CS268697B2 - Method of new isoxale derivatives production - Google Patents
Method of new isoxale derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268697B2 CS268697B2 CS88405A CS40588A CS268697B2 CS 268697 B2 CS268697 B2 CS 268697B2 CS 88405 A CS88405 A CS 88405A CS 40588 A CS40588 A CS 40588A CS 268697 B2 CS268697 B2 CS 268697B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- hydrogen
- compound
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových Isoxazolových derivátů, které je možno použít jako léčiva к potlačení některých virových Infekcí.
Z evropského patentového spisu Č. 211 .157 jsou již známé lsoxazolové deriváty s protivirovým účinkem, které však nejsou substituovány v poloze 4 oxazolového kruhu. Nyní bylo prokázáno, Že je možno podstatně zvýšit protivirovou účinnost sloučenin tohoto typu alkylací v poloze 4 oxazolového kruhu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových isoxazolových derivátů obecného vzor* се I
(I)
kde
R^ · znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
R^ a R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s výjimkou případu, kdy oba tyto substituenty znamenají atom vodíku,
znamená atom vodíku, chloru nebo bromu nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 6, 7 nebo 8, tak, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II
(II) kde Rp R^, Rp R^ a n mají svrchu uvedený význam, působením činidla, odštěpujícího vodu za vzniku oxazolového kruhu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat středy asymetrie. Vynález se proto týká také způsobu výroby racemátů a stereolsomerů sloučenin obecného vzorce I.
Alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku se rozumí přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, lsopropyl, butyl nebo terc.butyl.
Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I znamená methyl nebo ethyl, s vý-
znamenají s výhodou atom vodíku nebo methyl, přičemž oba tyto zbytky neznamenají současně atom vodíku.
Zvláště výhodnou sloučeninou, kterou je možno získat způsobem podle vynálezu je 5-(7-(5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-2-thienyi) oxyheptyl)-3-methylisoxazol a 5-(7-(5-(č,5-dihydro-4-methyl-2-oxazolyl)-2-thienyl)-oxyheptyl)-3-methy11soxazol.
Reakci je možno provádět v interním organickém rozpouštědle, avšak taká bez přítomnosti jakéhokoliv rozpouštědla.
V případě, že se reakce provádí za přítomnosti rozpouštědla, jsou к tomuto účelu vhodné například uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, halogenované uhlovodíky jako chloroform, chlorbenzen, methylenchlorid nebo tetrachlormethan, déle ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid a podobně nebo směsi uvedených rozpouštědel. Jako činidlo, odnímající vodu je možno užít běžná reakční Činidla, která se obvykle užívají к cykllzacím uvedeného typu, například oxychlorld fosforečný, chlorid fosforečný, thionylchlorid a podobně. Uvedené Činidlo je možno přidávat v ekvivalentním množství nebo v malém přebytku, například v množství 1,1 až 3 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II. Reakce probíhá při teplotě -20 až *10 °C, s výhodou při teplotě -5 až *5 °C.
Při zvláště výhodném provedení způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce II uvádějí bez rozpouštědla do styku s přebytkem kapalného Činidla, odnímajícího vodu, které je současně rozpouštědlem při teplotě -30 až +10 °C, s výhodou -5 až +5 °C , zvláště v ledové lázni při 0°c. Vhodným reakčním Činidlem je v tomto případě opět oxychlorid fosforečný nebo thionylchlorid, zejména je vhodný thionylchlorid.
Výchozí látky obecného vzorce II je možno získat ze znómých produktů známým způsobem. Zejména je možno je získat podle evropského patentového spisu č. 211 157 ze sloučenin obecného vzorce III podle následujícího reakčního schématu a podle specifických údajů v jednotlivých příkladech.
Reakční schéma
COOH
1) SOC12
2) H0-CH2
v
(II)
Sloučeniny obecného vzorce I mají dobrý účinek proti různým infekčním organismům, zejména protivirový účinek. Tyto cenné farmakologické vlastnosti je možno prokázat in vitro i in vivo při použití standardních způsobů stanovení. Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné zejména proti různým typům retrovirů, například proti virům HIV nebo pikornavirům a je tedy možno užít, je v lékařství к léčbě a profilaxi virových onemocnění. К pikornavirům náleží mimo jiné rhinoviry a enteroviry а к nim například echoviry, viry coxackie a polioviry.
К průkazu protivirových vlastností sloučenin obecného vzorce I byly použity následující testy:
A. Obecný protivirový test proti různým virům
Do mikrotitračních ploten 8 plochým dnem se nanesou zředěné roztoky látek, které ma· jí být sledovány v MEM (minimální základní prostředí). Každý pokus se provádí třikrát. Pak se přidají stejné objemy různého ředění viru rovněž v МЕМ a buněčná suspenze v MEM s 15% FCS (fetální telecí krevní sérum). Buněčná koncentrace se volí tak, aby se po 1 až 2 dnech vytvořila souvislá vrstva buněk. Ředění virů se volí tak, aby došlo bez přidání zkoumané látky po 3 až 4 dnech к úplnému cytopathickému účinku.
Jako kontroly se užije samotné buňky (buněčná kontrola), buňky s virem (virová kontrola) a buňky se zkoumanou látkou v různé koncentrací, (kontrola na toxicitu). Jako minimální toxická koncentrace MTK se uvádí ta koncentrace zkoumané látky, při níž se ještě vytvoří méně hustá vrstva buněk než v případě buněčných kontrol.
Zkoumané látky se rozpouštějí v dimethylsulfoxidu, pak se ředí prostředím MEM a pak se dosáhne jejich dobrého uvedení do suspenze působením ultrazvuku.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu byly zkoumány na svou protivirovou účinnost na retrovirech a byly stanoveny minimální inhibiční koncentrace (MHK v /ug/ml).
B. Test proti virům HIV
Test proti virům HIV ke stanovení účinnosti zkoumaných látek proti AIDS byl prová děn způsobem podle publikace Mitsuya, H. a další, “Rapid in vitro systems for assessing activity of agenta against HTLV-III/LAV” v: AIDS: Modern Concepts and Chemotherapeutic Challenges (S. Broder, vyd.) Marcel Dekker, lne. New York, 303 - 333 (1986).
Lidské T-lymfocyty, buňky ATH8 byly předem zpracovány 30 minut při teplotě 37° C v množství 2 mg/ml polybrenu. Pak byly buňky odstředěny, znovu uvedeny do suspenze v čerstvém živném prostředí RPMI - 1640, které obsahuje 13% fetálního telecího sera, 11% interleukinu-2, 50 yumol /3-merkaptoethanolu, 4 mM L-glutaminu, 50 jednotek/ml penicilinu а 50 mg/ml strерtonyсinu, načež se buňky infikují množstvím 2 x 10^ virionů na buňku po dobu 60 až 90 minut při teplotě 37°C·
Viry HTLV-ΙΙΙθ byly získány ze směsi ser amerických nemocných AIDS· Ze supernetantu buněčných kultur H9, produkujících HIV bylo získáno 6x10 virových částic /ml, Jak bylo popsáno v publikaci Mitsuya H. a další, Proč· Kati· Acad· Sci· USA 62, 7096 - 7100 (1985).
Tato koncentrace virů představuje čtyřistanásobnou minimální dávku, jíž je zapotřebí к vyvolání buněčné pathogenity u buněk ATH8 a vede tedy к velkému pomnožení infekčního organismu· Po infekci jsou buňky vráceny do živného prostředí a po 2ml se rozdělí do nádob pro pěstování buď bez přítomnosti nebo v přítomnosti zkoumaných látek. Po inkubaci 6 aŽ 7, popřípadě 10 dnů při teplotě 37°C se spočítají živé buňky a výsledek se srovnává s kontrolami bez zkoumané látky.
Při použití obou typů testů měly..sloučeniny, získané “způsobem podle vynálezu lepší účinnost než sloučeniny podle evropského patentového spisu č« 211 157.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat běžným způsobem, například perorálně nebo parenterálně· S výhodou se tyto látky podávají perorálně, přičemž denní dávka se pohybuje v rozmezí 0,005 až 10 mg/kg, s výhodou 0,05 až 0,5 mg/kg. V závislosti na celkovém stavu nemocného, na způsobu podání a na zvolené látce obecného vzorce I je možno užít i vyšší nebo nižěí dávky.
V případě, že jsou sloučeniny obecného vzorce I užity к profylaxi virových onemocnění, pohybují se zvolené dávky ve stejném rozmezí jako dávky léčebné· Při tomto použití jsou rovněž výhodnější perorální lékové formy·
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat jako takové nebo ve spojení s dalšími účinnými látkami, přičemž obsah sloučenin obecného vzorce I leží v rozmezí 0,1 až 99 % lékové formy· Obvykle se účinné látky mísí s vhodnými interními pomocnými látkami , nosiči.a/nebo ředidly, jako například farmaceuticky interními rozpouštědly, želatinou, mléčným cukrem, škrobem, stearanem hořečnatým, arabskou gumou, mastkem , rostlinnými oleji, pólyalkylglykolem, vaselinou a podobně·
Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, může například jít o tablety , dražé, čípky, kapsle a podobně, mohou však mít také polotuhou formu, například masti nebo kapalnou formu, jakou mají například roztoky, suspenze nebo emulze· Prostředky mohou být sterilizované a mohou obsahovat pomocné látky, například konservační, stabilizační nebo emulgační prostředky, soli ke změně osmotického tlaku a podobně·
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat sloučeniny obecného vzorce I také v kombinaci a dalšími léčebnými látkami, zejména účinnými proti infekčním organismům nebo proti virům. Mimoto mohou kombinované prostředky obsahovat ještě svrchu uvedené po· mocné látky, nosiče a/nebo ředidla·
Vynález bude osvětlen následujícími příklady·
Příklad 1
Způsob výroby 5-(7-(5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazoly1)-2-thieny1)oxyheptyl)-3methylisoxazol
0,85g (2,2 mmol) *amidu kyseliny N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-5-(7-(3-methyl-5-180xazolyl)heptyloxyl)-2-thiofenkarb03Qrlové se smísí při teplotě místnosti s 5 ml thi ony lehl oridu a směs se ještě 20 minut míchá· Pak se směs opatrně odpaří a odparek se dělí mezi 20 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 30 ml ethylacetátu
Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 30 ml ethylacetátu· Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří· Tímto způsobem se získá 0,7 g hně. davého oleje·
Surový produkt se čistí chromatografií nn sloupci silikegelu (Kieselgel 60), jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1«
Tímto způsobem se získá ve výtěžku 39,5 % teoretického množství 320 mg bezbarvého oleje, který v mrazničce krystaluje. Teplota tání je nižší než teplota místnosti . 1H-NMR (CDC13:/(ppm) « 7,28, 7,24, 6,18, 6,13 (АВ, 2H, Th-H^, Th-Нд), 5,80 (β, 1H,
Isox-Нд), 4,05 (t, 2H, O-OCHg), 4,05 (s, 2H, 0X3Z~CH2), 2,70 (t, 2H, 1зох-СН2) 2,25 (S, 3H, 1зох-СНэ), 1,95 - 1,16 (m, 10H, CH2), 1,10 (s, 6H, CH-j).
Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:
Způsob výroby amidu kyseliny N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-5~(7-(3-methyl-5-lsoxe zolyl)heptyloxy)-2-thiofenkarboxylové
1,0 g (3,1 mmol) kyseliny 5-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl)heptyloxy)-2-thlofenaboxylové se promísí e 10 ml thienylchloridu při' teplotě 0°C· Směs se míchá ještě 20 minut při téže teplotě a pak se přebytečný thionylchlorid oddestiluje ve vakuu při teplotě lázně 30°C. ZÍBkaný odparek se zbaví zbytků thionylchloridu ve vakuu a pak se rozpustí r 7 ml absolutního methylenchloridu· Vzniklý roztok se po kapkách přidá ze stálého míchání při teplotě 0 až 5°C к roztoku 0,61 g(6,8 mmol) 2-omino-2-methyl -1-propanolu v 7 ml absolutního methylenchloridu v průběhu 40 minut· Pal: se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se ještě 1 hodinu míchá· Pal: se reakční směs vlije do 10 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové, fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 30 ml methylenchloridu· Organické fáze se spojí, promyjí se 10 ml vody, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří·
Tímto způsobem se ve výtěžku 90,2% teoretického množství získá 1,1 g hnědavých krystalů 8 teplotou tání 73 až 75°C po překrystalování z acetonitrilu·
Příklad 2
Způsob výroby R,S-5-(7-(5-(4,5-dihydro-4-methyl-2-oxazolyl)-2-thienyl)oxyfenyl)-3-methyl isoxazolu
0,42g (1,1 mmol) amidu kyseliny R,S-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-5-(7-(3-methyl -5-isoxazolyl)heptyloxy)-2-thiofenkarboxylové se smísí při teplotě místnosti s 5 ml thionylchloridu a směs se Ještě 20 minut míchá· Pak se směs opatrně odpaří a odparek se dělí mezi 20 ml nasyceného vhodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml ethylacetátu. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 30 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí a vysuší se síranem sodným, načež se zfiltrují a odpaří·
Tímto způsobem se ve výtěžku 97,5% teoretického množství získá 0,39 g hnědavého oleje· Tento produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu ( Kieselhel 60 ), jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1·
Tímto způsobem se ve výtěžku 30% teoretického množství získá 120 g bezbarvých krystalů в teplotou tání 43,5 až 45°C po překrystalování z diisopropyletheru· 1H -NMR: (CDC13):<T(ppm) = 7,26, 7,23, 6,18, 6,13 (АВ, 2H, Th-Hj, Th-Нд), 5,80 (β, 1H, Ibox-Нд), 4,48 - 3,82 (m, 5H, O-CHg-CH-N a O-CHg), 2,70 (t, 2H, Isox-CHg), 2,2б(з, 3H, Iaox-CH3), 1,91 - 1,17 (m’t 10H, CH2), 1,34 (d, 3H, -CH-j).
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
Způsob výroby amidu kyseliny R,S-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-5-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl)heptyloxy)-2-thiofenkarboxylové
0,5 g (1,5 mmol) kyseliny 5-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl)heptyloxy)-2-thiofenkarboxylové se -vmíchá do 6 ml thionylchloridu při teplotě 0°C. Pak se směs míchá ještě 20 mi nut při této teplotě, načež se přebytečný thionylchlorid oddestiluje ve vakuu při teplotě lázně 30°C. Odparek se zbaví zbytků thionylchloridu ve vakuu a pak se rozpustí ve 4ml absolutního methylenchloridu. Tento roztok se pak po kapkách přidá za stálého míchání při teplotě v rozmezí 10 až 15°C к roztoku 0,26 g (3,4 mmol) R,S-2-amino-1-propanolu ve 4 ml absolutního methylenchloridu v průběhu 40 minut. Pak se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a ještě 1 hodinu se míchá. Pak se reakční směs vlije do 10 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, fáze se oddělí, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 30ml methylenchloridu, organické fáze se spojí, promyjí se 10 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří.
Tímto způsobem se ve výtěžku 83,3% teoretického množství získá 0,49 g hnědavých krystalů 8 teplotou tání 84 až 86°C (acetonitril).
Příklad 3
Způsob výroby S-5*(7-( 5-( 4,5-dihydro-4-methyl-2-oxazolyl)-2-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl· isoxazolu
1,1 g (2,9 .mmol) amidu kyseliny S-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-5-(7-(3-methyl-5~isoxazolyl)heptyloxy)-2-thiofenkarboxylové se smísí 8 15 ml thionylchloridu při teplotě místnosti a směs se ještě 20 minut míchá· Pak se směs opatrně odpaří a odparek se dělí mezi 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml ethylacetátu· Vodfáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 30 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí,vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří.
Tímto způsobem se ve výtěžku 91,6% teoretického množství získá 0,96 g hnědavých krystalů· Tento surový produkt se nechá překrystalovat z diisopropyletheru.
Tímto způsobem se ve výtěžku 91,6 % teoretického množství získá 0,96 g výsledného produktu 8 teplotou tání 53 až 55°C, po překrystalování z diisopropyletheru.
’н-NMR (CDCI-j): c<(ppm): » 7,28, 7,23, 6,18, 6,13 (АВ, 2H, Th-Hy Th-H^), 5,79 (з, 1H, Isox-Нд), 4,46 - 3,87 (m, 5H, 0-CH2-CH2-CH-N a O-CH2), 2,70 (t, 2H, Iaox-CH2), 2,25 (s, 3H, Isox-CHj) , 1,95 - 1,16 (ш, 10H, CH2), 1,34 ( d, 3H-CH.j).
Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:
Způsob výroby amidu kyseliny S-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)-5-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl) heptyloxy)-2-thiofenkerboxylové
1,1 S (3,4 mmol) kyseliny 5-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl)heptyloxy)-2-thiofenkarboxylové se vmísí do 10 ml thionylchloridu při teplotě O°C. Směs se míchá ještě 20 minut při této teplotě a pak se přebytečný thionylchlorid oddestiluje ve vakuu při teplotě 30° C. Odparek se zbaví ve vakuu zbytků thionylchloridu a pak se rozpustí v 10 ml absolutního methylenchloridu. Získaný roztok se při teplotě 10 až 15°C po kapkách přidá za stálého míchání к roztoku 0,57g (7,6 mmol) S-2-amino-1-propenolu v 10 ml absolutního methylenchloridu v průběhu 40 minut. Pak se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a ještě 1 ho· dinu se míchá. Pak se reakční směs vlije do 20 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové , fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. On. ganické fáze se spojí, promyjí se 10 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří.
Tímto způsobem se ve výtěžku 93,0% teoretického množství získá 1,2 g hnědavých krystalů s teplotou tání 82 až 85°C.
Příklad 4
Způsob výroby 5-(7-(5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-2-thieny1)oxyheptyl)-3-methylisoxazolu
1,0 g (2,5 mmol) amidu kyseliny N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-5-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl)heptyloxy)-2-thiofenkarboxylové se vmísí do 5 ml oxychloridu fosforečného při teplotě Í0°C a směs se ještě 10 minut míchá. Pak se směs opatrně odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného 8 40 ml ethylacetátu. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Orga nické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (Kieselgel 60), jako eluční činidlo se užije směs ethylacetétu a petroletheru v poměru 1:1.
Tímto způsobem se ve výtěžku 22,1% teoretického množství získá 0,21 g bezbarvého oleje, který v mrazicím zařízení krystalizuje, teplota tání a NMR produktu jsou totožné s hodnotami z příkladu 1·
Claims (9)
1. Způsob výroby nových isoxazolových derivátů obecného vzorce I
R, (I) kde znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
Cl znamenají nezávisle*na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s výjimkou případu, kdy oba tyto substituenty znamenají atom vodíku, znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, nebo elkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a znamená celé číslo 6, 7 nebo 8, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce I kde Rp Rg, Ry а ц mají svrchu uvedený význam, působením činidla, odštěpujícího vodu za vzniku oxazolového kruhu. .
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž znamená methyl, Rg znamená atom vodíku, n znamená celé číslo 7 a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1·
3· Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž a R^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl s výjimkou případu, kdy oba substituenty znamenají atom vodíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2·
4· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž R| znamená methyl, Rg znamená atom vodíku, R^ a R^ znamenají methylové, zbytky a & znamená celé číslo 7·
5· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž R^ znamená methyl, Rg a R^ znamenají atomy vodíku, R* znamená methyl a Q znamená celé číslo 7·
6« Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se cyklizační reakce provádí v i* nertním rozpouštědle za přítomnosti oxychloridu fosforečného, chloridu fosforečného nebo thionylchloridu při teplotě v rozmezí -5 až *5°C.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se činidlo odnímající vodu přidává v přebytku, a to v 1,1 až trojnásobném molárním přebytku, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II·
8« Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se cyklizační reakce provádí v přebytku kapalného činidla, odnímajícího vodu, bez specifického rozpouštědla, při teplotě v rozmezí -15 až +5°C.
9· Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se к cyklizační reakci užije thionylchloridu·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT16487 | 1987-01-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS40588A2 CS40588A2 (en) | 1989-07-12 |
| CS268697B2 true CS268697B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=3483261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS88405A CS268697B2 (en) | 1987-01-28 | 1988-01-21 | Method of new isoxale derivatives production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4841065A (cs) |
| EP (1) | EP0280017A1 (cs) |
| JP (1) | JPS63201186A (cs) |
| KR (1) | KR880009017A (cs) |
| AU (1) | AU604085B2 (cs) |
| CS (1) | CS268697B2 (cs) |
| DD (1) | DD267491A5 (cs) |
| DK (1) | DK39388A (cs) |
| FI (1) | FI880357A (cs) |
| HU (1) | HU203235B (cs) |
| IL (1) | IL85134A0 (cs) |
| MY (1) | MY102282A (cs) |
| NO (1) | NO880247L (cs) |
| NZ (1) | NZ223256A (cs) |
| ZA (1) | ZA8867B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8807275D0 (en) * | 1988-03-26 | 1988-04-27 | Synphar Lab Inc | Chemical compounds |
| US5859035A (en) * | 1996-04-03 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| KR100747002B1 (ko) | 2005-02-26 | 2007-08-07 | 주식회사 엘지생명과학 | 이소옥사졸린 유도체 및 그의 제조 방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4451476A (en) * | 1982-12-13 | 1984-05-29 | Sterling Drug Inc. | Isoxazoles as antiviral agents |
| NZ209209A (en) * | 1983-08-29 | 1988-02-12 | Sterling Drug Inc | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| FI83782C (fi) * | 1985-05-17 | 1991-08-26 | Chemie Linz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat. |
-
1987
- 1987-12-28 MY MYPI87003256A patent/MY102282A/en unknown
-
1988
- 1988-01-06 ZA ZA880067A patent/ZA8867B/xx unknown
- 1988-01-11 US US07/142,677 patent/US4841065A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-14 EP EP88100441A patent/EP0280017A1/de not_active Withdrawn
- 1988-01-19 IL IL85134A patent/IL85134A0/xx unknown
- 1988-01-21 CS CS88405A patent/CS268697B2/cs unknown
- 1988-01-21 NO NO880247A patent/NO880247L/no unknown
- 1988-01-21 NZ NZ223256A patent/NZ223256A/xx unknown
- 1988-01-26 JP JP63013742A patent/JPS63201186A/ja active Pending
- 1988-01-26 DD DD88312440A patent/DD267491A5/de unknown
- 1988-01-27 FI FI880357A patent/FI880357A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-01-27 DK DK039388A patent/DK39388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-27 KR KR1019880000615A patent/KR880009017A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-01-27 HU HU88338A patent/HU203235B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 AU AU10769/88A patent/AU604085B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1076988A (en) | 1988-08-04 |
| CS40588A2 (en) | 1989-07-12 |
| MY102282A (en) | 1992-05-15 |
| NO880247L (no) | 1988-07-29 |
| JPS63201186A (ja) | 1988-08-19 |
| EP0280017A1 (de) | 1988-08-31 |
| FI880357A (fi) | 1988-07-29 |
| DK39388D0 (da) | 1988-01-27 |
| DK39388A (da) | 1988-07-29 |
| NO880247D0 (no) | 1988-01-21 |
| IL85134A0 (en) | 1988-06-30 |
| ZA8867B (en) | 1988-06-27 |
| NZ223256A (en) | 1990-08-28 |
| HU203235B (en) | 1991-06-28 |
| DD267491A5 (de) | 1989-05-03 |
| US4841065A (en) | 1989-06-20 |
| HUT50171A (en) | 1989-12-28 |
| KR880009017A (ko) | 1988-09-13 |
| AU604085B2 (en) | 1990-12-06 |
| FI880357A0 (fi) | 1988-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69526862T2 (de) | Azol-derivate | |
| IE912061A1 (en) | Aminobenzodiazepines | |
| CZ20021474A3 (cs) | Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| Curreli et al. | Design, synthesis, and antiviral activity of a series of CD4-mimetic small-molecule HIV-1 entry inhibitors | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| FI89267C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| DE69023311T2 (de) | Verwendung von Dibenzo[b,f][1,4]oxazepin (und thiazepin)-11(10H)-one und -thione zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und Behandlung von AIDS. | |
| CS268697B2 (en) | Method of new isoxale derivatives production | |
| US4812472A (en) | Isoxazole compounds and pharmaceutical compositions containing them for treatment and prophylaxis of retroviruses diseases | |
| IE913159A1 (en) | Benzodiazepines | |
| KR101630243B1 (ko) | 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US20030187028A1 (en) | Medicament for viral diseases | |
| US4164579A (en) | Hydroxythiazolidine-2-thiones | |
| US5385899A (en) | Aminoalkyl-substituted 5,6-dihydro-dibenz[b,e]azepine-6,11-dione-11-oximes | |
| JP2967231B2 (ja) | １，４―チアジン誘導体 | |
| JPS6118776A (ja) | アロイル置換ジヒドロ‐１、４‐チアジン | |
| KR890004197B1 (ko) | 티아디아졸 항비루스제 | |
| JPS62145060A (ja) | ピペラジン誘導体及びその製法 | |
| WO2023160634A1 (zh) | 苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用 | |
| US6414004B1 (en) | 3-substituted 5-aryl-4-isoxazolecarbonitriles having antiviral activity | |
| KR810000755B1 (ko) | 4-하이드록시티아졸리딘-2-티온 유도체의 제조방법 | |
| SE430503B (sv) | Substituerade 2-fenylaminoimidazolin-(2)-er med speciella teraputiska egenskaper, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dem | |
| JP2010512353A (ja) | 置換アミノフラノン類およびそれらの使用 | |
| JPS63250374A (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 |