperazin i totalt 200 ml av tetrahydrofuran ga en olje som residuum. Hydrokloridet ble dannet i etherisk hydrogenklorid, og det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-ethylether under dannelse av 3,4 g (33 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 185 - 188° C.
Analyse: Beregnet for C-^j-H^C^N^O: C 51,88 H 6,97 N 16,13
Funnet: C 51,55 H 6,93 N 16,21
Eksempel 14
4-[ 4- klorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 1- piperazincarboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 4,9 g (0,03 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, 2,6 g (0,03 mol) usym-dimethylethylendiamin og 5,9 g (0,03 mol) l-(4-klorfenyl)piperazin i totalt 200 ml tetrahydrofuran ga en olje som stivnet når den ble triturert med petroleumether (30 - 60° C). Det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra 2-propanol-isopropylether under dannelse av 6,1 g (66 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk fast materiale, sm.p. 125 - 128° C.
Analyse: Beregnet for C^j-H^ClN^O: C 57,96 H 7,46 N 18,02
Funnet: C 57,88 H 7,48 N 17,90
Eksempel 15
N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazincarboxamid- hydrokiorid [ 1:2]
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge ekempel 11. En blanding av 4,9 g (0,03 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, 2,6 g (0,03 mol) usym-dimethylethylendiamin og 4,9 g (0,03 mol) l-(2-pyridinyl)piperazin i totalt 200 ml tetrahydrofuran ga en olje som residuum. Saltsyresaltet ble dannet i etherisk hydrogenklorid, og det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-ethylether og deretter 2-propanol under dannelse av 1,1 g (11 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 208 - 210° C.
Analyse: Beregnet for C^4H25C12N50L C 48,00 H 7,19 N 19,99
Funnet: C 47,60 H 7,47 N 19,98
Eksempel 16
N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-( 4- methoxyfenyl)- 1- piperazincarboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 4,9 g (0,03 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol, 2,6 g (0,03 mol) usym-dimethylethylendiamin og 5,8 g (0,03 mol) l-(4-methoxyfenyl)piperazin i totalt 200 ml tetrahydrofuran ga en olje som stivnet. Etter triturering med petroleumether (30 - 60° C) ble det oppsamlede faste materiale omkrystallisert fra cyclohexan-benzen under dannelse av 2,2 g (24 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk fast materiale, sm.p. 79 - 82° C.
Analyse: Beregnet for C, ,-H,. ,N,0-: 162642 C 62,72 H 8,55 N 18,28
Funnet: C 62,61 H 8,69 N 18,35
Eksempel 17
. N- [ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-( 3- methoxyfenyl)- 1- piperazincarboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 4,9 g (0,03 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol, 2,6 g (0,03 mol) usym-dimethylethylendiamin og 5,8 g (0,03 mol) l-(3-methoxyfenyl)piperazin i totalt 200 ml tetrahydrofuran ga en olje som stivnet. Etter triturering med petroleumether (30 - 60° C) ble det oppsamlede faste materiale omkrystallisert fra cyclohexan-benzen under dannelse av 4,7 g (51 %) av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk materiale, sm.p. 70 - 72° C.
Analyse: Beregnet for C,,N.O-: ±0Zo4Z C 62,72 H 8,55 N 18,28
Funnet: C 62,79 H 8,88 N 18,36
Eksempel 18
N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-( 3, 4, 5- trimethoxyfenyl)- 1-piperazincarboxamid- hydroklorid [ 1:2]
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 2,4 g (0,015 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol, 13,0 g (0,015 mol) usym-dimethylethylendiamin og 3,8 g (0,025 mol) 1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)piperazin i et totalt volum på 100 ml tetrahydrofuran ga en olje som residuum. Hydrokloridet ble dannet i etherisk hydrogenklorid, og det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-ethylether under dannelse av 3,7 g (56 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 205 - 208° C.
Analyse: Beregnet for C]_gH32C12N4°4: C 49,20 H 7,34 N 12,75
Funnet: C 48,98 H 7,42 N 12,65
Eksempel 19
4-( 3, 4- diklorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 1- piperazincarboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 2,5 g (0,025 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol, 1,4 g (0,015 mol) usym-dimethylethylendiamin og 3,6 g (0,015 mol) 1-(3,4-diklorfenyl)piperazin i totalt 100 ml tetrahydrofuran ga en olje som stivnet når den ble triturert med cyclohexan. Et hvitt fast materiale, tittelforbindelsen, i en mengde på 4,0 g (75 %) ble oppsamlet, sm.p. 80 - 83° C.
Analyse: Beregnet for C^j-H^C^I^O: C 52,18 H 6,42 N 16,23
Funnet: C 52,02 H 6,43 N 16,21
Eksempel 20
N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-[ 3-( trifluormethyl) fenylj- 1-piperazincarboxamid- hydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 4,9 g (0,03 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, 2,6 g 0,03 mol) usym-dimethylethylendiamin og 6,9 g (0,03 mol) 1-(a, a, ot-trif luor-m-tolyl) piperazin i et totalt volum på 200 ml tetrahydrofuran ga en olje som residuum. Hydrokloridet ble dannet i etherisk hydrogenklorid, og det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av 5,9 g (47 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 205 - 208° C.
Analyse: Beregnet for C-^^ E^^ Cl^ F^N40: C 45,93 H 13,45 N 6,12
Funnet: C 46,05 H 13,43 N 6,04
Eksempel 21
N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-( 4- methylfenyl)- 1- piperazincarboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 1,9 g (0,01 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol, 1,0 g (0,01 mol) usym-dimethylethylendiamin og 2,0 g (0,1 mol) l-(4-methylfenyl)piperazin i et totalt volum på 100 ml tetrahydrofuran ga en olje som stivnet. Det faste materiale ble triturert med petroleumether (30 - 60° C) under dannelse av 1,5 g (47 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 85 - 88°C.
Analyse: Beregnet for ^]_6H2 6N4<->: C 66,17 H 9,02 N 19,29
Funnet: C 65,92 H 9,03 N 19,35
Eksempel 22
4-( 3, 4- dimethoxyfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 1- piperazincarboxamid- hydroklorid [ 1:2]
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 1,6 g (0,01 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, 0,87 g (0,01 mol) av usym-dimethylethylendiamin og 2,2 g (0,01 mol) 1-(3,4-dimethoxyfenyl)piperazin i et totalt volum på 50 ml tetrahydrofuran ga en olje som residuum. Hydrokloridet ble dannet i etherisk hydrogenklorid, og det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert to ganger fra methanol-ethylether under dannelse av 2,3 g (57 %) av tittelforbindelsen som et off-hvitt fast materiale, sm.p. 208 - 210° C.
Analyse: Beregnet for C^H^qC^I^O-j : C 49,88 H 7,39 N 13,69
Funnet: C 49,67 H 7,44 N 13,75
Eksempel 23
N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-( 2- methoxyfenyl)- 1- piperazincarboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 4,9 g (0,03 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, 2,6 g (0,03 mol) usym-dimethylethylendiamin og 5,8 g (0,03 mol) l-(2-methoxyfenyl)piperazin i et totalvolum på 200 ml tetrahydrofuran ga en olje som stivnet. Etter triturering med petroleumether (30 - 60° C), ble det oppsamlede faste materiale omkrystallisert fra benzen-petroleumether under dannelse av 4,5 g (49 %) av tittelforbindelsen som et off-hvitt fast materiale, sm.p. 98 - 100° C.
Analyse: Beregnet for C]_6H26N4°2 : C 62,72 H 8,55 N 18,29
Funnet: C 62,45 H 8,59 N 18,27
Eksempel 24
N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-( 4- nitrofenyl)- 1- piperazincarboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 5,5 g (0,03 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol, 3,0 g .... (0,03 mal) usym-dimethylethylendiamin og 7,0 g (0,03 mol) l-(4-nitrofenyl)piperazin i et totalt volum på 200 ml tetrahydrofuran ga en olje som stivnet. Det faste materiale ble omkrystallisert fra benzen under dannelse av 5,8 g (54 %) av tittelforbindelsen som et gult fast materiale, sm.p. 115 - 120° C.
Analyse: Beregnet for C-^I^^^C^: C 56,06 H 7,21 N 21,79
Funnet: C 55,02 H 7,13 N 21,98
Eksempel 2 5
N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-[ 4-( dimethylamino) fenyl]- 1-piperazin- carboxamid- hydroklorid [ 1:3]
Denne forbindelse ble fremstilt ved hydrogenering av 1,7 g (0,005 mol) N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(4-nitrofenyl)-1-piperazincarboxamid i nærvær av to ekvivalenter (0,80 mol) 37 % formalin under anvendelse av palladium-på-carbon som katalysator, og 200 ml methanol som løsningsmiddel. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite'"' og filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Hydrokloridet ble dannet i etherisk hydrogenklorid og omkrystallisert fra methanol-ethylether under dannelse av 0,4 g (18 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 221 - 223° C.
Analyse: Beregnet for C-^H-^Cl^Nj-O: C 47,61 H 7,52 N 16,33
Funnet: C 47,44 H 7,63 N 16,60
Eksempel 26
N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-( 3- fluorfenyl)- 1- piperazincarboxamid- hydrokl. orid [ 1:2]
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 2,4 g (0,015 mol) 1-(3-fluorfenyl)piperazin og 1,3 g (0,015 mol) usym-dimethylethylendiamin i et totalvolum på 200 ml tetrahydrofuran ga en klar olje som residuum. Hydrokloridet ble dannet i etherisk hydrogenklorid, og det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-ethylether under dannelse av 2,7 g (50 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 200 - 203° C.
Analyse:. Beregnet for C-^H^FN^O: C 49,05 H 6,86 N 15,25
Funnet: C 49,30 H 7,01 N 15,64
Eksempel 27
N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-( 2- fluorfenyl)- 1- piperazincarboxamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:0, 5]
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 1,5 g (0,009 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, 0,8 g (0,009 mol) usym-dimethylethylendiamin og 1,7 g (0,009 mol) 1-(2-fluorfenyl)piperazin i et totalvolum på 200 ml tetrahydrofuran ga en olje som residuum. Hydrokloridet ble dannet i etherisk hydrogenklorid, og det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-vann-ethylether under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast materiale, sm.p. 146 - 150° C.
Analyse: Beregnet for C15H25C12FN40-0,5 H20: C 47,88 H 6,96 N 14,89
Funnet: C 47,98 H 6,85 N 15,17
Eksempel 28
N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 4-( 2- fluorfenyl)- 1- piperazincarboxamid- dihydroklor id
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 2,2 g (0,01 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol, 2,2 g (0,01 mol) usym-dimethylethylendiamin og 2,5 g (0,01 mol) l-(2-fluorfenyl)piperazin i et totalvolum på 100 ml tetrahydrofuran ga en olje som residuum. Hydrokloridet ble dannet i etherisk hydrogenklorid, og det faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 2,3 g (46 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 153 - 155° C-
Analyse: Beregnet for C 49,05 H 6,86 N 15,25
Funnet: C 48,86 H 6,88 N 15,17
Eksempel 2 9
4-( 4- fluorfenyl)- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) ethyl]- 1- piperazincarboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 10,4 g (0,064 moi) 1,1'-carbonyldiimidazol, 7,3 g (0,064 mol) N-(2-aminoethyl)pyrrolidin og 11,5 g (0,064 mol) 1-(4-fluorfenyl)piperazin i et totalvolum på 500 ml tetrahydrofuran ga en olje som stivnet når den ble triturert med petroleumether. Det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra benzen under dannelse av 2,8 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 100 - 102° C.
Analyse: Beregnet for C^<H>^F<N>^O: C 63,73 H 7,87 N 17,49
Funnet: C 63,46 H 8,06 N 17,28
Eksempel 3 0
4-( 4- fluorfenyl)- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) ethyl]- 1- piperazincarboxamid- hydroklorid [ 1:2]
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 10,4 g (0,064 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, 7,3 g (0,064 mol) N-(2-aminoethyl)pyrrolidin og 11,5 g (0,064 mol) 1-(4-fluorfenyl)piperazin i et totalvolum på 500 ml tetrahydrofuran ga en olje som stivnet når den ble triturert med petroleumether. Det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra benzen under dannelse av 2,8 g av den fri base av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 100 - 102° C. " Filtratet ble omdannet til hydrokloridet med etherisk hydrogenklorid og det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-ethylether under dannelse av 7,4 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale med smeltepunkt 197 - 200° C. Det totale utbytte av den fri base og salt var 43 %.
Analyse: Beregnet for C-^H^C^Fls^O: C 51,91 H 6,92 H 14,24
Funnet: C 51,57 H 6,94 H 14,32
Eksempel 31
4- ( 4- cyanofenyl)- N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 1- piperazincarboxamid- hydroklorid [ 1:2]
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 2,6 g (9,016 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, 1,4 g (0,016 mol) usym-dimethylethylendiamin og 3,0 g (0,16 mol) 1-(4-cyanofenyl)piperazin i et totalvolum på 250 ml tetrahydrofuran ga en olje. Hydrokloridet ble dannet i etherisk hydrogenklorid og det faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-ethylether under dannelse av 1,2 g (20 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 161 - 164° C.
Analyse: Beregnet for C1(-H25C12N50: C 51,34 H 6,73 N 18,71
Funnet: C 51,33 H 6,91 N 18,64
Eksempel 32
4-( 4- bromfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino) ethyl3- 1- piperazincarboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 4,8 g (0,03 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, 2,6 g (0,03 mol) usym-dimethylethylendiamin og 6,2 g (0,03 mol) l-(4-bromfenyl)piperazin i et totalvolum på 200 ml tetrahydrofuran ga et lysegult halvfast materiale. Materialet ble triturert med ethylether under dannelse av 7,7 g (84%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 133 - 135° C.
Analyse: Beregnet for C-^j-H^N^BrO : C 50,71 H 6,53 N 15,77
Funnet: C 50,63 H 6,52 N 15,90
Ekesmpel 33
4- ( 4- aminofenyl)- N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 1- piperazincarboxamid- hydroklorid [ 1:3]
Denne forbindelse ble fremstilt ved katalytisk hydrogenering (palladium-på-carbon) av 8,0 g (0,02 mol) N-[2-(dimethylamino) ethyl]-4-(4-nitrofenyl)-1-piperazincarboxamid i 150 ml methanol i 1 time. Den filtrerte blanding ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje som residuum. Oljen ble omdannet til hydrokloridet i etherisk hydrogenklorid. Det faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-vann under dannelse av 2,0 g (20 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 114 - 116° C.
Analyse: Beregnet for C^j-B^gCl^Nt-O: C 44,95 H 7,04 N 17,47
Funnet: C 44,88 H 7,07 N 17,41
Eksempel 34
4-( 4- acetylfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 1- piperazincarboxamid- monohydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 4,9 g (0,03 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol, 2,5 g (0,03 mol) usym-dimethylethylendiamin og 6,1 g (0,03 mol) 4-piperazinacetofenon i et totalvolum på 200 ml tetrahydrofuran ga en olje som residuum. Oljen ble eluert gjennom en 200 g silicagelkolonne med en 80 % methylenklorid-19,8% methanol-0,2% ammoniumhydroxyd-blanding. Produktfraksjonene ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje som ble fordelt mellom vann og kloroform. Kloroformlaget ble fraskilt over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til en olje. Hydrokloridet ble dannet i etherisk hydrogenklorid og det faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 3,7 g produkt som et gult fast materiale. Produktet ble omkrystallisert igjen fra 2-propanol-vann under dannelse av 2,0 g (19 %) av tittelforbindelsen som et lyst kremfarvet fast materiale, 221 - 223° C.
Analyse: Beregnet for C^^H2yClN402: C 57,54 ' H 7,67 N 15,79
Funnet: C 57,25 H 7,72 N 15,53
Eksempel 35
4-[ 4-( aminocarbonyl) fenyl]- N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 1-piperazincarboxamid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 3,1 g (0,019 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, 1,7 g (0,019 mol) usym-dimethylethylendiamin og 3,9 g (0,019 mol) 4-(1-piperazinyl)benzamid i et totalvolum på 150 ml tetrahydrofuran ga et suspendert fast materiale. Det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol-benzen under dannelse av 1,2 g (20 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 193 - 195° C.
Analyse: Beregnet for cj_5H25N5°2: C 60,17 H 7,89 N 21,93
Funnet: C 60,02 H 7,92 N 21,94
Eksempel 36
4-[ 4-[[[ 2-( dimethylamino) ethyl] carbonyl]- 1- piperazinyl] benzoesyre- ethylester- dihydroklorid
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 2,6 g (0,016 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol, 1,4 g (0,016 mol) usym-dimethylethylendiamin og 3,8 g (0,016 mol) 4-(1-piperazinyl)benzoesyre-ethylester i et totalvolum på 250 ml tetrahydrofuran ga et kremfarvet fast materiale. Hydrokloridet ble dannet i 2-propanol mettet med hydrogenklorid, og det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-ethylether under dannelse av 4,8 g (71 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 179 - 182° C.
Analyse: Beregnet for C^gH^gC^N^O^: C 51,31 H 7,18 N 13,33
Funnet: C 51,01 H 7,26 N 13,30
Eksempel 37
4-[ 4-( acetylamino) fenyl]- N-[ 2-( dimethylamino) ethyl3- 1- piperazincarboxamid- hydroklorid [ 1:2]
Denne forbindelse ble fremstilt etter prosedyren anvendt for å fremstille forbindelsen ifølge eksempel 11. En blanding av 2,0 g (0,009 mol) N-[4-(1-piperazinyl)fenyl]-acetamid, 0,8 g (0,009 mol) usym-dimethylethylendiamin og 1,5 g (0,009 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol i et totalvolum på 200 ml tetrahydrofuran ga en olje som residuum. Triturering av oljen med ethylether ga 1,2 g av et hvitt fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran under dannelse av 0,4 g fast materiale. Det faste materiale ble omdannet til hydragenkloridet i 2-propanol mettet med hydrogenklorid, og det oppsamlede faste materiale ble omkrystallisert fra 2-propanol under dannelse av 0,2 g (6 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 216 - 217° C.
Analyse: Beregnet for C-^H2gCl2N,-02 : C 50,25 H 7,19 N 17,23
Funnet: C 49,97 H 7,32 N 17,04
Eksempel 38
N-( l- ethyl- 3- piperidinyl)- 4- fenyl- l- piperazin- carboxamid Denne forbindelse ble fremstilt ifølge eksempel 5.
En blanding av 5,7 g (0,035 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, 4,4 g (0,034 mol) 3-amino-l-ethylpiperidin og 4,9 g (0,030 mol) 1-fenylpiperazin i totalt 200 ml tetrahydrofuran ga 6,2 g (65 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 100 - 103° C (diisopropylether).
Analyse: Beregnet for C^g^gN^O: C 68,32 H 8,92 N 17,71
Funnet: C 68,08 H 8,89 N 17,61
Eksempel 39
4-( 3- klorfenyl)- N-[ 2-( diethylamino) ethyl]- 1- piperazinthio-carboxamid- oxalat
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 2, men anvende 1,1'-thiocarbonyldiimidazol istedenfor 1,1'-carbonyldiimidazol, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 1-(3-klorfenyl) -piperazin og usym-diethylethylendiamin og oxalsyre.
Eksempel 40
4- fenyl- N-[ 2-( 1- azetidinyl) ethyl]- 1- piperazin- carboxamid
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 ble N-(2-aminoethyl)-azetidin og 1,1'-carbonyldiimidazol omsatt i tetrahydrofuran, og produktet derav ble videre omsatt med 1-fenylpiperazin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 41
4- fenyl- N-( 1, 2, 3, 6- tetrahydropyridin- l- yl- ethyl)- 1-piperazincarboxamid
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 ble N-(2-aminoethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 1,1<1->carbonyldiimidazol omsatt i tetrahydrofuran, og produktet derav ble videre omsatt med 1-fenylpiperazin under dannelse av tittelforbindelsen .
Eksempel 42
4- fenyl- N-( morfolin- 4- yl- ethyl)- 1- piperazin- carboxamid
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 ble N-(2-aminoethyl)-morfolin og 1,1<1->carbonyldiimidazol omsatt i tetrahydrofuran, og produktet derav ble videre omsatt med 1-fenylpiperazin under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 43
4-[ 4-[[[ 2-( dimethylamino) ethyl] amino 3 carbonyl]- 1- piperazinyl]-benzoesyre- natriumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt i vandig løsning ved nøytralisering og hydrolyse av 4-[4-[[[2-(dimethylamino)ethyl3 - amino]carbonyl]-1-piperazinyl-benzoesyreethylester-dihydroklorid i varm vandig natriumcarbonat. Det fri carboxylsyrederivat kan erholdes ved nøytralisering med en syre slik som saltsyre.
Eksempel 44 a og b
Når det i prosedyren beskrevet i eksempel 5 anvendes følgende forbindelser istedenfor 3-amino-l-ethylpiperidiri: 3-amino-l-ethylpyrrolidin og 3-amino-l-ethylhomopiperidin erholdes N-(l-ethyl-3-pyrrolidinyl)-4-fenyl-l-piperazincarboxamid og N-(l-ethyl-3-homopiperidiny1)-4-fenyl-l-piperazincarboxamid.
Eksempel 45
N-[ l- isopropyl- 3- azetidinyl)- 4- fenyl- l- piperazincarboxamid
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5 og anvende l-isopropyl-3-aminoazetidin istedenfor 3-dimethylaminopropylamin erholdes tittelforbindelsen.
Farmakologiske metoder
Antiallergiscreeningsmetode - rotter
Som ovenfor angitt er den primære screeningsmetode anvendt for å demonstrere antiallergiske egenskaper av forbindelser av formel I en modifikasjon av prosedyren ifølge R. R. Martel og J. Klicius, International Archives Allergy Appl. Immunology, Vol. 54, s. 205 - 209 (1977) som måler effekten av oral administrering av forbindelsen på volumet av en rottepote som på forhånd er blitt injisert med anti-eggalbuminserum etterfulgt av eggalbuminutfordring. Prosedyren er som følger: Forede rotter ble injisert i høyre bakpote med 0,2 ml rotte anti-eggalbuminserum til en fortynning som tidligere har vist å gi et siginfi-kant ødem etter antigenutfordring. Dyrene ble deretter fastet men fikk vann ad libitum. Neste dag ble rottene vilkårlig fordelt i grupper på seks ved hjelp av tabeller utviklet av IBM omkaster. Vilkårlige nummer tabeller ble også anvendt for å bestemme gruppene som mottok kontroll, referanseforbindelse og testforbindelser. Neste dag ble høyre fotvolum på hver rotte"bestemt plethysmografisk under anvendelse av hårgrensen som referansepunkt. Volumet av denne fot ble målt med et kvikksølv-filterrør som var koblet til en P23A "Stathanv" trykktransduktor som i sin tur var koblet til en lineær Cole Parmer skriver (modell nr. 255). Instrumentet ble justert slik at en skriver-nedbøyning på 50 mm er ekvivalent med 1 ml's volum. Separat ble referansen og testforbindelsene og kontrollene oppløst eller suspendert i 0,5 % "Tween 80" i destillert vann. Ultralyd ble anvendt for å lette oppløsningen eller redusere partikkelstør-relsen. Dyrene ble administrert oralt (10 ml/kg) 1 time før intravenøs injeksjon av antigenet, 2 mg eggalbumin i 0,2 ml i sterilt saltvann. 30 minutter senere ble det høyre fotvolum igjen målt og ødemet ble bestemt ved forskjellen i volumer. Resultatene er uttrykt som midlere fotødem (ml) + S.D. (standard avvik). En signifikant reduksjon (p<0,05) i ødemet for den behandlede gruppe fra den av kontrollgruppen betraktes som i indikativt for antiallergisk aktivitet. Resultatene er akseptable bare hvis gruppen som mottar referanseforbindelsen utviser en signifikant reduksjon i fotødem. Fotvolumet for hvert dyr ble målt to ganger, én gang før dosering og igjen 30 minutter etter den intravenøse administrering av antigen. Dataene ana-lyseres med Dunnetfs t-test som sammenligner flere behandlede grupper med en kontrollgruppe. Forskjeller mellom grupper bestemmes ved studentized Range Test. Regresjonsanalyse kan anvendes for å bestemme relativ styrke.
Marsvin ana fylakse- metode
Metoden anvendt for å teste antiallergieffektivitet av forbindelsene i marsvin sammenlignet med andre legemidler er som følger:
Marsvin ble først sensibilisert mot eggalbumin (EA, Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri), minst 20 dager før aerosolutfordring, ved at de mottok 0,5 ml EA-AIOH^ konjugat (33 ug EA/ml) intramuskulært i hver baklegg.
På testdagen ble fastede, sensibiliserte marsvin opp-delt i en kontrollgruppe (8 dyr pr. gruppe) og testgrupper på fire dyr pr. gruppe ved anvendelse av vilkårlig nummertabeller utviklet av en IBM omkaster. Referanseforbindelsen, f.eks. theofyllin, eller testlegemidlet (formel I cpd. ) oppløst eller suspendert i 0,5 % "Tween 80" i destillert vann, eller kontrollen (0,5 %''Tween 80» i destillert vann) ble administrert oralt i et volum av væske til 10 ml/kg. Enten 1, 5 eller 24 timer etter oral administrering av legemidlet, referanselegemidlet eller kontrollen, ble hvert dyr anbragt i et forstøvningskammer. 10 mg/ml EA forstøvet i en hastighet på 10 liter luft/min. ble avgitt i kammeret i maksimalt 5 minutter. Den anafylaktiske respons besto av hosting, dyspnea, sjangling, kollaps og død. Etter kollaps ble dyrene fjernet fra kammeret. Dyr ble betrak-tet som beskyttet hvis de ikke kollapset innen 5 minutters eksponering for det forstøvede antigen. Antall dyr som kollapset i hver gruppe ble nedtegnet. ED5q f°r kollaps beregnes ved metoden ifølge Litchfield and Wilcoxon (1949), J. PHARMACOL. EXP. THERAP. 95, 99 - 113 for evaluering av dose-effektforsøk.
Sammenligninger av ED,-Q-verdier fra forskjellige forsøk, og bestemmelser av relativ styrke bestemmes ved Litchfield and Wilcoxon metoden, ibid. Følgende betingelser må oppfylles før forsøk er akseptable:
1) kontrollgruppen utviser kollaps i 7/8 eller 8/8 dyr, og 2) theofyllin-referansegruppen viser beskyttelse i 3/4 eller 4/4 dyr behandlet 1 time eller 5 timer før antigen eksponering.
Farmasøytiske preparater og administrering
Preparatene for administrering til levende dyr er sammensatt av minst én av forbindelsene av formel I i forbindelse med en farmasøytisk bærer eller eksipient. Effektive mengder av forbindelsene kan administreres på en hvilken som helst av forskjellige måter, for eksempel oralt slik som i eliksirer, kapsler, tabletter eller belagte tabletter, parenteralt i form av sterile løsninger, suspensjoner, og i enkelte tilfeller intra-venøst i form av sterile løsninger, intranasalt og til svelg og bronchial region i form av drops, gurglemidler, sprayer, aero-soler og pulvere etc, eller cutant som topiske salver, løsnin-ger, pulvere etc. Egnede tabletteksipienter innbefatter lactose, potet- og maisstivelse, talkum, gelatin, stearinsyre og silica-syrer, magnesiumstearat og polyvinylpyrrolidon.
For parenteral administrering kan bæreren eller eksipienten være sammensatt av en steril parenteral akseptabel væske, eksempelvis vann eller arachisolje inneholdt i ampuller.
Fortrinnsvis formuleres preparatene som doserings-enheter, idet hver enhet er tilpasset til å tilføre den bestemte dose aktiv bestanddel. Tabletter, belagte tabletter, kapsler, ampuller, spray og stikkpiller er eksempler på foretrukne doseringsformer. Det er bare nødvendig at den aktive bestanddel utgjør en effektiv mengde slik at en egnet effektiv dose vil være i overensstemmelse med den anvendte doseringsform, i multipler om nødvendig. Den eksakte individuelle dose, såvel som daglige doser, vil selvsagt bli bestemt etter standard medisinske prinsipper under ledelse av en lege eller en veteri-nær. Generelt antyder de farmakologiske tester på marsvin i sammenligning med visse andre antiallergilegemidler at en effektiv dose for en voksen pasient vil være i området 1,0 til 20 mg av de mer aktive forbindelser, hvor en daglig dose oppgår til 4 til 160 mg/dag.
Basert på dyredata taes enhetsdoser inneholdende en mengde av forbindelse ekvivalent med 0,02 til 0,2 mg aktivt legemiddel pr. kg kroppsvekt i betraktning. Daglige doser på ca. 0,1 til 2,0 mg/kg kroppsvekt taes i betraktning for mennes-ker, og flere små doseringsformer administreres samtidig. Imid-lertid vil ikke mengden av administrerte aktive forbindelser være begrenset av disse betraktninger på grunn av usikkerhet ved å overføre dyredata til human behandling.
Eksempler på preparater innen de foretrukne områder er som følger:
Prosedyre
1. Bland 1, 2 og 3 2. Mal denne blanding og bland igjen. 3. Denne malte blanding fylles deretter i $ 1 harde gelatinkapsler.
Prosedyre
1. Bland 1, 2, 3 og 4. 2. Tilsett tilstrekkelig vann porsjonsvis til blandingen fra trinn 1 under omhyggelig omrøring etter hver tilsetning. Slike tilsetninger av vann og omrøring fortsetter inntil massen har en konsistens som tillater omdannelse til våte granuler. 3. Den våte masse omdannes til granuler ved at den føres gjennom en oscillerende granulator under anvendelse av en 8 mesh sikt. 4. De våte granuler tørkes deretter i en ovn ved 60° C. 5. De tørkede granuler føres deretter gjennom en oscillerende granulator under anvendelse av en 10 mesh sikt. 6. De tørre granuler smøres med 0,5 % magensiumstearat. 7. De smurte granuler presses på en egnet tablettpresse.
Intravenøs injeksjonsløsning
Prosedyre
1. Oppløs den aktive bestanddel i bufferløsningen. 2. Filtrer aseptisk løsningen fra trinn 1. 3. Den sterile løsning fylles nå aseptisk i sterile ampuller. 4. Ampullene forsegles under aseptiske betingelser.
Intramuskulær injeksjonsløsning
Prosedyre
1. Oppløs den aktive bestanddel i bufferløsningen. 2. Filtrer aseptisk løsningen fra trinn 1. 3. Den sterile løsning fylles nå aseptisk i sterile ampuller. 4. Ampullene forsegles under aseptiske betingelser.
Stikkpiller
Prosedyre
1. Smelt 2 og 3 sammen og omrør inntil jevnhet oppnås. 2. Oppløs ^ 1 i den smeltede masse fra trinn 1 og omrør til ensartethet oppnås. 3. Hell den smeltede masse fra trinn 2 i stikkpilleform og avkjøl. 4. Fjern stikkpillene fra formene og hakk disse.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel: hvori: B er oxygen eller svovel; Ar er valgt fra eller 2, 3 eller 4-pyridyl; X er valgt fra hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, amino, dimethylamino, nitro, trifluormethyl, cyano, acetyl, acetylamino, aminocarbonyl, carboxy eller lavere alkylcarboxylsyreester; Y er valgt fra hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl, cyano, acetyl, acetylamino, aminocarbonyl, carboxy eller lavere alkylcarboxylsyreester; Z er valgt fra hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy; Q er valgt fra
m er 1 til 3, n er null eller 1, p er null til 3, 12 3 R , R og R er lavere alkyl og kan være like eller forskjellige, eller R 1 og R 2 kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en heterocyklisk rest, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: Trinn 1: omsetning av et amin av formel
hvori Q er valgt fra
m er 1 til 3; n er null til 1; p er null til 3; 12 3 R , R og R er lavere alkyl og kan være like eller forskjellige, eller R 1 og R 2 kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en heterocyklisk rest, i rekkefølge med a) og b) som følger: a) et middel av formel
hvori B er oxygen eller svovel og b) en arylpiperazinforbin-delse av formel: hvori Ar er valgt fra
eller 2, 3 eller 4-pyridyl; X er valgt fra hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, dimethylamino, nitro, trifluormethyl, cyano, acetyl, acetylamino, aminocarbonyl, carboxy eller lavere alkyl-carboxylsyreester; Y er valgt fra hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl, cyano, acetyl, acetylamino, aminocarbonyl, carboxy eller lavere alkyl-carboxylsyreester, Z er valgt fra hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy; under dannelse av en fri baseforbindelse av formel I hvori B, Q og Ar har de ovenfor angitte betydninger bortsett fra at Ar ikke er substituert med amino(-NH 2), dvs. X eller Y er ikke amino; Trinn 2: at forbindelsen fremstilt i trinn 1 hvori Ar er substituert med én eller to nitrogrupper, dvs. X og/eller Y er nitro og B er oxygen, om ønsket reduseres med hydrogen over palladium på carbon; Trinn 3: at en forbindelse fremstilt i trinn 1 hvori Ar er substituert med én eller to nitrogrupper, dvs. X og/eller Y er nitro og B er svovel, om ønsket reduseres med ammoniumsulfid; Trinn 4: at en fri base av en forbindelse fremstilt i trinn 1 og 2 om ønsket omsettes med en sterk eller svak syre under dannelse av et syreaddisjonssalt derav; og Trinn 5: omsetning av en fri base av en forbindelse fremstilt i trinn 1 eller 2 hvori Ar er substituert med en carboxygruppe, med et alkalimetallhydroxyd eller jordalkali-metallhydroxyd under dannelse av et carboxylsyresalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er dimethylaminoethyl.
3. Fremgangsm åte ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er diethylaminoethyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er pyrrolidin-l-yl-ethyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4- (3-klorfenyl) -N- [ 2-dimethylamino) ethyl ] -l-piperazincarboxamid, 4-(3-klorfenyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-1-piperazincarboxamid, N-C2-(diethylamino)ethyl]-4-fenyl-1-piperazincarboxamid, N-[3-(dimethylamino)propyl]-4-fenyl-l-piperazincarboxamid, 4-fenyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1-piperazincarboxamid, 4-fenyl-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-l-piperazincarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-fenyl-l-piperazincarboxamid, N-[2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)ethyl]-4-fenyl-l-piperazincarboxamid, N-[2-(diethylamino)ethyl]-4-(2-pyridinyl)-1-piperazincarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-piperazincarboxamid, N-[2-(diethylamino)ethyl]-4-(4-fluorfenyl)-1-piperazincarboxamid , 4-(2-klorfenyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperazincarboxamid, 4-(4-klorfenyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-l-piperazincarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(2-pyridinyl)-1-piperazincarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazincarboxamid , N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(3-methoxyfenyl)-1-piperazincarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-piperazincarboxamid, 4-(3,4-diklorfenyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-l-piperazincarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-1-piperazincarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(4-methylfenyl)-1-piperazincarboxamid , 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperazincarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazincarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(4-nitrofenyl)-1-piperazincarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[4-(dimethylamino)fenyl]-1-piperazincarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(3-fluorfenyl)-1-piperazincarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-(2-fluorfenyl)-1-piperazincarboxamid , 4- (4-fluorfenyl)-N-t 2-(pyrrolidiny1)ethyl]-1-piperazincarboxamid, 4-(4-cyanofenyl)-N-t 2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperazincarboxamid , 4-(4-bromfenyl)-N-t 2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperazincarboxamid, 4-(4-aminofenyl)-N-t 2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperazincarboxamid, 4-(4-acetylfenyl)-N-t 2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperazincarboxamid, 4-1 4-(aminocarbonyl)fenyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperazincarboxamid, 4-1 4-1 t t 2-dimethylamino)ethyl]amino]carbonyl]-1-piperazinyl]-benzoesyre-ethylester, 4-[4-(acetylamino)fenyl]-N-t 2-(dimethylamino)ethyl]-1-piperazincarboxamid, N-(l-ethyl-3-piperidinyl)-4-fenyl-l-piperazincarboxamid, eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO880352A 1987-01-28 1988-01-27 Fremgangsmaate for fremstilling av 4-aryl-n-(2-(dialkylamino og heterocyklisk amino)alkyl)-1-piperazincarboxamider. NO880352L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/007,592 US4960776A (en) 1987-01-28 1987-01-28 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO880352D0 NO880352D0 (no) 1988-01-27
NO880352L true NO880352L (no) 1988-07-29

Family

ID=21727070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880352A NO880352L (no) 1987-01-28 1988-01-27 Fremgangsmaate for fremstilling av 4-aryl-n-(2-(dialkylamino og heterocyklisk amino)alkyl)-1-piperazincarboxamider.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4960776A (no)
EP (1) EP0277725A3 (no)
JP (1) JPS63188670A (no)
AU (1) AU8067687A (no)
DK (1) DK39988A (no)
FI (1) FI880371A (no)
IL (1) IL84045A0 (no)
NO (1) NO880352L (no)
PT (1) PT86635B (no)
ZA (1) ZA877371B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
CN1128139C (zh) * 1995-01-11 2003-11-19 三进制药株式会社 新哌嗪衍生物及其制造方法
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
AU3565999A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
GB0421908D0 (en) 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
US8927546B2 (en) 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines
TW200804309A (en) 2006-02-28 2008-01-16 Helicon Therapeutics Inc Therapeutic piperazines
FR2948369B1 (fr) 2009-07-27 2013-04-12 Sanofi Aventis Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2948370B1 (fr) 2009-07-27 2013-04-05 Sanofi Aventis Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2642255A (en) * 1947-12-10 1953-06-16 Weatherhead Co Packless valve
US3133067A (en) * 1959-01-30 1964-05-12 Sterling Drug Inc 1-monocarbocyclic aryl-4-thiocarbam-ylpiperazines and intermediates and processes therefor
NO154582C (no) * 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
JPS56127370A (en) * 1980-02-15 1981-10-06 Mitsui Toatsu Chem Inc Novel piperazine compound, its preparation and utilization
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4594343A (en) * 1984-10-19 1986-06-10 Shanklin Jr James R 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63188670A (ja) 1988-08-04
FI880371A (fi) 1988-07-29
PT86635B (pt) 1992-01-31
DK39988D0 (da) 1988-01-27
NO880352D0 (no) 1988-01-27
ZA877371B (en) 1988-04-11
EP0277725A3 (en) 1988-08-31
DK39988A (da) 1988-07-29
US4960776A (en) 1990-10-02
AU8067687A (en) 1988-08-04
IL84045A0 (en) 1988-02-29
EP0277725A2 (en) 1988-08-10
FI880371A0 (fi) 1988-01-27
PT86635A (pt) 1988-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU701420B2 (en) Novel piperazides derived from arylpiperazine, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them
KR100339460B1 (ko) 씨씨알-3수용체길항제
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
JP2941945B2 (ja) 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類
AU750259B2 (en) Benzamide derivatives and their use as ApoB-100 secretion inhibitors
NO880352L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 4-aryl-n-(2-(dialkylamino og heterocyklisk amino)alkyl)-1-piperazincarboxamider.
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
CZ220399A3 (cs) Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivých prostředcích
BG64554B1 (bg) 4-фенил-пиридинови производни, метод за получаването им и тяхното използване
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
JP2006519812A (ja) フェニルスルホン誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるその使用
EP0462638A1 (en) Pyridinylpiperazine derivatives
JPH0723365B2 (ja) フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物
NO174667B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- og pyrimidylderivater
US4247549A (en) Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity
EP0147909B1 (en) Aryloxy-n-(aminoalkyl)-1-pyrrolidine and piperidine carboxamides and carbothioamides having antiarrhythmic activity
KR20030024919A (ko) Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
US5086055A (en) Series of 5-[-(4-aryl-1-piperazinyl)alkyl]-2-oxazolidinone derivatives useful in the treatment of allergic conditions
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
JP3306827B2 (ja) 新規ニコチン酸エステル
EP0269383A2 (en) 1-Aryloxy-4-[(4-aryl)-1-piperazinyl]-2-butanols useful as antiallergy agents
JPH01113377A (ja) ピペラジン化合物
DE19940829A1 (de) Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IE57841B1 (en) 1-phenylalkyl-4-(mercapto and carbamylthio)alkyl-piperazines and-homopiperazines and their use in the treatment of allergic diseases
EP0291244A1 (en) Cyclic carbamate derivatives