NO880247L - Nye isoksazolderivater samt fremgangsmaate for fremstilling av disse. - Google Patents

Nye isoksazolderivater samt fremgangsmaate for fremstilling av disse.

Info

Publication number
NO880247L
NO880247L NO880247A NO880247A NO880247L NO 880247 L NO880247 L NO 880247L NO 880247 A NO880247 A NO 880247A NO 880247 A NO880247 A NO 880247A NO 880247 L NO880247 L NO 880247L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
methyl
hydrogen
compounds
stands
Prior art date
Application number
NO880247A
Other languages
English (en)
Other versions
NO880247D0 (no
Inventor
Dieter Binder
Franz Rovenszky
Hubert Peter Ferber
Original Assignee
Cl Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cl Pharma filed Critical Cl Pharma
Publication of NO880247D0 publication Critical patent/NO880247D0/no
Publication of NO880247L publication Critical patent/NO880247L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører(nye isoksazolderivater^) en ^[fremgangsmåte for fremstilling avl fd is se og anvendelse av.^£o.r-b-i-nde-l-sene—-i—-medikamenter—-fo-r— -bekjempel~se ' ~åv* virus-— — ;•i-n-f ek s-j.one-r-.j;Fra [E-R=A 24.-1—-1-5-Tf er allerede antiviralt virksomme isoksazolderivater kjente, disse er imidlertid usubstituerte på posisjon 4 av oksazolringen. Det er nå funnet at en alkyl-ering av oksazolringen i posisjon 4 i betydelig grad er i stand til å øke den antivirale virksomheten. ;Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgeligVnye isoksazoler av den generelle formel I på-^oTme-l-a-r-ke-Irl Q^>-m^C3T^ hvori ;R^står for C^-C4-alkyl,;I?2står for hydrogen, klor, brom eller C^-C4~alkyl ,;R3og R4står uavhengig av hverandre for hydrogen eller C^-C4~alkyl, men ikke begge for hydrogen, og ;n står for et helt tall 6, 7 eller 8é ;l^en f remg ang småte f or deres fremstilling, f arn7a~s'ø y t-l-sk-e r-p*-ep-a-r-a-t-e-r—som—i-nneho-l-de-F——d-i-sse—f-o-rb-indei-sene—samt—deres—Æ.-n-v-ende-l-s.e^|
Forbindelsene av den generelle formel I kan inneholde asymmetrisentre. Oppfinnelsen vedrører også racematene og stereoisomerene av forbindelsene av den generelle formel I.
Det i foreliggende beskrivelse anvendte uttrykket"C^-C4-alkyl" betegner rettkjedede eller forgrenede hydrokarbon-grupper med 1 til 4 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl.
I en foretrukket gruppe av forbindelser av formel I betyr R^metyl eller etyl, hvorav metyl av spesielt foretrukket. Rg er fortrinnsvis hydrogen og n står fortrinnsvis for tallet 7. R3
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
og R4står fortrinnsvis for hydrogen eller metyl, hvorved imidlertid ikke begge restene kan være hydrogen.
Spesielt foretrukne enkeltforbindelser er
5-(7-( 5-( 4 ,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)-2-tienyl)oksy-heptyl)-3-metyl-isoksazol og 5 -(7-(5-(4,5-dihydro-4-metyl-2-oksazolyl)-2-tienyl)oksy-heptyl)-3-metyl-isoksazol.
Isoksazolderivatene av den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man ringslutter en forbind-er £e-m^t_L ilJ
else av den generelle formel 11 føå—f-o rme-i-arke-t'/, hvori R^ , R2, R3, R4og n er som definert ovenfor, ved behandling med en vanntiltrekkende reagens under dannelse av oksazolringen.
Omsetningen ifølge oppfinnelsen kan foregå i nærvær eller fravær av et inert organisk oppløsningsmiddel. Dersom omsetningen gjennomføres i nærvær av et oppløsningsmiddel er f.eks. hydrokarboner, som benzen, toluen, xylen, halogenerte hydrokarboner, som kloroform, klorbenzen, metylenklorid, karbontetraklorid, etere, som dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid o.l., eller blandinger av slike oppløsnings-midler egnede. Som vanntiltrekkende middel kommer de rea-gensene som vanligvis anvendes for slike ringslutninger på tale, eksempelvis fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, tionylklorid o.l. Den vanntiltrekkende reagensen kan for dette formålet anvendes i ekvivalente mengder eller i et lite overksudd, eksempelvis i mengder fra 1,1 til 3 mol pr. mol av forbidnelsen av formel II. Omsetningen foregår ved -2C<T>C til +10°C, fortrinnsvis ved -5°C til +5°C.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ringsluttes forbindelsen av den generelle formel II i frav^aer av et spesielt oppløsningsmiddel ved behandling med et overskudd av en flytende, vanntiltrekkende reagens, som i dette tilfellet også tjener som oppløsningsmiddel, ved
-30°C til +10°C, fortrinnsvis -5°C til +5°C, spesielt
foretrukket i isbad ved ca. 0°C. Egnede reagenser for dette formålet er igjen forsforoksyklorid eller tionylklorid, hvorved anvendelsen av tionylklorid har vist seg spesielt fordelaktig. De for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte utgangsforbindelsene av den generelle formel II kan fremstilles på i og for seg kjent måte med utgangspunkt ikjente produkter. Spesielt kan de, med utgangspunkt i forbindelsene av formel III beskrevet i lrE-P~-A—2-1-1—1-5-7-f synteti-seres i overensstemmelse med følgende reaksjonsskjerna og de spesielle angivelsene i eksemplene:
Forbindelsene av den generelle formel I har en anti-infektiv, spesielt en utpreget antlvlral virkning. Disse verdifulle farmakologiske egenskapene kan bestemmes In vitro og in vivo under anvendelse av standardfremgangsmåter. Herved viser forbindelsene av den generelle formel I en fremragende virkning, spesielt mot forskjellige type retrovira, som eksempelvis HIV-vira og picornavira, og kan følgelig anvendes innenfor humanmedisinen for behandling og profylakse av virussykdommer. Til picornavira hører bl.a. rhino- og entrovira, hvorunder eksempelvis echo-, coxackie- og polio-vira hører hjemme.
For undersøkelse av de antivirale egenskapene ble følgende forsøksmetode anvendt:
A: Generell antiviral test mot forskjellige vira:
På mikrotiterplater med flat bunn ble det fremstilt serievise tregangers fortynninger av oppløsninger av stoffene som skulle undersøkes i MEM (minimum essential medium). Like store volum av de aktuelle virusfortynningene i MEM og cellesuspensjon i MEM med 15$ FCS (føtalt kalveblodserum) ble tilsatt. Cellekonsentrasjonen ble hervedvalgt på en slik måte at det etter 1-2 dager dannet seg en sammenflytende celle-rase. Virusfortynningene ble innstilt på en slik måte at det uten tilsats av et hemmende stoff etter 3-4 dager opptrådte en fullstendig zytopatisk effekt. Som kontroller ble det medført celler (cellekontroller), cellerjmed virus (virus-kontroller) og celler med forsøksstoffene i forskjellig konsentrasjon (toksisitetskontroll). Som minimal toksisk konsentrasjon (MTK) ble den stoffkonsentrasjonen angitt hvori det ble observert en enda lavere celletetthet ennjl celle-kontrollene.
Forsøksstoffene ble oppløst i dimetylsulfoksyd, fortynnet i MEM og suspendert godt ved hjelp av ultralyd.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt med hensyn på deres antivirale virkning I et representativt tverrsnitt av retrovira, og derved ble den minimale hemmekonsentrasjonen (MHK i pg/ml) angitt.
B: Test for HIV-vira:
Anti-HIV-testen for bestemmelse av anti-AIDS aktiviteten ble gjennomført ifølge Mitsuya, H. et al, "Rapid in vitro systems for assessing activity of agents against HTLV-III/LAV", i: "AIDS: Modern Concepts and Chemotherapeutic Challengers" (S. Broder, red.) Marcel Dekker, Inc., New York, 303-333 (1986): Menneskelige T-lymfocytter - ATH8-celler ble forbehandlet med 2 mg/ml "Polybrene" i 30 minutter ved 37'C. Cellene ble deretter frasentrifugert, resuspendert i friskt RPMI - 1640 kulturmedium, som inneholdt 113$ føtalt kalveserum, 11$ interleukin-2 (vol./vol.), 50 pM beta-merkaptoetanol, 4 mM L-glutamin, 50 E/ml penicillin og 50 mg/ml streptomycin, og infisert med 2 x IO<3>virioner/celle i 60-90 minutter ved 37° C. (HTLV-IIIB-vira ble oppnådd fra enjsamling fra ameri-kanske AIDS-pasienter. Ca. 6 x 10<1>0 viruspartikler/ml ble oppnådd fra supernatanten av HIV-produserende ^-celle-kulturer , som beskrevet av Mitsuya, H. et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 82, 7096-7100 (1985).
Denne viruskonsentrasjonen utgjør 400-ganger minimaldosen som er nødvendig for indusering av cellepatogenitet i ATH8-celler og fører følgelig til en meget høy multiplisitet for infek-sjonen. Etter infiseringen ble cellene ført tilbake i kulturmediet, blandet og 2 ml ble ført tilbake til kultur-kolber i nærvær eller fravær av forsøksstoffene. Etter inkubering ved 37°C i 6 til 7, hhv. 10, dager, ble antallet levende celler bestemt og sammenliknet med kontrollene uten forsøksstoff.
I begge forsøkssystemen viser forbindelsen ifølge foreliggende søknad en flere ganger bedre virkning enn forbindelsene i f ø lge pE-P-Å—2-1-1—l-5-7i
Forbindelsene av den gener-eTlé formel I kan administreres på vanlig måte, som eksempelvis oralt eller parenteralt. Fortrinnsvis administeres de^<o>ralt, hvorved dagsdosen utgjør ca. 0,005 til 10 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,05 til 0,5 mg/kg kroppsvekt. Den behandlende legen kan imidlertid, avhengig av pasientens almentilstand, også foreskrive det tilsvarende stoffet av formel I og administreringsmåten, i doser under eller over denne^ vedlen.
/
Dersom stoffene ifølge oppfinnelsen anvendes for profylakse av v i rus sykdommer ligger do/sene omtrent innenfor samme område som i behandlingstilfellet. Oral administrering er også foretrukket for profylakse!
Forbindelsene av formel I kan administreres alene eller i forbindelse med andre farmasøytisk aktive stoffer, hvorved innholdet av forbindelsen^ av formel I ligger mellom 0,1 og 99$. Generelt foreligger de farmasøytisk aktive forbindelsene i en blanding med egnede inerte hjelpe-, bærer- og/eller fortynningsmidler, som \ f.eks. farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler, gelatliner, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegetabilske oljer, polyalkylenglykol, vaselin, o.l. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast I form, eksempelvis som tabletter, dragéer, supposi tor ier ,1 kapsler o.l., i halvfast form, eksempelvis som salver ejller i flytende form, eksempelvis som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de steriliserte og inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykket o.l. Spesielt kan farmasøytiske preparater inneholde forbindelsene ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle stoffer, eksempelvis med andre anti-infektive eller antivirale virksomme stoffer. Med disse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksempelvis sammensettes med de ovenfor angitt hjelpe-, bærer- og/eller fortynningsmidlene til kombinasjons-preparater.
Eksempel 1;
5-(7-( 5 - ( 4 ,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)-2-tienyl)oksy-heptyl)-3-metyl-isoksazol
0,85 g (2,2 mmol ) N-(2-hydroksy-l,1-dimetyletyl)-5-(7-(3-metyl-5-isoksazolyl)heptyloksy)-2-tiof enkarboksylsyreamid innføres i 5 ml tionylklorid ved romtemperatur og omrøres i ytterligere 20 minutter. Deretter inndampes forsiktig og resten fordeles mellom 20 ml mettet natriumkarbonatoppløsning og 30 ml etylacetat. Den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger, hver gang med 30 ml etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes.
Utbytte: 0,7 g brunaktig olje.
Råproduktet renses søylekromatografisk (kiselgel 60, elueringsmiddel: etylacetat/petroleumseter = 1:1).
Utbytte: 320 mg fargeløs olje som krystalliserer i dypfryser (39,5$ av teoretisk).
Smeltepunkt: ligger under romtemperatur.
<1>H-NMR (CDCI3: delta (ppm) = 7,28; 7,24; 6,18; 6,13; (AB, 2H, Th-H3, Th-H4); 5,80 (s, 1H, isoks-H4); 4,05 (t, 2H, 0-CH2); 4,05 (s, 2H, oksaz-CH2); 2,70 (t, 2H, isoks-CH2); 2,25 (s, 3H, isoks-CH3); 1,95-1,16 (m, 10H, CH2); 1,10 (s, 6H, 2CH3).
Utgangsmaterialet kan fremstilles påfølgende måte: N-(2-hydroksy-l,1-dimetyletyl)-5-(7-(3-metyl-5-isoksazolyl)-heptyloksy)-2-tiofenkarboksylsyreamid
1,0 g (3,1 mmol) 5-(7-(3-metyl-5-isoksazolyl)heptyloksy)-2-tiofenkarboksylsyre innrøres i 10 ml tionylklorid ved 0°C.
Det omrøres i ytterligere 20 minutter ved denne temperaturen og overskytende tionylklorid avdestilleres ved en badtemperatur på 30°C i vakuum. Resten befris for tionylkloridrester i vakuum og oppløses i 7 ml absolutt metylenklorid. Denne oppløsningen tilsettes dråpevis under omrøring ved en temepratur mellom 0 og 5°C til en oppløsning av 0,61 g (6,8 mmol) 2-amino-2-metyl-l-propanol i 7 ml abs. metylenklorid i løpet av 40 minutter. Deretter får bladningen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i ytterligere 1 time. Deretterhelles reaksjonsblandingen på 10 ml 2N HC1, fasene adskilles og den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger, hver gang med 30 ml metylenklorid. De samlede organiske fasene vaskes med 10 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes.
Utbytte: 1,1 g brunlige krystaller (90,2$ av teoretisk). Smeltepunkt: 73-75°C (acetonitril).
Eksempel 2: R,S-5- ( 7-( 5-(4,5-dihydro-4-metyl-2-oksazolyl)-2-tienyl)oksy-heptyl)-3-metyl-isoksazol
0,42 g (1,1 mmol) R,S-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-5-(7-(3-metyl-5-isoksazolyl )heptyloksy)-2-tiofenkarboksylsyreamid innføres i 5 ml tionylklorid ved romtemepratur og omrøres i ytterligere 20 minutter. Deretter inndampes forsiktig og resten fordeles mellom 20 ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning og 30 ml etylacetat. Den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger, hver gang med 30 ml etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes.
Utbytte: 0,39 g brunaktig olje (97,5$ av teoretisk). Råproduktet renses søylekromatografisk (kiselgel 60, elueringsmiddel: etylacetat/petroleumseter = 1:1).
Utbytte: 120g fargeløse krystaller (30,0$ av teoretisk). Smeltepunkt: 43,5.45°C (di isopropyleter ).
1-H-NMR (CDCI3: delta (ppm) = 7,26; 7,23; 6,18; 6,13; (AB, 2H, Th-H3, Th-H4); 4,48-3,82 (m, 5H, 0-CH2-CH-N u. 0-CH2); 2,70 (t, 2H, lsoks-CH2); 2,26 (s, 3H, isoks-CH3); 1,91-1,17 (m, 10H, CH2); 1,34 (d, 3H, -CH3).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: R,S-N- ( 2-hydroksy-l-metyletyl)-5-(7-(3-metyl-5-isoksazolyl)-heptyloksy)-2-tiofenkarboksylsyreamid
0,5 g (1,5 mmol) 5-(7-(3-metyl-5-isoksazolyl)heptyloksy)-2-tiofenkarboksylsyre innrøres i 6 ml tionylklorid ved CC. Det omrøres i ytterligere 20 minutter ved denne temperaturen og overskytende tionylklorid avdestilleres ved en badtemperatur på 30°C i vakuum. Resten befris for tionylkloridrester i vakuum og oppløses i 4 ml abs. metylenklorid. Denne opp-løsningen tilsettes dråpevis under omrøring ved temperatur mellom -10 og -15°C til en oppløsning av 0,26 g (3,4 mmol) R, S--2-amino-l-propanol i 4 ml abs. metylenklorid i løpet av 40 minutter. Deretter får blandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i ytterligere 1 time. Deretter helles reaksjonsblandingen på 10 ml 2N HC1, fasene adskilles, og den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger, hver gang med 30 ml metylenklorid. De samlede organiske fasene vaskes med 10 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes.
Utbytte: 0,49 g brunlige krystaller (83,3$ av teoretisk). Smeltepunkt: 84-86°C (acetonitril).
Eksempel 3: S-5-(7-(5-(4 ,5-dihydro-4-metyl-2-oksazolyl )-2-tienyl )oksy-heptyl )-3-metyl-isoksazol
1,1 g (2,9 mmol) S-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-5-(7-(3-metyl-5-isoksazolyl)heptyloksy)-2-tiofenkarboksylsyreamid innføres i 15 ml tionylklorid ved romtemepratur og omrøres i ytterligere 20 minutter. Deretter inndampes forsiktig og resten
fordeles mellom 20 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og 30 ml etylacetat. Den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger, hver gang med 30 ml etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes.
Utbytte: 0,96 g brunlige krystaller (91,6$ av teoretisk). Råproduktet omkrystalliseres fra diisopropyleter.
Utbytte: 0,96 g (91,6$ av teoretisk).
Smeltepunkt: 53-55°C (diisopropyleter).
1- H-NMR (CDCI3: delta (ppm) = 7,28; 7,23; 6,18; 6,13; (AB, 2H, Th-H3, Th-H4); 5,79 (s, 1H, isoks-H4); 4,46-3,87 (m, 5H, 0-CH2-CH-N u. 0-CH2); 2,70 (t, 2H, isoks-CH2); 2,25 (s, 3H, isoks-CH3); 1,95-1,16 (m, 10H, CH2); 1,34 (d, 3H, -CH3).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: S-N- ( 2-hydroksy-l-me ty le tyl ) - 5-( 7- ( 3-metyl-5-isoksazolyl )-heptyloksy )-2-tiofenkarboksylsyreamid
1,1 g g (3,4 mmol) 5-(7-(3-metyl-5-isoksazolyl)heptyloksy)-2-tiofenkarboksylsyre innrøres i 10 ml tionylklorid ved 0°C. Det omrøres i ytterligere 20 minutter ved denne temepraturen og overskytende tionylklorid avdestilleres ved en badtemperatur på 30"C i vakuum. Resten befris for tionylkloridrester i vakuum og oppløses i 10 ml abs. metylenklorid. Denne oppløs-ningen tilsettes dråpevis, under omrøring ved en temperatur mellom -10 og -15°C til en oppløsning av 0,57 g (7,6 mmol) S-2- amino-l-propanol i 10 ml abs. metylenklorid i løpet av 40 minutter. Blandingen får oppvarmes til romtemperatur og det omrøres i ytterligere 1 time. Deretter helles reaksjonsblandingen på 20 ml 2N HC1, fasene adskilles og den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger, hver gang med 50 ml metylenklorid. De samlede organiske fasene vaskes med 10 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes.
Utbytte: 1,2 g brunlige krystaller (93,0$ av teoretisk). Smeltepunkt: 82-85°C (acetonitril).
Eksempel 4: 5-(7-( 5- ( 4 ,5-dlhydro-4, 4-dimetyl-2-oksazolyl)-2-tienyl)oksy-heptyl)-3-metyl-isoksazol
1,0 g (2,5 mmol) N-(2-hydroksy-l,1-dimetyletyl)-5-(7-(3-metyl-5-isoksazolyl)heptyloksy)-2-tiof enkarboksylsyreamid innføres I 5 ml fosforoksyklorid ved 10°C og omrøres i 10 minutter. Deretter inndampes forsiktig i vakuum og resten fordeles mellom 25 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og 40 ml etylacetat. Den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger, hver gang med 2 ml etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Råproduktet renses søylekromatografisk, hvorved det ønskede produktet først elueres (kiselgel 60, elueringsmiddel: etylacetat/petroleumseter = 1:1).
Utbytte: 0,21 g fargeløs olje ( 22, 1% av teoretisk), som krystalliserer i dypfryser.
Smeltepunkt: ligger under romtemperatur.
<1>H-NMR (CDCI3: delta (ppm) = 7,28; 7,24; 6,18; 6,13; (AB, 2H, Th-H3, Th-H4); 5,80 (s, 1H, isoks-H4); 4,05 (t, 2H, 0-CH2); 4,05 (s, 2H, oksaz-CH2); 2,70 (t, 2H, isoks-CH2); 2,25 (s, 3H, isoks-CH3); 1,95-1,16 (m, 10H, CH2); 1,10 (s, 6H, 2CH3).

Claims (1)

  1. Substituerte isoksazolderivateri karakterisert
    ved den generelle formel I /på formelarket hvori
    Ri står for C1 -C4 -alkyl, /
    R2 står for hydrogen , tlri-OTTrbr^m—el-l^er—^ R3 og R4 står uavhengig a^v hverandre for hydrogen eller Ci-C4 -alkyl, men ikke begge for hydrogen, og n står for et helt tall 6,17 eller 8.
    Forbindelser av den generelle formel I ifølge krav 1,
    karakterisert jved at stårfor metyl, R2 står for hydrogen og n står for et helt tall 7.
    i
    Forbindelser av den generelle formel I ifølge et av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at R3 og E4 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller metyl, men ikke begge for hydrogen.
    4.
    Forbindelse ifølge krav u., karakterisert ved at den utgjøres av, 5-(7-(5-(4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-oksazolyl)-2-tienyl)oksyheptyl)-3-metyl-isoksazol.
    5.
    Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 5-(7-(5-(4,5-dihydro-4-metyl-2-oksazolyl )-2-tienyl )oksyheiptyl )-3-metyl-isoksazol.
    ^/ Fremgangsmåte for fremstilling atV^fbrbindelser av den 1—-tøsåv^
    ri—ere-f-irn-ep4.ey| generelle formel L, karakterisert ved |^-a-t—ma-Kj ringslutte/ en forbindelse av den generelle formel II jpå—formeTarke-t-( ^^^y-thaJL JlJ
    hvori
    R^ , R2 , R3 , R4 og n er som definert ovenfor,
    ved behandling med en vanntiltrekkende reagens under dannelse av oksazolringen.
    Farmasøytiske preparater, karakterisert ved
    at de inneholder forbindelser av den generelle formel I ifølge krav 1, i kombinasjon med vanlige galeniske hjelpe-, bærer- og/eller fortynningsmidler.
    8"
    Farmasøytiske preparater, ( karakterisert ved
    at de inneholder forbindelser av den generelle formel I Ifølge krav 1, i kombinasjon med andre anti-infektive eller antivirale virkestoffer, I samt vanlige galeniske hjelpe-, bærer- og/eller fortynningsmidler.
    /
    Forbindelser ifølge krav 1 for anvendelse som virksomme stoffer for legemidler I for behandling og profylakse av virussykdommer.
NO880247A 1987-01-28 1988-01-21 Nye isoksazolderivater samt fremgangsmaate for fremstilling av disse. NO880247L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT16487 1987-01-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO880247D0 NO880247D0 (no) 1988-01-21
NO880247L true NO880247L (no) 1988-07-29

Family

ID=3483261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880247A NO880247L (no) 1987-01-28 1988-01-21 Nye isoksazolderivater samt fremgangsmaate for fremstilling av disse.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4841065A (no)
EP (1) EP0280017A1 (no)
JP (1) JPS63201186A (no)
KR (1) KR880009017A (no)
AU (1) AU604085B2 (no)
CS (1) CS268697B2 (no)
DD (1) DD267491A5 (no)
DK (1) DK39388A (no)
FI (1) FI880357A (no)
HU (1) HU203235B (no)
IL (1) IL85134A0 (no)
MY (1) MY102282A (no)
NO (1) NO880247L (no)
NZ (1) NZ223256A (no)
ZA (1) ZA8867B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8807275D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Synphar Lab Inc Chemical compounds
US5859035A (en) * 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
KR100747002B1 (ko) 2005-02-26 2007-08-07 주식회사 엘지생명과학 이소옥사졸린 유도체 및 그의 제조 방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451476A (en) * 1982-12-13 1984-05-29 Sterling Drug Inc. Isoxazoles as antiviral agents
NZ209209A (en) * 1983-08-29 1988-02-12 Sterling Drug Inc Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions
FI83782C (fi) * 1985-05-17 1991-08-26 Chemie Linz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat.

Also Published As

Publication number Publication date
AU1076988A (en) 1988-08-04
CS40588A2 (en) 1989-07-12
MY102282A (en) 1992-05-15
JPS63201186A (ja) 1988-08-19
EP0280017A1 (de) 1988-08-31
FI880357A (fi) 1988-07-29
DK39388D0 (da) 1988-01-27
DK39388A (da) 1988-07-29
NO880247D0 (no) 1988-01-21
IL85134A0 (en) 1988-06-30
ZA8867B (en) 1988-06-27
NZ223256A (en) 1990-08-28
HU203235B (en) 1991-06-28
CS268697B2 (en) 1990-04-11
DD267491A5 (de) 1989-05-03
US4841065A (en) 1989-06-20
HUT50171A (en) 1989-12-28
KR880009017A (ko) 1988-09-13
AU604085B2 (en) 1990-12-06
FI880357A0 (fi) 1988-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1950376B (zh) 莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途
Barakat et al. Synthesis, in vitro biological activities and in silico study of dihydropyrimidines derivatives
KR870001027B1 (ko) 카르복시이미드 유도체의 제조방법
KR101419320B1 (ko) 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제
EP0261442A1 (en) Malonic acid derivatives
ITMI950812A1 (it) Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell&#39;aids
NO811630L (no) Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
Curreli et al. Design, synthesis, and antiviral activity of a series of CD4-mimetic small-molecule HIV-1 entry inhibitors
WO2008022725A1 (de) Biphenyl substituierte spirotetronsäuren und ihre verwendung zur behandlung retroviraler erkrankungen
US5681832A (en) Aroylaniline compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same to inhibit viral activity
NO880247L (no) Nye isoksazolderivater samt fremgangsmaate for fremstilling av disse.
US4812472A (en) Isoxazole compounds and pharmaceutical compositions containing them for treatment and prophylaxis of retroviruses diseases
NL7905855A (nl) Immunostimulerende n-gesubstitueerde aziridine 2-carbonzuurderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede geneesmiddelen, die deze verbindingen bevatten.
EP2029526B1 (en) Lysine related derivatives as hiv aspartyl protease inhibitors
IE913898A1 (en) The use of thiazoloisoindolinone derivatives as antiviral¹medicaments
WO2002059123A2 (en) Benzoylalkylindolepyridinium compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US20020182151A1 (en) Benzoylalkylindolepyridinium componds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR100234924B1 (ko) 5,6-디히드로-디벤즈(b,e)아제핀-6,11-디온-11-옥심
CN114736252B (zh) 一种连翘苷衍生物及其制备方法和医用用途
JPS63215624A (ja) ピロリドン誘導体およびその用途
US3814762A (en) 4-thiosemicarbazido-5-pyrimidine-carboxylic acid alkyl esters
EA016060B1 (ru) Производные аминофенилсульфонамида в качестве ингибиторов протеазы вич
KR880000451B1 (ko) 카르복시이미드 유도체의 제조방법
EP0061434A1 (en) Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazole as antiviral agents and a process for the preparation thereof
FI105680B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksialkylideenisyaanietikkahappoamidien valmistamiseksi