HU203235B - Process for producing new isoxazole derivatives - Google Patents

Process for producing new isoxazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU203235B
HU203235B HU88338A HU33888A HU203235B HU 203235 B HU203235 B HU 203235B HU 88338 A HU88338 A HU 88338A HU 33888 A HU33888 A HU 33888A HU 203235 B HU203235 B HU 203235B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
compounds
hydrogen
thionyl chloride
Prior art date
Application number
HU88338A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50171A (en
Inventor
Dieter Binder
Hubert Peter Ferber
Franz Rovenszky
Original Assignee
Hafslund Nycomed Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hafslund Nycomed Pharma filed Critical Hafslund Nycomed Pharma
Publication of HUT50171A publication Critical patent/HUT50171A/hu
Publication of HU203235B publication Critical patent/HU203235B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű izoxazolszármazékok, és ezeket mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 211 157 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismertek már vírusok ellen hatásos olyan izoxazolszármazékok, melyek azonban az oxazolgyűrű 4-helyzetében nem szubsztituáltak. Azt találtuk, hogy az oxazolgyűrű 4-helyzetű alkilrésze jelentősen növeli a vírusellenes hatást.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű
-ahol
Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, de nem lehet mindkettő jelentése hidrogénatom, és n értéke 6,7, vagy 8 szubsztituált izoxazolszármazékok előállítására, oly módon, hogy valamely (Π) általános képletű - ahol R j, R2, R3, R4 és n jelentése a fenti - vegyületet vízelvonószerrel oxazolgyűrű képződése mellett ciklizáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmazhatnak. A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak és sztereoizomerjeinek előállítási eljárása is.
Leírásunkban 1-4 szénatomos alkilcsoport alatt 14 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butilcsoportot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportja az, amelyben Rj jelentése metil- vagy etilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, és n jelentése előnyösen 7. R3 és R4 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy mindkettőnek jelentése nem lehet hidrogénatom.
Különösen előnyös vegyületek az 5-{7-[5-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-2-tienil]-oxiheptil}3-metil-izoxazol és az 5-{7-[5~(4,5-dihidro-4-metil2-oxazolil)-2-tienil]-oxiheptü}-3-metil-izoxazol.
A találmányi eljárás szerinti reakció valamely iners szerves oldószer jelen- vagy távollétében történhet.
Ha a reakciót oldószer jelenlétében hajtjuk végre, akkor alkalmas oldószerek, például a szénhidrogének, mint benzol-, toloul, xilol, a halogénezett szénhidrogének, mint kloform, klórbenzol, metilén-klorid, széntetraklorid, éterek, mint a dioxán, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, és hasonlók vagy ezen oldószerek elegyei. Vízelvonószerként az ilyen ciklizálásokhoz általában használt reagensek, például foszfor-oxi-klorid, foszfor-pentaklorid, tionolklorid és hasonlók jönnek számításba. A vízelvonószert ilyenkor ekvivalens mennyiségben vagy gyenge fölöslegben, például a (Π) általános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére számítva 1,1-3 mól mennyiségben használjuk. A reakciót -20 °C-tól +10 °C-ig, előnyösen -5 0C-tól +5 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös módjánál a (Π) általános képletű vegyületeket oldószer távollétében, egyben oldószerként is szolgáló ví2 zelvonószer fölöslegével, -30 °C-tól + 10°C-ig, előnyösen -5 °C-tól +5 °C-ig terjedő hőmérsékleten, különösen kb 0 °C-on, jégfürdőben ciklizáljuk. E célra alkalmas reagens szintén a foszfor-oxiklorid vagy a tionilklorid. Különösen előnyösnek mutatkozott a tionilklorid használata.
A találmány szerinti eljárás céljára használt (Π) általános képletű kiindulási vegyületek ismert termékekből kiindulva, ismert módon állíthatók elő. Különösen a 211157 sz. európai szabadalmi bejelentésben leírt (M) általános képletű vegyületekből kiindulva szintetizálhatok az 1. reakcióegyenlet és a példákban megadott specifikus adatok szerint.
Az (I) általános képletű vegyűleteknek fertőzés elleni, különösen határozott antivírusos hatása van. Ezek az értékes farmakológiai tulajdonságok in vitro és in vivő körülmények között standard módszerekkel határozhatók meg. E vizsgálatok során az (I) általános képletű vegyületek különösen különböző retrovírusok, mint például HTV-vírusok és Picorna vírusok ellen mutatnak kitűnő hatást, ezért az embergyógyászatban vírusos megbetegedések kezelésére és megelőzésre használhatók fel. A Picorna vírusokhoz tartoznak többek között a Rhino- és enterovírusok, melyekhez például az Echo-, Coxakie- és Poliovírusok tartoznak.
A vírus elleni tulajdonságok vizsgálatára a következő tesztmódszereket használtuk:
A) Általános antivírus-teszt különböző vírusokkal szemben
Laposfenekű mikrotiter lemezekben a vizsgálandó anyagok háromszoros hígítású MÉM (minimális eszenciális közeges) oldatát állítottuk elő. A mindenkori MEM-es vírushígításokhoz 15% FCS (fötális borjúvérszérumj-tartalmú MEM-es sejtszuszpenzió azonos térfogatnyi mennyiségét adtuk. A sejtkoncentrációt úgy választottuk meg, hogy 1 -2 nap múlva konfluens sejtburjánzás képződött. A vírushígításokat úgy állítottuk be, hogy gátló anyag hozzáadása nélkül 3-4 nap múlva teljes citopatikus hatás lépett fel.
Kontrollként sejteket (sejtkontroll), vírusos sejteket (víruskontroll) és a vizsgálandó anyagot tartalmazó sejteket (toxicitáskontroll) alkalmaztunk. Minimális toxikus koncentrációként (MTK) azt az anyagkoncentrációt határoztuk meg, amelynél egy, a sejtkontrollnál még kisebb sejtsűrűség volt megfigyelhető.
A tesztanyagokat dimetil-szufoxidban oldottuk, MEM-mel hígítottuk, és ultrahanggal jól szuszpendáltuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket antivírusos hatásosságra reprezentatív retrovírus-keresztmetszetben vizsgáltuk, és meghatároztuk a minimális gátlási koncentrációt (MHK-t, pg/ ml-ben).
B) HIV-vírus elleni teszf
Az AIDS elleni hatás meghatározására szolgáló anti-HTV tesztet Mitsuya H„ és mások: „Rapid in vitro systems fór assessing activity of agents against HTLVin/LAV”, AIDS: Modern Concepts and Chemotherapeutic Challenges, S. Broder kiad., Marcel Dekker Inc., New York, 303-333 (1986) szerint végeztük
HU 203 235 Β
Emberi T-Lymphocyta-ATH8 sejteket 2 mg/ml Polybren-nel előkezeltünk 30 percen át 37 °C-on. A sejteket ezután lecentrifugáltuk, friss, 13% fötális borjúszérumot, 11% interleukin-2 (tf/tf) 50 μΜ βmerkapto-etanolt, 4 mM L-glutamint, 50 E/ml penicillint és 50 mg/ml Streptomycint tartalmazó RPMI 1640 kultúra közegben újra szuszpendáltuk és 2 χ 103 vírus egyed/sejttel 60-90 percig 37 °C-on fertőztük. A HTLV-ΙΠΒ vírusokat amerikai AIDS betegek csoportjától kaptuk. A túlélt HIV-képző H9 sejtkultúrákból körülbelül 6 x 1010 vírusrészecskét kaptunk mlenként, mint ezt Mitsuya és mások (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 82. köt., 7096-7100 [1985]) leírták
Ez a víruskoncentráció annak a minimális dózisnak 400-szorosa, amely ΑΙΉ8 sejtekben a sejtpatogenitás redukálásához szükséges, és ezért a fer tőzés után a sej teket a tenyészközegbe helyeztük vissza, és 2 ml-enként visszatettük a vizsgálati anyagokat tartalmazó, és azokat nem tartalmazó tenyészedényekbe. 37 °C-on, 6-7, illetve 10 napig végzett inkubálás után az élő sejtek számát megszámoltuk és összehasonlítottuk a vizsgált anyag nélküli kontrollal.
Mindkét tesztrendszer esetében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sokszorosan jobb hatást mutatnak, mint a 211157 sz. európai szabadalmi bejelentésben szerinti vegyületek
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a szokásos módon orálisan vagy parenterálísan adagolhatók Előnyösen orálisan adagoljuk őket, kb. 0,005-10 mg/testtömeg, előnyösen 0,05-0,5 mg/kg testtömeg dózisban. A kezelő orvos azonban - a beteg általános állapotától függően - a megfelelő (I) általános képletű vegyület dózisát és kiszerelési módját másként is előírhatja.
Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket vírusos megbetegedések profilaxisára használjuk, akkor a dózisok ugyanolyan keretek között mozognak, mint a kezelés esetében. Az orális adagolás profilaxis esetén is előnyös.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek önmagukban, vagy egyéb, gyógyszerészetileg hatásos, anyagokkal együtt adagolható, emellett az (I) általános képletű vegyület-tartalom 0,1 és 99% között van. A gyógyszerészetileg hatásos vegyületeket általában alkalmas, iners segéd-, hordozó- és/vagy hígítószerekkel, például gyógyszerészetileg ártalmatlan oldószerekkel, zselatinnal, gumiarabikummal, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, poli-alküénglikolokkal, vazelinnel és hasonlókkal képezett keverék alakjában vannak forgalomban.
A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd halmazállapotúak, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák és hasonlók, félszilárd alakúak, például kenőcsök vagy folyékony halmazállapotnak, például oldatok, szuszpenziók, vagy emulziók Adott esetben e készítmények sterilizáltak, és segédanyagokat, mint konzerváló-, vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás szabályozására alkalmas sókat, és hasonlókat tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyéb, gyógyszerészetileg értékes anyagokat, például egyéb, fertőzés elleni vagy vírus elleni hatóanyagokat tartalmazhatnak. Ezekkel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például egyéb, fent nevezett segéd-, hordozó- és/vagy hígítóanyagokkal együtt kombinációs készítményekké receptruálhatók.
1. példa
5-{7-[5-azar:(4,5-Dihidro-4,4-dimetü-2oxazolil)-2-tienil]-oxiheptü}-3-metil-izoxazol 0,85 g (2,2 mól) N-(2-hidroxi-l,l-dimetü-etfl)-5[7-(3-metil-5-izoxazolil)-heptiloxi]-2-tiofénkarbons avamidot 5 ml tionil-kloridba helyezünk, és az elegyet még 20 percig keverjük. Ezután elővigyázatosan bepároljuk, és a maradékot 20 ml telített nátrium-karbonátoldat és 30 ml etil-acetát elegyével rázzuk ki. A vizes fázist még kétszer, egyenként 30 ml etü-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Kitermelés: 0,7 g barnás színű olaj.
A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kiesegel 60, oldószer 1:1 arányú etil-acetát/petroléter.)
Kitermelés: 320 mg színtelen olaj, amely mélyhűtőszekrényben kikristályosodik (az elméletinek 39,5%a).
Az olvadáspont szobahőmérséklet alatt van. ’H-NMR (CDC13): delta (ppm) 7,28,7,24; 6,18; 6,13 (AB, 2H, Th-H3, Th-H4); 5,80 (s, IH, Isox-H^; 4,05 (t, 2H, O-CH2); 4,05 (s, 2H, Oxaz-CH^; 2,70 (t, 2H, Isox-CH2); 2,25 (s, 3H, Isox-CH3); 1,95-1,16 (m, 1 OH, CH^; l,10(s,6H,2CH3).
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
N-(2-Hidroxi-l, 1 -dimetü-etü)-5-[7-(3-metil-5ízoxazolil)-heptiloxi]-2-tiofénkarbonsavamid
1,0 g (3,1 mmól) 5-[7-(3-metil-5-izoxazolil)-heptiloxi]-2-tiofénkarbonsavat 10 ml tionü-kloridba keverünk. Ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet tovább keverjük és a tionil-kloridot 30 °C fürdőhőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot a tionilklorid nyomoktól vákuumban megszabadítjuk, és 7 ml abszolút metilénkloridban oldjuk. Ezt az oldatot 0 és 5 °C hőmérsékleten, keverés közben 0,61 g (6,8 mmól) 2-amino-2-metil-l-propanol 7 ml abszolút metilén-kloriddal készült oldatához csepegtetjük keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10 ml 2 n HCl-ra öntjük, a fázisokat egymástól elválasztjuk, és a vizes fázist még kétszer, egyenként 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Kitermelés: 1,1 g barnás színű kristályos anyag (az elméleti érték 90,2%-a).
Olvadáspont: 73-75 °C (acetonitril).
HU 203 235 Β
2. példa
R,S-5-{7-[5-(4,5-Dihidro-4-metil-2-oxazolil)-2tienil]-oxiheptil}-3-metil-izoxazol
0,42 g (1,1 mmól) R,S-N-(2-hidroxi-l-metil-etü)-5[7-(3-metil-5-izoxazolü)-heptiloxi]-2-tiofén-karbonsavamidot 5 ml tionfl-kloridhoz adunk szobahőmérsékleten, és az elegyet még 20 percig keverjük. Ezután azt óvatosan bepároljuk, és a maradékot 20 ml telített nátrium-bikarbonát-oldat és 30 ml etü-acetát elegyével rázzuk ki. A vizes fázist még kétszer, egyenként 30 ml etüacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Kitermelés: 0,39 g barnás színű olaj (az elméleti érték 97,5%-a).
A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (Kieselgel 60, leoldószer: 1:1 arányú etil/acetát/petroléter elegy).
Olvadáspont: 43,5-45 °C (diizopropil-éter). ‘H-NMRj (CDC13): delta (ppm) 7,26; 7,23; 6,18; 6,13 (AB, 2H, Th-H3, Th-H4); 5,80 (s, ÍH, Isox-H4); 4,483,82 (m, 5H, O-CH2-CH-N és O-CH2); 2,70 (t, 2H, Isox-CH2); 2,26 (s, 3H, Isox-CH3); 1,91-1,17 (m, 10H, CH2); 1,34 (d, 3H, -CH3).
A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő:
R,S-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-5-(7-(3-metil-5izoxazolil)-heptiloxi)-2-tiofénkarbonsav-amid
0,5 g (1,5 mmól) 5-[7-(3-metil-5-izoxazolil)-heptiloxi]-2-tiofénkarbonsavat 6 ml tionil-kloridba keverünk 0 °C-on. Az elegyet ezen a hőmérsékleten még 20 percig keverjük, és a tionil-klorid felesleget 30 ’Cos fürdőhőmérséklet mellett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot a tionü-klorid maradéktól vákuumban megszabadítjuk, és 4 ml abszolút metüén-kloridban oldjuk. Ezt az oldatot keverés közben 10-15 ’C hőmérsékleten 0,26 g (3,4 mmól) R,S-2-amino-l-propanol 4 ml abszolút metilénkloriddal készült oldatához csepegtetjük 40 percen belül, keverés közben. Ezután a reakcióelegyet 10 ml 2 n HCl oldatra öntjük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist még kétszer, egyenként 30 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kitermelés: 0,49 g barnás színű kristály (az elméleti érték 83,3%-a).
Olvadáspont: 84-86 ’C (acetonitril).
3. példa
S-5-{7-[5-(4,5-Dihidro-4-metil-2-oxazolil)-2tionil]-oxiheptil}-3-metil-izoxazol
1,1 g (2,9 mmól) S-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-5-[7(3-metil-5-izoxazolil)-heptiIoxi]-2-tiofén-karbonsav amidot 15 ml tionil-kloridba adagolunk szobahőmérsékleten, és az elegyet még 20 percig keverjük. Ezután óvatosan bepároljuk, és a maradékot 20 ml telített nátrium-karbonát-odat és 30 ml etil-acetát elegyével rázzuk ki. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Kitermelés: 0,96 g barnás színű kristályos anyag (az elméleti kitermelés 91,6%-a).
A nyersterméket diizopropil-éterből kristályosítjuk át.
Kitermelés: 0,96 g (az elméleti érték 91,6%-a). Olvadáspont: 53-55 ’C (diizopropil-éter).
1 H-NMR (CDC13): delta (ppm) 7,28; 7,23; 6,18; 6,13 (AB, 2H, Th-H3, Th-H4); 5,79 (s, ÍH, Isox-H4); 4,463,87 (m, 5H, O-CH2-CH2-CH-N és O-CH2); 2,70 (t, 2H, Isox-CH^; 2,25 (s, 3H, Isox-CH3); 1,95-1,16 (m, 1OH; CH2); 1,34 (d, 3H, -CH3).
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
S-N-(2-hidroxi-l-metil-etü)-5-[7-(3-metü-5izoxazolil)-heptiloxi]-2-tiofén-karbonsavamid
1,1 g (3,4 mmól) 5-(7-(3-metil-5-izoxazolil)-heptüoxi]-2-tiofénkarbonsavat 10 ml tionil-kloridba keverünk 0 ’C-on. Az elegyet 20 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, és a fölös tionil-kloridot 30 ’C fürdőhőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot a tionil-klorid maradéktól vákuumban megtisztítjuk és 10 ml abszolút metüén-kloridban oldjuk. Ezt az oldatot keverés közben 10-15 °C-on 0,57 g (7,6 mmól) S-2-amino-l-propanol 10 ml abszolút metilén-kloridos oldatához csepegtetjük 40 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és még 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20 ml 2 n HCl-ra öntjük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist még kétszer, egyenként 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Kitermelés: 1,2 g barnás színű kristályos anyag (az elméleti érték 93,0%-a).
Olvadáspont: 82-85 ’C (acetonitril).
4. példa
5-{7-[5-(4,5-Dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-2tienil]-oxiheptil}-3-metü-izoxazol
1,0 g (2,5 mmól) N-(2-hidroxi-l,l-dimetil-etil)-5[7-(3-metil-5-izoxazolil)-heptüoxi]-2-tiofén-karbon -savamidot 5 ml foszforoxi-kloridba adagolunk 10 ’Con, és az elegyet még 10 percig keverjük. Ezután az elegyet vákuumban óvatosan bepároljuk, és a maradékot 25 ml telített nátrium-bikarbonát oldat és 40 ml etü-acetát elegyével rázzuk ki. A vizes fázist még kétszer, egyenként 20 ml etü-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk, mikor is a kívánt tennék elsőként oldódik le (Kieselgel, 60; leoldószer: 1:1 arányú etil-acetát/petroléter elegy).
Kitermelés: 0,21 g színtelen olaj (az elméleti érték 22,1%-a), amely mélyhűtőszekrényben kristályosodik ki.
Olvadáspont és NMR: mint az 1. példában.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű - ahol Rj jelentése 1-4 szénatomosalkücsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    HU 203 235 Β
    Rj és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, de nem lehet mindkettő jelentése hidrogénatom, és n értéke 6,7 vagy 8izoxazolszármazékok előálítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű - ahol R j, R2, R3, R4 jelentése és n értéke a fenti - vegyületet vízelvonószerrel oxazolgyűrű képződése mellett ciklizálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületet ciklizálunk, ahol Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és n értéke 7.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy olyan vegyületet ciklizálunk, ahol R3 és
    R4 jelentése közül az egyik metücsoport, a másik hidrogénatom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű vegyületet ciklizálunk,
  5. 5 ahol Rj jelentése metücsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése metücsoport, és n értéke 7.
    5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy olyan (Π) általános képletű vegyületet ciklizálunk, ahol Rj jelentése metilcsoport, R2 és R3 jelen10 tése hidrogénatom, R4 jelentése metücsoport és n értéke 7.
  6. 6. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálásra tionil-kloridot használunk.
HU88338A 1987-01-28 1988-01-27 Process for producing new isoxazole derivatives HU203235B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT16487 1987-01-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50171A HUT50171A (en) 1989-12-28
HU203235B true HU203235B (en) 1991-06-28

Family

ID=3483261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88338A HU203235B (en) 1987-01-28 1988-01-27 Process for producing new isoxazole derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4841065A (hu)
EP (1) EP0280017A1 (hu)
JP (1) JPS63201186A (hu)
KR (1) KR880009017A (hu)
AU (1) AU604085B2 (hu)
CS (1) CS268697B2 (hu)
DD (1) DD267491A5 (hu)
DK (1) DK39388A (hu)
FI (1) FI880357A (hu)
HU (1) HU203235B (hu)
IL (1) IL85134A0 (hu)
MY (1) MY102282A (hu)
NO (1) NO880247L (hu)
NZ (1) NZ223256A (hu)
ZA (1) ZA8867B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8807275D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Synphar Lab Inc Chemical compounds
US5859035A (en) * 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
KR100747002B1 (ko) 2005-02-26 2007-08-07 주식회사 엘지생명과학 이소옥사졸린 유도체 및 그의 제조 방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451476A (en) * 1982-12-13 1984-05-29 Sterling Drug Inc. Isoxazoles as antiviral agents
NZ209209A (en) * 1983-08-29 1988-02-12 Sterling Drug Inc Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions
FI83782C (fi) * 1985-05-17 1991-08-26 Chemie Linz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat.

Also Published As

Publication number Publication date
IL85134A0 (en) 1988-06-30
NO880247D0 (no) 1988-01-21
US4841065A (en) 1989-06-20
HUT50171A (en) 1989-12-28
EP0280017A1 (de) 1988-08-31
DD267491A5 (de) 1989-05-03
NZ223256A (en) 1990-08-28
MY102282A (en) 1992-05-15
AU1076988A (en) 1988-08-04
CS40588A2 (en) 1989-07-12
ZA8867B (en) 1988-06-27
AU604085B2 (en) 1990-12-06
FI880357A (fi) 1988-07-29
CS268697B2 (en) 1990-04-11
FI880357A0 (fi) 1988-01-27
DK39388A (da) 1988-07-29
JPS63201186A (ja) 1988-08-19
KR880009017A (ko) 1988-09-13
DK39388D0 (da) 1988-01-27
NO880247L (no) 1988-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76797B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tiadiazinon-, oxadiazinon- och triazinonderivat.
AU2016216782C1 (en) Novel N-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
JP2862980B2 (ja) ジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン（及び―チアゼピン）―１１（１０Ｈ）―オン又は―チオン類を含有するエイズの予防もしくは治療用医薬組成物
US4812472A (en) Isoxazole compounds and pharmaceutical compositions containing them for treatment and prophylaxis of retroviruses diseases
HU203235B (en) Process for producing new isoxazole derivatives
EP0149419B1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS63145272A (ja) ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
US5100911A (en) Thienyloxyalkylamine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
CA3212918A1 (en) 8-cyclo-substituted quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors
US5385899A (en) Aminoalkyl-substituted 5,6-dihydro-dibenz[b,e]azepine-6,11-dione-11-oximes
EP1194409A1 (en) Pyrazolidinol compounds
KR20140081687A (ko) 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019018718A1 (en) BENZOTHIAZOLE AND PYRIDOTHIAZOLE COMPOUNDS AS ACTIVATORS OF THE SUMO PROTEIN
HU189775B (en) Process for preparing nitriles substituted with a heterocyclic group
EP0189080A2 (en) (1,2,4-Oxadiazol-3-YL)-arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH05148250A (ja) オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤
US6414004B1 (en) 3-substituted 5-aryl-4-isoxazolecarbonitriles having antiviral activity
EP0137083B1 (en) 1,5-benzothiazepine derivatives and production thereof
JPS62145060A (ja) ピペラジン誘導体及びその製法
IE904285A1 (en) New substituted benzothiazolinones, process for preparing¹these and pharmaceutical compositions containing them
JPH07149722A (ja) 縮合複素環化合物、その製造法および剤
JPS63250374A (ja) 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体
CZ20033112A3 (en) Naphtothiazine positive allosteric ampa receptor modulators (paarm)

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE FORSCHUNGSGESELLSCHAFT M.

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee