NO872372L

NO872372L - Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazohetero-cykliske forbindelser.

Info

Publication number: NO872372L
Application number: NO872372A
Authority: NO
Inventors: Bruce Edward Tomczuk; Deborah Shawn Sutherland
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1986-06-09
Filing date: 1987-06-05
Publication date: 1987-12-10
Also published as: PH24262A; IE60628B1; US4772600A; IL82574A0; FI872566A0; AU7383087A; KR950014568B1; DK288787D0; HUT44545A; JPS62292782A; DE3776220D1; ZA873783B; ATE71945T1; IE871490L; IL82574A; PT85054B; EP0255217B1; KR880000438A; EP0255217A1; FI872566A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 3-H-imidazo jj4,5-bJpyridiner som har et substituert imidazonitrogen og en arylsubstitusjon på carbonatomet mellom de to imidazonitrogener. 3-H-imidazo^4,5-b]pyridinene har CNS-aktivitet.

Fremstilling av 2-arylsubstituerte imidazo[4,5-b]-pyridiner er blitt beskrevet av Garmaise, D.L. og Komlossy,

J. i J. Org. Chem. 29 (1), 3403-5 (1964). I motsetning til foreliggende forbindelser har de kjente forbindelser ingen substitusjon på imidazonitrogenet.

Fremstilling av imidazopyridiner med alkylaminoalkyl-substitusjon på et imidazonitrogen og benzylsubstitusjon på carbonet mellom de to imidazonitrogener (2-stilling) er blitt beskrevet i U.S. patentskrift 2 987 518. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har ikke alkylaminoalkylsubstitu-sjon på et imidazonitrogen.

2-fenyl-imidazopyridiner er blitt beskrevet i U.S. patentskrifter 4 327 100, 4 353 909 og 3 985 891 som kardio-toniske midler og blodtrykksforandrende legemidler. I U.S. patentskrift 3 985 891 er en forbindelse substituert i 3-stilling med methyl. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er substituert i 3-stilling med andre radikaler.

Benzimidazoler substituert på nitrogen med f.eks. N,N-diethylacetamid, og i 2-stilling med et ethoxybenzylradikal, er beskrevet i Chemical Abstracts, vol. 66, 65425g.

Benzimidazoler substituert på nitrogen med carboxyl-syreethylester, og i 2-stilling med et 2-pyridinylradikal,

er beskrevet i J. Med. Chem. 1980, 23 (7), 734-8 som å

utvise antiinflammatorisk aktivitet.

(2-fenyl-l-benzimidazolyl)-propionsyre med vekststimu-lerende aktivitet på bomullsplanten er beskrevet i Chemical Abstracts 100, 81244r (1984).

Imidazo[4,5-b]pyridiner substituert i 2-stilling med

NHAC

fenyl-CH- er blitt beskrevet i Monatsh. Chem. (1975) 106

(5), s. 1059-69 (CA. 84, 59315u) som ikke å ha noen signifikant biologisk aktivitet sammenlignet med 2-(<£-hydroxy-benzyl)-benzimidazol.

N,N-6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2a]pyridin-3-acetamid er blitt beskrevet i Naunyn-Schmiedbergs Arch. Pharmacol (1985), vol. 330, s. 248-251. I motsetning til forbindelsene ifølge oppfinnelsen har forbindelsen et nitrogen delt med både imidazogruppen og pyridingruppen, og et acetamidradikal foreligger på et earbon av imidazogruppen snarere enn på et imidazonitrogen.

Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser valgt fra gruppen av formel I:

hvori

n er 1-3;

R er hydrogen eller C^-C^-alkyl;

Ar er valgt fra:

B er valgt fra carbonyl, thioxymethyl eller hydroxymethylen;

W er valgt fra:

hydrogen,

(<Y>)1_3<-fe>nyl,

(Y)_3-fenyl-lavere alkyl,

-OR , -OM, -0(CH ) -OH,

■Jv. p

2i

-NR (CH) COOR ,

2

-NR (CH_) OR ,

2 p

-NR2(CH ) COOM,

2r P 17

-NR L(CH2) NHC(0)R J,

-NR2(CH_) Q,

34P

-NR R , eller

-NR<2>(CH2)^NR<3>R<4>, hvori R1 og R2 er valgt fra: hydrogen, C-C -alkyl, (Y ) 1_3-feny1, eller (Y)^_3~fenyl-C^-C^-alkyl, og R3 og R4 er valgt fra:

hydrogen,

C1-C4-alkyl,

C1-C4-alkenyl,

C^- Cr-cycloalkyl,

3 6

C3-C - cycloalkyl -C^-C^- alkyl,

pyridin-2, 3- eller 4-yl, eller hvor

3 4

R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne et heterocyklisk aminoradikal valgt fra:

azetidin-1-yl,

pyrrolidin,

pyridin-1-yl,

C-C^-alkyl-piperidin-l-yl,

1-piperidinyl,

morfolin-4-yl,

4-R 5-piperazin-1-yl,

thiazolidin-3-yl,

forutsatt at når B er hydroxymethylen, er W alltid begrenset til hydrogen, laverealkyl, (Y) ]__3~fenyl eller (Y)1_3~<fe>nyl-laverealkyl, hvori Y er som definert i det etterfølgende, og forutsatt at når B er thioxomethyl, er W forskjellig fra (Y)i_3~fen<y>l, (Y)i_3_fenyl-laverealkyl, laverealkyl, -OR<1>,

-OM, -0(CH2)pOR<1>eller hydrogen; p er 0-3; R<5>er valgt fra C -C4~alkyl, eller (Y)^_^-fenyl;

lavere alkyl

Q er valgt fra:

hvori alle av de ovenfor angitte Y er hydrogen, halogen, Cl"C4_alkoxy'c1-c4-alkyl-trifluormethyl, cyano eller nitro;

M er et farmasøytisk akseptabelt metall som danner et syresalt; de optiske isomerer, oxydene representert ved

>0, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, innbefattende hydrater og kvartære salter derav.

I de ytterligere definisjoner av symboler i de her angitte formler og hvor disse ellers fremkommer i foreliggende beskrivelse og krav, har uttrykkene følgende betydning.

Uttrykket "laverealkyl" som anvendt her, innbefatter med mindre annet er angitt, rettkjedede og forgrenede radikaler med opptil 8 carbonatomer og er eksemplifisert ved slike grupper som methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek.butyl-, tert.butyl-, amyl-, isoamyl-, hexyl-, heptyl- og octylradikaler o.l. Uttrykket "laverealkoxy" har formelen -O-laverealkyl.

Uttrykket "cycloalkyl" som anvendt her, innbefatter primært sykliske alkylradikaler, inneholdende 3-9 carbonatomer, og innbefatter slike grupper som cyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cyclo-heptyl o.l.

Uttrykkene "halo" eller "halogen" innbefatter fluor, klor, brom og jod med mindre annet er angitt.

"Farmasøytisk akseptable salter" innbefatter syreaddisjonssalter, hydrater, alkoholater og kvartære salter av forbindelsene av formel I som er fysiologisk forenlig i varmblodige dyr. Syreaddisjonssaltene kan dannes med enten sterke eller svake syrer. Representative eksempler på

sterke syrer er saltsyre, svovelsyre og fosforsyre. Eksempler på svake syrer er fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, oxalsyre, sitronsyre, vinsyre, hexansyre o.l.

Egnede kvartære salter innbefatter laverealkylhalo-genider og laverealkylsulfater.

Med uttrykket "sulfurisering" menes et hvilket som helst middel eller blanding av midler som vil omdanne et amid til et thioamid, slik som fosfor pentasulfid eller fosforpentasulfid pluss alkalimetallsulfid.

Forbindelsene av formel I er anvendbare på grunn av deres farmakologiske virkning på sentralnervesystemet. Forbindelsene av formel I anvendes for å behandle et levende dyr, innbefattende mennesker, for muskeltensjon og kramper (dvs. for å relaksere muskler), angst og konvul-sjoner. Forbindelsene av formel I hvori B-W danner et syre-radikal, dvs. -COOH eller -COOM, har generelt svak CNS-aktivitet, men disse forbindelser er også kjemiske mellomprodukter ved fremstilling av andre mer aktive forbindelser.

Prosedyren for testing av forbindelser mht. muskelrelakserende aktivitet er den morfininduserte Straub-Tail-testen på mus. Prosedyren for indikering av en antiangst-respons for forbindelsene er Vogel-konflikttesten basert på sjokkundertrykket drikkeatferd hos rotter og reaksjonen på subkutan administrering av metrazol i mus. Prosedyren for testing av forbindelsene mht. deres antikonvulsive aktivitet er basert på bedømmelse av den beskyttende aktivitet overfor anfall fremkalt av elektrisk eller kjemisk utfordring. Alle disse vurderingsteknikker er beskrevet mer i detalj under

avsnittet "Farmakologiske testprosedyrer".

Et mål med foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe visse nye imidazoheterocykliske forbindelser som ovenfor beskrevet, og som definert ved formel I, som har - CNS-aktivitet.

Et annet mål er å tilveiebringe visse nye derivater av diaminopyridiner som mellomprodukter ved fremstilling av de imidazoheterocykliske forbindelser.

Analogifremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at:

Trinn l- a, oppvarming av en forbindelse av formelli:

hvori Ar er valgt fra:

(Pyridin-2,. 3- eller 4-yl)

n er 1-3;

R<6>er hydrogen eller -c -alkyl;

er W er valgt fra et hvilket som helst radikal som er i stand til å danne et amid med B gitt under definisjonen for W i formel I eller fra -OR<1>, hvori R<1>er valgt fra de radikaler gitt under definisjonen i formel I, bortsett fra hydrogen, og når B er er W begrenset til R<1>, med eller uten løsningsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel in:

hvori

B, W, Ar, R og n har de angitte utgangsverdier, eller trinn 1- b,. omsetning av en forbindelse av formelIV."

hvori

Ar er som definert i trinn l-a, i rekkefølge med følg-ende midler a) og b):

a) base i et egnet løsningsmiddel,

b) en forbindelse av formel

hvori B er valgt fra og og W, R.6 og n er som definert under formel I, under dannelse av en forbindelse av formel:

hvori

W, R og n er som definert under formel I eller, trinn 1-c, omsetning av en forbindelse av formel:

hvori

Ar er som angitt under formel I, i rekkefølge med 1) en base i et egnet løsningsmiddel, hydrogen, (Y)3~fenylf(Y)^_3~fenyl-lavere-alkyl, -OR , -OM,

-0(CH_) OH,

2 p

-NR2(CH ) COOR1,

2 P 1

-NR (CH_) OR ,

2 p

-NR2(CH ) COOM,

2 p L

-NR (CH_) NHC(0)R ,

-NR -> 2 p

-NR (CH_) Q,

3 4 p

-NR R , eller

-NR<2>(CH ) NR<3>R<4>, hvori R1 og R2 er valgt fra hydro-2 P gen, C-C -alkyl, (Y) -fenyl, eller (Y ) 1_3-feny1-C^-C4-alkyl, og R og R er valgt fra: hydrogen, C1-C4-alkyl,

C-C, -alkenyl,

14

C-C -cycloalkyl,

j 6

C3-C6-cycloalkyl-C1-C4-alkyl,

pyridin-2, 3- eller 4-yl,

3 4

eller R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne et heterocyklisk aminoradikal valgt fra:

azetidin-1-yl,

pyrrolid in,

pyridin-1-yl,

C-C4-alkyl-piperidin-l-yl,

1 -piperididy1,

morfolin-4-yl,

4-R 5-pxperazin-1-y1,

thiazolidin-3-yl,

og når B er

er W lavere alkyl, (Y) _ -fenyl, hydrogen eller (Y)^_3~fenyl lavere alkyl; p er 0-3; R 5 er valgt fra C1-C4alkyl,

lavere alkyl

eller (Y)^_^-fenyl;

Q er valgt fra:

under dannelse av en forbindelse av formel: hvori Ar, n, B, W og R 6 er som ovenfor definert; trinn 2, oxydering som ønskelig av en forbindelse fremstilt i trinn l-a eller 1-b, valgt fra de av formel:

hvori

Ar, n og R er som ovenfor definert og W er fenyl eller fenyllaverealkyl, med pyridiniumklorkromat, under dannelse av en forbindelse av formel:

hvori Ar, R , n og W har utgangsverdiene for dette trinn; trinn 3, avestring av en ester fremstilt i trinn l-a eller 1-b i vandig basisk løsning, under 'dannelse av en syre av formel:

hvori

Ar, R og n er uforandret;

trinn 4, omsetning om ønsket av en sur forbindelse fremstilt i trinn 3 med en av følgende a), b) eller c):

a) 1,1'-carbonyldiimidazol,

b) oxalylklorid,

c) ethylklorformiat,

etterfulgt av omsetning med et amin av formel:

hvori W er valgt fra

-NR2(CH2)pCOOR<1>,

-NR<2>(CH2)pOR<1>,

-NR2(CH2)pCOOM,

-NR2[(CH2)pNHC(0)R<1>],

-NR<2>(CH2)pQ,

-NR<3>R<4>, eller

-NR2(CH ) NR3R4, og hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Q, p og M

er som definert under formel I, under dannelse av en forbindelse av formel:

hvori

Ar, n og R<6>er som ovenfor definert og W har samme betydning som W'H-utgangsforbindelsen;

trinn 5, sulfurisering om ønsket av et amid fremstilt

i trinn l-a, 1-b eller 4, hvori B er.

og B-W danner et amid, under dannelse av et thioamid av formel:

hvori

Ar, R<6>, n og W har utgangsverdiene for dette trinn;

trinn 6, oxydering av en hvilken som helst forbindelse fremstilt i trinn 1-5, med m-klorperbenzosyre, under dannelse av en oxydforbindelse av formel:

hvori

Ar, R , n, B og W har de betydninger som er angitt under formel I.

Under henvisning til de ovenfor angitte prosesstrinn slik disse gjelder for fremstilling av forbindelser av formel I, er følgende beskrivelse anvendbar.

I trinn l-a oppvarmes utgangsforbindelsene av formeln for å syklisere til den imidazoheterocykliske forbindelse av formel III. Oppvarming Ipq følgelig sykliseringen) kan gjøres med eller uten løsningsmiddel, idet temperaturområdet som som derved er omfattet for alle betingelser er ca. 100-240 °C. Vann avgis under sykliseringen, og vandige metoder for dehydratisering og oppsamling av vann kan innbefattes om ønsket. Når sykliseringen utføres uten løsningsmiddel

(dvs. bart), kan temperaturer på 180-240 °C anvendes for å

bevirke syklisering i løpet av 5-30 min. Når et tilbakeløps-kokende løsningsmiddel slik som toulen anvendes, oppsamles fordelaktig vannet i en Dean-Stark-apparatur, og løsnings-midlet føres tilbake til reaksjonskaret. I dette tilfelle, hvor kokepunktet av toulen er ca. 110 °C, er sykliseringen langsommere og kan kreve opptil 24 timer. Sterke syrekataly-satorer innbefattende toluensulfonsyre tilsettes fordelaktig til løsningsmidlet for å forkorte sykliseringstiden. Ethylenglykol kan også anvendes som løsningsmiddel ved høyere temperaturer for å fremme sykliseringen. I dette tilfelle er

vannet tilbøyelig til å absorberes av ethylenglykolen og be-høver ikke å drives av. Ved visse sykliseringer kan ethylenglykol være det foretrukne løsningsmiddel, da blandingen

kan anvendes direkte i trinn 3 uten separering av produktet. Ut fra den foregående beskrivelse kan det således ses at den anvendte temperatur vil avhenge av hvorvidt reaksjonen ut-føres bar eller med løsningsmiddel, og av typen av løsnings-middel som anvendes. Reaksjonsgraden kan bestemmes ved anvendelse av TLC under anvendelse av et lavtkokende løsnings-middel slik som methylenklorid på silica, og under anvendelse av massespektrometeravlesninger av molekylvekten.

I trinn 1-b tilsettes 2-aryl-imidazopyridinforbindelsene, hvori en av imidazonitrogenene bærer et hydrogenradi-kal, langsomt til en oppslemming av natriumhydrid eller en egnet base slik som vannfritt kaliumcarbonat i en egnet bærer, fortrinnsvis dimethylformamid, og blandingen oppvarmes til

60-90°C i 1-2 timer. Halo

-forbindelsen tilset-

tes, og blandingen omrøres ved omgivende temperatur i et tidsrom, vanligvis 12-24 timer. Vann tilsettes for å spalte

ethvert uomsatt natriumhydrid, og produktet isoleres ved konvensjonelle krystalliseringsprosedyrer, under anvendelse av - om nødvendig - fordampning av løsningsmidlet, ytterligere løsningsmidler og carbon, eller omdannelse til syre-

addisjonssalter. [4,5-b]- og [4,5-c]-l-H-isomerene er generelt de fremherskende isomerer som dannes i dette trinn. Isomerene kan separeres ved utkrystallisering først av hovedkomponenten.

I trinn 2 oxyderes et imidazopyridin med en sekundær eller tertiær alkanolsidekjede ved å_bringes i kontakt med overskudd av pyridiniumklorkromat i en egnet bærer slik som methylenklorid ved ca. romtemperatur inntil oxydasjonen er fullført. Produktet isoleres ved dekantering av-løsningen, fordampning og omkrystallisering fra et egnet løsningsmiddel slik som isopropylalkohol.

I trinn 3 hydrolyseres imidazopyridiner med en sidekjede avsluttet av en estergruppe på imidazonitrogenet ved oppvarming med vann og alkalimetallbase i et egnet løsnings-middel slik som ethylenglykol eller en alkanol slik som ethanol, under dannelse av en løsning av alkalimetallsyre-salt av den resulterende syre. Syresaltet kan nøytraliseres med en hvilken som helst egnet syre under dannelse av den frie syre som kan separeres ved utfelling.

I trinn 4 omsettes imidazopyridinet erholdt i trinn 3, som bærer en sidekjede avsluttet av et carboxyradikal på en av imidazonitrogenene med en av tre reagenser: l,l'-carbonyldiimidazol, oxalylklorid eller ethylklorformiat, etterfulgt av det ønskede amin. Når reagenset er 1,1<1->carbonyldiimidazol, utføres reaksjonen med syren i en egnet bærer, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved ca. romtemperatur, med en strøm av nitrogengass som bobler gjennom blandingen, vanligvis i løpet av 2-4 timer. Nitrogenet spyler ut carbon-dioxyd. Aminet WH tilsettes, og omrøringen fortsettes ved romtemperatur, vanligvis i flere timer. Det resulterende amid isoleres ved fordampning og oppløsning på nytt av residuet i et egnet løsningsmiddel slik som methylenklorid, etterfulgt av vanlige krystalliseringsmetoder, som den frie base eller et syreaddisjonssalt. Når oxalylklorid er det anvendte reagens, blandes dette og carboxylsyrederivatet i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis dimethylformamid, ved 5-30°C, og blandingen oppvarmes til 50-70°C i 3-5 timer og tilsettes deretter til en kald løsning av WH-aminet i dimethylformamid og triethylamin. Amidproduktet isoleres også ved vanlige teknikker som den frie base eller syreaddisjonssalt. Når ethylklorformiat er reagenset (se eksempel 29), omsettes dette og syrederivatet i et egnet løsnings-middel, fortrinnsvis methylenklorid, vanligvis i løpet av 1-3 timer ved romtemperatur. W'H-aminet i et løsningsmiddel tilsettes langsomt, og blandingen tillates å omrøres i flere timer ved omgivende temperatur. Amidproduktet separeres ved konvensjonelle metoder slik som fordampning, fordeling mellom fortynnet syre og løsningsmiddel slik som diethylether, etterfulgt av kolonnekromatografi om nødvendig.

I trinn 5 omdannes eventuelt en forbindelse fremstilt i trinn l-a, 1-b eller 4, hvor B-W danner en amidfunksjon, til et thioamid ved sulfurisering, fortrinnsvis med fosforpentasulfid. Acetonitril er en egnet og foretrukket bærer under sulfuriseringen. Thioamidproduktet isoleres ved konvensjonelle metoder som kan innbefatte kromatografi (se eksempel 53).

I trinn 6 kan imidazopyridinforbindelsene fremstilt i trinn 1-5 omsettes med m-klorperbenzosyre, fortrinnsvis i iseddik ved en temperatur på 40-70°C i flere timer (se eksempler 120 og 121), under dannelse av imidazopyrido-nitrogenoxyder. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann for å utfelle organisk syrerest av den brukte m-klorbenzosyre, og ethvert peroxyd ødelegges, fortrinnsvis med et sulfitt-reagens. Oxydproduktet separeres og renses etter vanlige metoder.

Utgangsforbindelser av formel II:

hvori substituentene er som angitt under Trinn l- a, fremstilles ved de reaksjoner som er illustrert i reaksjons-ligninger A, B og C i reaksjonsskjema II.

Reaksjonsskjerna II

Fremstilling av utgangsforbindelser av formel II

Reaksjonsskjema II forts.

Forbindelser av formler Ila, Ilb og lic er omfattet av formel II.

Prosedyre B i reaksjonsskjema II representerer en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel Ilb. Tidligere forsøk på å fremstille forbindelsene av formel Ilb trinnvis ved denne rute, gav sykliserte mellomprodukter etter reduksjonstrinnet. Oppdagelsen at tilsetning av ArC(0)Cl umiddelbart etter reduksjon eller avkjøling under reduksjonen og/eller acyleringstrinnene forhindrer sykliseringen, er basis for nyheten ved denne nye fremgangsmåte. Metode B) finner anvendelse for enhver forbindelse hvori r<1>er et forestrende radikal av hvilken som helst type, og slike forbindelser er anvendbare for fremstilling av forbindelser av formel I som sluttprodukt, uavhengig av hva det forestrende radikal er.

Utgangsforbindelser av formel iv;

hvori

Ar er som definert under formel I, fremstilles ved de reaksjoner som er illustrert ved reaksjonsligningen i reaksjonsskjerna III.

Reaksionsskjerna III

Fremstilling av utgangsforbindelser av formel IV:

De etterfølgende fremstillinger og eksempler tjener til å illustrere metoder for fremstilling av forbindelsene. Strukturen av forbindelsene ifølge eksemplene er angitt for referanse i tabell 1.

Fremstilling 1

N-( 3- nitro- 2- pyridinyl)- glycinethylester

En løsning av 50 g (0,315 mol) 2-klor-3-nitropyridin, 220 g (1,58 mol) glycinethylester-hydroklorid og 155 g (1,53 mol) triethylamin i 1 1 absolutt ethanol ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpskoking over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet til en fast masse som ble fordelt mellom vann og ethylacetat. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert tre ganger med ethylacetat. Det kombinerte ethylacetatlag ble fordampet til en olje som ble tørket ved azeotrop destillasjon med benzen. Residuet ble renset ved silicagelkromatografi (8 cm x 27 cm kolonne) ved eluering med 5 % methanol/95 % benzen. De egnede fraksjoner utgjorde totalt 59,2 g av tittelproduktet, sm.p. 38-9°C.

Analyse:

Beregnet for<C>9<H>11N304: C, 48,00; H, 4,92; N, 18,66 Funnet: C, 48,01; H, 4,94; N, 18,55.

Fremstilling 2

N-[ 3-( benzoylamino)- 2- pyridinyl]- glycinethylester

En løsning av 1,0 g (0,0044 mol) N-(3-nitro-2-pyri-dinylglycinethylester i 140 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert over 0,2 g 5 % palladium på carbon ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat og ble filtrert gjennom en celittpute. Til denne omrørte løsning ble tilsatt 0,6 g (0,0059 mol) triethylamin og 0,62 g (0,0044 mol) benzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Triethylamin-hydroklorid ble filtrert fra, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i ether-methylenkloridløs-ning. Natriumsulfat ble tilsatt for å adsorbere en ubland-bar mørk olje. Filtratet ble fordampet til tørrhet under dannelse av et residuum som ble omkrystallisert fra ether-k Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med en løsning av 75 % hexan/25 % ether og ble tørket ved romtemperatur under høyvakuum under dannelse av 1,1 g av tittelforbindelsen, sm.p. 115-16°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>17N303: C, 64,20; H, 5,72; N, 14,04 Funnet: C, 64,05; H, 5,77; N, 14,00.

Fremstilling 3

" 2-[ ( 3- nitro- 2- pyridinyl)- amino]- acetamid

En blanding av 1,0 g (0,0063 mol) 2-klor-3-nitro-pyridin, 3,11 g (0,028 mol) glycinamid-hydroklorid, 3,1 g (0,031 mol) triethylamin i 35 ml acetonitril ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 16 1/2 time. Det gule bunnfall ble filtrert fra. Bunnfallet ble oppslemmet og filtrert sukses-sivt med vann, absolutt alkohol og aceton. Det gule faste materiale ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur under dannelse av 0,9 g (73,2 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 250-51°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C9H8N4<O>3<:>C, 42,86; H, 4,11; N,28,56 Funnet: C, .42,84; H, 4,08; N, 28,43.

Fremstilling 4 N-[ 2-[[( aminocarbony1)- methyl]- amino 3 - 3- pyridinyl]- benzamid

En blanding av 2,0 g (0,01 mol) 2-[(3-nitro-2-pyridinyl)-amino]-acetamid i 160 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert over 0,3 g 5 % palladium på carbon ved ca. 55°C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med varm acetonitril og

ble tørket over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute.

Til det omrørte filtrat under en nitrogenatmosfære ble tilsatt 1,21 g (0,012 mol) triethylamin og 1,41 g (0,01 mol) benzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet til et fast residuum. Det faste materiale ble vasket med methylenklorid, ble filtrert, og filterkaken ble vasket med methylenklorid. Det faste materiale ble tilsatt til vann og brutt grundig opp med en glasstav, og det faste materiale ble igjen oppsamlet ved filtrering. Det faste materiale ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten under dannelse av 0,7 g (26 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 194-

95°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C-^H^N^: C, 62,21; H, 5,22; N, 20,73 Funnet: C, 61,87; H, 5,17; N, 20,50.

' Fremstilling 5

2-[( 3- amino- 2- pyridinyl)- amino]- acetamid

En blanding av 19,6 g (0,1 mol) 2-[(3-nitro-2-pyridinyl)-amino]-acetamid i 160 ml ethylacetat ble hydrogenert over 2,0 g 5 % palladium på carbon ved 55°C over natten. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med acetonitril og ble filtrert gjennom en celittpute. Puten ble vasket med varm acetonitril, og filtratet ble fordampet til et fast materiale. En 1,2 g prøve av dette faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-acetonitril under dannelse av et lyst gult fast materiale som ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur under dannelse av 0,4 g av tittelforbindelsen, sm.p. 153-55°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C7<H>10N4O: C, 50,59; H, 6,06; N, 33,71 Funnet: C, 50,62; H, 6,09; N, 33,40.

Fremstilling 6

N-[ 3-[( 2- pyridinylcarbonyl)- amino]- 1- 2- pyridinyl]- glycinethylester

En løsning av 2,25 g (0,01 mol) N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester ble hydrogenert over 0,3 g 5 % palladium på carbon ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat, og blandingen ble filtrert gjennom en celittpute. Filtratet ble tilsatt ved romtemperatur i løpet av 3/4 time til imidazolidet, som var fremstilt ved tilsetning av 1,69 g (0,01 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol, i porsjoner til en løsning av 1,23 g -

(0,01 mol) picolinsyre i 100 ml tetrahydrofuran under omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til et fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i tetrahydrofuran og ble fortynnet med ether. Supernatantvæsken ble

dekantert fra den mørke olje som var dannet og ble fordampet. Residuet ble oppløst i kokende vann, og løsningen ble filtrert og fikk krystallisere under dannelse av 0,68 g av tittelforbindelsen, sm.p. 95-6°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>16<N>4°4<:>c>59,-99; H, 5,37; N, 18,66 Funnet: C, 59,97; H, 5,35; N, 18,58.

Fremstilling 7 N-[ 2-[( 2- amino- 2- oxoethyl)- amino]- 3- pyridinyl3- 2- pyridin-carboxamid

Mens nitrogen ble boblet gjennom en løsning av 1,23 g (0,01 mol) picolinsyre i 100 ml tetrahydrofuran, ble 1,62 g (0,01 mol) fast 1,1'-carbonyldiimidazol tilsatt i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. En løsning av 1,66 g (0,01 mol) 2-[(3-amino-2-pyridinyl)-amino]-acetamid i acetonitril ble deretter tilsatt i porsjoner til imidazolidløsningen, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlene ble fordampet. Residuet stivnet fullstendig ved henstand. Det faste materiale ble vasket med methylenklorid, og det faste materiale ble filtrert fra. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av flere mengder av krystaller som ble kombinert og omkrystallisert fra ethylacetat, under dannelse av 0,52 g av tittelforbindelsen, sm.p. 188-90°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^: C, 57,26; H, 4,83; N 25,81 Funnet: C, 57,41; H, 4,76; N, 25,66.

Fremstilling 8

N-[ 3-[[ 4- klor- 2- pyridinyl)- carbonyl]- amino]- 2- pyridinyl]-glycinethylester

En blanding av 7,38 g (0,06 mol) 5-klorpicolinsyre og 29 ml thionylklorid i 50 ml benzen ble oppvarmet til tilbake løpskoking i 3-4 timer og ble deretter fordampet for å fjerne løsningsmiddel og overskudd av thionylklorid. Residuet ble destillert azeotropt to ganger med benzen. Den

urene væske ble anvendt uten rensing.

I mellomtiden ble 11,25 g (0,05 mol) N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester oppløst i 160 ml tetrahydrofuran, hydrogenert ved romtemperatur over 5 % palladium på carbon i en time. Reaksjonsblandingen ble tørket over natriumsulfat og ble filtrert gjennom -en celittpute.

5,55 g (0,055 mol) av det urene 4-klorpicolinoylklorid ble tilsatt dråpevis samtidig til det ovenfor omrørte filtrat av N-(3-amino-2-pyridinyl)-glycinethylester ved romtemperatur og ble omrørt over natten.

Reaksjonsblandingen ble filtrert. Tetrahydrofuranfil-tratet ble behandlet med 50 g Florisi ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet. En 4 g prøve av den mørke olje ble oppløst i 500 ml hexan og ble kimet for å starte krystalliseringen. Hexanet ble dekantert, og det faste residuum ble oppløst i methylenklorid og hexan, og løsningen ble behandlet med Florisi og fordampet til en olje som ble krystallisert fra hexan. Det faste materialet ble filtrert fra og tørket under høyvakuum ved romtemperatur under dannelse av 0,9 g av tittelforbindelsen, sm.p. 78-80°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^N^ClzC, 53,82; H, 4,52; N, 16,74 Funnet: C, 53,81; H, 4,51; N, 16,90.

Fremstilling 9

N-[ 3-[( 4- methoxybenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycinethylester

En løsning av 64,4 g (0,286 mol) N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester i 900 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert i en 2 1 Parr-kolbe over 6,5 g 5 % palladium på carbon ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat og ble filtrert gjennom en celittpute. En 235 ml porsjon av filtratet ble anvendt ved denne reaksjon.

Under en nitrogenatmosfære ble 9,72 g (0,057 mol) p-anisoylklorid og 6,33 g (0,063 mol) triethylamin tilsatt dråpevis samtidig til det ovenfor omrørte filtrat ved rom temperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble behandlet med 30 g Florisi og ble fordampet til et fast materiale. Det faste materiale (ca. halve prøven) ble oppløst i tetra-hydrof ur an og ble fortynnet med vann. Tetrahydrofuranet ble kokt av, og det lyse, grønne faste materiale ble oppsamlet. Det faste materiale ble oppløst i tetrahydrofuran, og løsningen ble avfarget med carbon og ble filtrert gjennom en celittpute. Tetrahydrofuranløsningen ble fortynnet: med petroleumether under dannelse av en krystallinsk masse. Det faste materiale ble filtrert fra, vasket med petroleumether og tørket under høyvakuum ved romtemperatur under dannelse av 2,8 g av tittelforbindelsen, sm.p. 130-31°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^: C, 62,00; H, 5,81; N, 12,76 Funnet: C, 62,14; H, 5,89; N, 12,61.

Fremstilling 10

N-[ 3-[( 2- klorbenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycinethylester

Under en nitrogenatmosfære ble 9,97 g (0,057 mol) o-klorbenzoylklorid og 6,33 g (0,063 mol) triethylamin tilsatt dråpevis samtidig til det ovenfor omrørte filtrat ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, ble filtrert, og filtratet ble behandlet med 30 g Florisi og fordampet til et fast materiale. En 2 g porsjon ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran/petroleumether. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med 3:1 petroleumether/ tetrahydrofuran og ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur under dannelse av 1,45 g av tittelforbindelsen, sm.p. 111-12°C.

Analyse:

Beregnet for<C>15<H>16<N>303C1:C, 57,58; H, 4,83; N, 12,59 Funnet: C, 57,62; H, 4,86; N, 12,67.

Fremstilling 11

N-[ 3-[( 2- methoxybenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycinethylester

En løsning av 64,4 g (0,286 mol) N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester i 900 ml tetrahydrofuran ble Hydrogenert i en 2 1 Parr-flaske med 6,5 g 5 % palladium på carbon ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat og ble filtrert gjennom en celittpute. En 235 ml porsjon av filtratet ble anvendt ved denne reaksjon.

Under en nitrogenatmosfære ble 9,72 g (0,057 mol) o-anisoylklorid og 6,33 g (0,063 mol) triethylamin dråpevis tilsatt samtidig til det ovenfor omrørte filtrat ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ,ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble behandlet med 30 g Florisi og ble fordampet til et fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra varm tetra-hydrof uran (minimal mengde). Det faste materiale ble filtrert fra, vasket med kald tetrahydrofuran og ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur under dannelse av 5,7 g av tittelforbindelsen, sm.p. 111-12°C.

Analyse:

Beregnet for C^<H>^g^C^: C, 62,00; H, 5,81; N, 12,76 Funnet: C, 62,00; H, 5,81; N, 12,85.

Fremstilling 12

N-[ 3-[( 3- klorbenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycinethylester

En løsning av 64,4 g (0,286 mol) N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester i 900 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert i en 2 1 Parr-flaske over 6,5 g 5 % palladium på carbon ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat og ble filtrert gjennom en celittpute. En 235 ml porsjon av filtratet ble anvendt ved denne reaksjon.

Under en nitrogenatmosfaere ble 9,97 g (0,057 mol) m-klorbenzoylklorid og 6,33 g (0,063 mol) triethylamin tilsatt dråpevis samtidig til det ovenfor omrørte filtrat ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, ble filtrert, og filtratet ble behandlet med 30 g Florisi og ble fordampet til et fast materiale. En 2 g porsjon ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran/petroleumether. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med 3:1 petroleumether/tetrahydrofuran og ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur under dannelse av 1,4 g av tittelforbindelsen, sm.p. 143-44°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>16<N>303C1:C, 57,58; H, 4,83; N, 12,59 Funnet: C, 57,57; H, 4,83; N, 12,60.

Fremstilling 13

N-[ 3-[( 4- klorbenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycinethylester

Under en nitrogenatmosfaere ble 9,97 g (0,057 mol) p-klorbenzoylklorid og 6,33 g (0,063 mol) triethylamin tilsatt dråpevis samtidig til det ovenfor omrørte filtrat ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble behandlet med 30 g Florisi]® og ble fordampet til et fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra tetra-hydrof uran- vann. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket under høyvakuum først ved 50°C over natten og deretter ved 65°C over natten, under dannelse av 16,5 g av tittelforbindelsen, sm.p. 133-4°C.

Analyse:

Beregnet for<C>16<H>16<N>303C1:C, 57,58; H, 4,83; N, 12,59 Funnet: C, 57,35; H, 4,80; N, 12,44.

Fremstilling 14

N - [ 2-[ ( 2- amino- 2- oxoethyl) - amino] - 3- pyridinyl] - 4- klorbenz-amidhydrat [ 2:1]

En løsning av 26,0 g (0,133 mol) 2-[(3-nitro-2-pyridinyl)-amino]-acetamid i 200 ml ethylacetat ble hydrogenert over 3,0 g 5 % palladium på carbon ved- 55-60°C i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med varm methanol og ble filtrert gjennom en celittpute. Puten ble vasket flere ganger med varm methanol inntil filtratet var klart og fargeløst. Filtratet ble fordampet og tørket ved azeotrop fordampning av benzen (tre ganger). Det faste residuum ble anbrakt under høyvakuum over natten ved romtemperatur .

Til en omrørt blanding av det ovenfor angitte faste materiale ill aceton ble dråpevis tilsatt samtidig 23,28 g (0,133 mol) p-klorbenzoylklorid og 14,75 g (0,146 mol) triethylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med aceton og fikk tørke under omgivende betingelser. Det faste materiale ble oppløst i varm methanol, ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under dannelse av en krystallinsk masse. Det faste materiale ble filtrert, vasket med kald methanol og vann og ble deretter tørket under høyvakuum ved romtemperatur over helgen. Prøven ble tørket på nytt under høyvakuum ved 60°C over natten under dannelse av 18,36 g av tittelforbindelsen, sm.p. 194-5°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C^H^N^Cl• 1/2 H20: C, 53,60; H, 4,50;

N, 17,86

Funnet: C, 53,89; H, 4,59;

N, 17,75.

Fremstilling 15

N-[ 2-[( 2- amino- 2- oxoethyl)- amino]- 3- pyridinyl]- 2- klorbenz-amid- hydroklorid [ 1:1]

En blanding av 26,0 g (0,133 mol) 2-[(3-nitro-2-pyridinyl)-amino]-acetamid i 200 ml ethylacetat ble hydrogenert over 3,0 g 5 % palladium på carbon ved 55-60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med varm methanol og ble filtrert gjennom en celittpute. Puten ble vasket flere ganger med varm methanol inntil filtratet var klart og fargeløst. Filtratet ble fordampet og tørket ved azeotrop fordampning av benzen (tre ganger). Det faste residuum ble anbrakt under høyvakuum over natten ved romtemperatur.

Til en omrørt blanding av det ovenfor angitte faste materiale ill aceton ble samtidig dråpevis tilsatt 23,28 g (0,133 mol) o-klorbenzoylklorid og 14,75 g (0,146 iffol) triethylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filterkaken ble vasket med aceton og kastet. Filtratet og vaskeløsningen ble fordampet til et skumaktig fast materiale som ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur. En 5 g prøve ble oppløst i methanol, og løsningen ble surgjort med methanolisk hydrogenklorid under langsom dannelse av et krystallinsk fast materiale. Det faste materiale ble filtrert, vasket med kald methanol og ble tørket under høy-vakuum ved romtemperatur i løpet av tre dager, under dannelse av 4,33 g av tittelforbindelsen, sm.p. 198-200°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C^<H>^<N>^Cl-HC1: C, 49,28; H, 4,14;

N, 16,42

Funnet: C, 48,94; H, 4,34;

N, 16,22.

Fremstilling 16

N-[ 3-[( 3- fluorbenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycinethylester

Under en nitrogenatmosfære ble 12,9 g (0,0816 mol) 3-fluorbenzoylklorid dråpevis tilsatt til en omrørt, avkjølt (10-15°C) blanding av 0,0816 mol N-(3-amino-2-pyridinyl)-glycinethylester (friskt fremstilt ved hydrogenering av en løsning av N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester i tetra-hydrof uran over 5 % palladium på carbon ved romtemperatur), 8,3 g (0,0816 mol) triethylamin, 200 ml vannfri tetrahydrofuran og pulverformede molekylsiler. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og det gjenværende faste materiale ble triturert i isopropylether-isopropylalkohol, under dannelse av 24,2 g (94 %). Omkrystallisering av en 2,0 g prøve gav 1,72 g av et hvitt pulver, sm.p. 134-135°C.

Analyse:

Beregnet for C16H16<N>303F: C, 60,56; H, 5,08; N, 13,24 Funnet: C, 60,45; H, 5,07; N, 13,20.

Fremstilling 17 N-[( 3- nitropyridinyl)- amino]- propansyreethylester- hydroklorid [ 1:1]

En blanding av 25,8 g (0,16 mol) 2-klor-3-nitropyri-din, 50 g (0,33 mol) p-alaninethylester-hydroklorid, 49,4 g (0,49 mol) triethylamin og 300 ml absolutt ethanol ble oppvarmet til 50-55°C i 4 timer under mekanisk omrøring. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og residuet ble fordelt mellom vann og methylenklorid. Vannlaget ble fraskilt og ekstrahert to ganger med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket to ganger med vann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble fordampet til 39,2 g av en orange olje. En 2 g prøve av oljen ble oppløst i acetonitril, ble surgjort med etherisk hydrogenklorid (overskudd) og ble skrapet for å starte krystallisering. Det gule faste materiale ble filtrert fra, ble vasket med ether og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 1,62 g av tittelforbindelsen, sm.p. 137-40°C (forseglet tube).

Analyse:

Beregnet for C10<H>13<N>3O4-HC1: C, 43,57; H, 5,12;

N, 15,24

Funnet: C, 43,53; H, 5,14;

N, 15,27.

Fremstilling 18

3-[( 3- nitro- 2- pyridinyl)- amino]- propansyreethylester

En blanding av 68,6 g (0,434 mol) 2-klor-3-nitro-pyridin, 100 g (0,651 mol) p-alaninethylester-hydroklorid, 103,7 g (1,03 mol) triethylamin og 675 ml 95 % ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer og ble deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk, og residuet ble triturert i 700 ml ethylacetat. Det faste materiale ble filtrert og vasket med ethylacetat. Filtratet ble vasket tre ganger med vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, ble filtrert og fordampet ved redusert trykk under dannelse av 113,4 g av en olje. Oljen ble eluert gjennom en 400 g silicagelkolonne med ethylacetat. Elueringsmidlet ble fordampet ved redusert trykk under dannelse av 106,2 g av en olje (100 % utbytte). En liten del av oljen ble krystallisert fra petroleumether under dannelse av 0,7 g av et gult fast materiale av tittelforbindelsen, sm.p. 32,5-33,5°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^: C, 50,21; H, 5,48; N, 17,56 Funnet: C, 50,22; H, 5,49; N, 17,65.

Fremstilling 19

N-[ 3-[( 4- brombenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycinethylester

Til en omrørt og avkjølt (10-20°C) løsning av 14,7 g (0,075 mol) N-(3-amino-2-pyridinyl)^-glycinethylester (friskt fremstilt ved hydrogenering av en løsning av N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester i tetrahydrofuran over 5 % palladium på carbon ved romtemperatur), 8,1 g (0,080 mol) triethylamin og 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt (hurtig dråpevis tilsetning) 6,9 g (0,077 mol) 4-brombenzoylklorid, etterfulgt av 100 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet kombinert med filterkaken. Den kombinerte blanding ble suspendert to ganger i vann og ble filtrert. Filterkaken ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 22,7 g krystaller (80 %). Omkrystallisering av en 1,6 g prøve fra ethanol gav 1,5 g hvitt flokkulerende fast materiale, sm.p. 153-154°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>16<N>303Br:C, 50,81; H, 4,26; N, 11,11 Funnet: C, 50,47; H, 4,27; N, 11,09.

Fremstilling 20

3-[[ 3-[( 4- klorbenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- amino]- propansyreethylester

En løsning av 73,2 g (0,31 mol) av den frie base av 3-[(3-nitro-2-pyridinyl)-amino]-propansyreethylester-monohydroklorid i 900 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert over 7,3 g 5 % palladium på carbon ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat,

ble filtrert, og filtratet ble oppdelt i tre like volumer.

Til dette omrørte filtrat (1/3 volum, 0,102 mol) ble samtidig tilsatt 11,33 g (0,11 mol) triethylamin og 17,85 g (0,102 mol) p-klorbenzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble filtrert for å fjerne triethylamin-hydroklorid. Filtratet ble behandlet med 50 g Florisi og ble deretter filtrert. Filtratet ble behandlet med 6 g carbon over natten, ble filtrert gjennom celitt og fordampet til et fast materiale. En 3 g prøve ble oppløst i tetrahydrofuran (minimal mengde) og ble fortynnet med petroleumether (kokepunkt 50-110°C) inntil krystalliseringen var startet. Det faste materiale ble oppsamlet og omkrystallisert to ganger fra tetrahydrofuran/petroleumether, under dannelse av et lyst brunt fast materiale som ble tørket under høyvakuum ved 55-60°C under dannelse av 1,6 g av tittelforbindelsen, sm.p. 124-25°C.

Analyse:

Beregnet for<C>17<H>18<N>303C1:C, 58,71; H, 5,22; N, 12,08 Funnet: C, 58,63; H, 5,24; N, 12,00.

Fremstilling 21

3-[[ 3-[( 3- klorbenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- amino]- propansyreethylester

En løsning av 73,2 g (0,31 mol) 3-[(3-nitro-2-pyridinyl)-amino]-propansyreethylester i 900 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert over 7,3 g 5 % palladium på carbon ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert, og filtratet ble oppdelt i tre like volumer.

Til dette omrørte filtrat (1/3 volum, 0,102 mol) ble samtidig tilsatt 11,33 g (0,11 mol) triethylamin og 17,85 g (0,102 mol) m-klorbenzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne triethylamin-hydroklorid. Filtratet ble behandlet med 50 g Florisi og ble deretter filtrert på nytt. Filtratet ble behandlet med 6 g carbon over natten, ble filtrert gjennom celitt og fordampet til tørrhet. En porsjon av det faste residuum (~3-4 g) ble behandlet med ca 50 ml tetrahydrofuran, ble filtrert, og filtratet ble fortynnet med petroleumether (kokepunkt 50-110°C) inntil krystalliseringen var startet. Det faste materiale ble oppsamlet og tørket under høyvakuum ved 55°C

over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert under anvendelse av tetrahydrofuran-vann (med methanol for å eli-minere fasedannelse) og filtrering for å fjerne en uløselig mørk olje. Det krystallinske faste materiale ble oppsamlet, vasket med vann og tørket under høyvakuum (50-55°C) over natten, dannelse av 0,55 g av tittelforbindelsen, sm.p. 111-12°C.

Analyse:

Beregnet for C17H18<N>303C1:C, 58,71; H, 5,22; N, 12,08 Funnet: C, 58,64; H, 5,26; N, 12,07.

Fremstilling 22

3-[[ 3-[( 2- klorbenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- amino]- propansyreethylester

En blanding av 73,2 g (0,306 mol) 3-[(3-nitro-2-pyridinyl)-amino]-propansyreethylester i 900 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert over 7,3 g 5 % palladium på carbon ved romtemperatur i løpet av en time. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble oppdelt i tre like deler.

Til det ovenfor omrørte filtrat (1/3 volum, 0,102 mol) ble dråpevis samtidig tilsatt 17,85 g (0,102 mol) o-klorbenzoylklorid og 11,33 g (0,11 mol) triethylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved,romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne triethylamin-hydroklorid. Filtratet ble behandlet med 50 g Florisi ble filtrert og fordampet til tørrhet. Det mørke residuum ble oppløst i ethanol, ble fortynnet med vann og avkjølt over natten med kimkrystaller. Det mørke krystallinske bunnfall ble filtrert fra og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten. En 9 g prøve ble oppvarmet til Tcoking i ca. 600 ml vann, og blandingen ble filtrert varm gjennom en celittpute for å fjerne en uløselig mørk olje. Det krystallinske bunnfall som ble dannet etter avkjøling, ble filtrert fra og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten (ca. 1,6 g). Det faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-vann. Det krystallinske bunnfall ble filtrert og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten under dannelse av 0,95 g av tittelforbindelsen, sm.p. 90-92°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>18<N>303C1:C, 58,71; H, 5,22; N, 12,08 Funnet: C, 58,80; H, 5,20; N, 12,05.

Fremstilling 23

N-[ 2-[( 2- amino- 2- oxoethyl)- amino3- 3- pyridinyl3 - 3- klorbenz-amid

En blanding av 26,0 g (0,133 mol) 2-[(3-nitro-2-pyridinyl)-amino3-acetamid i 200 ml ethylacetat ble hydrogenert over 3,0 g 5 % palladium på carbon ved 55-60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med varm methanol og ble filtrert gjennom celitt. Celittputen ble vasket med varm methanol inntil filtratet var fargeløst. Filtratet ble fordampet til tørrhet og tørket azeotropt med benzen. Det faste materiale ble tørket under høyvakuum over natten.

Til en omrørt blanding av det ovenfor angitte faste materiale ill aceton ble samtidig dråpevis tilsatt 23,28 g (0,133 mol) m-klorbenzoylklorid og 14,75 g (0,146 mol) triethylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Bunnfallet ble filtrert fra, og filterkaken ble vasket med aceton. Filterkaken ble tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble oppløst i methanol ("25 g i 1,4 1) og ble filtrert. Det klare filtrat ble konsentrert til ca. 700 ml under dannelse av et krystallinsk bunnfall som ble filtrert, vasket med kald methanol og vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten under dannelse av 11,6 g av tittelforbindelsen, sm.p. 210-11°C.

Analyse:

Beregnet for C^<H>^<N>^Cl:C, 55,18; H, 4,30; N, 18,38 Funnet: C, 55,-15; H, 4,33; N, 18,77.

To ytterligre konsentreringer gav 18,6 g ytterligere krystaller i et totalt utbytte på 30,2 g produkt.

Fremstilling 24

N-[ 3-[[ 3-( trifluormethyl)- benzoyl]- amino]- 2- pyridinyl]-glycinethylester

Under en nitrogenatmosfære ble 15,2 g (0,073 mol) 3-trifluormethylbenzoylklorid og 7,4 g (0,073 mol) triethyl-

amin dråpevis og samtidig tilsatt til en omrørt og avkjølt (10-15°C) løsning av friskt fremstilt N-[(3-amino)-2-pyridinyl] -glycinethylester (0,070 mol), erholdt ved hydro-

genering av N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester over 5 % palladium på carbon ved romtemperatur i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i 150 ml ethylacetat. Ethylacetatløsningen ble ekstrahert med 3 x 50 ml mettet natriumbicarbonat, 2 x 50 ml vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 25,5 g (99 %)

av urent produkt. En 3,5 g porsjon ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropylether under dannelse av 2,7 g off-hvite nåler, sm.p. 129-130°C.

Analyse:

Beregnet for C17H16N3<0>3F3:C, 55,59; H, 4,39; N, 11,44 Funnet: C, 55,61; H, 4,41; N, 11,42.

Fremstilling 25

N-[ 3-[( 3- brombenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycin

Under en nitrogenatmosfære ble 0,10 mol 3-brombenzoylklorid (friskt fremstilt) og 10,1 g (0,010 mol) triethylamin tilsatt dråpevis og samtidig til en omrørt og avkjølt (10-

15°C) løsning av friskt fremstilt N-[(3-amino)-2-pyridinyl]-

glycinethylester (0,07 mol), erholdt ved hydrogenering av N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester over 5 % palladium på carbon ved romtemperatur i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble oppløst i 150 ml ethylaaetat og ble vasket med 3 x 50 ml mettet natriumbicarbonat, 2 x 50 ml vann, 30 ml natriumkloridsaltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble omkrystalTisert fra isopropylalkohol-isopropylether under dannelse av 22 g (83 %) krystaller. En 1,7 g porsjon ble omkrystallisert fra isopropylalkohol/isopropylether under dannelse av 1,2 g av et hvitt fast materiale, sm.p. 139-140°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>16<N>303Br:C, 50,81; H, 4,26; N, 11,11 Funnet: C, 50,76; H, 4,28; N, 11,02.

Fremstilling 26

N-[ 3-[( 2- pyridinylcarbonyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycinethylester

Under en nitrogenatmosfære ble 0,30 mol triethylamin og en løsning av friskt fremstilt syreklorid av 2-pyridincarboxylsyre (0,150 mol), erholdt ved oppvarming til til-bakeløpskoking av 2-pyridincarboxylsyre og overskudd thionylklorid i benzen og deretter azeotrop destillasjon med benzen, i 50 ml tørr tetrahydrofuran samtidig dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10-20°C) løsning av friskt fremstilt N-(3-amino-2-pyridinyl)-glycinethylester, fremstilt ved redusering av 0,106 mol N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og oppløst i 250 ml ethylacetat. Løsningen ble vasket med 3 x 75 ml mettet natriumbicarbonatløsning, 2 x 75 ml vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra isopropylether-tetrahydrofuran under dannelse av 26,5 g (83 %) produkt. En 3,0 g prøve ble omkrystallisert to ganger fra isopropylether- tetrahydrofuran under dannelse av 2,4 g hvite nåler, sm.p. 98-100°C.

Analyse:

Beregnet for C15H16N403: C, 59,99; H, 5,37; N, 18,66 Funnet: C, 59,86; H, 5,40; N, 18,62. Fremstilling 27 N-[ 3-[[ 4-( trifluormethyl)- benzoylj- amino]- 2- pyridinyl3 - glycinethylester Under en nitrogenatmosfære ble 7,4 g (0,073 mol) triethylamin og 15,2 g (0,073 mol) 4-trifluormethylbenzoyl-klorid samtidig dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10-15°C) løsning av friskt fremstilt N-(3-amino-2-pyridinyl)-glycinethylester (0,073 mol), erholdt ved hydrogenering av N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester over 5 % palladium på carbon ved romtemperatur, i 250 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 1/2 time og ble filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i 500 ml methylenklorid. Løsningen ble vasket med 2 x 100 ml mettet natriumbicarbonatløsning, 100 ml vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av 24,9 g (93 %) av fast materiale. En 2,0 g prøve ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether under dannelse av et hvitt fast materiale, sm.p. 155-156°C.

Analyse:

Beregnet for C17H16N303F3:C, 55,59; H, 4,39; N, 11,44 Funnet: C, 55,52; H, 4,40; N, 11,38.

Fremstilling 28

N-[ 3-[( 3, 4- diklorbenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycinethylester

En løsning av 22,5 g (0,1 mol) N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester i 250 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert i en liten Parr-flaske over 2,5 g 5 % palladium på carbon ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat og ble filtrert gjennom en celittpute. Under en nitrogenatmosfære ble 20,95 g (0,1 mol) 3,4-diklorbenzoylklorid og 11,1 g (0,11 mol) triethylamin tilsatt dråpevis samtidig til det ovenfor omrørte filtrat ved romtemperatur. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med aceton og vann under dannelse av et krystallinsk fast materiale som ble avkjølt over natten. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten (37,1 g). En 4 g prøve ble omkrystallisert fra aceton/vann og ble tørket under høyvakuum ved 50°C i to dager under dannelse av 2,66 g av tittelforbindelsen, sm.p. 137-38°C.

Analyse:

Beregnet for C-^H^^C^C^: C, 52,19; H, 4,11;

N, 11,41

Funnet: C, 52,09; H, 4,13;

N, 11,44.

Fremstilling 29

N-[ 3-[( 4- nitrobenzoyl)- amino3- 2- pyridinyl3- glycinethylester

Under en nitrogenatmosfære ble 14,9 g (0,148 mol) triethylamin og 27,5 g (0,148 mol) 4-nitrobenzoylklorid i 25 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis samtidig til en omrørt og avkjølt (5-10°C) løsning av friskt fremstilt N-(3-amino-2-pyridinyl)-glycinethylester (0,14 mol), erholdt ved hydrogenering av N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester over 5 % palladium på carbon ved romtemperatur, i 140 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Det resulterende faste materiale ble triturert i 200 ml vann og 200 ml mettet natriumbicarbonatløsning. Det faste materiale ble filtrert fra, skyllet med vann og tørket under vakuum ved 50°C under dannelse av 50,5 g (95 %) av et gult fast materiale. En 2,0 g prøve ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av 1,5 g av et gult fast materiale, sm.p. 151-154°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>16<N>405: C, 55,81; H, 4,68; N, 16,27 Funnet: C, 55,81; H, 4,67; N, 16,28.

Fremstilling 30

( S)- N-( 3- nitro- 2- pyridinyl)- alanin- hydroklorid [ 1:1]

En suspensjon av 68,6 g (0,434 mol) 2-klor-3-nitro-pyridin, 100 g (0,651 mol) (S)-alaninethylester-hydroklorid og 103,7 g (1,03 mol) triethylamin i 95 % ethanolble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 4 1/2 time, under hvilket tidsrom en mørk gul løsning ble dannet. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 timer. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble triturert i ethylacetat,

ble filtrert og skyllet med ytterligere ethylacetat. Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert og vasket tre ganger med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet til en olje som veide 107 g (kvantitativt utbytte). Oljen ble eluert gjennom 600 g silicagel under anvendelse av ethylacetat som elueringsmiddel og ble fordampet til en olje. En 3,5 g porsjon av oljen ble oppløst i isopropylalkohol og ble surgjort med etherisk hydrogenklorid. Blandingen ble fordampet og oppløst på nytt i acetonitril. Tilsetning av isopropylether forårsaket utfelling av et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, og dets modervæske ble fordampet og residuet ble triturert i etherisk hydrogenklorid. Et gult fast materiale ble dannet og ble oppsamlet ved filtrering. Etter henstand ble mer fast materiale dannet i modervæsken. Dette faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med diethylether og tørket under høyvakuum under dannelse av 0,14 g av tittelforbindelsen, sm.p. > 260°C (mørkner ved 178-185°C).

Analyse:

Beregnet for C8<H>10<N>3°4C1: C'38,80; H, 4,07; N, 16,97 Funnet: C, 39,14; H, 4,19; N, 16,74.

Fremstilling 31

( S)- N-[ 3-[( 4- klorbenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl)- alaninethylester- hydroklorid [ 1:1]

En løsning av 5,0 g (0,0209 mol) (S)-N-(3-nitro-2-pyridinyl)-alaninethylester i 60 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert over 0,5 g 5 % palladium "på carbon, idet tempe-raturen på løsningen ble holdt ved tilnærmet romtemperatur, under dannelse av (S)-N-(3-amino-2-pyridinyl)-alaninethylester. Løsningen av reaksjonsproduktet ble avkjølt på et isbad og ble tørket over magnesiumsulfat under nitrogen. Løsningen ble filtrert, og 3,84 g (0,022 mol) 4-klorbenzoylklorid og 2,22 g (0,022 mol) triethylamin ble tilsatt samtidig dråpevis til en avkjølt og omrørt løsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen, og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom 50 ml vann og 50 ml ethylacetat. Lagene ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert igjen med ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med vann, ble tørket over magnes-iumsulf at, behandlet med carbon, filtrert og fordampet til en olje som veide 6,2 g (85 % utbytte). En 2,2 g porsjon av oljen ble oppløst i isopropylalkohol, og løsningen ble surgjort med etherisk hydrogenklorid. Det resulterende faste materiale ble filtrert og tørket under høyvakuum under dannelse av 1,70 g av tittelforbindelsen, sm.p. 172-177°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^C^C, 53,14; H, 4,98; N, 10,94 Funnet: C, 53,11; H, 5,02; N, 10,91.

Fremstilling 32

N, N, N'- trimethyl- 1, 4- benzendiamin- hydroklorid [ 1:2]

15 g (0,326 mol) 95-97 % maursyre ble dråpevis tilsatt til 27 g (0,264 mol) eddksyreanhydrid ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Den resulterende løsning ble oppvarmet til 55°C i 3 timer under en nitrogenatmosfære, ble deretter avkjølt til +20°C, og en løsning av 13,6 g (0,100 mol) N,N-dimethyl-l,4-fenylendiamin i 40 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Etter omrøring ved *20°C i 30 min. ble løsnings-midlene fjernet under redusert trykk. Det mørke residuum ble oppløst i 50 ml tørr tetrahydrofuran, og løsningen ble

avkjølt på et isbad. I løpet av 30 min. ble en løsning av 125 ml (0,25 mol) 2,0 M boran-methylsulfid i tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Isbadet ble fjernet, og etter oppvarming startet en kraftig reaksjon. Etter endt omsetning ble løsningen oppvarmet til tilbakeløpskoking i 3 timer, ble om-rørt ved romtemperatur over natten og avkjølt på is. 40 ml methanol ble tilsatt. Etter at blandingen var omrørt ved 0°C i en time, ble 200 ml methanolisk hydrogenkloridløsning tilsatt til pH < 2. Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i en time og ble avkjølt til romtemperatur. Fordampning av løsningsmidlene under redusert trykk gav et mørkt fast residuum. 200 ml vann og natriumhydroxydpellets ble tilsatt til pH > 12, og produktet ble ekstrahert i tre 200 ml porsjoner diethylether. De kombinerte etherlag ble vasket med vann (200 ml (tre ganger)), ble tørket over magnesiumsulfat, ble behandlet med carbon og filtrert. Fordampning av løsningsmidlene under redusert trykk gav 12,1 g av en oljeaktig væske (80,7 % utbytte). En 7,9 g prøve av oljen ble oppløst i absolutt ethanol, og løsningen ble surgjort med hydrogenklorid i methanol og hydrogenklorid i isopropylalkohol. Et fast bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylalkohol-isopropylether og deretter isopropylether. Tørking under høyvakuum gav 8,92 g av tittelforbindelsen, sm.p. 207-210°C.

Analyse:

Beregnet for C9<H>16N2Cl2: C, 48,44; H, 7,23; N, 12,55 Funnet: C, 48,44; H, 7,41; N, 12,38.

Fremstilling 33 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

En blanding av 10,9 g (0,1 mol) 2,3-diaminopyridin, 16,0 g (0,102 mol) p-klorbenzosyre og 150 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 180°C på et oljebad i 3 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med konsentrert ammonium-hydroxyd og ble gjort basisk med natriumhydroxyd. Bunnfallet ble filtrert og vasket med vann. Det faste materiale ble behandlet med fortynnet natriumhydroxyd, ble filtrert, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 60°C over

natten. En 3 g prøve ble oppløst i varm methanol, og løsningen ble behandlet med 3 g carbon og ble filtrert gjennom en celittpute. Produktet krystalliserte fra filtratet etter avkjøling. Bunnfallet ble filtrert, ble vasket med methanol-vann (2:1) og ble tørket under høyvakuum ved 70°C under dannelse av 1,0 g av tittelforbindelsen, sm.p. 305-8°C under rensing.

Analyse:

Beregnet for<C>12<N>8N3cl: C'62,76; H, 3,51; N, 18,30 Funnet: C, 62,34; H, 3,48; N, 18,25.

Fremstilling 34

( S)- N-( 3- nitro- 2- pyridinyl)- alaninethylester

Under en nitrogenatmosfære ble 82,1 g (0,813 mol) triethylamin tilsatt til en omrørt suspensjon av 51,4 g (0,325 mol) 2-klor-3-nitropyridin og 75 g (0,488 mol) (S)-alaninethylester-hydroklorid i 500 ml absolutt ethanol. Etter tilbakeløpskoking i 10 1/2 time og omrøring ved romtemperatur over natten ble løsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Residuet ble triturert i 500 ml ethylacetat, ble filtrert, og filterkaken ble skyllet med ethylacetat. Filtratet ble vasket tre ganger med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet til en olje som veide 85,6 g. En 1,25 g prøve av oljen ble eluert gjennom 20 g silicagel med isopropylether som det eluerende løsningsmid-del, under dannelse av en ren fraksjon. Løsningsmidlet ble fordampet, og den gjenværende olje ble oppløst i methylenklorid, ble filtrert og fordampet til en olje som ble tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 0,9 g tittelforbindelse.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^: C, 50,21; H, 5,48; N, 17,56 Funnet: C, 49,91; H, 5,45; N, 17,34.

Fremstilling 35

1-[( 3- nitro- 2- pyridinyl)- amino]- 2- propanol

En blanding av 10,0 g (0,063 mol) 2-klor-3-nitropyri-din, 7,1 g (0,095 mol) DL-l-amino-2-propanol og 8,75 ml (0,063 mol) triethylamin i absolutt ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1 1/2 time. ~Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet, og resudiet ble fordelt mellom vann og methylenklorid. Vannlaget ble fraskilt og ekstrahert to ganger med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridlag ble ekstrahert med vann og ble tørket over natriumsulfat. Filtratet ble fordampet til en gul olje. Oljen ble renset på en 200 g silicagelkolonne og eluert først med methylenklorid, etterfulgt av 5 %, 10 %, 25 % (500 ml hver) og sluttelig 50 % ethylacetat/methylenklorid. De egnede fraksjoner (TLC under anvendelse av ethylacetat) ble kombinert og fordampet til en olje. En prøve av oljen ble tørket ved 50-60°C og deretter ved 70°C i 6 timer under dannelse av 11,9 g (96 %) av en gul olje.

Analyse:

Beregnet for C8H1:L<N>3<0>3<:>C, 48,73; H, 5,62; N, 21,31 Funnet: C, 48,48; H, 5,63; N, 21,31.

Fremstilling 36

4- klorbenzosyreester med 4- klor- N-[ 2-[( 2- hydroxypropyl)-amino]- 3- pyridinyl]- benzamid

En blanding av 9,9 g (0,05 mol) 1-[(3-nitro-2-pyridinyl)-amino]-2-propanol og 1,0 g 5 % palladium på carbon i 150 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert i en Parr-glassappa-ratur i en halv time. Blandingen ble tørket over magnesium-sulf at og ble filtrert gjennom en celittpute under dannelse av et fargeløst filtrat. 8,79 g (0,05 mol) p-klor-benzoylklorid og 6,98 ml (0,05 mol) triethylamin ble dråpevis tilsatt til det omrørte filtrat ved 12-15°C (isbad). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur over

natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter behandlet med kokende

methanol. Det uløselige faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med methanol og tørket under høy-vakuum over natten under dannelse av 1,4 g av fast materiale, sm.p. 186-188°C.

Analyse:

Beregnet for C22H19<N>3O3CI2: C, 59,47; H, 4,31; N, 9,46 Funnet: C, 59,11; H, 4,70; N, 9,36.

Fremstilling 37

N-[ 2-[( 2- hydroxypropyl)- amino]- 3- pyridinyl]- 4- klorbenzamid-hydroklorid [ 1:1]

En blanding av 9,9 g (0,05 mol) 1-[(3-nitro-2-pyridinyl)-amino]-2-propanol og 1,0 g 5 % palladium på carbon i 150 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert i en Parr-glassappa-ratur i en halv time. Blandingen ble tørket over magnesium-sulf at og ble filtrert gjennom en celittpute under dannelse av et fargeløst filtrat. 8,79 g (0,05 mol) p-klorbenzoylklorid og 6,98 ml (0,05 mol) triethylamin ble dråpevis tilsatt til det omrørte filtrat ved 12-15°C (isbad). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble deretter behandlet med kokende methanol. Det uløselige faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, og filtratet ble fordampet til tørrhet, ble destillert azeotropt med benzen og tørket under høyvakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og methylenklorid. Methylenkloridet ble ekstrahert med 5 % kaliumhydroxyd og vann. Methylenkloridlaget ble tørket, filtrert og fordampet til et skum. En 1,5 g prøve ble oppløst i ethylacetat, ble surgjort med etherisk og methanolisk hydrogenklorid og ble kimet. Det krystallinske faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med ethylacetat og tørket under høy-vakuum under dannelse av 1,2 g fast materiale, sm.p. 178-180°C.

Analyse:

Beregnet for<C>15<H>16<N>302C1-HC1: C, 52,65; H, 5,01;

N, 12,28

Funnet: C, 52,45; H, 5,24;

N, 12,19.

Fremstilling 38

a-[( 3- nitro- 2- pyridinylamino)- methyl]- benzenmethanol

En blanding av 20,0 g (0,13 mol) 2-klor-3-nitropyri-din, 20,74 g (0,15 mol) 2-amino-l-fenylethanol og 17,5 ml (0,13 mol) triethylamin i 200 ml absolutt ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking ill/2 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og fordampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vann og methylenklorid (to ganger). Methylenkloridlagene ble kombinert og ekstrahert med vann. Methylenkloridlagene ble tørket, filtrert og fordampet til et fast materiale (30,8 g, 94,5 %). En 2,4 g prøve ble omkrystallisert fra methanol og vannunder dannelse av et gult fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum over natten under dannelse av 1,8 g av forbindelsen, sm.p. 101-103°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^: C, 60,23; H, 5,05; N, 16,21 Funnet: C, 59,99; H, 5,26; N, 16,18.

Fremstilling 39

N-[ 3-[( 5- brom- 2- furanylcarbonyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycin-ethylesterhydrat [ 1:1]

Under en nitrogenatmosfære ble 32,12 g (0,32 mol) triethylamin og 70,0 g (0,33 mol) 5-bromfuranoylklorid i 200 ml tetrahydrofuran samtidig dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt løsning av friskt fremstilt N-[[3-amino]-2-pyridinyl] -glycinethylester (0,381 mol) i ca. 1 1 tørr tetrahydrofuran, erholdt ved reduksjon av 71,95 g (0,318 mol) N-[[3-nitro]-2-pyridinyl]-glycinethylester over 5 % palladium på carbon ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten, og løsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann og ethylacetat, lagene ble separert, og det vandige lag ble igjen ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet natrium-kloridløsning og med vann. Dette ble tørket over magnesium-sulf at, ble behandlet med carbon, filtrert og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av et residuum som veide 115,5 g (99 %). En 5,0 g prøve ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol/vann og ble tørket under høyvakuum over natten, under dannelse av 3,14 g tittelforbindelse, sm.p. 78-81°C.

Analyse:

Beregnet for C14H16<N>305Br:C, 43,54; H, 4,18; N, 10,88 Funnet: C, 43,47; H, 4,18; N, 10,62.

Fremstilling 40

( R)- N-( 3- nitro- 2- pyridinyl)- alaninmethylester

En suspensjon av 37,76 g (0,239 mol) 2-klor-3-nitro-pyridin, 50 g (0,358 mol) (R)-alaninmethylester-hydroklorid og 60,3 g (0,597 mol) triethylamin i 370 ml methanol ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble triturert i 300 ml ethylacetat, ble filtrert og skyllet med ytterligere ethylacetat. Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert og vasket én gang med vann. Den vandige vaskeløsning ble ekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte organiske lag ble vasket flere ganger med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk under dannelse av en olje som veide 45,6 g (85 %). Eluering av en del av oljen med 1:6 tetrahydrofuran/hexan gjennom en silicagelkolonne gav 3,2 g produkt etter fordampning av løsningsmidlet. Tørking av en del av det faste materiale under høyvakuum ved romtemperatur gav 0,98 g av tittelforbindelsen, sm.p. 39-40°C.

Analyse:

Beregnet for C9H11<N>3O4: C, 48,00; H, 4,92; N, 18,66 Funnet: C, 47,90; H, 4,90; N, 18,54.

Fremstilling 41

N-( 3- nitro- 4- pyridinyl)- glycinethylester

Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av 5,3 g (0,033 mol) 4-klor-3-nitropyridin og 4,67 g (0,033 mol) glycinathydroklorid i 50 ml tetrahydrofuran behandlet med

4,6 ml (0,033 mol) triethylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur il 1/2 time før den ble behandlet med ytterligere 4,6 ml (0,033 mol) triethylamin. Tetra-hydrof uranet ble fordampet, og residuet ble fordelt mellom vann og methylenklorid. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. NMR indikerte bare 26 % produkt, idet resten var utgangsmateriale.

Residuet ble oppløst i 50 ml dioxan og ble behandlet med 9,2 ml (0,066 mol) triethylamin og 4,67 g (0,033 mol) ethylglycinat-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og methylenklorid. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert to ganger med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridlag ble ekstrahert med vann, ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet til en olje. En del av oljen ble renset ved væskekromatografi (silicagel) og eluering med ethylacetat/hexan (1:1). Den egnede fraksjon, som vist ved TLC (ethylacetat), ble fordampet til en olje som krystalliserte. Det faste materiale ble tørket under høyvakuum over helgen under dannelse av 1,1 g av et gult fast materiale med sm.p. 81,5-83°C. Totalt utbytte ved HPLC og silicagelfiltrering var 69 %.

Analyse:

Beregnet for C9H11<N>3<0>4: C, 48,00; H, 4,92; N, 18,66 Funnet: C, 48,11; H, 4,95; N, 18,90.

Fremstilling 42

N-[ 3-[( 5- methyl- 2- thienylcarbonyl)- amino]- 2- pyridinyl]-glycinethylester

Under en nitrogenatmosfære ble 31,41 g (0,311 mol) triethylamin og 50 g (0,311 mol) 5-methyl-2-thiofencarbonyl- klorid samtidig dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt løsning av friskt fremstilt N-[[3-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester (0,296 mol) ved palladium/carbonreduksjon

av 66,98 g (0,296 mol) N-[[3-nitro]-2-pyridinyl]-glycinethylester ill tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. R<e>siduet ble fordelt mellom vann og ethylacetat, lagene ble separert, og det vandige lag ble igjen ekstrahert med ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med en 5 % kalium-hydroxydløsning, to ganger med en mettet natriumbicarbonat-løsning, to ganger med vann, ble tørket over magnesium-sulf at, behandlet med carbon, filtrert og fordampet under redusert trykk under dannelse av 95,3 g av et brunt fast materiale i kvantitativt utbytte. En 1,5 g porsjon av det faste materiale ble oppløst i varm absolutt ethanol, ble filtrert varm og brakt til dets blakningspunkt ved tilsetning av vann. Avkjøling til romtemperatur gav et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten under dannelse av 1,11 g av tittelforbindelsen, sm.p. 112-115°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^S: C, 56,41; H, 5,36; N, 13,16 Funnet: C, 56,58; H, 5,36; N, 13,02.

Fremstilling 43

N, N- dimethyl- 2-[( 3- nitro- 4- pyridinyl)- amino]- acetamid

20 ml kondensert dimethylamin ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 4,0 g (0,018 mol) urent N-(3-nitro-4-pyridinyl)-glycinethylester i 10 ml absolutt ethanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over helgen. Blandingen ble fortynnet med petroleumether, og det faste

materiale ble oppsamlet ved filtrering. Det faste 3 g materialet ble oppløst i tetrahydrofuran, ble filtrert og fortynnet med isopropyletner under dannelse av et mørkt amorft, fast materiale som ble filtrert fra. Filtratet ble ytterligere fortynnet med petroleumether og anbrakt i en

fryser under dannelse av et mørkt orange krystallinsk, fast materiale. Det faste materiale (2,5 g) ble oppløst i methylenklorid, ble behandlet med Florisi og filtratet

ble fordampet under dannelse av et gult fast materiale som ble tørket under høyvakuum ved 70°C, under dannelse av 1,8 g (45 %), sm.p. 142-143°C.

Analyse:

Beregnet for C9H12<N>4<0>3: C, 48,21; H, 5,39; N, 24,99 Funnet: C, 48,03; H, 5,36; N, 24,89.

Fremstilling 44

N-[ 3-[( 4- fluorbenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycinethylester

Under en nitrogenatmosfære ble 31,8 g (0,315 mol) triethylamin og 50 g (0,315 mol) 4-fluorbenzoylklorid samtidig dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt løsning av friskt fremstilt N-[[3-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester (0,33 mol) ved palladium/carbonreduksjon av 75,3 g (0,33 mol) N-[[3-nitro]-2-pyridinyl]-glycinethylester, i ca. 800 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom 300 ml ethylacetat og 300 ml vann, det uløselige materiale ble filtrert fra, lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert igjen med ethylacetat. Det kombinerte organiske lag ble vasket tre ganger med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med carbon, filtrert og fordampet under dannelse av 76,8 g urent fast materiale (77 % utbytte). En 6,8 g porsjon av det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og vann under dannelse av 5,63 g av tittelforbindelsen, sm.p. 127-128,5°C.

Analyse:

Beregnet for C16H16N303F: C, 60,56; H, 5,08; N, 13,24 Funnet: C, 60,19; H, 5,10; N, 13,09.

Fremstilling 45

Ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 33, men anvende de etterfølgende i stedet for 2,3-diaminopyridin:

a. 2,3-diamino-4-klorpyridin (C.A., 72, 12687d),

b. 2,3-diamino-5-klorpyridin (C.A., 72, 78970x),

c. 2,3-diamino-4,6-diklorpyridin (C.A., 72, 12687d),

d. 2,3-diamino-5-nitropyridin (C.A., 72, 3431p),

e. 2,3-diamino-6-methoxypyridin (CA., 72, 61408x),

f. 2,3-diamino-5,6-diklorpyriclin (C.A., 5_4, 5683d), g. 2,3-diamino-5-brompyridin (C.A., 61, 651a),

h. 2,3-diamino-6-klorpyridin (C.A., 61, 7763d),

i. 2,3-pyridindiamin-4-methylpyridin (U.S. patentskrift 3 985 891),

j. 2,3-pyridindiamin-5-methylpyridin (U.S. patentskrift 3 985 891) og

k. 2,3-pyridindiamin-6-methylpyridin (U.S. patentskrift 3 985 891) ,

ble det erholdt:

a. 2-(4-klorfenyl)-7-klor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, b. 2-(4-klorfenyl)-6-klor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, c. 2-(4-klorfenyl)-5,7-diklor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, d. 2-(4-klorfenyl)-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, e. 2-(4-klorfenyl)-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

f. 2-(4-klorfenyl)-5,6-diklor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

g. 2-(4-klorfenyl)-6-brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, h. 2-(4-klorfenyl)-5-klor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, i. 2-(4-klorfenyl)-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, j. 2-(4-klorfenyl)-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

og

k. 2-(4-klorfenyl)-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.

Fremstilling 46

Ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 33,

men anvende følgende i stedet for 2,3-diaminopyridin:

a. 3,4-diamino-2-methoxypyridin (CA. 75_, 6294m), b. 3,4-diamino-5-brom-6-klorpyridin (CA. 58, 5676a), c. 3,4-diaminopyridin (CA. 6J5, 75975t),

d. 3,4-diamino-2-klorpyridin (CA. 63, 5628e), e. 3,4-diamino-2,6-diklorpyridin (CA. 63, 5628e), f. 3,4-diamino-5-nitropyridin (CA. 62, 16231h), g. 3,4-diamino-6-brom-2-klorpyridin (CA. 58, 5676a),

h. 3,4-diamino-5-brompyridin (CA. 58, 5675h) og i. 4,5-diamino-2-klorpyridin (CA. 63_, 5628e), ble det erholdt: a. 2-(4-klorfenyl)-4-methoxy-3H-imidazo[4,5-c]pyridin,

b. 2-(4-klorfenyl)-6-klor-7-brom-3H-imidazo[4, 5c ] -

pyridin,

c. 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin, d. 2-(4-klorfenyl)-4-klor-3H-imidazo[4,5-c]pyridin, e. 2-(4-klorfenyl)-4,6-diklor-3H-imidazo[4,5-c]pyridin,

f. 2-(4-klorfenyl)-7-nitro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin, g. 2-(4-klorfenyl)-4-klor-6-brom-3H-imidazo[4,5-c]-pyridin,

h. 2-(4-klorfenyl)-7-brom-3H-imidazo[4,5-c]pyridin og i. 2-(4-klorfenyl)-6-klor-lH-imidazo[4,5-c]pyridin.

Fremstilling 47

Ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 1, men

anvende følgende i stedet for 2-klor-3-nitropyridin:

a. 2-klor-3-nitro-4-methylpyridin (CA. 9_4, 15636b), b. 2-klor-3-nitro-5-methylpyridin (CA. 89, 6192y), c. 2-klor-3-nitro-6-methylpyridin (CA. 89, 43036w), d. 2-klor-3-nitro-5,6-dimethylpyridin (CA. 90,

121359r),

e. 4-klor-6-diethylamino-2-methyl-5-nitropyridin

(CA. 88/6799f) ,

f. 4-klor-2-methyl-3-nitropyridin (CA. 91, 20266y)

og

g. 2-klor-6-methoxy-3-nitropyridin (CA. 77,

148422g),

ble det erholdt:

a. N-(4-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester, b. N-(5-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester, c. N-(6-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester, d. N-(5,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester ,

e. N-(6-diethylamino-2-methyl-5-nitro-4-pyridinyl)-glycinethylester,

f. N-(2-methyl-3-nitro-4-pyridinyl)-glycinethylester og

g. N-(6-methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester .

Fremstilling 48 a- g

Ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 13, men anvende følgende i stedet for N-(3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester: a. N-(4-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester, b. N-(5-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester, c. N-(6-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester, d. N-(5,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester,

e. N-(6-diethylamino-2-methyl-5-nitro-4-pyridinyl)-glycinethylester,

f. N-(2-methyl-3-nitro-4-pyridinyl)-glycinethylester

og

g. N-(6-methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester ,

ble det erholdt:

a. N-[3-(4-klorbenzoylamino)-4-methyl-2-pyridinyl]-glycinethylester, b. N-[3-(4-klorbenzoylamino)-5-methyl-2-pyridinyl]-glycinethylester, c. N-[3-(4-klorbenzoylamino)-6-methyl-2-pyridinyl]-glycinethylester, d. N-[3-(4-klorbenzoylamino)-5,6-dimethyl-2-pyridinyl ]-glycinethylester,

e. N-[5-(4-klorbenzoylamino)-6-dimethylamino-2-methyl-4-pyridinyl]-glycinethylester,

f. N-[3-(4-klorbenzoylamino)-2-methyl-4-pyridinyl]-glycinethylester og

g. N-[3-(4-klorbenzoylamino)-6-methoxy-2-pyridinyl]-

glycinethylester.

Fremstilling 49

( R)- N-[ 3-[( 4- klorbenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- alaninmethylester

En løsning av 21,0 g (0,0933 mol) (R)-N-(3-nitro-2-pyridinyl)-alaninmethylester i 300 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert over 2,1 g 5 % palladium på carbon, idet tempe-raturen på løsningen ble holdt tilnærmet ved romtemperatur. Løsningen av reduksjonsproduktet ble avkjølt på et isbad og tørket over magnesiumsulfat under nitrogen. Løsningen ble filtrert, og 17,2 g (0,0982 mol) 4-klorbenzoylklorid og 9,9 g (0,0982 mol) triethylamin ble samtidig dråpevis tilsatt til den avkjølte og omrørte løsning. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble løsningsmidlene fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom 200 ml ethylacetat og 200 ml vann. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert igjen med 100 ml ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket tre ganger med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med carbon, filtrert og fordampet under dannelse av 30,9 g (99 %) produkt. En 3,5 g porsjon av produktet ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble behandlet med carbon og filtrert varm. Petroleumether ble tilsatt til den avkjølte løsning, og etter om-røring utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum under dannelse av 0,68 g av tittelforbindelsen, sm.p. 125-134°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>16<N>303C1:C, 57,58; H, 4,83; N, 12,59 Funnet: C, 57,52; H, 4,85; N, 12,52.

Fremstilling 50

4- klor- N-( 4- klorbenzoyl)- N-[ 4-[[ 2- dimethylamino)- 2- oxoethyl]- amino]- 3- pyridinyl]- benzamidhydrat [ 1:1]

En blanding av 11,0 g (0,05 mol) N,N-dimethyl-2-[(3-nitro-4-pyridinyl)-amino]-acetamid og 1,1 g 5 % palladium på carbonkatalysator i 250 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert i en liten Parr-apparatur under oppvarming til 50°C. Reak sjonsblandingen ble oppvarmet med methanol og ble filtrert gjennom en celittpute. Puten ble vasket med kokende methanol. Filtratet ble fordampet til et fast materiale.

Det faste materiale ble oppløst i 500 ml acetonitril og ble behandlet med 5,97 ml (0,047 mol) p-klorbenzoylklorid og 6,52 ml (0,047 mol) triethylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet. Det faste residuum ble fordelt mellom methylenklorid og vann (to ganger). Methylenkloridlaget ble tørket og fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i ethylacetat, ble behandlet med carbon, filtrert gjennom celitt og konsentrert. Et krystallinsk bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropylether og tørket ved 50°C under høyvakuum under dannelse av 4,65 g fast materiale (40 %), sm.p. 175-176°C.

Analyse:

Beregnet for C23H20N4°3cl2 "^O: C, 56,45; H, 4,53;

N, 11,45

Funnet: C, 56,03; H, 4,47;

N, 11,55.

Filtratet ble fordampet til tørrhet under dannelse av 9,24 g av uren tittelforbindelse.

Fremstilling 51

4- klor- N-[ 2-[( 2- hydroxy- 2- fenylethyl)- amino]- 3- pyridinyl]-benzamid

En blanding av 30,8 g (0,12 mol) a-[(3-nitro-2-pyri-dinylamino)-methyl]-benzenmethanol og 5 % palladium på carbonkatalysator i 450 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert i en stor Parr-glassflaske ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat og ble filtrert gjennom en celittpute. 15,1 ml (0,12 mol) p-klorbenzoyl--klorid og 16,5 ml (0,12 mol) triethylamin ble samtidig dråpevis tilsatt til det omrørte filtrat ved 12-15°C (is-vannbad), og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt og ekstrahert én gang med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxyd og to ganger med vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt, tørket og fordampet til tørrhet. Residuet ble

renset på 400 g silicagelkolonne ved eluering med 50 % ethylacetat/50 % haxan. Totalt utbytte: 18,2 g (41,6 %

utbytte). En 5 g prøve ble omkrystallisert fra ethylacetat/hexan under dannelse av 2,71 g av et fast materiale, sm.p. 157-159°C.

Analyse:

Beregnet for C2o<H>i8<N>302Cl:C, 65,31; H, 4,93; N, 11,42 Funnet: C, 65,19; H, 4,95; N, 11,41.

Fremstilling 52

N-( 6- klor- 3- nitro- 2- pyridinyl)- glycinethylester

Til en suspensjon av 1,0 g (0,00518 mol) 2,6-diklor-3-nitropyridin og 0,725 g (0,00518 mol) glycinethylester-hydroklorid i 10 ml absolutt ethanol ble tilsatt 1,5 g (0,0104 mol) triethylamin. Den resulterende løsning ble om-rørt over natten ved romtemperatur og under nitrogen. En ytterligere porsjon på 10 ml absolutt ethanol ble tilsatt og suspensjonen ble filtrert, og det faste materiale ble vasket med 3-10 ml porsjoner av absolutt ethanol. Det kombinerte filtrat og vaskeløsningene ble fordampet under redusert trykk ved romtemperatur under dannelse av et gult fast materiale som ble triturert i 30 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering og skyllet med ytterligere vann. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylether/lett petroleumether, og det resulterende faste materiale ble

renset ved kolonnekromatografi (10 g silicagel) med 1:1 isopropylether/lett petroleumether som det eluerende løsnings-middel. Den egnede fraksjon ble omkrystallisert fra isopropylether og ble tørket under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen, sm.p. 77,5-80°C.

Analyse:

Beregnet for C9<H>10N3O4Cl: C, 41,63; H, 3,88; N, 16,18 Funnet: C, 41,61; H, 3,85; N, 16,10.

Fremstilling 53

N-[ 6- klor- 3-[( 4- klorbenzoyl)- amino]- 2- pyridinyl]- glycinethylester

En løsning av 5,0 g (0,0193 mol) N-(6-klor-3-nitro-2-pyridinyl)-glycinethylester i 100 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert over 0,5 g platinadioxyd ~ved romtemperatur. Etter at 2/3 av den teoretiske mengde av hydrogen var blitt absorbert, ble blandingen filtrert og en frisk porsjon av 0,5 g platinadioxyd ble tilsatt. Hydrogeneringen"ble fortsatt inntil den teoretiske mengde av hydrogen var absorbert. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is, ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. 2,05 g (0,0203 mol) triethylamin og 3,55 g (0,0203 mol) 4-klorbenzoylklorid ble samtidig dråpevis tilsatt til den avkjølte og omrørte løsning. Etter omrøring ved romtemperatur i 1,75 timer ble blandingen fordampet under redusert trykk og fordelt mellom 100 ml vann og 100 ml ethylacetat. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert på nytt med ethylacetat. De kombinerte ethylacetatlag ble vasket tre ganger med mettet natriumklorid-løsning, ble tørket over magnesiumsulfat, ble behandlet med carbon, filtrert og fordampet under redusert trykk. Det resulterende faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt og avkjølt til romtemperatur under dannelse av et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering og skyllet med isopropylether, under dannelse av 2,2 g av tittelforbindelsen (31 % utbytte). En 0,5 g porsjon ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt, isopropylether ble tilsatt, og blandingen ble av-kjølt. Den resulterende suspensjon ble filtrert, filtratet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol/vann og ble tørket under høyvakuum ved 60°C under dannelse av 0,37 g av tittelforbindelsen, sm.p. 157-158,5°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^C^: C, 52,19; H, 4,11;

N, 11,41

Funnet: C, 52,28; H, 4,05;

N, 11,09.

Eksempel 1

2-( 4- klor- 2- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En blanding av 1,6 g (0,005 mol) 2-(4-klor-2-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyreethylester og 0,2 g (0,005 mol) knust natriumhydroxyd i vandig ethanol (5 ml vann og 4 ml ethanol) ble oppvarmet under tilbakeløpskoking i en halv time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml vann og ble ekstrahert to ganger med ether. Det vandige lag ble surgjort med 3 N saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten under dannelse av 0,84 g av krystaller, sm.p. 218-20°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C^HgN^Cl: C, 54,09; H, 3,14; N, 19,41 Funnet: C, 53,94; H, 3,23; N, 19,09.

Eksempel 2

2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En blanding av 14,6 g (0,04 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyreethylester, 2,9 g (0,073 mol) natriumhydroxydpellets og 150 ml ethanol/vann (1:1) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 45 min. Reaksjonsblandingen ble helt over i 250 ml vann, ble surgjort med konsentrert saltsyre og filtrert, under dannelse av 12,8 g (97 %) av et hvitt fast materiale. En 2 g porsjon ble omkrystallisert fra methanol/vann under dannelse av 1,2 g hvite nåler, sm.p. 271-273°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C14<H>10<N>3O2Cl:C, 58,45; H, 3,50; N, 14,61 Funnet: C, 58,30; H, 3,50; N, 14,57.

Eksempel 3

2-( 2- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- bJpyridin- 3- eddiksyre

En blanding av 9,7 g (0,0308 mol) 2-(2-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyreethylester, 2,5 g (0,0339 mol) natriumhydroxyd (pellets) og 100 ml ethanol/vann (1:1) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en time. Ethanolen ble fordampet, og den gjenværende vandige løsning ble ekstrahert med 2 x 30 ml methylenklorid. Det vandige lag ble surgjort med konsentrert saltsyre og ble filtrert. Filterkaken ble omkrystallisert fra ethanol/vann under dannelse av 7,0 g

(79 %). En 2,0 g porsjon ble omkrystallisert fra ethan-ol/isopropylether under dannelse av hvite nåler, sm.p. 227-228°C.

Analyse:

Beregnet for C14<H>10<N>3O2Cl:C, 58,45; H, 3,50; N, 14,61 Funnet: C, 58,55; H, 3/54; N, 14,54.

Eksempel 4

2-( 3- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En blanding av 6,0 g (0,019 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyreethylester, 0,9 g (0,023 mol) natriumhydroxydpellets og 50 ml ethanol/vann (2:1) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ethanolen fordampet i vakuum. Den gjenværende vandige blanding ble fortynnet med 40 ml vann og ble ekstrahert med 2 x 25 ml diethylether. Den vandige løsning ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 5-6. Etter at utfellingen var fullført, ble det faste materiale oppsamlet ved filtrering under dannelse av 5,9 g (100 %). Omkrystallisering fra ethanol gav 4,7 g av kremfargede nåler, sm.p. 214-216°C.

Analyse:

Beregnet for C14<H>1o<N>302Cl:C, 58,45; H, 3,50; N, 14,61 Funnet: C, 58,25; H, 3,51; N, 14,55.

Eksempel 5

2-( 3- fluorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En blanding av 20,44 g (0,065 mol) N-[3-[(3-fluor-benzoyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester og 75 ml ethylenglykol ble opvarmet til 195°C i 40 min. Vann ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding, og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering. Det faste materiale ble suspendert i 2 x 100 ml vann og ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 17,75 g urent 2-(3-fluorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyreethylester. En porsjon av dette faste materiale (6,0 g, 0,02 mol) sammen med 0,9 g (0,0231 mol) natriumhydroxydpellets og 50 ml ethanol/vann

(1:1) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en time. Ethan-

olen ble fordampet. Den gjenværende vandige blanding ble avkjølt, ble fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med 2 x 25 ml diethylether. Den vandige del-ble surgjort til pH 3

med konsentrert saltsyre. Etter at utfellingen var full-

ført, ble det faste materiale oppsamlet ved filtrering. Filterkaken ble suspendert i ethanol og filtrert under dannelse av 4,94 g (91 %). Omkrystallisering av en 1,2 g prøve fra tetrahydrofuran gav 1,1 g av et off-hvitt fast materiale, sm.p. 243-245°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C14<H>10<N>3O2F: C, 61,99; H, 3,72; N, 15,49 Funnet: C, 61,95; H, 3,73; N, 15,44.

Eksempel 6

2-( 4- bromfenyl) 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En blanding av 7,00 g (0,0194 mol 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyreethylester, 0,88 g (0,0220 mol) natriumhydroxyd og 100 ml 95 % ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i en time. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt og filtrert. Filterkaken (7,3 g) ble oppløst i varmt vann, ble surgjort med konsentrert saltsyre og avkjølt. Det utfelte fast materiale ble oppsamlet ved filtrering, og filterkaken ble skyllet med vann under dannelse av 5,6 g (87 %) krystaller. Omkrystallisering fra tetrahydrofuran-methanol gav 5,4 g hvite nåler, sm.p. 264-267°C.

Analyse:

Beregnet for C14H10N3O2Br:C, 50,63; H, 3,03; N, 12,65 Funnet: C, 50,38; H, 2,97; N, 12,70.

Eksempel 7

2-( 4- fluorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En løsning av 70,0 g (0,2205 mol) N-[3-[(4-fluorbenzo-yl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester i ethylenglykol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, ble avkjølt, og 14 % av løsningen ble fjernet. Til den gjenværende løsning

(0,19 mol) ble tilsatt 88 ml vann og 21,4 g (0,38 mol) fast kaliumhydroxydpellets. Løsningen ble oppvarmet til tilbake-løpskoking i ytterligere 1 1/4 time, ble filtrert i 2 1 isvann og surgjort med 3 N saltsyre. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 60°C over natten under dannelse av 45,5 g uren tittelforbindelse (88 % utbytte). En 3,5 g porsjon av det faste materiale ble oppløst i varm methanol og filtrert varm, og vann ble tilsatt "til blakningspunktet. Etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet og omkrystallisert igjen fra methanol/vann, under dannelse av 2,0 g av tittelforbindelsen etter tørking under høyvakuum ved 50°C, sm.p. >250°C.

Analyse:

Beregnet for C14<H>10<N>3O2F: C, 61,99; H, 3,72; N, 15,49 Funnet: C, 61,83; H, 3,71; N, 15,39.

Eksempel 8

2-( 3- bromfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En løsning av 4,8 g (0,0133 mol) 2-(3-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyreethylester, 50 ml 95 % ethanol, 0,6 g (0,014 mol) natriumhydroxydpellets og 5 ml vann ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Ethanolen ble fordampet, og 50 ml vann ble tilsatt. Iseddik ble dråpevis tilsatt inntil utfellingen startet (nøytral pH). Det utfelte faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble omkrystallisert fra ethanol-tetrahydrofuran, under dannelse av 3,9 g (88 % utbytte) av hvite nåler, sm.p. 247-249°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^n^C^B^C, 50,63; H, 3,03; N, 12,65 Funnet: C, 50,70; H, 3,02; N, 12,80.

Eksempel 9

2-( 2- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En løsning av 18,0 g (0,064 mol) 2-(2-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyreethylester, 5,6 g (0,100 mol) kaliumhydroxydpellets, 250 ml 95 % ethanol og 10 ml vann ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 1/2 time. Løs- ningen ble fordampet til 1/3 volum og ble deretter fortynnet med 50 ml vann og surgjort med iseddik. 200 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble filtrert etter at utfellingen var fullstendig, under dannelse av 15,5 g (96 %) av et granulært fast materiale. Omkrystallisering av en 2,0 g porsjon to ganger fra ethanol-vann gav 1,5 g av-et off-hvitt granulært, fast materiale, sm.p. 224-225°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C13<H>10N4O2: C, 61,41; H, 3;96"; N, 22,04 Funnet: C, 61,28; H, 3,94; N, 21,98.

Eksempel 10

2-[ 3-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-eddiksyre

En blanding av 22,0 g (0,06 mol) N-[3-[[3-(trifluormethyl) -benzoyl] -amino] -2-pyridinyl] -glycinethylester og 100 ml ethylenglykol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 40 min. Reaksjonsblandingen ble helt over i 300 ml vann og ble avkjølt. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med 200 ml vann og tørket. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylether/tetrahydrofuran under dannelse av 18,4 g (0,053 mol) urent 2-(3-tri-fluormethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyreethylester i to masser. Dette faste materiale sammen med 4,7 g (0,084 mol) kaliumhydroxydpellets, 150 ml 95 % ethanol og 10 ml vann ble kokt under tilbakeløpskjøling 1 2 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 100 ml vann og ble ekstrahert med 2 x 30 ml methylenklorid. Den vandige del ble surgjort med iseddik og ble filtrert etter at utfellingen var fullført. Filterkaken ble suspendert i 200 ml vann og ble filtrert. Omkrystallisering fra tetrahydrofuran-isopropylether gav 15,3 g (91 %). En 1,6 prøve ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropylether under dannelse av 1,0 g av et off-hvitt fast materiale, sm.p. 240-241,5°C.

Analyse:

Beregnet for C15H1o<N>302F3:C, 56,08; H, 3,12; N, 13,08

Funnet: C, 55,72; H, 3,16; N, 12,76.

Eksempel 11

2-[ 4-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-eddiksyre

En blanding av 17,7 g (0,051 mol) 2-[4-(trifluormethyl) -fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin]-3-eddiksyreethylester, 4,5 g (0,080 mol) kaliumhydroxydpellets, 150 ml 95 % ethanol og 10 ml vann ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 1/2 time. Ethanolen ble fordampet i vakuum, residuet ble surgjort med iseddik, og blandingen ble filtrert. Filterkaken ble suspendert i 300 ml vann og ble filtrert. Filterkaken ble lufttørket (17 g) og omkrystallisert fra ethanol-vann under dannelse av 12,21 g (75 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 240-241°C.

Analyse:

Beregnet for<C>15<H>10N3O2F3:C, 56,08; H, 3,14; N, 13,08 Funnet: C, 56,02; H, 3,11; N, 13,07.

Eksempel 12

2-( 3, 4- diklorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En blanding av 33 g (0,09 mol) N-[3-[(3,4-diklorbenzo-yl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester og 167 ml ethylenglykol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1 1/2 time. Etter avkjøling ble 8,4 g kaliumhydroxyd i 40 ml vann tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-koking i en time. Løsningen ble filtrert for å fjerne et gult uløselig bunnfall, filtratet ble fortynnet med 650 ml vann og ble surgjort med ethanolisk hydrogenklorid. Det faste materiale som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum, først ved 50°C over natten og deretter ved 70°C i 2 1/2 time, under dannelse av 25,3 g (98 %), sm.p. 248-49°C.

Analyse:

Beregnet for C^<H>g^C^C^:C, 52,20; H, 2,82; N, 13,04 Funnet: C, 52,15; H, 2,85; N, 12,92.

Eksempel 13

2-( 4- methoxyfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En blanding av 3 2 g (0,1 mol) N-[3-[(4-methoxybenzo-yl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester og 167 ml ethylenglykol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1 1/2 time. Etter avkjøling ble 8,4 g kaliumhydroxyd i 40 ml vann tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-koking i en time. Løsningen ble filtrert for å fjerne et gult bunnfall, filtratet ble fortynnet med 650 ml vann og ble surgjort med 3 N saltsyre. Det faste materiale som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten under dannelse av 25,5 g (90,1 % utbytte). En 0,5 g prøve ble omkrystallisert fra ethanol, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald ethanol og vann og ble tørket under høyvakuum ved 70°C i to dager under dannelse av 0,47 g krystaller, sm.p. 260-63°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^: C, 63,60; H, 4,63; N, 14,83 Funnet: C, 63,52; H, 4,63; N, 14,74.

Eksempel 14

2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- propansyre

142 g (0,409 mol) 3-[[3-[(4-klorbenzoyl)-amino]-2-pyridinyl]-amino]-propansyreethylester ble kokt under til-bakeløpskjøling i 725 ml ethylenglykol under en nitrogenatmosfære i 2 timer inntil en løsning ble dannet. 31,9 g (0,57 mol) fast kaliumhydroxyd og 125 ml vann ble tilsatt til den varme løsning, og et fast materiale ble utfelt. Etter at suspensjonen var kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 1/2 time, ble den helt over i 2 1 isvann og ble surgjort med 3 N saltsyreløsning. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket under høyvakuum ved 70°C under dannelse av 96,9 g av et fast materiale.

'H NMR av det faste materiale viste at det inneholdt en blanding av tittelproduktet og 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin. Det faste materiale ble triturert i 500 ml pyridin ved romtemperatur og ble filtrert for å fjerne 2-(4-

klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin. Det faste materiale ble skyllet grundig med vann. Filtratet og vaskeløsningene ble fordampet ved redusert trykk inntil en vandig suspensjon var tilbake. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og skyllet med vann under dannelse av 45,5 g fast materiale (37 % utbytte). En 2,0 g prøve av det faste materiale ble oppløst i varm methanol, og løsningen ble filtrert varm. Etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum ved romtemperatur under dannelse av 0,65 g av et fast materiale, sm.p. 232-234°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>12N302C1:C, 59,71; H, 4,01; N, 13,93 Funnet: C, 59,44; H, 4,04; N, 14,05.

Eksempel 15

2-( 4- klorfenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- bjpyridin- l- eddiksyrehydrat

En blanding av 8,4 g (0,027 mol) 2-(4-klorfenyl)-1H-imidazof4,5-b]pyridin-l-eddiksyreethylester og 2,25 g (0,04 mol) kaliumhydroxyd i 75 ml 95 % ethanol og 5 ml vann ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 1/2 time. Blandingen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann og ble surgjort med iseddik. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum over natten ved 60°C under dannelse av 7,4 g (95 % utbytte).

En 1,4 g prøve ble oppløst i ca. 450 ml kokende methanol, og løsningen ble behandlet med Florisil® og filtrert. Filtratet ble konsentrert og fortynnet med vann. Et krystallinsk bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 60°C i 4 timer, deretter ved romtemperatur over helgen under dannelse av 0,16 g av fast mteriale, sm.p. 194-96°C.

Analyse:

Beregnet for C14<H>10<N>3O2Cl-H20: C, 55,00; H, 3,96;

N, 13,74

Funnet: C, 54,95; H, 3,98;

N, 13,45.

Eksempel 16

2-( 5- brom- 2- furanyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En løsning av 110 g (0,30 mol) N-[3-[(5-brom-2-furan-ylcarbonyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester i 510 ml ethylenglykol ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, og 100 ml vann og 23,25 g (0,41 mol) kaliumhydroxydpellets ble tilsatt. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 1/2 time og ble filtrert varm i 2 1"isvann.

En 3 N saltsyreløsning ble tilsatt inntil suspensjonen ble

sur. Etter omrøring over natten ble det faste materiale oppsamlet ved filtrering og skyllet med vann. Mesteparten av det våte materiale ble tørket ved 56°C over natten under høyvakuum under dannelse av 79,5 g urent materiale (82 % utbytte). En del (3,0 g av det våte materiale) ble oppløst i varm methanol, ble filtrert og avkjølt til romtemperatur. Tilsetning av vann forårsaket utfelling av et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann og tørket ved høyvakuum ved 56°C under dannelse av 1,59 g av tittelforbindelsen, sm.p. 229-231°C.

Analyse:

Beregnet for C12<H>8N303Br: C, 44,74; H, 2,50; N, 13,04 Funnet: C, 44,83; H, 2,42; N, 12,92.

Eksempel 17

2-( 4- nitrofenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyrehydrat [ 1:13

Under en nitrogenatmosfære ble en suspensjon av 47,4 g (0,138 mol) N-[3-[(4-nitrobenzoyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester i 235 ml ethylenglykol kokt under tilbake-løpskjøling og under omrøring i 1 1/2 time. En løsning ble dannet under oppvarming. Løsningen ble avkjølt, og 41,5 ml vann og 10,6 g (0,189 mol) kaliumhydroxydpellets ble til-

satt. Et fast materiale ble utfelt, men etter oppvarming ble en løsning igjen dannet. Løsningen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 2 timer, ble avkjølt og helt over i 750 ml isvann. Etter surgjøring med en 3 N saltsyreløsning ble et gult fast materiale utfelt. Det faste materiale ble opp-

samlet ved filtrering og ble skyllet med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm methanol, ble filtrert varm og avkjølt til romtemperatur. Tilsetning av vann bevirket utfelling av et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum under dannelse av 16,4 g av et orangefarget fast materiale (40 % utbytte). 1,0 g av det faste materiale ble oppløst i varm methanol, og løsningen ble behandlet med carbon, ble filtrert varm og avkjølt til romtemperatur som bevirket at et fast materiale ble utfelt. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 0,61 g av tittelforbindelsen, sm.p. 249-251°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^N^: C, 53,17; H, 3,82; N, 17,71 Funnet: C, 52,86; H, 3,64; N, 17,49.

Eksempel 18

( S)- 2-( 4- klorfenyl)- a- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-eddiksyre

En blanding av 4,0 g (0,016 mol) (S)-N-[3-[(4-klor-fenyl)-amino]-2-pyridinyl]-alaninethylester og 20 ml ethylenglykol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 11/2 time. Til den avkjølte reaksjonsblanding ble tilsatt 4 ml vann og 0,9 g (0,016 mol) kaliumhydroxyd. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,75 timer og ble deretter filtrert i 70 ml isvann. Et fast materiale ble utfelt etter surgjøring med konsentrert saltsyre. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med

vann, ble oppløst i varm methanol, og løsningen ble behandlet med magnesiumsulfat og carbon mens den var varm. Blandingen ble filtrert varm. Etter avkjøling til romtemperatur ble et fast materiale dannet som ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum under dannelse av 1,20 g av fast materiale. Det faste materiale ble oppløst på nytt i varm methanol, og løsningen ble filtrert varm og avkjølt til romtemperatur som forårsaket utfelling av et fast materiale. Vann ble tilsatt, og det faste materiale ble oppsamlet ved

filtrering, ble skyllet med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C under dannelse av tittelforbindelsen, sm.p. 226-229°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>12<N>302C1:C, 59,71; H, 4,01; N, 13,93

Funnet: C, 59,82; H, 3,98; N, 14,02.

Eksempel 19

2- fenyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

10,32 g (0,034 mol) N-[3-(benzoylamino)-2-pyridinyl]-glycinethylester i to oppdelte porsjoner ble oppvarmet i en glasskolbe i Wood's metallbad til 190°C under en strøm av nitrogen, en porsjon i 15 min. og den andre i 7 min. De grønne glassaktige residuer ble oppløst i methylenklorid,

ble kombinert og omrørt med 90 g Florisi i en time. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til en olje som krystalliserte. Det faste materiale ble omkrystallisert fra hexan under dannelse av et krystallinsk, fast materiale som ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten under dannelse av 3,67 g (38 %) av krystaller, sm.p. 93-95°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>15<N>302: C, 68,31; H, 5,37; N, 14,94 Funnet: C, 68,40; H, 5,35; N, 14,88.

Eksempel 20

2- fenyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En 7,62 g (0,028 mol) prøve av N-[2-[[aminocarbonyl)-methyl]-amino]-3-pyridinyl]-benzamid ble oppvarmet i en glasskolbe i Wood's metallbad under en strøm av nitrogen til 200°C i 7 min. Det grønne faste residuum ble brutt opp med en glasstav i methanol, og det faste materiale ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og bunnfallet som ble dannet ble separert ved filtrering to ganger. Det faste materiale ble kombinert og omkrystallisert fra kokende vann under dannelse av 3,19 g (45 %) av hvite nåler som ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, sm.p. 226-7°C.

Analyse:

Beregnet for C14<H>12<N>4Cl: C'66,66; H, 4,79; N, 22,21 Funnet: C, 66,63; H, 4,75; N, 22,25.

Eksempel 21

2-( 2- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

5,14 g (0,019 mol) fast N-[2-[(2-amino-2-oxoethyl)-amino]-3-pyridinyl]-2-pyridincarboxamid ble oppvarmet i en glasskolbe til 210-15°C i Wood's metallbad under omrøring med en glasstav i 4 1/2 min. Det mørkegrønne residuum ble triturert med 125 ml methylenklorid, og det uløselige materiale ble filtrert fra. Dette grønne faste materiale ble oppløst i 450 ml methanol, ble behandlet med 0,9 g carbon og filtrert gjennom celitt. Det gule filtrat ble konsentrert på en rotasjonsfordamper under dannelse av et gult krystallinsk, fast materiale. Det faste materiale ble filtrert og omkrystallisert fra methanol (tre masser ved progressiv konsentrering). Massene ble kombinert og omkrystallisert fra methanol-vann under dannelse av et bunnfall som ble oppsamlet og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 2,26 g (47 %) av lyse gule krystaller, sm.p. 275-78°C.

Analyse:

Beregnet for<C>13<H>11N50: C, 61,65; H, 4,38; N, 27,65 Funnet: C, 61,33; H, 4,30; N, 27,27.

Eksempel 22

2-( 2- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

21,9 g (0,069 mol) fast N-[3-[(2-pyridinylcarbonyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester ble oppvarmet i en glasskolbe til 210-220°C under anvendelse av en varmemantel i 7 1/2 min. Residuet ble oppløst i methylenklorid, ble behandlet med 25,6 g carbon og ble filtrert gjennom en celittpute. Filtratet ble fordampet til et mørkt residuum som ble tatt opp i ethylacetat og filtrert for å fjerne et uløselig brunt fast materiale. Det konsentrerte ethylace-tatfiltrat ble anbrakt på 400 g av en silicagelkolonne og

eluert med ethylacetat. De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet til et fast materiale som ble anbrakt under høyvakuum i flere timer. Det faste residuum (6,9 g) ble

omkrystallisert fra ethanol-vann og ble avkjølt over natten. Det krystallinske bunnfall ble filtrert, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 6,34 g av tittelforbindelsen (31 %), sm.p. 109-111°C.

Analyse:

Beregnet for C1c) E1^^ 02: C, 63,82; H, 5,00; N, 19,85 Funnet: C, 64,06; H, 5,00; N, 20,26.

Eksempel 23

2-( 4- klor- 2- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

Krystalliseringen ble bevirket ved oppvarming av

12,3 g (0,037 mol) N-[3-[[(4-klor-2-pyridinyl)-carbonyl]-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester til 200-210°C (oljebad) i 15 min. Det mørke residuum ble oppløst i methylenklorid og ble filtrert. Filtratet ble behandlet med Florisil®, ble filtrert og fordampet til en olje som krystalliserte ved henstand. Det faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-vann, ble vasket med 50 % vandig methanol og ble tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 2,44 g (21 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 99-101°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>13<N>402C1:C, 56,88; H, 4,14; N, 17,69 Funnet: C, 56,88; H, 4,13; N, 17,64.

Eksempel 24

2-( 3- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

12,84 g (0,038 mol) N-[3-[(3-klorbenzoyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester ble oppvarmet i en glasskolbe til 210-20°C i Wood's metallbad i 7 min. Residuet ble opp-løst i methylenklorid, ble behandlet med carbon og filtrert gjennom en celittpute. Det orangefargede filtrat ble behandlet med Florisil® under dannelse av et lyserødt filtrat.

Filtratet ble fordampet under dannelse av et fast materiale

som ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-petroleumether.

Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med petroleumether

og tørket under høyvakuum ved 50°C i 5 timer under dannelse av 5,3 g (44 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 98-99,8°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>14<N>302C1:C, 60,86; H, 4,47; N, 13,31 Funnet: C, 60,92; H, 4,54; N, 13,24.

Eksempel 25

2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

15,5 g (0,04 mol) N-[3-[(4-klorbenzoyl)-amino]-2-pyridinyl] -glycinethylester ble oppvarmet i en glasskolbe ved 210-20°C i Wood's metallbad i 8 min. Residuet ble oppløst i methylenklorid, ble behandlet med carbon og filtrert gjennom en celittpute. Filtratet (rødt) ble behandlet med Floris under dannelse av et fargeløst filtrat. Filtratet ble fordampet under dannelse av et fast materiale som ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-petroleumether. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med petroleumether (sammen med en liten mengde tetrahydrofuran) og ble tørket under høyvakuum ved 50°C over natten under dannelse av 7,0 g (48 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 123-24°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>14<N>302C1:C, 60,86; H, 4,47; N, 13,31 Funnet: C, 60,91; H, 4,48; N, 13,34.

Eksempel 26

2-( 4- methoxyfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

12,8 g (0,039 mol) N-[3-[(4-methoxybenzoyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester ble oppvarmet i en glasskolbe i Wood's metallbad til 210-220°C i 6 min. Residuet ble opp-

løst i methylenklorid, ble behandlet med carbon og filtrert gjennom en celittpute. Filtratet (mørkt orange) ble behand-

let med Florisil® under dannelse av et lyst orange filtrat. Filtratet ble fordampet til et fast materiale som ble

omkrystallisert fra tetrahydrofuran-petroleumether. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med tetrahydrofuran-petroleumether og ble tørket under høyvakuum ved 50°C over natten under dannelse av 3,58 g (29,5 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 107-8°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>17N303: C, 65,58; H, 5,50; N, 13,50 Funnet: C, 65,69; H, 5,53; N, 13,46.

Eksempel 27

2-( 2- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

15,0 g (0,045 mol) fast N-[3-[(2-klorbenzoyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester ble oppvarmet i Wood's metallbad til 210-20°C i 9 min. Residuet ble oppløst i methylenklorid, ble behandlet med 90 g Florisi 1® og ble filtrert. Filtratet ble behandlet med avfargende carbon og ble filtrert gjennom en celittpute under dannelse av et gult filtrat. Filtratet ble fordampet til en olje som krystalliserte ved henstand. Det faste materiale (3,0 g) ble omkrystallisert fra petroleumether-tetrahydrofuran (minimal mengde) ved avkjøling i en fryser over natten. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med petroleumether-tetrahydrofuran og ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur under dannelse av 1,62 g (11 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 64-66°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^N^Cl:!:, 60,86; H, 4,47; N, 13,30 Funnet: C, 61,07; H, 4,52; N, 13,30.

Eksempel 28

2-( 2- methoxyfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester- hydroklorid [ 1:1]

13,75 g (0,042 mol) fast N-[3-[(2-methoxybenzoy1)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester ble oppvarmet i et glasskår i Wood's metallbad til 210-20°C i 2 min. og deretter ved 215-20°C i 2 min. Residuet ble oppløst i methylenklorid, ble behandlet med aktivert carbon og

filtrert gjennom en celittpute. Filtratet (mørkt orange) ble behandlet med Florisi 1® under dannelse av et mørkt filtrat som ble fordampet under dannelse av en olje. Oljen ble oppløst i isopropylalkohol, ble filtrert, og filtratet ble surgjort med methanolisk hydrogenklorid og fortynnet med isopropylether. Den krystallinske masse ble oppsamlet, vasket med isopropylether-isopropylalkohol (minimal mengde) og ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 1,6 g (11 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 177-80°C.

Analyse:

Beregnet for<C>17<H>18<N>303C1:C, 58,71; H, 5,22; N, 12,08 Funnet: C, 58,64; H, 5,24; N, 12,06.

Eksempel 29

2-( 4- klor- 2- pyridinyl)- 3-[ 2-( 4- methyl- l- piperazinyl)- 2- oxoethyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

En løsning av 0,66 g (0,0061 mol) ethylklorformiat i 20 ml methylenklorid ble langsomt tilsatt til en løsning av 1,75 g (0,006 mol) 2-(4-klor-2-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridineddiksyre og 0,68 g (0,0067 mol) triethylamin i 75 ml methylenklorid. Etter at løsningen var omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble en løsning av 0,61 g (0,0061 mol) N-methylpiperazin i methylenklorid langsomt tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom fortynnet saltsyre og diethylether. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert to ganger med diethylether og tre ganger med methylenklorid. Det vandige lag ble nøytralisert (pH 7) og avkjølt. Den lille mengde av bunnfall ble fjernet ved filtrering. Det vandige filtrat ble gjort basisk og ekstrahert tre ganger med methylenklorid. Methylenkloridekstraktene ble kombinert og fordampet til en gummi. Gummiresiduet ble renset ved aluminiumoxydkolonnekromatografi (Brockman, aktivitet 1, 80-200 mesh, 40 g) ved eluering med 20 % aceton/80 % benzen.

De egnede fraksjoner (TLC) ble kombinert og fordampet. Residuet ble krystallisert fra aceton/petroleumether (koke punkt 50-110°C). Det krystallinske, faste materiale ble oppsamlet, vasket med petroleumether og isopropylether og ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur, under dannelse av 0,54 g (24 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 174-75°C.

Analyse:

Beregnet for<C>18<H>19N60C1: C, 5-8,30; H, 5,16; N, 22,66

Funnet: C, 58,29; H, 5,21; N, 22,53.

Eksempel 30

2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En blanding av 6,0 g (0,02 mol) N-[2-[(2-amino-2-oxoethyl)-amino]-3-pyridinyl]-4-klorbenzamid i 150 ml ethylenglykol ble oppvarmet til 190°C i 40 min. Det dannede bunnfall ble filtrert fra og vasket med vann. Filtratet ble fortynnet med vann under dannelse av en andre masse. Den første masse ble oppvarmet til koking i 300 ml methanol, ble filtrert gjennom en celittpute, ble kimet og avkjølt over natten. Det krystallinske bunnfall ble filtrert, vasket med kald methanol og tørket under høyvakuum ved 60°C over natten, under dannelse av 1,42 g (25 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 270-l°C.

Analyse:

Beregnet for C14<H>11<N>4OCl: C, 58,65; H, 3,87; N, 19,54 Funnet: C, 58,38; H, 3,86; N, 19,56.

Eksempel 31

2-( 2- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- bJpyridin- 3- acetamid- hydroklorid [ 1:1]

7,1 g (0,023 mol) fast N-[2-[(2-amino-2-oxoethyl)-amino]-3-pyridinyl]-2-klorbenzamid ble oppvarmet i et glasskår til 210°C i Wood's metallbad i 6 min. Residuet ble opp-løst i 800 ml methanol og ble behandlet med 5,25 g carbon. - Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble fordampet til tørrhet under dannelse av 6,3 g residuum (85 % råutbytte). En 2 g prøve ble oppløst i 250 ml ethylacetat og ble filtrert. Filtratet ble surgjort med etherisk hydrogenklorid under dannelse av et gummiaktig bunnfall som ble oppløst ved tilsetning av methanolisk hydrogenklorid. Det

krystallinske bunnfall som ble dannet ble filtrert, vasket med acetonitril og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra methanol (minimal mengde)/ethylacetat under dannelse av et lyst gult fast materiale som ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur over helgen, under dannelse av 1,2 g av tittelforbindelsen, sm.p. 250-55°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for<C>14<H>11N40C1-HC1: C, 52,03; H, 3,74;

N, 17,33

Funnet: C, 51,77; H, 3,75;

N, 17,02.

Eksempel 32

2-( 3- klorfenyl)- 3-[ 2-( 4- methyl- l- piperazinyl)- 2- oxoethyl]-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridinfumarat [ 2:3]

En strøm nitrogengass ble boblet gjennom en omrørt løsning av 3,68 g (0,0128 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,07 g (0,0128 mol) l,l'-carbonyldiimidazol og 70 ml vannfritt tetrahydrofuran i 2 1/2 time ved romtemperatur. En løsning av N-methylpiperazin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt (rask dråpevis tilsetning), og omrøringen ble fortsatt i 4 timer ved romtemperatur. Tetra-hydrof uranet ble fordampet, og residuet ble oppløst i 75 ml methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble vasket med 2 x 30 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble omdannet til seskvifumaratsaltet og ble krystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether. Omkrystallisering to ganger fra isopropylalkohol-isopropylether gav 3,2 g (46 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 190-193°C under spaltning.

Analyse: Beregnet for C25<H>26<N>507C1:C, 55,20; H, 4,82; N, 12,87 Funnet: C, 55,44; H, 4,96; N, 13,23.

Eksempel 33

2-( 3- fluorfenyl)- 3-[ 2-( 4- methyl- l- piperazinyl)- 2- oxoethyl]-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin, fumarat [ 2:3]

En strøm av nitrogengass ble boblet gjennom en omrørt suspensjon av 4,1 g (0,0151 mol) 2-(3-fluorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,5 g~(0,0151 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran i 2 timer ved romtemperatur. En løsning av 1,5 g (0,0151 mol) N-methylpiperazin i 5 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsløsningen ble omrørt i 3 1/2 time ved romtemperatur. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble oppløst i 75 ml methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble vasket med 2 x 30 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble omdannet til seskvifumaratsaltet og ble krystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether. Omkrystallisering to ganger fra isopropylalkohol-isopropylether gav 5,2 g (66 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 183-185°C.

Analyse:

Beregnet for C25H26N5O7F: C, 56,92; H, 4,97; N, 13,28 Funnet: C, 57,20; H, 5,08; N, 13,61.

Eksempel 34

2-( 4- fluorfenyl)- 3-[ 2-( 4- methyl- l- piperazinyl)- 2- oxoethyl]-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin, fumarat [ 1:1]

En strøm av nitrogengass ble boblet gjennom en omrørt suspensjon av 3,6 g (0,0133 mol) 2-(4-fluorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,2 g (0,133 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 50 ml vannfritt tetrahydrofuran i 3 timer ved romtemperatur. En løsning av 1,3 g (0,133 mol)

N-methylpiperazin i 10 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt, og løsningen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble oppløst i 75 ml methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble vasket med 3 x 25 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble omdannet til fumaratsaltet og krystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 5,3 g (85 %). Omkrystallisering fra isopropyl alkohol-isopropylether gav 5,1 g av et hvitt fast materiale, sm.p. 187-188,5°C.

Analyse:

Beregnet for C23<H>24<N>5O5F: C, 58,84; H, 5,15; N, 14,92 Funnet: C, 58,49; H, 5,23; N, 14,75.

Eksempel 35

2-( 4- klorfenyl)- 3-[ 2-( 4- methyl- l- piperazinyl)- 2- oxoethyl]-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin, fumarat [ 1:1]

En strøm av nitrogengass ble boblet gjennom en omrørt suspensjon av 2,32 g (0,0081 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,31 g (0,0081 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 50 ml vannfritt tetrahydrofuran i 3 timer ved romtemperatur. En løsning av 0,81 g (0,0081 mol) N-methylpiperazin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble oppløst i 75 ml methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble vasket med 3 x 25 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble omdannet til fumaratsaltet og ble krystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 3,52 g (89 %) av ubetydelig uren tittelforbindelse. Omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether gav 2,5 g (av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 190-196°C.

Analyse:

Beregnet for 023^4^<0>501:0, 56,85; H, 4,98; N, 14,41 Funnet: C, 57,10; H, 5,24; N, 14,35.

Eksempel 36

2-( 4- bromfenyl)- 3-[ 2-( 4- methyl- l- piperazinyl)- 2- oxoethyl]-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridinfumarat [ 1:1]

En suspensjon av 4,4 g (0,0133 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,2 g (0,0133 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom blandingen i 3 timer. Til den resulterende løsning ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,3 g (0,0133 mol) N-methylpiperazin i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Tetra-hydrof uranet ble fordampet, og residuet ble tatt opp i 75 ml methylenklorid og ble vasket med 3 x 25 ml vann. Methylen-kloridløsningen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble omdannet til-fumaratsaltet og krystallisert fra ethanol-ethylacetat under dannelse av 6,5 g. Omkrystallisering fra ethanol-ethylacetat og deretter fra isopropylalkohol-isopropylether gav 3,2 g (45 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 203-203,5°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C23<H>24<N>505Br:C, 52,09; H, 4,56; N, 13,20 Funnet: C, 51,91; H, 4,62; N, 13,26.

Eksempel 37

2-( 3- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 8,7 g (0,029 mol) N-[2-[(2-amino-2-oxoethyl)-amino]-3-pyridinyl]-3-klorbenzamid i 200 ml ethylenglykol ble oppvarmet til 190°C i 40 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble filtrert. Filtratet ble fortynnet med vann under dannelse av et hvitt bunnfall. Blandingen ble avkjølt og bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten og deretter ved 60°C i 6 timer. Prøven ble omkrystallisert fra methanol-vann (ca. 40/60) og ble avkjølt. Det krystallinske bunnfall ble filtrert, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten. Prøven ble tørket på nytt under høyvakuum ved 60°C over natten under dannelse av 5,48 g (66 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 245-47°C.

Analyse:

Beregnet for C14<H>11<N>40C1: C, 58,65; H, 3,87; N, 19,54 Funnet: C, 58,44; H, 3,86; N, 19,56.

Eksempel 38

2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- propansyreethylester

14,5 g (0,042 mol) 3-[[3-[(4-klorbenzoyl)-amino]-2-

pyridinyl]-amino]-propansyreethylester ble oppvarmet i et glasskår ved 202-205°C i et Wood's metallbad i 5 1/4 min. Residuet ble renset på en silicagelkolonne (400 g) ved

eluering med 5 % methanol/95 % toluen. De egnede fraksjoner ble oppsamlet og fordampet til en olje som krystalliserte ved henstand (10,7 g). En 3 g prøve -ble omkrystallisert fra methanol-vann. Det faste materiale ble filtrert, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 1,45 g (~37 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 57-59°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>16<N>302C1:C, 61,91; H, 4,89; N, 12,74 Funnet: C, 62,07; H, 4,92; N, 12,88.

Eksempel 39

2-( 3- bromfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

En løsning av 0,080 mol 3-brombenzoylklorid (friskt fremstilt) i 30 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10-15°C) løsning av 14,4 g (0,075 mol) N-[[3-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester i 100 ml tørr tetrahydrofuran og 100 ml tørr methylenklorid, mens samtidig en løsning av 8,1 g (0,080 mol) triethylamin i 30 ml methylenklorid dråpevis ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentert i vakuum. Residuet ble oppløst i 250 ml methylenklorid og ble vasket med 50 ml vann, 2 x 50 ml 5 % vandig natriumhydroxydløsning, 2 x 50 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum.

Residuet (21 g) ble oppløst i ethanol og oppvarmet på en varmeplate for å omkrystalliseres. Ethanolen ble fordampet, og kontinuerlig oppvarming i ubestemt tid bevirket syklodehydratisering. Smeiten ble avkjølt og løst i 200 ml methylenklorid, og løsningen ble behandlet med Florisil®. Blandingen ble filtrert, Florisil® ble skyllet med en blanding av methylenklorid-tetrahydrofuran. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether under dannelse av 6,6 g

(24 %). En 1,6 g prøve ble oppløst i methylenklorid og igjen behandlet med Florisil®. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether under dannelse av 1,0 g av et hvitt fast materiale, sm.p. 87-90°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>14<N>302Br:C, 53,35; H, 3,92; N, 11,67 Funnet: C, 53,60; H, 3,94; N, 11,92.

Eksempel 40

2-( 4- klorfenyl)- 3-[ 2-( 4- morfolinyl)- 2- oxoethyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin

En strøm av nitrogengass ble boblet gjennom en omrørt suspensjon av 5,96 g (0,0208 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,37 g (0,0208 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ved romtemperatur i 3 timer. Til den resulterende løsning ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,81 g (0,0208 mol) morfolin i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og det krystallinske residuum ble suspendert i vann og filtrert under dannelse av 5,35 g (72 %). Omkrystallisering fra 95 % ethanol gav 4,9 g hvite flak, sm.p. 213-216°C.

Analyse:

Beregnet for C18H17<N>402C1:C, 60,59; H, 4,80; N, 15,70 Funnet: C, 60,84; H, 4,84; N, 15,94.

Eksempel 41

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En strøm av nitrogen ble boblet gjennom en omrørt suspensjon av 4,50 g (0,0157 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,54 g (0,0157 mol) l,l'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt methylenklorid i 2 timer ved romtemperatur. En løsning av 1,50 g (0,0170 mol) N,N-dimethylethylendiamin i 10 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Methylenkloridet ble vasket med 2 x 30 ml vann, 2 x 30 ml 5 % natriumhydroxyd, 30 ml vann og ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet (4,5 g) ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av 3,5 g (62 %) av hvite flak, sm.p. 195-196,5°C.

Analyse:

Beregnet for C18<H>2oN50Cl: C, 60,42; H, 5,63; N, 19,57 Funnet: C, 60,57; H, 5,68; N, 19,87.

Eksempel 42

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5b] pyridin- 3- acetamid- hydroklorid [ 1:2]

0,5 g (0,0014 mol) 2-(4-klorfenyl)-N-[2-(dimethyl-amino) -ethyl] -3H-imidazo[ 4 , 5-b]pyridin-3-acetamid ble opp-løst i aceton, ble surgjort med ethanolisk hydrogenklorid og kimet for å starte krystalliseringen. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med diethylether og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 0,60 g (kvantitativt utbytte), sm.p. 222-25°C.

Analyse: Beregnet for C18H22N50C13:C, 50,19; H, 5,15; N, 16,26 Funnet: C, 50,00; H, 5,25; N, 16,16.

Eksempel 43

2-( 4- klorfenyl)- N-( 3- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamidhydrat [ 1:0, 5]

Under en nitrogenatmosfære ble 2,41 g (0,0190 mol) oxalylklorid dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 5,28 g (0,0184 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin]-3-eddiksyre i 70 ml vannfritt dimethylformamid. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og ble deretter dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (15-20°C) løsning av 1,79 g (0,0190 mol) 3-aminopyridin, 1,92 g (0,0190 mol) triethylamin og 30 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter helt over i 300 ml vann. Blandingen ble filtrert. Filterkaken ble suspendert mellom 200 ml methylenklorid og 100 ml 5 % natriumhydroxyd, og methylenkloridet ble fraskilt. Den vandige del ble ekstrahert med 100 ml methylenklorid. De kombinerte methylenkloridlag ble vasket med 2 x 50 ml 5 % natriumhydroxyd, 50 ml vann, ble tørket

over natriumsulfat og konsentrert. Residuet (4,3 g, 66 %) ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol-isopropylether under dannelse av 3,2 g av et hvitt granulært, fast materiale, sm.p. 217-218°C.

Analyse:

Beregnet for Cig<H>^^<C>»!•5CI: C, 61,21; H, 4,06;

N, 18,78

Funnet: C, 60,93; H, 4,11;

N, 19,04.

Eksempel 44

2-( 4- klorfenyl)- N-( 3- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:1, 5]

0,50 g fast 2-(4-klorfenyl)-N-(3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid ble oppløst i isopropylalkohol og ble surgjort med overskudd av etherisk hydrogenklorid under dannelse av et krystallinsk bunnfall. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med ether og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten under dannelse av 0,58 g (91 %), sm.p. 189-91°C.

Analyse:

Beregnet for<C>19H19N5<0>2.5CI3: C, 49,21; H, 4,13;

N, 15,10

Funnet: C, 49,20; H, 4,06;

N, 15,07.

Eksempel 45

2-( 3- bromfenyl)- 3-[ 2-( 4- methyl- l- piperazinyl)- 2- oxoethyl]-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridinfumarat [ 2:3]

En suspensjon av 3,00 g (0,0090 mol) 2-(3-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,46 g (0,0090 mol)

1,1'-carbonyldiimidazol og 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur med en strøm av nitrogen boblende gjennom blandingen i 3 timer. En løsning av 0,90 g (0,0090 mol) N-methylpiperazin i 10 ml tørr tetrahydrofuran

ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble oppløst i 50 ml methylenklorid og ble vasket med 3 x 25 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (3,0 g) ble omdannet til 1 1/2 fumaratsalt og omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 2,36 g (45 %) av et off-hvitt granulært, fast materiale, sm.p. 192-194,5°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C25H26N507Br:C, 51,03; H, 4,45; N, 11,90 Funnet: C, 51,01; H, 4,46; N, 12,11.

Eksempel 46

2-( 4- klorfenyl)- 3-[ 2- oxo- 2-[ 4-[ 3-( trifluormethyl)- fenyl]- 1-piperazinyl]- ethyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

En suspensjon av 4,0 g (0,014 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,3 g (0,014 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 1000 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur med en strøm av nitrogen som boblet gjennom blandingen i 2 1/2 time. En løsning av 3,2 g (0,014 mol) N-(a, a, a-trifluor-m-tolyl)-piperazin i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 1/2 time. Tetrahydrofuranet ble fordampet og residuet oppløst i 75 ml methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble ekstrahert med 2 x 30 ml 5 % kaliumhydroxydløsning, 30 ml vann, 25 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (6,6 g) ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 3,3 g (74 %) av hvite nåler, sm.p. 185-186,5°C.

Analyse:

Beregnet for C25<H>21<N>50C1F3: C, 60,06; H, 4,24;

N, 14,01

Funnet: C, 59,95; H, 4,16;

N, 13,92.

Eksempel 47

2-( 4- klorfenyl)- N- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble en suspensjon av 6,0 g (0,021 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 3,39 g (0,021 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 2 1/2 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og en løsning av 3,6 g (0,116 mol) monomethylamin i 60 ml tetrahydrofuran ble dråpevis" tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble triturert i 150 ml vann. Det faste materiale ble filtrert og skyllet med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble behandlet med carbon, filtrert og fikk avkjøles. Et fast materiale ble dannet, og vann ble tilsatt for å utfelle mer. Det faste materiale ble filtrert og tørket under vakuum under dannelse av 3,0 g (47,5 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 238-238,5°C.

Analyse:

Beregnet for C15H13<N>40C1: C, 59,91; H, 4,36; N, 18,63 Funnet: C, 59,76; H, 4,37; N, 18,43.

Eksempel 48

2-( 4- klorfenyl)- N, N- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En suspensjon av 3,0 g (0,010 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,7 g (0,010 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 1,0 g dimethylamin i 25 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsbeholderen ble lukket og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble

triturert i 50 ml vann og ble filtrert. Filterkaken ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og deretter fra ethanol, under dannelse av 2,4 g (32 %) av hvite nåler, sm.p. 212-213°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>15<N>40C1: C, 61,05; H, 4,80; N, 17,80 Funnet: C, 60,78; H, 4,76; N, 17,67.

Eksempel 49

2-( 4- klorfenyl)- N, N- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid- hydroklorid [ 1:1]

En blanding av 6,0 g (0,021 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 3,39 g (0 7021 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av dimethylamin i tetrahydrofuran (84 ml av 1 M-løsning, 0,042 mol) ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til den omrørte løsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og det faste materiale ble triturert med vann. Det faste materiale ble oppsamlet og tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble oppløst i tetrahydrofuran og ble surgjort med etherisk hydrogenklorid under dannelse av et krystallinsk bunnfall som ble oppsamlet, vasket med tetrahydrofuran og tørket under høyvakuum over natten ved romtemperatur, under dannelse av 5,3 g (73 %), sm.p. 216-219,5°C.

Analyse:

Beregnet for C16H16N4OCl2:C, 54,71; H, 4,59; N, 15,95 Funnet: C, 54,58; H, 4,64; N, 15,88.

Eksempel 50

2-( 3- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- propansyreethylester- hydroklorid [ 1:1]

17,3 g (0,05 mol) N-[[3-[(3-klorbenzoyl)-amino]-2-pyridinyl]-amino]-propansyreethylester ble oppvarmet til 205°C i et glasskår i Wood's metallbad i 12-13 min.

Residuet ble oppløst i ethylacetat, ble filtrert for å

fjerne små mengder av uløselig materiale og ble fordampet til tørrhet. Residuet ble renset på 400 g silicagelkolonne ved eluering med 5 % methanol/95 % toluen. De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet. De siste fraksjoner

inneholdende produkt ble behandlet med Florisi ror a fjerne farge. Totalt utbytte av fri base var 13,0 g (79 %). En 2,5 g prøve ble oppløst i tetrahydrofuran, ble surgjort

med overskudd av etherisk hydrogenklorid og fikk langsomt krystallisere. Det faste materiale ble oppsamlet og vasket med vannfri ether og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 2,45 g produkt i to masser, sm.p. 144-46°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>16<N>302C1-HC1: C, 55,75; H, 4,68;

N, 11,47

Funnet: C, 55,84; H, 4,66;

N, 11,44.

Eksempel 51

2-( 2- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- propansyreethylester- hydroklorid [ 1:1]

12,36 g (0,036 mol) N-[[3-[(2-klorbenzoyl)-amino]-2-pyridinyl]-amino]-propansyreethylester ble oppvarmet til 220-225°C i et glasskår i Wood's metallbad i 13 min. Residuet ble renset på en 400 g silicagelkolonne ved eluering med 5 % methanol/95 % toluen. De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet til en olje. De siste fraksjoner, inneholdende produkt pluss rødfarge, ble behandlet med Florisil® for å fjerne fargen. Totalt utbytte av fri base var 64 %. En 2,1 g prøve av oljen ble oppløst i tetra-hydrof uran, ble surgjort med etherisk hydrogenklorid og fikk langsomt krystallisere. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet, vasked med kald tetrahydrofuran og diethylether og

ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 1,65 g, sm.p. 173-76°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>16<N>302C1-HCl: C, 55,75; H, 4,68;

N, 11,47

Funnet: C, 55,66; H, 4,68;

N, 11,38.

Eksempel 52

2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre- 1, 1-dimethyleethylester

Under en nitrogenatmosfære ble 8,0 g (0,044 mol) N,N-dimethylformamid-di-tert-butylacetal dråpevis tilsatt i

løpet av en 20 min. periode til en omrørt og tilbakeløps-kokende suspensjon av 3,11 g (0,011 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml tørr benzen. Til-bakeløpskokingen ble fortsatt i 4 timer. Den avkjølte løs-ning ble vasket med 3 x 25 ml fortynnet bicarbonatløsning, 25 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentert i vakuum.

Residuet, 3,6 g (24 %), ble omkrystallisert to ganger fra isopropylether under dannelse av et off-hvitt fast materiale, sm.p. 89-92°C.

Analyse:

Beregnet for C18<H>18N302C1:C, 62,88; H, 5,28; N, 12,22 Funnet: C, 62,91; H, 5,33; N, 12,36.

Eksempel 53 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- ethanthioamid-hydrat [ 1:0, 5]

En blanding av 3,44 g (0,012 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid og 1,47 g (0,0033 mol) fosforpentasulfid i 150 ml tørr acetonitril (tørket over molekylsiler) ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med kokende acetonitril. Det faste residuum i kolben ble behandlet med kokende methanol og ble filtrert. Methanolen og acetonitri-lfiltratene ble kombinert og fordampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med aceton og filtrert gjennom en silicagel filtertrakt. Filtratet ble behandlet med Florisil®, ble filtrert og fordampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med aceton, anbrakt på en silicagelkolonne (7 x 15 cm) og

eluert med aceton. De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet. Residuet ble oppløst i varm methanol, ble behandlet med aktivert carbon og filtrert gjennom en celittpute. Filtratet ble konsentrert for å starte krystalli-

sering. Blandingen ble fortynnet med vann og is og ble deretter filtrert for å oppsamle bunnfallet som ble vasket med vann. Det faste materiale ble tørket under høyvakuum

over natten ved romtemperatur, deretter ved 55°C i 5 timer, under dannelse av 0,31 g produkt (8,3 %), sm.p. 226-29°C

under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C14<H>11<S>N4C1•1/2H20: C, 53,93; H, 3,88;

N, 17,97 "

Funnet: C, 54,26; H, 3,83;

N, 17,68.

Eksempel 54

2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyremethyl-ester

En løsning av 3,1 g (0,1011 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 100 ml methanol og 3 ml konsentrert svovelsyre ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten under en Dean-Stark-felle. Ytterligere 2 ml konsentrert svovelsyre og 50 ml methanol ble tilsatt, og tilbakeløpskokingen ble fortsatt i 12 timer. Methanolen ble fordampet, 50 ml vann ble tilsatt, og fast natriumbicarbonat ble tilsatt inntil blandingen var basisk. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 25 ml ethylacetat. De kombinerte ethyl-acetatekstrakter ble vasket med 25 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (2,5 g) ble kombinert med en prøve erholdt tidligere og ble omkrystallisert fra isopropylether-isopropylalkohol under dannelse av 3,0 g (56 %) hvite nåler, sm.p. 198-200°C.

Analyse:

Beregnet for<C>15<H>12<N>302C1:C, 59,71; H, 4,01; N, 13,93 Funnet: C, 59,64; H, 3,98; N, 13,85.

Eksempel 55

2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyremethyl-ester

En løsning av 3,1 g (0,0108 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 50 ml isopropanol, 50 ml benzen og 5 ml konsentrert svovelsyre ble kokt under til-bakeløpskjøling under en Dean-Stark-felle i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentert, og residuet ble fordelt

mellom 50 ml 5 % kaliumhydroxydløsning og 50 ml ethylacetat. Lagene ble separert, og den vandige porsjon ble ekstrahert med 2 x 25 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert og vasket med 25 ml 5 % kaliumhydroxyd, 25 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av 2,0 g (56 %) av et fast materiale mecf sm.p. 118-120°C. Omkrystallisering fra isopropylether gav 1,7 g off-hvite nåler, sm.p. 117,5-119°C.

Analyse:

Beregnet for<C>17<H>16<N>302C1:C, 61,92; H, 4,89; N, 12,74 Funnet: C, 61,87; H, 4,84; N, 12,67.

Eksempel 56

N, N- dimethyl- 2-[ 4-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H- imidazo[ 4, 5b]-pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 10,0 g (0,031 mol) 2-(4-trifluor-methylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 6,0 g (0,037 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 200 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. Suspensjonen ble oppvarmet til 50°C under nitrogen i 2 timer, ble avkjølt på is og behandlet med en løsning av diethylamin i tetrahydrofuran (4,22 g dimethylamin i 40 ml tetrahydrofuran). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ytterligere dimethylamin (0,071 mol i 30 ml tetrahydrofuran) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert

trykk, det resulterende faste materiale ble triturert i vann, ble filtrert, skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og deretter igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt og avkjølt. Vann ble tilsatt, og det faste materiale ble filtrert og tørket ved 80°C under vakuum under dannelse av 3,55 g (33 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 181-183°C.

Analyse:

Beregnet for C17H15<N>4OF3: C'58>62; H/4,32; N, 16,08 Funnet: C, 58,76; H, 4,37; N, 16,07.

Eksempel 57

3-[ 2-( 4- methyl- l- piperazinyl)- 2- oxoethyl]- 2-( 2- pyridinyl)-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridinfumarat [ 1:1]

En løsning av 3,00 g (0,012 mol) 2-(2-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,94 g (0,012 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne i 2 1/2 time. Nitrogenstrømmen ble stoppet, 1,2 g (0,012 mol) N-methylpiperazin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble lukket og omrørt over helgen. Tetrahydrofuranet ble fordampet, 100 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble gjort basisk med 10 % natriumhydroxydløsning. Blandingen ble ekstrahert med 4 x 25 ml ethylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 25 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resiudet (1,3 g) ble omdannet til fumaratsaltet og krystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether-vann, under dannelse av 1,4 g (26 %).Omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether gav 1,2 g av et hvitt fast materiale, sm.p. 212-213°C.

Analyse:

Beregnet for C22<H>24<N>605: C, 58,40; H, 5,35; N, 18,57 Funnet: C, 58,10; H, 5,34; N, 18,33.

Eksempel 58

2-( 2- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyremethy1-ester- hydroklorid [ 1:1]

En løsning av 2,50 g (0,010 mol) 2-(2-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 50 ml methanol, 5 ml konsentrert svovelsyre og 50 ml benzen ble kokt under tilbake-løpskjøling over natten med en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, ble fortynnet med 50 ml vann og ble gjort basisk med 10 % kaliumcarbonatløsning.Blandingen ble ekstrahert med 3 x 25 ml methylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 25 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i tetrahydrofuran og ble behandlet med

overskudd av etherisk hydrogenklorid, som gav 2,35 g (77 %). Omkrystallisering to ganger fra tetrahydrofuran-methanol gav 1,0 g av et hvitt fast materiale, smrp. 188-190°C.

Analyse:

Beregnet for C14<H>13<N>402C1:C, 55,18; H, 4,30; N, 18,38 Funnet: C, 55,56; H, 4,^30'; N, 18,49.

Eksempel 59

N, N- dimethyl- 2-[ 3-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 3,0 g (0,0093 mol) 2-[(3-trifluormethyl) -fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,5 g (0,0093 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 75 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 4 1/2 time med en strøm av nitrogen som ble boblet gjennom denne. 25 ml av en løsning av dimethylamin i tetrahydrofuran (2 g/100 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble lukket og omrørt over natten. Den resulterende løsning ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 30 ml vann og ble filtrert. Filterkaken ble igjen triturert i 30 ml vann og ble filtrert, under dannelse av 2,6 g (80 %) med sm.p. 136-137,5°C. Omkrystallisering fra tetrahydrofuran-petroleumether gav 2,0 g av et hvitt fast materiale, sm.p. 138-139°C.

Analyse:

Beregnet for C17H15<N>40F3: C, 58,62; H, 4,34; N, 16,08 Funnet: C, 58,44; H, 4,26; N, 16,00.

Eksempel 60

N- methyl- 2-( 2- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En løsning av 2,44 g (0,0096 mol) 2-(2-pyridinyl)-3H-imidazot4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,56 g (0,0096 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur med en strøm av nitrogen som boblet gjennom denne i 5 timer. En løsning av 1 M monomethylamin i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble lukket og omrørt over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet i vakuum, og residuet ble triturert i 30 ml vann og ble filtrert. Filterkaken ble igjen triturert i 30 ml vann og ble filtrert, under dannelse av 1,94 g (76 %) av et fast materiale, sm.p. 228-230°C. Omkrystallisering fra tetrahydrofuran-methanol gav 1,49 g av et hvitt fast materiale, sm.p. 228,5-230°C.

Analyse:

Beregnet for C14H13<N>50: C, 62,91; H, 4,90; N, 26,20 Funnet: C, 62,62; H, 4,84; N, 26,12.

Eksempel 61

2-( 2- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre- l, 1-dimethylethylester

Under en nitrogenatmosfære ble 8,12 g (0,040 mol) N,N-dimethylformamid-di-tert-butylacetal dråpevis tilsatt i løpet av en 20 min. periode til en omrørt, tilbakeløps-kokende suspensjon av 2,54 g (0,010 mol) 2-(2-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml vannfri benzen. Den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i en time og fikk avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2 x 25 ml 10 % kaliumcarbonatløsning, 25 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (3,5 g) ble oppløst i tetrahydrofuran og ble behandlet med overskudd etherisk hydrogenklorid. Det krystallinske, faste materiale ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran under dannelse av 1,5 g (43 %). Tørking i vakuum ved 65°C i 8 timer og deretter ved 78°C over natten gav 1,4 g av forbindelsen som den frie base, sm.p. 124-125,5°C.

Analyse:

Beregnet for C17H18<N>402: C, 65,79; H, 5,84; N, 18,05 Funnet: C, 65,44; H, 5,84; N, 17,99.

Eksempel 62

2-( 4- klorfenyl)- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En blanding av 6,0 g (0,021 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 3,39 g (0,021 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur 2 timer med en strøm av nitrogen som ble

boblet gjennom denne. En løsning av 1,94 g (0,063 mol) di-n-propylamin i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til den omrørte løsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og det faste residuum ble triturert med vann.

Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering"og tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-vann, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over helgen, under dannelse av 3,79 g (59 %) i to masser, sm.p. 156-57°C.

Analyse:

Beregnet for C20H23<N>4OCI: C, 64,77; H, 6,25; N, 15,11 Funnet: C, 64,60; H, 6,26; N, 15,08.

Eksempel 63

2-( 3- klorfenyl)- N- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydroklorid [ 1:1]

En suspensjon av 2,89 g (0,010 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,62 g (0,010 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 125 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur med en strøm av nitrogen som ble boblet gjennom denne i 4 1/2 time. En løsning av 1 M methylamin i tetrahydrofuran (15 ml, 0,015 mol) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble lukket og omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert to ganger i vann (2 x 75 ml) og ble filtrert. Filterkaken (sm.p. 186-189°C) ble

oppløst i isopropylalkohol og ble behandlet med overskudd av etherisk hydrogenklorid, under dannelse av 1,6 g (47 %) av et hvitt flokkulerende, fast materiale som smeltet fra 195-199°C etter at noen få krystaller hadde smeltet mellom 185 og 190°C. Det ble også observert at forlenget oppvarming nedsatte smeltepunktet.

Analyse:

Beregnet for C15H14N4OCl2:C, 53,43; H, 4,18; N, 16,61 Funnet: C, 53,48; H, 4,20; N, 16,60.

Eksempel 64

2-( 4- klorfenyl)- N, N- diethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamidhydrat [ 1:0, 5]

En blanding av 5,64 g (0,020 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 3,18 g (0,"02" mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer med en strøm av nitrogen som ble boblet gjennom denne. En løsning av 2,87 g (0,04 mol) diethylamin i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til den omrørte løsning, og blandingen ble omrørt over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og det faste residuum ble triturert med vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-vann, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over helgen, under dannelse av 3,83 g (57 %), sm.p. 155-56°C.

Analyse:

Beregnet for C18<H>19<N>4OCl•1/2 H20: C, 61,45; H, 5,73;

N, 15,92

Funnet: C, 61,34; H, 5,46;

N, 15,96.

Eksempel 65

2- ( 4- klorfenyl)- N-( 1- methylethyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-3- acetamid

En blanding av 5,0 g (0,017 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,82 g (0,017 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer med en strøm av nitrogen som ble

boblet gjennom denne. En løsning av 2,06 g (0,035 mol) isopropylamin i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og det faste residuum ble

triturert med vann. Det faste materiale ble oppsamlet og tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under avkjøling i en

fryser, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over helgen, under dannelse av 4,0 g (70 %), sm.p. 248-9°C.

Analyse:

Beregnet for<C>17<H>17N4OCl: C, 62,10; H, 5,21; N, 17,04 Funnet: C, 61,95; H, 5,23; N, 17,05.

Eksempel 66

2-( 4- klorfenyl)- N-( l- ethyl- 3- piperidinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5b]-pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:1]

En blanding av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, idet en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. 4,46 g (0,0348 mol) 3-amino-N-ethyl-piperidin ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten.

Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt og ekstrahert med fortynnet natriumhydroxyd og deretter med vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt, tørket og fordampet. Residuet ble tørket under høyvakuum under dannelse av 5,2 g av et fast materiale.

Det faste materiale ble oppløst i aceton, ble surgjort med ethanolisk og etherisk hydrogenklorid og ble kimet. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med tetrahydrofuran og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten. Det faste materiale ble omdannet til den frie base med fortynnet natriumhydroxyd og ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket med vann, ble tørket og fordampet.

Det faste materiale ble oppløst i aceton, ble surgjort med ethanolisk og etherisk hydrogenklorid og ble kimet. Det krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med tetrahydrofuran og ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, deretter ved 50°C i 2 timer, under dannelse av 2,24 g (27 %) av tittelproduktet, sm.p. 208-210°C.

Analyse:

Beregnet for C2i<H>24<N>5OCl•2 HC1-H20: C, 51,60; H, 5,77;

N, 14,33

Funnet: C, 51,85; H, 5,66;

N, 14,32.

Eksempel 68

N-[[ 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl3- acetyl]-glycinethylester

Under nitrogenbobling ble en blanding av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 2,65 g (0,019 mol) ethylglycinat og 1,92 g (0,019 mol) triethylamin ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten.

Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt og ekstrahert med fortynnet natriumhydroxyd og deretter med vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt, tørket og fordampet. En 2 g prøve ble omkrystallisert fra ethanol-vann. Det krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum over natten, under dannelse av 1,02 g ("43 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 191-192°C.

Analyse:

Beregnet for C18<H>17<N>403C1:C, 57,99; H, 4,60; N, 15,03 Funnet: C, 58,04; H, 4,46; N, 15,00.

Eksempel 69

2-( 4- klorfenyl)- N- propyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En blanding av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 1/2 time mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. 2,06 g (0,0348 mol) n-propylamin ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble triturert med vann. Det faste materiale ble oppsamlet og tørket under høyvakuum

ved 50°C over natten. Det faste materiale ble oppløst i isopropylalkohol, ble filtrert, fortynnet med vann og anbrakt i fryser over natten. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket

ved 50°C under høyvakuum over natten, under dannelse av 3,6 g (63 %), sm.p. 220-21°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>17<N>40C1: C, 62,10; H, 5,21; N, 17,04 Funnet: C, 61,99; H, 5,22; N, 17,05.

Eksempel 70

N-[[ 2-( 3- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl]- acetyl]-glycinethylester

En løsning av 9,50 g (0,033 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 5,35 g (0,033 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 300 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. Til den resulterende suspensjon ble tilsatt 8,0 g (0,078 mol) glycinethylester, og løsningen ble omrørt over helgen. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 150 ml ethylacetat og 75 ml kaliumbicarbonatløsning. Det organiske lag ble vasket med 2 x 50 ml kaliumbicarbonat-løsning, 50 ml vann, 25 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (10 g) ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropylether under dannelse av 6,93 g (56 %) av et off-hvitt fast materiale, sm.p. 144-145°C.

Analyse:

Beregnet for C18H17N403C1:C, 57,99; H, 4,60; N, 15,03 Funnet: C, 58,00; H, 4,62; N, 15,03.

Eksempel 71

2-( 4- klorfenyl)- N-[( l- ethyl- 2- pyrrolidinyl)- methyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydroklorid [ 1:2]

En blanding av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt

ved romtemperatur i 3 timer mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. 4,46 g (0,0348 mol) 2-(aminomethyl)-1-ethylpyrrolidin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten.

Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt og ekstrahert med fortynnet natriumhydroxyd og deretter med vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt, tørket og fordampet. Residuet ble tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble oppløst i isopropylalkohol, ble surgjort med etherisk hydrogenklorid og kimet. Det krystallinske materiale ble oppsamlet, vasket med tetrahydrofuran og tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble omdannet til den frie base med fortynnet natriumhydroxyd og ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket med vann, ble tørket, fordampet og tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble oppløst i isopropylalkohol, ble surgjort med ethanolisk og etherisk hydrogenklorid og ble kimet. Det krystallinske materiale ble oppsamlet, vasket med diethylether og tørket under høyvakuum ved 50°C i 2 timer, deretter ved romtemperatur over natten. Prøven ble tørket på nytt under høyvakuum ved 50°C over natten, ved 70°C over natten og ved romtemperatur over natten under dannelse av 5,0 g (61 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 199-202°C.

Analyse:

Beregnet for C2i<H>24N5OCl•2 HC1: C, 53,57; H, 5,67;

N, 14,60

Funnet: C, 53,10; H, 5,61;

N, 14,62.

Eksempel 72

N-[[ 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl3- acetyl]-glycinethylester- kaliumsalthydrat [ 1:1:2]

En blanding av 4,0 g (0,0108 mol) N-[[2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-acetyl]-glycinethylester,

0,62 g (0,011 mol) kaliumhydroxyd og 100 ml 95 % ethylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 timer. Den varme løsning ble filtrert og fikk avkjøles for å starte krystalliseringen. Det faste materiale ble fortynnet med 95 % ethylalkohol, ble filtrert og vasket med litt 95 % ethylalkohol. Det faste materiale ble tørket under høy-

vakuum ved romtemperatur over natten under dannelse av 2,5 g (55 %) av tittelforbindelsen, sm.p. > 300°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>12<N>4<0>3cl"K"2H20: C'45,88; H, 3,85; N, 13,38

Funnet: C, 45,58; H, 3,80;

N, 13,33.

Eksempel 73

2-( 4- klorfenyl)- N- fenyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b3pyridin- 3- acetamid

Under nitrogenatmosfære ble 1,73 g (0,0137 mol) oxalylklorid dråpevis tilsatt til en omrørt, avkjølt (10-15°C) suspensjon av 3,7 g (0,013 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml dimethylformamid tørket over molekylsiler. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 5 timer.

Løsningen av det ovenfor fremstilte acylklorid ble dråpevis tilsatt under en nitrogenatmosfære til en omrørt og avkjølt (10-15°C) løsning av 1,31 g (0,014 mol) anilin,

1,42 g (0,14 mol) triethylamin og 75 ml tørr dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i 200 ml vann, og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol med kjøling over natten. Det krystallinske materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 70°C over natten, under dannelse av 3,11 g av tittelforbindelsen (66 %), sm.p. 240-42°C.

Analyse:

Beregnet for C20<H>15<N>4OCI: C, 66,21; H, 4,17; N, 15,44 Funnet: C, 66,17; H, 4,25; N, 15,34.

Eksempel 74

2-( 4- klorfenyl)- N-( l- ethyl- 3- pyrrolidinyl)- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:1]

En blanding av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 2,18 g (0,019 mol) 3-(amino-N-ethylpyrrolidin ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen

ble omrørt ved romtemperatur over natten.

Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann. ~Methylenkloridlaget ble fraskilt og ekstrahert med fortynnet natriumhydroxyd og deretter med vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt, tørket og fordampet. Residuet ble triturert med vann og ble tørket

under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble oppløst i aceton, ble surgjort med ethanolisk hydrogenklorid, ble fortynnet med etherisk hydrogenklorid til blakningspunktet og ble kimet. Det krystallinske materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med aceton og tørket under høyvakuum ved 70°C over natten, under dannelse av 5,83 g (71 %) krystaller, sm.p. 170-72°C.

Analyse:

Beregnet for C2oH22N5ocl'2 HCl-1 H20:

C, 50,59; H, 5,52; N, 14,75 Funnet: C, 50,69; H, 5,57; N, 14,73.

Eksempel 75

4-[[[ 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- vl]- acetyl]-amino]- butansyreethylester

En blanding av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Under en nitrogenatmosfære ble deretter 3,19 g (0,019 mol) 4-aminosmørsyreethylester-hydroklorid og 1,92 g (0,019 mol) triethylamin samtidig tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann. De kombinerte methylenkloridlag ble ekstrahert med fortynnet

natriumhydroxyd og deretter med vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt, tørket og fordampet til tørrhet (5,3 g) (76 % råutbytte). En 2 g prøve ble omkrystallisert fra absolutt ethanol og ble tørket under høyvakuum over natten under

dannelse av 1,47 g, sm.p. 169-71°C.

Analyse:

Beregnet for C2o<H>2i<N>403Cl:C, 59,93; H, 5,28; N, 13,98 Funnet: C, 59,76; H, 5,28; N, 13,94.

Eksempel 76

2-( 3- klorfenyl)- N-( 3- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid- hydroklorid [ 1:2]

Under en nitrogenatmosfære ble 1,4 ml (0,015 mol) oxalylklorid dråpevis tilsatt (langsomt) til en omrørt og avkjølt (25-30°C) løsning av 4,00 g (0,0138 mol) 2-(3-klor-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 75 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55-60°C i 3 1/2 time, ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt dråpevis til en omrørt og avkjølt (15-20°C) løsning av 1,50 g (0,016 mol) 3-aminopyridin og 1,62 g (0,016 mol) triethylamin i 25 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ble filtrert og helt over i 500 ml isvann. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 75 ml ethylacetat. De kombinerte organiske porsjoner ble vasket med 2 x 50 ml 5 % kaliumhydroxydløs-ning, 50 ml vann, 25 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i tetrahydrofuran og ble behandlet med overskudd av etherisk hydrogenklorid og isopropylether, under dannelse av 2,5 g (41 %). Omkrystallisering fra isopropylalkohol-ethanol-isopropylether gav 0,82 g. Dette ble kombinert med en andre masse på 0,43 g under dannelse av et off-hvitt fast materiale som gjennomgikk en faseforandring fra 157-163°C og ble deretter spaltet ved 186-192°C.

Analyse:

Beregnet for C19H16N50Cl3:C, 52,26; H, 3,69; N, 16,0.4 Funnet: C, 52,16; H, 3,84; N, 15,92.

Eksempel 77

2-( 3- klorfenyl)- N-[ 3-( dimethylamino)- propyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydroklorid [ 1:2]

En løsning av 5,76 g (0,020 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H- imidazot4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,24 g (0,020 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 250 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur med en strøm av nitrogen som ble

boblet gjennom denne i 2 timer. Nitrogenstrømningen ble stoppet og en løsning av 2,04 g (0,020 mol) 3-diraethylamino propylamin i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Løs-ningen ble lukket og omrørt ved romtemperatur over helgen. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom 100 ml ethylacetat og 50 ml 5 % kaliumhydroxyd. Lagene ble separert, og den vandige del ble vasket med 50 ml ethylacetat. De kombinerte organiske porsjoner ble vasket med 25 ml 5 % kaliumhydroxydløsning, 25 ml vann, 25 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det faste residuum ble omdannet til dihydrokloridsaltet og ble krystallisert fra aceton-ethanol-tetrahydrofuran, under dannelse av 3,23 g (36 %) av et hvitt granulært, fast materiale, sm.p. 203-209°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C^B^^OC^ :C, 51,31; H, 5,44; N, 15,74 Funnet: C, 51,26; H, 5,49; N, 15,70.

Eksempel 78

2- ( 3- klorfenyl)- N-( l- ethyl- 2- pyrrolidinylmethyl)- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydroklorid [ 1:2]

En løsning av 5,76 g (0,020 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,24 g (0,020 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 250 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm nitrogen ble boblet gjennom løsningen i 2 timer. Nitrogenstrømningen ble stoppet, og en løsning av 2,56 g (0,02 mol) 2-(aminomethyl)-1-ethylpyrrolidin i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Løsningen ble lukket og omrørt ved romtemperatur over helgen. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom 100 ml ethylacetat og 50 ml 5 % kalium-h3fdroxyd. Lagene ble separert, og den vandige del ble vasket med 50 ml ethylacetat, 25 ml vann, 25 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det faste residuum ble omdannet til dihydrokloridsaltet og ble krystallisert fra isopropylalkohol-diethylether. Omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether gav 1,38 g (15 %) av et off-hvitt fast materiale med sm.p. 186-190°C

under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C21H26N5OCI3:C, 53,57; H, 5,57; N, 14,87 Funnet: C, 53,56; H, 5,60; N, 14,86.

Eksempel 79

En løsning av 5,76 g (0,020 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,24 g (0,020 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 250 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom løsningen i 2 1/2 time. Nitrogenstrømmen ble stoppet, og en løsning av 2,56 g (0,020 mol) 3-amino-N-ethylpyridin i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Løsningen ble lukket og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom 150 ml ethylacetat og 50 ml kaliumbicarbonatløsning. Lagene ble separert, og den organiske del ble vasket med 2 x 50 ml kaliumbicarbonatløsning, 50 ml vann, 25 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det faste residuum (3,4 g) ble omdannet til hydrokloridsaltet og krystallisert to ganger fra aceton-tetrahydrofuran-ethanol, under dannelse av 2,7 g (31 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 275-276°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C21<H>25N5OCI2:C, 58,07; H, 5,80; N, 16,12 Funnet: C, 57,92; H, 5,90; N, 15,88.

Eksempel 80

2-( 3- klorfenyl)- N-[ 4-( dimethylamino)- fenyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydroklorid [ 1:1]

Under en nitrogenatmosfære ble 2,8 ml (0,032 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt løsning av 8,0 g (0,028 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 100 ml vannfritt dimethylf ormamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55- 60°C i 3 timer, ble avkjølt til romtemperatur og dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (5-10°C) suspensjon av 6,7 g (0,032 mol) N,N-dimethyl-p-fenylendiamin-dihydroklorid

og 12,9 g (0,128 mol) triethylamin i 200 ml vannfritt dimethylf ormamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over helgen, ble filtrert~og helt over i 600 ml isvann. Blandingen ble filtrert, og filterkaken ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 6,6 g (58 %). Det faste materiale ble omdannet til hydrokloridsaltet i isopropylalkohol og konsentrert saltsyre, under dannelse av 6,6 g av et hvitt granulært, fast materiale, sm.p. 229-231°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C22<H>21N5OCI2:C, 59,74; H, 4,78; N, 15,83 Funnet: C, 59,94; H, 4,86; N, 15,78.

Eksempel 81

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( 1- pyridinyl)- ethyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:1:0, 5]

Under nitrogenbobling ble en blanding av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 4,46 g

(0,0348 mol) N-(2-aminoethyl)-piperidin ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten.

Tetrahydrofuranet ble fordampet og residuet fordelt mellom methylenklorid og vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt og ekstrahert med fortynnet natriumhydroxyd og deretter med vann. Methylenkloridlaget ble fraskilt, tørket og fordampet. Residuet ble tørket under høyvakuum i 4-5 timer (7,0 g).

En 4,8 g prøve av det faste residuum ble oppløst i aceton, ble surgjort med ethanolisk og etherisk hydrogenklorid under dannelse av et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med tetrahydrofuran og tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble omdannet til en fri base med fortynnet natriumhydroxyd og ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket én gang med vann, ble tørket og fordampet til et fast materiale som ble triturert

med vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og anbrakt under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble oppløst i isopropylalkohol, ble Surgjort med ethanolisk hydrogenklorid, ble fortynnet med isopropylether og kimet for å starte krystallisering. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med kald isopropylalkohol og tørket under høyvakuum ved 50°C over helgen, under dannelse av 2,7 g (ca. 56 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 188-90°C.

Analyse:

Beregnet for C21<H>24<N>5OCI-HCl•1/2 H20:

C, 56,89; H, 5,91; N, 15,80 Funnet: C, 56,54; H, 5,81; N, .15,79.

Eksempel 82

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 3-( dimethylamino)- propyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:1]

Under nitrogenbobling ble en blanding av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Under en nitrogenatmosfære ble 1,94 g (0,019 mol) N,N-dimethylamino-propylamin dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med isvann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum. Det faste materiale ble oppløst i isopropylalkohol, ble surgjort med etherisk hydrogenklorid og kimet. Det krystallinske materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med kald isopropylalkohol og tørket under høyvakuum ved 50°C over helgen, under dannelse av 2,78 g (34,5 %), sm.p. 188-90°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^NsOCl-2 HC1-H20: C, 49,31; H, 5,66;

N, 15,13

Funnet: C, 49,34; H, 5,69;

N, 15,20.

Eksempel 83

N-[ 2-( acetylamino)- ethyl]- 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- 3- acetamidhydrat [ 1:0, 5]

En suspensjon av 5,0 g (0,174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran" ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens nitrogen ble boblet gjennom løsningen. 4,44 g (0,0435 mol) fast N-acetylethylendiamin ble tilsatt så vel som 100 ml tetrahydrofuran. Et fast materiale ble dannet. Etter omrøring over natten under nitrogen ble reaksjonsblandingen fordampet til et hvitt fast materiale som ble triturert i 200 ml vann over natten. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann, oppløst i varm isopropylalkohol og filtrert varmt. Vann ble tilsatt, og hele blandingen ble fordampet til et fast materiale som ble skyllet flere ganger med lett petroleumether. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, og vann ble tilsatt til blakningspunktet. Etter avkjøling utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering og ble omkrystallisert igjen fra isopropylalkohol. Etter tilsetning av vann ble det faste materiale oppløst. Alt av løsningsmidlene ble igjen fordampet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble igjen omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av 1,20 g (18 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 247-249°C.

Analyse:

Beregnet for<C>18<H>19N5<0>2.5CI: C, 56,77; H, 5,03;

N, 18,39

Funnet: C, 57,15; H, 5,00;

N, 18,14.

Eksempel 84

4-[[[ 2-( 3- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl]- acetyl]-amino]- butansyreethylester

En løsning av 8,0 g (0,28 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 4,5 g (0,028 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble

boblet gjennom løsningen i 3 timer. Nitrogenstrømmen ble stoppet, og 6,3 g (0,062 mol) triethylamin og 5,2 g (0,031

mol) 4-aminobutyrat-hydroklorid ble tilsatt, alt på en gang. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen over helgen. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og det faste residuum ble triturert i 100 ml vann og ble filtrert under dannelse av 4,7 g (42 %) filterkake. En 2,3 g porsjon av filterkaken ble omkrystallisert fra isopropylether-ethanol, under dannelse av 1,9 g hvitt fast materiale, sm.p. 127-129°C.

Analyse:

Beregnet for<C>2o<H>2iN403Cl:C, 59,93; H, 5,28; N, 13,98 Funnet: C, 59,89; H, 5,28; N, 14,08.

Eksempel 85

2-( 3- klorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- 3H- imidazo[ 4, 5-b] pyridin- 3- acetamid

En løsning av 6,7 g (0,00233 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 4,0 g (0,0245 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 150 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom løsningen i 2 1/2 time. Nitrogenstrømningen ble stoppet, og en løsning av 2,3 g (0,0257 mol) N,N-di-methylethylendiamin i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom 75 ml methylenklorid og 75 ml vann. Lagene ble separert, og den vandige porsjon ble vasket med 25 ml methylenklorid. De kombinerte organiske porsjoner ble

vasket med 2 x 50 ml kaliumbicarbonatløsning, 25 ml vann,

ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det faste residuum, 5,7 g (68 %), ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 4,0 g av et off-hvitt granulært, fast materiale, sm.p. 124-125°C.

Analyse:

Beregnet for C18<H>2o<N>50Cl: C, 60,42; H, 5,63; N, 19,57

Funnet: C, 60,52; H, 5,69; N, 19,69.

Eksempel 86

2-( 3- klorfenyl)- 3-[ 2- oxo- 2-( 1- piperidinyl)- ethyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

En løsning av 5,0 g (0,017 molf 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,0 g (0,018 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom løsningen i 3 timer. Nitrogenstrømningen ble stoppet, og en løsning av 1,6 g (0,019 mol) piperidin i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 100 ml vann, og blandingen ble filtrert. Filterkaken ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 3,4 g (56 %) av off-hvite flak, sm.p. 149-150°C.

Analyse:

Beregnet for<C>19<H>19N40C1: C, 64,31; H, 5,40; N, 15,79 Funnet: C, 64,18; H, 5,32; N, 15,73.

Eksempel 87

2-( 4- bromfenyl)- N, N- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En suspensjon av 5,5 g (0,0166 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,7 g (0,0166 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom suspensjonen i 2 1/2 time. Nitrogenstrøm-ningen ble stoppet, og en løsning av dimethylamin (0,5 M i tetrahydrofuran) (66 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur og ble lukket i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 100 ml vann og ble filtrert. Filterkaken ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 3,78 g (63 %) av hvite nåler, sm.p. 224-225°C.

Analyse:

Beregnet for<C>16<H>15N40Br: C, 53,50; H, 4,21; N, 15,60

Funnet: C, 53,55; H, 4,19; N, 15,68.

Eksempel 88

2-( 4- klorfenyl)- N-( 2- propenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b3pyridin- 3-acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,0 g (0,014 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,27 g (0,014 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol i 130 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Under en nitrogenatmosfære ble 1,60 g (0,028 mol) N-allylamin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet til et fast materiale som ble anbrakt under høyvakuum over helgen. Det faste residuum ble oppløst i isopropylalkohol, ble filtrert og fortynnet med vann for å starte krystalliseringen og ble deretter avkjølt over natten. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 3,0 g

(66 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 208-9°C.

Analyse:

Beregnet for<C>17<H>15N40C1: C, 62,48; H, 4,63; N, 17,14 Funnet: C, 62,53; H, 4,64; N, 17,18.

Eksempel 89

2-( 4- bromfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

4,6 g (0,012 mol) N-[3-[(4-brombenzoyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester ble oppvarmet i en glasskolbe i 190°C oljebad i en halv time. Smeiten ble avkjølt, og 150 ml methylenklorid ble tilsatt. Løsningen ble behandlet to ganger med 25 g Florisil® og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra. isopropylether-ethanol under dannelse av 2,1 g (49 %) av et hvitt flokkulerende, fast materiale, sm.p. 138-139°C.

Analyse:

Beregnet for C^gH^^C^Br:C, 53,35; H, 3,92; N, 11,66 Funnet: C, 55,16; H, 3,92; N, 11,70.

Eksempel 90

2-( 4- bromfenyl)- N- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En løsning av 5,5 g (0,0166 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazot4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,7 g (0,0166 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom løsningen i 2 1/2 time. Nitrogenstrømningen ble stoppet, og en løsning av monomethylamin (1 M i tetrahydrofuran) (33 ml) ble tilsatt. Løsningen ble lukket og ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 100 ml vann og ble filtrert. Filterkaken (5,5 g, 96 %) ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-ethanol under dannelse av

3,0 g av et hvitt flokkulerende, fast materiale, sm.p. 258-259°C etter dannelse av en polymorf fra 250-255°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>13<N>4OBr: C, 52,19; H, 3,80; N, 16,23 Funnet: C, 52,22; H, 3,78; N, 16,28.

Eksempel 91

2-( 4- bromfenyl)- N- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydroklorid [ 1:1]

En suspensjon av 5,5 g (0,0166 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,7 g (0,0166 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne i 2 1/2 time. Nitrogenstrømningen ble stoppet, og en løsning av 33 ml (0,0332 mol) methylamin (1 M i tetrahydrofuran) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 100 ml vann og ble filtrert. Filterkaken (5,5 g) ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-ethanol under dannelse av 3,0 g (52 %) av den frie base av tittelforbindelsen. Den frie

base ble omdannet til hydrokloridsaltet i isopropylalkohol-isopropylether, og saltet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether under dannelse av et hvitt fast materiale, sm.p. 230-232°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>14N4OBrCl: C, 47,20; H, 3,70;

N, 14,68

Funnet: C, 47,27; H, 3,76;

N, 14,52.

Eksempel 92

4-[[[ 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl]- acetyl]-amino]- butansyrekaliumsalthydraat [ 1:1:1]

En blanding av 3,3 g (0,008 mol) 4-[[[2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-acetyl]-amino]-butansyre-ethylester, 0,5 g (0,009 mol) kaliumhydroxyd og 80 ml 95 % ethylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1-3/4 time. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert, ble vasket med absolutt ethanol, og filtratet ble fordampet til et fast residuum. Det faste materiale ble triturert med aceton og filtrert. Det faste materiale ble oppløst i varm tert-butanol og fikk avkjøles under kiming. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med tert-butylalkohol og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 1,2 g (35 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 263-264°C.

Analyse:

Beregnet for C18<H>15<N>403C1K-H20: C, 50,41; H, 4,23;

N, 13,06

Funnet: C, 49,99; H, 4,05;

N, 13,02.

Eksempel 93

2-( 4- klorfenyl)- 3-[ 2- oxo- 2-( 1- piperidinyl)- ethyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,0 g (0,014 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,27 g (0,014 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Under en nitrogenatmosfære ble deretter 1,31 g (0,015 mol) piperidin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet under dannelse av et fast materiale som ble triturert med vann og tørket under høyvakuum over helgen ved 50°C. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og ble kjølt over

natten. Det krystallinske materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med kald isopropylalkohol og ble tørket under høyvakuum ved 50°C over~natten, under dannelse av 2,95 g (59 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 176-178°C.

Analyse:

Beregnet for C19<H>19N4OCl: C, 64,31; H, 5,~40; N, 15,79 Funnet: C, 64,14; H, 5,39; N, 15,95.

Eksempel 94

2-( 4- klorfenyl)- N-( fenylmethyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,0 g (0,014 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,27 g (0,014 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Under en nitrogenatmosfære ble deretter 1,58 g (0,0147 mol) benzylamin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet under dannelse av et fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald isopropylalkohol og vann og ble tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 3,43 g (65 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 200-200,5°C.

Analyse:

Beregnet for C2i<H>17N4OCl: C, 66,93; H, 4,55; N, 14,88 Funnet: C, 66,98; H, 4,57; N, 15,06.

Eksempel 95

2-( 4- klorfenyl)- N- cyclopropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,0 g (0,014 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,27 g (0,014 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Under en nitrogenatmosfære ble deretter 2,40 g (0,042 mol) cyclo- propylamin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under

avkjøling. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med kald isopropylalkohol og vann og ble tørket under høyvakuum ved 50°C over helgen," under dannelse av 2,4 g (53 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 231-232°C.

Analyse:

Beregnet for<C>17<H>15N40C1: C, 62,48; H, 4,63; N, 17,14 Funnet: C, 62,61; H, 4,68; N, 17,10.

Eksempel 96

2-( 4- klorfenyl)- 3-[ 2- oxo- 2-( 1- pyrrolidinyl)- ethyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,0 g (0,014 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,27 g (0,014 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Under en nitrogenatmosfære ble deretter 1,99 g (0,028 mol) pyrrolidin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over helgen. Det dannede bunnfall ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Det faste residuum ble triturert med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under avkjøling. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med kald isopropylalkohol og vann og ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 2,84 g (60 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 224-225°C.

Analyse:

Beregnet for C18<H>17N4OCl: C, 63,44; H, 5,03; N, 16,44 Funnet: C, 63,57; H, 5,04; N, 16,56.

Eksempel 97

2-( 4- bromfenyl)- N-( l- ethyl- 3- pyrrolidinyl)- 3H- imidazo-[ 4, 5- b3pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0151 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,45 g (0,0151 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom suspensjonen i 3 timer. Nitrogenstrømningen

ble stoppet, og en løsning av 1,89 g (0,0166 mol) l-ethyl-3-aminopyrrolidin i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt.

Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 100 ml vann og ble filtrert. Filterkaken ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 4,64 g (72 %) av hvite nåler, sm.p. 202,5-204°C.

Analyse:

Beregnet for<C>2o<H>22N5OBr: c/56,08; H, 5,18; N, 16,35 Funnet: C, 56,34; H, 5,20; N, 16,44.

Eksempel 98

2-( 4- bromfenyl)- N-( l- ethyl- 3- pyrrolidinyl)- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:1:1]

En suspensjon av 5,0 g (0,0151 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,45 g (0,0151 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom suspensjonen i 3 timer. Nitrogenstrømmen ble stoppet, og en løsning av 1,89 g (0,0166 mol) l-ethyl-3-aminopyrrolidin i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i

2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og

residuet ble triturert i 100 ml vann og ble filtrert. Filterkaken ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 4,64 g (72 %) av den frie base av tittelforbindelsen. Det organiske filtrat ble konsentrert i vakuum, ble kombinert med 2,6 g av den frie_ base erholdt i eksempel 97, ble omdannet til hydrokloridsaltet og krystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether,

under dannelse av 2,6 g av et off-hvitt fast materiale med sm.p. 177-180°C under spaltning etter en faseforandring ved 170-173°C.

Analyse:

Beregnet for C2o<H>25<N>502BrCl: C, 49,76; H, 5,22;

N, 14,50

Funnet: C, 49,36; H, 5,06;

N, 14,25.

Eksempel 99

2-( 4- bromfenyl)- N-[ 2-( 1- piperidinyl)- ethyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 6,0 g (0,018 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,9 g (0,018 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom suspensjonen i 3 timer. Nitrogenstrømmen ble stoppet, og en løsning av 2,3 g (0,018 mol) l-(2-amino-ethyl)-piperidin i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i

2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 100 ml kaliumbicarbonatløsning og ble filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 5,8 g (73 %) av off-hvite nåler, sm.p. 178-

179°C.

Analyse:

Beregnet for C21<H>24<N>5OBr: C, 57,02; H, 5,47; N, 15,83 Funnet: C, 57,34; H, 5,52; N, 15,98.

Eksempel 100

2-( 4- bromfenyl)- N-[ 2-( 1- piperidinyl)- ethyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:1]

3,5 g (0,0079 mol) 2-(4-bromfenyl)-N-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid ble omdannet til hydrokloridsaltet i isopropylalkohol-isopropylether under anvendelse av konsentrert saltsyre for surgjøring. Omkrystallisering fra isopropylalkhol-isopropylether gav

3,5 g (83 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 150-153°C.

Analyse:

Beregnet for C21<H>28<N>502BrCl2: C, 47,30; H, 5,29;

N, 13,13

Funnet: C, 47,63; H, 5,35;

N, 13,21.

Eksempel 101

2-( 4- bromfenyl)- N-( 1- ethyl- 3- piperidinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5b] -

pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 6,0 g (0,018 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,1 g (0,019 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne i 3 timer. Nitrogenstrømmen ble stoppet, og en løsning av 2,6 g (0,020 mol) 3-amino-N-ethyl-piperidin i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Løs-ningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 100 ml kaliumbicarbonatløsning og ble filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av 4,9 g (62 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 190-192°C.

Analyse:

Beregnet for C2i<H>24<N>5OBr: C, 57,02; H, 5,47; N, 15,83 Funnet: C, 57,38; H, 5,52; N, 15,98.

Eksempel 102

2-( 4- bromfenyl)- N-( l- ethyl- 3- piperidinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:1]

En prøve av 4,8 g (0,011 mol) 2-(4-bromfenyl)-N-(1-ethyl-3-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid ble omdannet til hydrokloridsaltet under anvendelse av konsentrert saltsyre i isopropylalkohol. Omkrystallisering fra ethanol-isopropylether gav 3,58 g (61 %) av et hvitt fast materiale med sm.p. 179-183°C etter en faseforandring ved 168-172°C.

Analyse:

Beregnet for C21<H>28<N>502BrCl2: C, 47,30; H, 5,29;

N, 13,13

Funnet: C, 47,32; H, 5,41;

N, 12,85.

Eksempel 103

N- C[ 2-( 3- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl]- acetyl]-glycinkaliumsalthydrat [ 1:1:2]

En løsning av 4,90 g (0,0132 mol) N-[[2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-acetyl]-glycinethylester og 0,9 g (0,0161 mol) kaliumhydroxydpellets i 100 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratvolumet ble redusert til 50 ml, under dannelse av 4,6 g (83 %). Omkrystallisering fra ethanol gav et hvitt flokkulerende, fast materiale som, etter tørking over natten ved 98°C i vakuum, ble ved NMR-spektroskopi vist å være hemihydratet av kaliumsaltet. Når dette ble utsatt for atmosfærisk fuktighet i 2 timer, ble dihydratet dannet, sm.p. 295-301°C.

Analyse:

Beregnet for<C>16<H>16N405C1K: C, 45,88; H, 3,85;

N, 13,38

Funnet: C, 45,92; H, 3,67;

N, 13,47.

Eksempel 104

2-( 4- klorfenyl)- N-( 2- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 1,73 g (0,014 mol) oxalylklorid langsomt tilsatt til en omrørt og avkjølt (10-15°C) suspensjon av 3,7 g (0,013 movl) 2-( 4-klorf enyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml tørr dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60-90°C i 5 timer. Løsningen av acylkloridet ble dråpevis tilsatt

under en nitrogenatmosfære til en omrørt, avkjølt (10-15°C) løsning av 1,77 g (0,019 mol) 2-aminopyridin og 1,90 g (0,019 mol) triethylamin i 75 ml tørr dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, ble fortynnet med vann til blakningspunktet og kimet. Det krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 70°C i 2 timer og deretter ved 60°C over natten, under dannelse av 1,0 g

(20 %) av krystaller, sm.p. 190-191°C.

Analyse:

Beregnet for<C>19<H>14N5OCl: C, 62,73; H, 3,88; N, 19,25 Funnet: C, 62,54; H, 3,95; N, 18,94.

Eksempel 105

2-( 4- klorfenyl)- N- cyclopentyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,6 g (0,014 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,27 g (0,014 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 2,38 g (0,028 mol) cyclopentylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetra-hydrof uranet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-ethanol, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald isopropylalkohol og tørket under høyvakuum over helgen, under dannelse av 3,67 g (74 %) av krystaller, sm.p. 260-261°C.

Analyse:

Beregnet for<C>19<H>19N4OCl: C, 64,31; H, 5,40; N, 15,79 Funnet: C, 64,16; H, 5,39; N, 15,84.

Eksempel 106

2-( 4- klorfenyl)- N-( cyclopropylmethyl)- 3H- imidazo[ 4, 5b] pyridin- 3 - acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,0 g (0,014 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,27 g (0,014 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetra-. hydrofuran omrørt ved romtemperatur i 4 timer. 3,01 g (0,028 mol) aminomethylcyclopropan-hydroklorid og 2,83 g (0,028 mol) triethylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under avkjøling. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med kald isopropylalkohol og vann _og ble tørket under høyvakuum ved 60°C over natten, under dannelse av 3,92 g (82 %) av krystaller, sm.p. 228-229°C.

Analyse:

Beregnet for C18<H>17N4OCl: C, 63,44; H, 5,03; N, 16,44 Funnet: C, 63,28; H, 5,00;" N, 16,54.

Eksempel 107

2-( 4- klorfenyl)- N- cyclohexyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,0 g (0,014 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,27 g (0,014 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 2,77 g (0,028 mol) cyclohexylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Tetra-hydrof uranet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum over helgen. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-95 % ethanol, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 3,75 g (73 %) av krystaller, sm.p. 240-241°C.

Analyse:

Beregnet for C20<H>21<N>4OCI: C, 65,12; H, 5,74; N, 15,19 Funnet: C, 65,18; H, 5,72; N, 15,28.

Eksempel 108

2-( 3- klorfenyl)- N-( l- ethyl- 3- pyrrolidinyl)- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:0, 5]

En løsning av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-.imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom løsningen i 3 timer. Nitrogenstrømmen ble stoppet, og en løsning av 2,18 g (0,0192 mol) l-ethyl-3-aminopyrrolidin i 25 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Løs-ningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 1 time. _Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 75 ml kaliumbicarbonatløsning og ble filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 2,25 g (28 %) av et beigefarget fast materiale, ~snup. 154-157°C.

Analyse:

Beregnet for C20<H>22<N>5OCI•2 HCl-0,5 H20:

C, 51,57; H, 5,41; N, 15,03 Funnet: C, 51,49; H, 5,55; N, 14,90. Eksempel 109 2-( 4- bromfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5b]- pyridin- 3- acetamid En suspensjon av 5,0 g (0,0151 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,45 g (0,0151 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne i 3 timer. Nitrogenstrømmen ble stanset, og en løsning av 1,46 g (0,0166 mol) N,N-dimethyl-ethylendiamin i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 100 ml vann og ble filtrert. Filterkaken ble omkrystallisert fra ethanol-isopropylether-tetrahydrofuran under dannelse av 4,45 g (73 %) av hvite flak, sm.p. 195-197°C.

Analyse:

Beregnet for C18<H>20N5OBr: C, 53,74; H, 5,01; N, 17,41 Funnet: C, 53,63; H, 5,04; N, 17,57.

Eksempel 110

2- ( 4- bromfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5b]- pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:0, 5]

2,25 g (0,0056 mol) 2-(4-bromfenyl)-N-[2-(dimethyl-_amino)-ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid ble behandlet med konsentrert saltsyre og isopropylalkohol under dannelse av 2,4 g bunnfall. Omkrystallisering fra isopropylalkohol gav 1,9 g (70 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 160,5-162°C.

Analyse:

Beregnet for C18<H>23<N>501.5<B>rCl2: C, 44,65; H, 4,79;

N, 14,46

Funnet: C, 44,68; H, 5,01;

N, 14,52.

Eksempel 111

2-( 3- klorfenyl)- N- fenyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 4,6 g (0,037 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og av-kjølt (10-15°C) løsning av 10,0 g (0,035 mol) 2-(3-klor-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 100 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55-60°C i 5 timer, ble avkjølt til romtemperatur og ble dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10-15°C) løsning av 3,5 g (0,038 mol) anilin og 7,6 g (0,076 mol) triethylamin i 75 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ble helt over i 500 ml vann, fikk utfelles og ble filtrert. Filterkaken ble suspendert to ganger i 250 ml kaliumbicarbonat-løsning og ble filtrert. Filterkaken ble vasket med vann,

ble lufttørket og omkrystallisert fra ethanol, under dannelse av 4,74 g (37 %) av off-hvite nåler, sm.p. 211-212°C.

Analyse:

Beregnet for C20<H>15<N>4OCI: C, 66,28; H, 4,17; N, 15,44 Funnet: C, 66,00; H, 4,23; N, 15,43.

Eksempel 112

N-( 2- klorfenyl)- 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 1,73 g (0,014 mol)^oxalylklorid langsomt tilsatt til en omrørt og avkjølt (10-15°C) suspensjon av 3,7 g (0,013 mol)~2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 5 timer. Løsningen av det ovenfor fremstilte acylklorid ble dråpevis tilsatt under en nitrogenatmosfære til en omrørt og avkjølt (10-15°C) løsning av 1,79 g (0,014 mol) o-kloranilin, 1,42 g (0,014 mol) triethylamin og 75 ml dimethylformamid. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i 200 ml vann. Det krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum over natten under dannelse av 2,76 g (54 %) krystaller, sm.p. 232-235,5°C.

Analyse:

Beregnet for C2oHi4N40Cl2:C, 60,47; H, 3,55; N, 14,10 Funnet: C, 60,37; H, 3,58; N, 14,09. Eksempel 113 2-( 3- klorfenyl)- N-[ 2-( 1- piperidinyl)- ethyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid En løsning av 5,4 g (0,0188 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,0 g (0,0188 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne i 2 1/2 time. Nitrogenstrømmen ble stanset, og en løsning av 2,4 g (0,0188 mol) l-(2-amino-ethyl)-piperidin i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble fordelt mellom 75 ml methylenklorid og 75 ml vann. Lagene ble separert, og den vandige del ble vasket med 25 ml methylenklorid. De organiske lag ble kombinert og vasket med 2 x 50 ml kaliumbicarbonatløsning, 25 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet, 6,6 g, ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 3,5 g (47 %). Omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether gav 2,5 g krem-farget fast materiale, sm.p. 114-115°C.

Analyse:

Beregnet for C21H24<N>5OCI: C, 63,39; H, 6,08; N, 17,60 Funnet: C, 63,34; H, 6,16; N, 17,69.

Eksempel 114

2-( 4- bromfenyl)- 3-[ 2- 0x0- 2-( 1- piperidinyl)- ethyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

En suspensjon av 6,0 g (0,018 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,1 g (0,019 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble bob-

let gjennom denne i 3 timer. Nitrogenstrømmen ble stanset,

og en løsning av 1,7 g (0,020 mol) piperidin i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 100 ml kaliumbicarbonatløsning og ble filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 5,9 g (82 %) av hvite flak, sm.p. 175-176°C.

Analyse:

Beregnet for C19<H>19N40Br: C, 57,15; H, 4,80; N, 14,03 Funnet: C, 57,22; H, 4,83; N, 14,15.

Eksempel 115

2-( 4- klorfenyl)- N- methyl- N-( fenylmethyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- 3- acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,0 g (0,014

mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,27 g (0,014 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 1,95 g

(0,016 mol) benzylmethylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Tetrahydro-

furanet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og mettet natriumbicarbonat. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert to ganger med methylenklorid. Methylenkloridekstraktene ble kombinert og _ekstrahert én gang med vann. Methylenkloridlaget ble tørket over magnesiumsulfat, ble fordampet til tørrhet og anbrakt under høyvakuum ved romtemperatur over natten. Oljen ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble fortynnet med vann og kimet under dannelse av kryatallinske nåler og ble deretter avkjølt. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket ved 50°C over over natten under høyvakuum, under dannelse av 4,08 g (75 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 87-89°C.

Analyse:

Beregnet for C22<H>19<N>4OCI: C, 67,60; H, 4,90; N, 14,33 Funnet: C, 67,47; H, 4,85; N, 14,39.

Eksempel 116

2-( 4- bromfenyl)- N-( 2- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 3,2 g (0,025 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og av-kjølt (5-10°C) løsning av 8,0 g (0,024 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55-60°C i 4 timer, ble avkjølt til romtemperatur og ble dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10-15°C) løsning av 3,2 g (0,25 mol) 2-kloranilin og 2,5 g (0,025 mol) triethylamin i 100 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ble filtrert og helt over i 350 ml vann. Blandingen fikk utfelles og ble filtrert. Filterkaken ble suspendert to ganger i 250 ml vann og ble filtrert. Filterkaken ble lufttørket og omkrystallisert to ganger fra tetrahydrofuran, under dannelse av 4,22 g (40 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 230,5-232°C.

Analyse:

Beregnet for C2o<H>i4<N>40BrCl: C, 54,38; H, 3,19;

N, 12,68

Funnet: C, 54,29; H, 3,18;

N, 12,65.

... Eksempel 117

2-( 4- bromfenyl) - N-( 3- pyridinyl) - 3H- imirda2o[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid- hydroklorid [ 1:2]

Under en nitrogenatmosfære ble 3,4 g (0,0267 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og av-kjølt (10°C) løsning av 8,4 g (0,0254 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55-60°C i 4 timer, ble avkjølt til romtemperatur og ble dråpe-

vis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10°C) løsning av 2,6 g (0,0279 mol) 3-aminopyridin og 5,4 g (0,0534 mol) triethylamin i 100 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, hvorpå

100 ml dimethylformamid ble destillert av ved 100 mm Hg. Residuet ble avkjølt og triturert i 2 x 50 ml kalium-bicarbonatløsning og ble filtrert. Filterkaken ble skyllet med 2 x 50 ml vann og ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 5,64 g (53 %). Omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether, gav

2,3 g av det frie basehemihydrat av tittelforbindelsen. De organiske filtrater ble kombinert, og overskudd av etherisk hydrogenklorid ble tilsatt under dannelse av 3,72 g. Omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether gav

3,0 g av et off-hvitt fast materiale, sm.p. 180-186°C etter en faseforandring ved 176-178°C.

Analyse:

Beregnet for C19<H>16<N>50BrCl2: C, 47,43; H, 3,35;

N, 14,55

Funnet: C, 47,26; H, 3,55;

N, 14,50.

Eksempel 118

2-( 4- bromfenyl)- N-( 3- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamidhydrat [ 1:0, 5]

Under en nitrogenatmosfære ble 3,4 g (0,0267 mol)^oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og av-kjølt (10°C) løsning av 8,4 g (0,0254~mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55-60°C i 4 timer, ble avkjølt til romtemperatur og ble dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10°C) løsning av 2,6 g (0,0279 mol) 3-aminopyridin og 5,4 g (0,0534 mol) triethylamin i 100 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, hvorpå

100 ml dimethylformamid ble destillert av ved 100 mm Hg. Residuet ble avkjølt og triturert i 2 x 50 ml kalium-bicarbonatløsning og ble filtrert. Filterkaken ble skyllet med 2 x 50 ml vann og ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 5,64 g (53 %) av fast materiale. Omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether gav 2,3 g av et off-hvitt fast materiale, sm.p. 215-217°C.

Analyse:

Beregnet for CigH^^O!. 5Br: C, 54,69; H, 3,62;

N, 16,78

Funnet: C, 54,75; H, 3,72;

N, 16,72.

Eksempel 119

N, N- dimethyl- 2-( 2- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5b]- pyridin- 3-acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:1:0, 5]

En suspensjon av 2,44 g (0,0096 mol) 2-(2-pyridyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,56 g (0,0096 mol) 1,1.'-carbonyldiimidazol og 75 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne i 4 1/2 time. Nitrogenstrømmen ble

.Stanset, og 25 ml av en løsning av 2 g (100 ml) dimethylamin

i tørr tetrahydrofuran (25 ml 0,44 M) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 12 timer.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i 50 ml ethylacetat. Løsningen ble vasket med 2 x 25 ml 5 % kaliumcarbonatløsning, 25 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (1,1 g) _ble oppløst i tetrahydrofuran-isopropylether og ble behandlet med overskudd av etherisk hydrogenklorid under dannelse av 1,0 g. De vandige porsjoner ble kombinert, surgjort med eddiksyre, mettet med natriumklorid og ble filtrert. Filterkaken ble oppløst i tetrahydrofuran og ble behandlet med overskudd av etherisk hydrogenklorid, under dannelse av 0,9 g. Dette ble kombinert med 1,0 g-prøven og ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-methanol. Triturering i tetra-hydrof uran-isopropylether-etherisk hydrogenklorid gav 1,4 g (45 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 171-174°C under

spaltning.

Analyse:

Beregnet for C15<H>17N5<0>1.5C1: C, 55,18; H, 5,24;

N, 21,45

Funnet: C, 55,42; H, 5,16;

N, 21,56.

Eksempel 120

2-( 4- klorfenyl)- N, N- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid- 4- oxyd

En blanding av 0,3 g (0,00096 mol) 2-(4-klorfenyl)-N,N-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid, 2,5 ml iseddik og 0,66 g (0,00384 mol) m-klorbenzosyre ble oppvarmet til 60°C i totalt 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, og den organiske syre som utfeltes ble filtrert. Det vandige filtrat ble nøytralisert for peroxyder med 10 % natriumsulfitt. Den vandige løsning ble fordampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i methylenklorid. Methylenkloridet ble ekstrahert med en minimal mengde mettet natriumbicarbonat. Methylenkloridet ble tørket og fordampet til et residuum som krystalliserte ved

. henstand. Det faste materiale ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-hexan under avkjøling over natten. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under

høyvakuum over natten, under dannelse av 0,28 g (88 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 200-201,5°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>15<N>402C1:C, 58,10; H, 4,57; N, 16,94 Funnet: C, 58,04; H, 4,60; N, 16,86.

Eksempel 121

2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- 4- oxyd

En blanding av 1,84 g (0,0064 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid, iseddik og 4,4 g (0,0256 mol) m-klorperbenzosyre ble oppvarmet til 60°C i totalt 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, og den organiske syre som utfeltes ble filtrert. Det vandige filtrat ble nøytralisert for peroxyder med 10 % natriumsulfitt. Den vandige løsning ble fordampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med methylenklorid/mettet natriumbicarbonat. Det uløselige bunnfall ble filtrert, vasket med methylenklorid og vann og ble tørket ved 50°C under høy-vakuum over natten, under dannelse av 1,0 g (52 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 272-75°C.

Analyse:

Beregnet for<C>14H11N402C1:C, 55,55; H, 3,66; N, 18,51 Funnet: C, 55,55; H, 3,64; N, 18,29.

Eksempel 122

2-( 4- klorfenyl)- N, N- dibutyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 2,59 g (0,02 mol) di-n-butylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 3 timer.

Tetrahydrofuranet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og mettet natriumbicarbonat. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert to ganger med methylenklorid. Methylenkloridekstraktene ble kombinert og ekstrahert én gang med vann. Methylenklorid laget ble tørket, fordampet og tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over over natten, under dannelse av 3,33 g av tittelforbindelsen (48 %), sm.p. 99-101°C.

Analyse:

Beregnet for C22<H>27<N>4OCI: C, 66,24; H, 6,82; N, 14,04 Funnet: C, 66,09; H, 6,80;" N, 14,07.

Eksempel 123

2-( 4- bromfenyl)- N-( 2- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 3,4 g (0,027 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og av-kjølt (10°C) suspensjon av 8,4 g (0,025 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55-60°C i 4 timer, ble avkjølt til romtemperatur og ble dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10°C) løsning av 2,6 g (0,028 mol) 2-aminopyridin og 5,4 g (0,0053 mol) triethylamin i 100 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. 100 ml dimethylformamid ble destillert av ved 100 mm Hg. Residuet ble avkjølt, triturert i 2 x 50 ml kaliumbicarbonatløsning og ble filtrert. Filterkaken ble skyllet med 2 x 50 ml vann og ble omkrystallisert fra ethanol-isopropylether, under dannelse av 4,8 g (47 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 191,5-195°C.

Analyse:

Beregnet for<C>19<H>14N5OBr: C, 55,90; H, 3,46; N, 17,15 Funnet: C, 55,68; H, 3,76; N, 16,79.

Eksempel 124

2-( 4- klorfenyl)- N-[ bis-( 2- propenyl)]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3 - acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 5,0 g (0,017 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,82 g (0,017 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Under en nitrogenatmosfære ble deretter 1,94 g (0,02 mol) diallylamin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur _over natten. Tetrahydrofuranet ble fordampet, og residuet ble fordelt medllom methylenklorid og~fortynnet natriumbicarbonat. Det fraskilte vandige lag ble ekstrahert to ganger med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble ekstrahert med vann, ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble tørket under høyvakuum over helgen. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-vann under kjøling over natten. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 4,17 g (65 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 143-145°C.

Analyse:

Beregnet for<C>20<H>19N4OCI: C, €5,48; H, 5,22; N, 15,27 Funnet: C, 65,08; H, 5,20; N, 15,25.

Eksempel 125

2-( 4- bromfenyl)- N- fenyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 2,6 g (0,020 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (5-10°C) suspensjon av 6,4 g (0,019 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml vannfritt dimethylf ormamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55-60°C i 5 timer, ble avkjølt til romtemperatur og ble dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10-15°C) løsning av 1,9 g (0,020 mol) anilin og 2,1 g (0,020 mol) triethylamin i 100 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ble filtrert og helt over i 500 ml isvann. Blandingen fikk utfelles og ble

filtrert. Filterkaken ble triturert i 100 ml kaliumbicar-bonatløsning, ble filtrert, og kaken ble vasket med 100 ml vann. Omkrystallisering fra tetrahydrofuran-isopropylether og deretter isopropylalkohol-ethanol-tetrahydrofuran gav 3,8 g (49 %) av et off-hvitt fast materiale, sm.p. 242-

243,5°C.

Analyse:

Beregnet for C2o<H>15N4OBr: C, 58,98; H, 3,71; N, 13,76 Funnet: C, 58,90; H, 3,69; N, 13,71.

Eksempel 126

2-( 3- bromfenyl)- N- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 6,0 g (0,018 mol) 2-(3-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,9 g (0,018mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 200 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne i 4 timer. Nitrogenstrømmen ble stoppet, og en løsning av methylamin i tetrahydrofuran (36 ml 1 M) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i en halv time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 100 ml vann og ble filtrert. Filterkaken ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropylether, under dannelse av 4,6 g (74 %). Omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether gav 4,4 g off-hvite nåler, sm.p. 199-201°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>13<N>40Br: C, 52,19; H, 3,80; N, 16,23 Funnet: C, 52,13; H, 3,75; N, 16,15.

Eksempel 127

2-( 3- bromfenyl)- N, N- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En suspensjon av 6,0 g (0,018 mol) 2-(3-bromfenyl)-3H-imidazot4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,9 g (0,018mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 175 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne i 4 timer. Nitrogenstrømmen ble stoppet, og en løsning av dimethylamin i tetrahydrofuran (72 ml 0,5 M) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i en halv time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 100 ml vann og ble filtrert. Filterkaken ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropylether, under dannelse av 4,5 g (70 %). Omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether gav 4,0 g av kremfargede nåler, sm.p. 144-

146°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>15N4OBr: C, 53,50; H, 4,21; N, 15,60

Funnet: C, 53,-38; H, 4,14; N, 15,57.

Eksempel 128

N, N- dipropyl- 2-[ 4-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 3,21 g (0,010 mol) 2-(4-trifluor-methylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 1,62 g (0,010 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 75 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne i 3 timer. Nitrogen-strømmen ble stoppet, og en løsning av 1,31 g (0,013 mol) dipropylamin i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i en time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble triturert i 50 ml kaliumbicarbonatløsning og ble filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og omkrystallisert to ganger fra isopropylether-petroleumether, under dannelse av 1,26 g (31 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 138-139°C.

Analyse:

Beregnet for C21<H>23<N>4OF3: C, 62,37; H, 5,73; N, 13,85 Funnet: C, 62,20; H, 5,66; N, 13,84.

Eksempel 129

N-( fenylmethyl)- 2-[ 4-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 3,21 g (0,010 mol) 2-(4-trifluor-methylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,62 g (0,010 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 75 ml vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur med en strøm av nitrogen som ble boblet gjennom denne i 3 timer. Nitrogen-strømmen ble stoppet, og en løsning av 1,39 g (0,013 mol) benzylamin i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt.

Løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i en time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet triturert i 50 ml kaliumbicarbonatløsning og ble filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 2,8 g (68 %). Omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether gav 2,3 g hvite flak, sm.p. 224-225°C.

Analyse:

Beregnet for C22<H>17N40F3: C, 64,39; H, 4,18;" N, 13,65 Funnet: C, 64,27; H, 4,11; N, 13,51.

Eksempel 130

2-( 4- bromfenyl)- N-[ 4-( dimethylamino)- fenyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:1, 5]

En 0,7 g prøve (0,00155 mol) 2-(4-bromfenyl)-N-[4-(dimethylamino)-fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid erholdt i eksempel 244, ble oppløst i 150 ml acetonitril, ble surgjort med etherisk hydrogenklorid og kjølt under natten med kiming. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med diethylether-acetonitril og ble tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble sublimert under høyvakuum ved 70°C under dannelse av 0,47 g (55 %) av tittelforbindelsen, 180°C (brusning).

Analyse:

Beregnet for C22<H>20<N>5OBr*2 HCl-1,5 H20:

C, 48,02; H, 4,58; N, 12,73 Funnet: C, 47,88; H, 4,58; N, 12,63.

Eksempel 131

N- methyl- N- fenyl- 2-[ 4-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 1,91 g (0,015 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og av-kjølt (5-10°C) løsning av 4,5 g (0,014 mol) 2-(4-trifluor-methylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 50 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55-60°C i 4 timer, ble avkjølt og dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (5-10°C) løsning av 1,60 g

(0,015 mol) N-methylanilin, 1,52 g (0,015 mol) triethylamin og 50 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter helt over i 300 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 3 x

_50 ml methylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter

ble vasket med 2 x 30 ml kaliumbicarbonatløsning, 3 0 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Omkrystallisering to ganger fra isopropylether-petroleum-

ether gav 1,5 g (24 %) av of f-hvite nåler, sm.p." 158-159 °C.

Analyse:

Beregnet for C22<H>17N4OF3: C, 64,39; H, 4,18; N, 13,65 Funnet: C, 64,45; H, 4,18; N, 13,58.

Eksempel 132

N, N- diethyl- 2-[ 4-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 10,0 g (0,0312 mol) 2-(4-trifluor-methylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 6,1 g (0,0374 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 250 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. Ytterligere 6,1 g (0,374 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Suspensjonen ble oppvarmet til 50°C i 2 timer og ble deretter behandlet med 7,07 g (0,097 mol) diethylamin i 10 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 5 timer og fikk stå ved romtemperatur over helgen. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk,

det resulterende faste materiale ble triturert i 200 ml vann og ble filtrert. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble behandlet med carobon og filtrert varm. Etter avkjøling utfeltes et fast materiale. Det faste materiale ble filtrert og skyllet med isopropylether, under dannelse av 6,4 g (55 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 140,5-142,5°C.

Analyse:

Beregnet for C19H19N40F3: C, 60,63; H, 5,09; N, 14,88 Funnet: C, 60,77; H, 5,09; N, 14,88.

Eksempel 133

N- methyl- N-( fenylmethyl)- 2-[ 4-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamidhydrat [ 1:0, 5]

Under nitrogenbobling ble en blanding av 3,21 g

_(0,01 mol) 2-(4-trifluormethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,62 g (0,01 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer.

1,33 g (0,011 mol) N-methylbenzylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time.

Tetrahydrofuranet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble triturert med vandig kaliumbicarbonat, ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol-isopropyletner under dannelse av 2,3 g, deretter fra isopropylalkohol-isopropylether-petroleumether under dannelse av 2,0 g som ble tørket under høyvakuum ved 79°C i 4 timer, deretter over natten ved romtemperatur. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylether-petroleumether og ble tørket over natten under høyvakuum ved 65°C. Det faste materiale ble triturert med isopropylether-petroleumether, ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 1,5 g (35 %) av tittelforbindel-

sen, sm.p. 125,5-127°C.

Analyse:

Beregnet for C23<H>19<N>4OF3•1/2 H20: C, 63,74; H, 4,65;

N, 12,93

Funnet: C, 63,43; H, 4,35;

N, 12,86.

Eksempel 134

N-[ bis-( 1- methylethyl)]- 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- 3- acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetra-.hydrofuran omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 2,02 g

(0,02 mol) di-isopropylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjons-

blandingen ble oppvarmet til 60°C i 8 timer.

Tetrahydrofuranet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og fortynnet natriumbicarbonat. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert to _ganger med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridlag ble ekstrahert med vann og ble tørket~over magnesiumsulfat. Filtratet ble fordampet til et fast materiale som ble tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol-vann, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum over natten, under dannelse av 0,8 g (12,4 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 218-20°C.

Analyse:

Beregnet for<C>20<H>23N4OCI: C, 64,77; H, 6,25; N, 15,11 Funnet: C, 64,26; H, 6,23; N, 14,98.

Eksempel 135

2-( 3- klorfenyl)- N, N- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamidhydrat [ 1:0, 5]

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,0 g (0,0138 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,24 g (0,0138 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 4 timer. En løsning av dimethylamin i tetrahydrofuran (42 ml av en 0,5 Is-løsning ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en halv time.

Tetrahydrofuranet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom vann og ethylacetat. Vannlaget ble ekstrahert to ganger med ethylacetat. De kombinerte ethylacetat lag ble ekstrahert med 25 ml vann, ble tørket over

magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Det faste materiale ble oppløst i isopropylalkohol og surgjort med ethanolisk hydrogenklorid. Løsningen ble fortynnet først med isopropylether, deretter med tetrahydrofuran for å starte krystalliseringen. Det faste materiale ble oppsamlet, ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropylalkohol og ble tørket under høyvakuum ved 65°C i 3 timer, deretter ved romtemperatur over natten. Hydrokloridsaltet

ble tilsatt til vann, som omdannet det til den krystallinske frie base, som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum i to dager under dannelse av 1,0 g (22 %) av krystaller, sm.p. 68-70°C (smeltet og stivnet på

-nytt), 107°C (smeltet og stivnet på nytt), 125-26°C.

Analyse:

Beregnet for<C>16<H>15N4OCl•1/2 H20: C, 59,35; H, 4,98;

N, 17,30

Funnet: C, 59,72; H, 4,94;

N, 17,43.

Eksempel 136

N, N- dibutyl- 2-[ 4-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- 3- acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 3,21 g

(0,01 mol) 2-(4-trifluormethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 1,62 g (0,01 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 100 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 1,68 g (0,13 mol) di-n-butylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time.

Tetrahydrofuranet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble triturert med 50 ml vandig kaliumbicarbonatløsning, ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Det faste materiale ble triturert med diethylether, oppsamlet ved filtrering og krystallisert fra isopropylether-isopropylalkohol.

Det faste materiale ble omkrystallisert først fra isopropylether-petroleumether under dannelse av 0,81 g, etterfulgt av isopropylalkohol-vann, under dannelse av 0,56 g (13 %) etter tørking under høyvakuum i to dager, sm.p. 116-117,5°C.

Analyse:

Beregnet for<C>23<H>27N4OF3: C, 63,88; H, 6,29; N, 12,95 Funnet: C, 63,76; H, 6,25; N, 12,91.

Eksempel 137

2-( 3- klorfenyl)- N-( 2- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-, acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 2,38 g (0,019 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt

(15-20°C) løsning av 4,70 g (0,016 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i en halv time og ble deretter oppvarmet til 60-65°C i 5 timer.

_Denne acylkloridløsning ble dråpevis tilsatt under nitrogen til en omrørt og avkjølt (15-20°C) løsning av 1,76 g (0,019 mol) 2-aminopyridin, 1,89 g (0,019 mol) triethylamin og 30 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved

romtemperatur over helgen. Reaksjonsblandingen~ble helt over i 400 ml isvann og ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket med 2 x 50 ml 5 % kaliumhydroxyd, 2 x 50 ml vann, ble tørket og filtrert. Residuet ble behandlet med isopropylalkohol og overskudd hydrogenklorid under dannelse av et fast materiale som ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol-isopropylether og én gang fra isopropylalkohol. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med kald isopropylalkohol, deretter isopropylalkohol-vann og ble tørket under høyvakuum i to dager, under dannelse av 0,92 g (15,8 %) av

tittelforbindelsen, sm.p. 165-66°C.

Analyse:

Beregnet for C19<H>14<N>5OCl: C, 62,73; H, 3,88; N, 19,25 Funnet: C, 62,53; H, 3,88; N, 19,08.

Eksempel 138

2- ( 4- klorfenyl)- N- methyl- N- fenyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-3- acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 2,21 g (0,0174 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (ca. 10°C) suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klor-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 75 ml dimethylformamid. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C i 5 timer. Denne acylkloridløsning ble dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (ca. 10°C) løsning av 2,02 g (0,019 mol) N-methylanilin, 1,88 g (0,019 mol) triethylamin og 74 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i 200 ml vann og ble fortynnet med vann inntil blakningspunktet. Blandingen ble kimet og avkjølt over natten. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høy-vakuum. Det faste materiale ble suspendert i fortynnet^natriumbicarbonat, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50 *C. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-vann, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høy-vakuum først ved 56°C, deretter ved 98°C i to dager, under

dannelse av 3,0 g (45,7 %) av krystaller, sm.p. 170-171°C.

Analyse:

Beregnet for<C>2i<H>17N4OCl: C, 66,93; H, 4,55; N, 14,87 Funnet: C, 66,57; H, 4,56; N, 14,81.

Eksempel 139

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 4-( dimethylamino)- fenyl)- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 2,21 g (0,0174 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og av-kjølt (0-10°C) suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klor-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml dimethylf ormamid. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsløsningen oppvarmet til 60°C i 5 timer. Denne acylkloridløsning ble dråpevis tilsatt til en omrørt og av kjølt (< 10°C) suspensjon av 3,64 g (0,0174 mol) N,N-dimethyl-1,4-fenylendiamin-dihydroklorid, 5,27 g (0,052 mol) triethylamin og 75 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1800 ml vann og ble avkjølt over natten. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket. Det faste materiale ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 98°C over natten, under dannelse av 0,9 g (12,7 %) krystaller, sm.p. 245-246,5°C.

Analyse:

Beregnet for<C>22<H>20N5OC1: c>65,10; H, 4,97; N, 17,25 Funnet: C, 64,81; H, 4,98; N, 17,24.

Eksempel 140

2- ( 4- methoxyfenyl)- N, N- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,2 g (0,0148 _mol) 2-(4-methoxyfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,43 g (0,015 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 120 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 1/2 time. En løsning av dimethylamin i tetrahydrofuran (60 ml av en 0,5 M-løsning) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romtemperatur over natten.

Tetrahydrofuranet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 70°C i to dager, under dannelse av 1,16 g (25,3 %) av krystaller, sm.p. 156-58°C.

Analyse:

Beregnet for C17H18N402: C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05 Funnet: C, 65,66; H, 5,84; N, 17,98.

Eksempel 141

2-( 3, 4- diklorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

En blanding av 33 g (0,09 mol) N-[3-[(3,4-diklorbenzo-yl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester og 167 ml ethylenglykol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1 1/2 time. Materialet krystalliserte etter avkjøling. En liten del av det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol under avkjøling, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ethanol/vannblanding og ble tørket under høyvakuum ved 70°C i to dager, under dannelse av 2,0 g, sm.p. 141-42°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>13N302C12: C, 54,88; H, 3,74;

N, 12,00

Funnet: C, 54,59; H, 3,75;

N, 11,90.

Eksempel 142

4-[[[( 3- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl]- acetyl]-amino]- butansyrehydrat [ 1:0, 5]

En blanding av 2,4 g (0,006 mol) 4-[[2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-acetyl]-amino]-butansyre-ethylester og 0,5 g kaliumhydroxyd i 100 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann, ble filtrert, og filtratet ble surgjort med eddiksyre. Bunnfallet som var blitt dannet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol-vann, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 78°C i to dager, under dannelse av 0,93 g (42 %), sm.p. 207-8°C.

Analyse:

Beregnet for C18H17N4<0>3C1•1/2 H20: C, 56,62; H, 4,75;

N, 14,67

Funnet: C, 56,87; H, 4,71;

N, 14,61.

Eksempel 143

2-( 4- methoxyfenyl)- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,2 g (0,015 mol) 2-(4-methoxyfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,43 g (0,015 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 120 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 3,04 g (0,03 mol) dipropylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskoking i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet

og ble deretter anbrakt under høyvakuum over helgen. Residuet ble behandlet med vann, og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum. Det faste materiale ble oppløst i 100 ml iso-

propylalkohol, ble filtrert, og filtratet ble konsentrert til 50 ral. Filtratet ble fortynnet med vann, ble kimet og anbrakt i en fryser over natten. Det faste materiale ble

oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50-60°C over natten, under dannelse av 1,8 g (33 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 127-29°C.

Analyse:

Beregnet for C21<H>26<N>4O2: C, 68,83; H, 7,15; N, 15,29 Funnet: C, 68,74; H, 7,15"; N, 15,18.

Eksempel 144

2-( 4- methoxyfenyl)-3-[2-oxo-2-( 1- piperidinyl)- ethyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- bJpyridin

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,2 g (0,015 mol) 2-(4-methoxyfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,43 g (0,015 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 120 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Under en nitrogenatmosfære ble deretter 1,92 g (0,022 mol) piperidin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet og ble deretter anbrakt under høyvakuum 3-4 timer. Residuet ble behandlet med vann, og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50-60°C over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under avkjøling over natten. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald isopropylalkohol og vann og ble tørket under høyvakuum ved 50-60°C over natten, under dannelse av 3,21 g (62 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 153-55°C.

Analyse:

Beregnet for C2o<H>22<N>4°2<:>C'68,55; H, 6,33; N, 15,99 Funnet: C, 68,53; H, 6,34; N, 16,00.

Eksempel 145

N, N- diethyl- 2-( 4- methoxyfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetaraidhydrat [ 1:0, 5]

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,2 g (0,015 mol) 2 - (4-methoxyfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,43 g (0,015 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 2,19 g

(0,03 mol) diethylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskoking i 3 timer. Tetrahydrofuranet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med varmt vann, ble filtrert gjennom en celittpute og fikk krystallisere etter avkjøling. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50-60°C over natten, under dannelse av 1,0 g, sm.p.

(mykner ved 55°C, stivner på nytt) 133-35°C. Totalt utbytte i to masser var 1,9 g (38 %).

Analyse:

Beregnet for C19H22<N>4°2"0'5 H20: C'65,69; H/6,67;

N, 16,13

Funnet: C, 65,48; H, 6,43;

N, 16,13.

Eksempel 146 2-( 3, 4- diklorfenyl)- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- bJpyridin- 3-acetamidhydrat [ 1:0, 5]

Under nitrogenbobling ble en blanding av 3,5 g (0,011 mol) 2-(3,4-diklorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 1,95 g (0,011 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 120 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 3 1/2 time.

Under en nitrogenatmosfære ble deretter 2,43 g (0,024 mol) dipropylamin tilsatt ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med vann og avkjølt. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50-60°C over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-vann, ble oppsamlet, vasket med vann og tørket under høy-vakuum ved 50-60°C over natten. To masser gav 1,9 g (43 %)

av krystaller, sm. 122-123°C.

Analyse:

Beregnet for C20<H>22<N>4OCI2•0,5 H20: C, 57,98; H, 5,60;

N, 13,52

Funnet: C, 57,81; H, 5,34; N, 13,54.

Eksempel 147

2-[ 4-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-eddiksyreethylester

5,0 g (0,014 mol) fast N-[3-[(4-trifluormethylbenzo-yl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester ble oppvarmet på et silikon-oljebad til 240°C i 5 min. Residuet ble sublimert ved 140°C under høyvakuum, under dannelse av et hvitt fast materiale, 0,7 g (15 %), sm.p. 147-48°C.

Analyse:

Beregnet for C17H14N302F3:C, 58,45; H, 4,04; N, 12,03 Funnet: C, 58,43; H, 3,98; N, 12,09.

Eksempel 148

2-( 3- bromfenyl)- 3-[ 2- oxo- 2-( 1- piperidinyl)- ethyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,98 g (0,015 mol) 2-(3-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,59 g (0,016 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 120 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 4 timer. 2,55 g (0,03 mol) piperidin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet og deretter anbrakt under høyvakuum i 3 timer. Det faste materiale ble behandlet med vann, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved 50°C under høyvakuum over helgen, under dannelse av 3,93 g (66 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 157.-58°C.

Analyse:

Beregnet for C19<H>19<N>4OBr: C, 57,15; H, 4,80; N, 14,03 Funnet: C, 56,98; H, 4,76; N, 14,00.

Eksempel 149

2-( 3- bromfenyl)- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,98 g (0,015 mol) 2-(3-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,59 g (0,016 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 120 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 4 timer. 3,04 g (0,03 mol) di-n-propylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking (65°C) i 8-9 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til en olje som ble anbrakt under høyvakuum i 3 timer. Det faste residuum ble behandlet med vann, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-vann, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum, under dannelse av 3,2 g (52 %), sm.p. 125-27°C.

Analyse:

Beregnet for C2n<H>23N4OBr: C, 57,84; H, 5,58; N, 13,49 Funnet: C, 57,89; H, 5,57; N, 13,48.

Eksempel 150

2-( 3- klorfenyl)- N- methyl- N-[ 3-( 4- methyl- l- piperazinyl)-propyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 2,38 g (0,008 mol) 2-(3-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 1,34 g (0,008 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 1,42 g (0,008 mol) N,4-dimethyl-l-piperazinpropanamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vandig kaliumbicarbonat. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridlagene ble kombinert, ekstrahert med vandig kaliumbicarbonat

og vann og ble tørket over natriumsulfat. Filtratet ble fordampet, og det faste residuum ble omkrystallisert som fumaratsalt fra ethylalkohol-isopropyletner. Omkrystallisering fra isopropylalkohol-acetonitril-isopropylether for-

bedret ikke analysen. Det faste materiale ble omdannet til en fri base. Den frie base ble behandlet med kokende hexan og fikk avkjøles til romtemperatur. Det faste materiale ble

oppsamlet ved filtrering, ble vasket med hexan og tørket

under høyvakuum over natten, under dannelse av 0,7 g av tittelforbindelsen, sm.p. 114-17°C. -

Analyse:

Beregnet for<C>23<H>29N60C1: C, 62,65; H, 6,63; N, 19,06 Funnet: C, 62,56; H, 6 ,"61; N, 18,70.

Eksempel 151

2- ( 4- klorfenyl)- N-( 2- methoxyethyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-3- acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 4,37 g (0,015 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,59 g (0,016 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 4 timer. 1,71 g (0,023 mol) 2-methoxyethylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten.

Tetrahydrofuranet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble anbrakt under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble omkrystallisert fra varm isopropylalkohol. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 4,0 g (76 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 180-81°C.

Analyse:

Beregnet for<C>17<H>17N402C1:C, 59,22; H, 4,97; N, 16,25 Funnet: C, 59,24; H, 4,97; N, 16,32.

Eksempel 152

2-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-[ 2- oxo- 2-( 1- piperidinyl)- ethyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin

Under nitrogenbobling ble en blanding av 3,5 g (0,011 mol) 2-(3,4-diklorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 1,95 g (0,011 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 4 timer. 1,87 g (0,022 mol) piperidin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten.

Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet og deretter anbrakt under høyvakuum.

Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum under dannelse av 2,58 g (60,2 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 194-96°C.

Analyse:

Beregnet for C19H18N4OCl2:C, 58,62; H, 4766"; N, 14,39 Funnet: C, 58,28; H, 4,58; N, 14,35.

Eksempel 153

2-( 3, 4- diklorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- 3H- imidazo[ 4, 5- b3pyridin- 3- acetamid- hydroklorid [ 1:2]

Under nitrogenbobling ble en blanding av 3,5 g (0,011 mol) 2-(3,4-diklorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 1,95 g (0,011 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter oppvarmet til 60-65°C i 2 timer. 1,06 g (0,012 mol) N,N-dimethylaminoethylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet og ble deretter anbrakt under høyvakuum over natten. Det faste materiale ble behandlet med isvann, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten. Det faste materiale ble oppløst i aceton og ble surgjort med ethanolisk hydrogenklorid. Det krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med kald aceton og tørket under høyvakuum, under dannelse av 3,61 g. Det faste materiale ble oppløst i 1,2 1 aceton og ble konsentrert til 600 ml for å starte krystalliseringen. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med aceton og tørket under høyvakuum over natten ved 50°C, under dannelse av 1,9 g av tittelforbindelsen, sm.p. 120-122°C.

Analyse:

Beregnet for C18<H>19N5OCl2•2 HC1: C, 46,47; H, 4,55;

N, 15,05

Funnet: C, 46,60; H, 4,86;

N, 14,87.

Eksempel 154

2-( 4- klorfenyl)- N, N- difenyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 1,73 g (0,0137 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og av-kjølt (10°C) løsning av 3,7 g (0,013 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 4 timer under nitrogen, ble avkjølt og dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10°C) løsning av 2,37 g (0,014 mol) difenylamin og 1,42 g (0,014 mol) triethylamin i 75 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter helt over i 400 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 75 ml ethylacetat. Det vandige lag ble mettet med natriumklorid og ble igjen ekstrahert med 75 ml ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med 2 x 50 ml 5 % kaliumhydroxyd-løsning, 50 ml vann og 50 ml mettet natriumkloridløsning. De kombinerte lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk, under dannelse av 4,0 g av en olje (70 %). Oljen ble krystallisert fra isopropylether-isopropylalkohol, under dannelse av 2,2 g (39 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 176-178°C.

Analyse:

Beregnet for C26<H>19<N>4OCI: C, 71,15; H, 4,36; N, 12,76 Funnet: C, 70,87; H, 4,38; N, 12,68.

Eksempel 155

N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- 2-[ 4-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0156 mol) 2-[4-(trifluormethyl) -fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,0 g

(0,0185 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 125 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. Reaksjonsblandingen ble

deretter oppvarmet til 50°C under nitrogen i 2 timer. Løsningen ble avkjølt, og en løsning av 4,2 g (0,047 mol) N,N-dimethylethylendiamin i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen og ble fordampet under redusert trykk.

Residuet ble triturert i vann, og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket én gang med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og deretter to ganger igjen med vann, under dannelse av 3,0 g (49 %) produkt. En 0,7 g prøve av det faste materiale ble oppløst i varm isopropylether med litt isopropylalkohol tilsatt for å hjelpe til med oppløsningen, ble filtrert og avkjølt til romtemperatur under dannelse av 0,4 g av et hvitt fast materiale, sm.p. 196-197,5°C.

Analyse:

Beregnet for C19<H>2oN5F301:C, 58,31; H, 5,15; N, 17,89 Funnet: C, 58,62; H, 5,18; N, 18,11.

Eksempel 156

N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- 2-[ 4-( trifluormethyl)- fenyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydroklorid [ 1:2]

En løsning av 2,3 g N-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2-[4-(trifluormethyl)-fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid i varm isopropylalkohol ble surgjort med konsentrert saltsyre. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet oppløst på nytt i varm isopropylalkohol og methanol, ble filtrert og ble tilsatt isopropylether mens det fremdeles var varmt til blakningspunktet. Et fast materiale utfeltes etter avkjøling til romtemperatur. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, under dannelse av 1,8 g av et hvitt fast materiale, sm.p. 230-234°C.

Analyse:

Beregnet for C19<H>22N5F301Cl2: C, 49,15; H, 4,78;

N, 15,08

Funnet: C, 48,83; H, 4,96;

N, 14,69.

Eksempel 157

2-( 4- klorfenyl)- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-propanamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0166 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-propansyre, 3,21 g (0,0198 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i en time mens nitrogen ble boblet gjennom denne. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskoking i en time under nitrogen/ under hvilket tidsrom en løsning ble dannet. En løsning av 5,04 g (0,050 mol) dipropylamin i 7 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C over natten under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom vann og ethylacetat (100 ml av hver). Tolagsblandingen ble filtrert for å fjerne et uløselig fast materiale, og lagene ble separert. Det vandige lag ble reekstrahert én gang med ethylacetat, og de kombinerte organiske lag ble vasket én gang med 100 ml 5 % kaliumhydroxydløsning, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet til et residuum som veide 8,9 g. Residuet ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert, avkjølt til romtemperatur, og vann ble tilsatt. Et fast materiale ble dannet som ble oppsamlet ved filtrering, under dannelse av 4,84 g (76 %) av et hvitt fast materiale etter tørking under vakuum over natten, sm.p. 104-105,5°C.

Analyse:

Beregnet for<C>2iH25<N>401Cl1: C, 65,53; H, 6,55;

N, 14,56

Funnet: C, 65,35; H, 6,59;

N, 14,53.

Eksempel 158

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- propanamid- hydroklorid [ 1:2]

En løsning av 3,9 g urent 2-(4-klorfenyl)-N-[2-(di-methylamino) -ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-propanamid i varm isopropylalkohol-methanol ble filtrert og surgjort med etherisk hydrogenklorid. Isopropylether ble tilsatt for å utfelle et fast materiale. Hele blandingen ble fordampet under redusert trykk, ble oppløst på nytt i varm isopropylalkohol og utfelt med isopropylether. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum. Det faste materiale smeltet. Det resulterende glassaktige materiale ble kombinert med en andre masse av fast materiale og ble omkrystallisert fra isopropylalkohol/aceton/diethylether, under dannelse av et hvitt fast materiale som etter tørking under høyvakuum ved romtemperatur og deretter ved 50°C gav et hvitt fast materiale, sm.p. 202-205°C.

Analyse:

Beregnet for C19H24N501C13: C, 51,31; H, 5,44;

N, 15,74

Funnet: C, 51,14; H, 5,48;

N, 15,78.

Eksempel 159

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- propanamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0166 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-propansyre, 3,21 g (0,0198 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 55°C i 2 timer under nitrogen og ble avkjølt til romtemperatur. En løsning av 4,41 g (0,050 mol) N,N-dimethyl-ethylendiamin i 5,5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over helgen. Reaksjonsblandingen ble fordampet til et hvitt fast materiale og ble triturert med 100 ml vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet én gang med 5 % kaliumhydroxydløsning og ble vasket ytterligere to ganger med vann, under dannelse av 4,9 g av et hvitt fast materiale (79 %). En andre masse av hvitt fast materiale ble erholdt fra modervæsken for det ovenfor angitte faste materiale. Den andre masse ble tørket under vakuum ved 70°C, under dannelse av et hvitt fast materiale, sm.p. 141,5-143°C.

Analyse:

Beregnet for C19<H>22N501C11<:>C, 61,37; H, 5,96;

N, 18,83

Funnet: C, 61,64; H, 6,04;

N, 19,12.

Eksempel 160

3- [ 2- ( 1- azetidinyl) - 2- oxoethyl] - 2- ( 4- klorf enyl )"- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

En suspensjon av 6,72 g (0,0234 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,78 g (0,0234 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 85 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne og ble deretter omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. En løsning av 2,0 g (0,0350 mol) azetidin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 3 1/2 time, ble fordampet til et hvitt fast materiale, ble triturert med 75 ml vann, og det faste materiale ble filtrert og skyllet to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert og avkjølt til romtemperatur under dannelse av et hvitt fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet én gang med isopropylalkohol, to ganger med isopropylether og ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur, under dannelse av 5,34 g (70 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 195,5-197°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>15N401Cli: C, 62,48; H, 4,63;

N, 17,14

Funnet: C, 62,29; H, 4,57;

N, 17,23.

Eksempel 161

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 4-( dimethylamino)- fenyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- propanamid- hydroklorid [ 1:2]

En løsning av 0,9 g 2-(4-klorfenyl)-N-[4-(dimethyl- amino)-fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-propanamid (erholdt i eksempel 245), i varm isopropylalkohol, ble surgjort med etherisk hydrogenklorid. Isopropylether ble tilsatt, og et lyserødt fast materiale ble dannet. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og ble deretter omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, under dannelse av 0,81 g av et lavendelfarget fast

materiale. Etter tørking ved høyvakuum: sm.p. 215,5-217°C.

Analyse: - Beregnet for C23<H>24N501C13: C, 56,05; H, 4,91;

N, 14,21

Funnet: C, 55,94; H, 5,09;

N, 13,94.

Eksempel 162

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( diethylamino)- ethyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 6,0 g (0,021 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,39 g (0,021 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 7,32 g (0,063 mol) N,N-dimethylethyl-endiamin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet til et fast

materiale. Det faste materiale ble triturert med 50 ml vann, ble filtrert, og filterkaken ble skyllet to ganger med vann, to ganger med en 5 % kaliumhydroxydløsning og to ganger med vann. Det resulterende faste materiale ble opp-løst i varm isopropylalkohol, ble filtrert og avkjølt til romtemperatur. Tilsetning av vann forårsaket at et hvitt fast materiale ble dannet. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble skyllet med vann, under dannelse" av 4,21 g (52 %) av et hvitt fast materiale. En 1,0 g prøve av det faste materiale ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur, under dannelse av et hvitt fast materiale, sm.p. 142-143°C.

Analyse:

Beregnet for C2o<H>24<N>5<0>1Cl1: C, 62,25; H, 6,27;

N, 18,15

Funnet: C, 62,15; H, 6,28;

N, 18,30.

Eksempel 163

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( diethylamino)- ethyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1: 2:0", 5 ]

En løsning av 3,21 g (0,0112 mol) urent 2-(4-klorfen-yl )-N- [2- (diethylamino) -ethyl ]-3H-imidazo[ 4, 5-b] pyridin- 3-acetamid i varm isopropylalkohol ble behandlet med etherisk hydrogenklorid inntil sur reaksjon. Løsningen ble fordampet til tørrhet, residuet ble oppløst i varm isopropylalkohol, og løsningen ble filtrert mens den var varm. Det faste materiale utfeltes etter avkjøling til romtemperatur. Isopropylether ble tilsatt, og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og skyllet med isopropylether. Det faste materiale ble tørket under høyvakuum, under dannelse av 4,4 g (84 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 193-196°C.

Analyse:

Beregnet for C2oH27N50;l . 5CI3: C, 51,35; H, 5,82;

N, 14,96

Funnet: C, 51,23; H, 5,72;

N, 14,94.

Eksempel 164

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 3-( diethylamino)- propyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 6,8 g (0,0522 mol) 3-diethyl-aminopropylamin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk under dannelse av et hvitt fast materiale. Det faste materiale ble triturert med 50 ml vann, ble filtrert og skyllet to ganger med vann, to ganger med en 5 % kaliumhydroxydløsning og to ganger med vann, under dannelse av et hvitt fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol og ble filtrert. Tilsetning av vann og avkjøling til romtemperatur gav et~hvitt fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering og skyllet med vann, under dannelse av 4,33 g (61 %) av et fast materiale. En 1,0 g prøve av det faste materiale ble tørket ved høyvakuum, sm.p. 172-174°C.

Analyse:

Beregnet for C2iH26N501Cl1: C, 63,07; H, 6,55;

N, 17,51

Funnet: C, 63,11; H, 6,58;

N, 17,74.

Eksempel 165

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 3-( diethylamino)- propyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydroklorid [ 1:2]

Cirka 5,7 g urent 2-(4-klorfenyl)-N-[3-(diethylamino)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid ble oppløst i varm isopropylalkohol og ble surgjort med etherisk hydrogenklorid. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst på nytt i varm isopropylalkohol og ble avkjølt til romtemperatur mens et fast materiale ble dannet. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med en isopropylalkohol-isopropyletherløsning og til slutt skyllet med isopropylether. Tørking under høyvakuum gav et hvitt fast materiale som veide 5,0 g, sm.p. 173-177°C.

Analyse:

Beregnet for<C>21H28N501Cl3: C, 53,34; H, 5,97;

N, 14,81

Funnet: C, 52,97; H, 5,98;

N, 14,80.

Eksempel 166

2-( 4- klorfenyl)- N-( 4, 5- dihydro- 2- thiazolyl)- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 1/2 time mens nitrogen ble boblet gjennom denne. 2,67 g (0,0261 mol) fast 2-amino-2-thiazolin ble tilsatt til reaksjonsblandingen. "Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av et hvitt fast materiale. Det faste materiale ble triturert i 200 ml vann, ble filtrert, og filterkaken ble skyllet ytterligere to ganger med vann. Det resulterende faste materiale ble oppvarmet i kokende isopropylalkohol for å oppløse mesteparten av dette, ble filtrert varmt og avkjølt til romtemperatur. Et hvitt bunnfall ble dannet. Vann ble tilsatt, og det hvite faste materiale ble filtrert

og skyllet én gang med isopropylalkohol og to ganger med isopropylether. En 1,0 g prøve av det resulterende 3,3 g hvite faste materiale ble tørket ved høyvakuum, under dannelse av 0,6 g (29 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 227-229°C.

Analyse:

Beregnet for<C>17<H>14N5SOCl:C, 54,91; H, 3,80; N, 18,83 Funnet: C, 54,94; H, 3,74; N, 18,85.

Eksempel 167

2-( 4- klorfenyl)- N, N- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-propanamid- hydroklorid [ 1:1]

En suspensjon av 5,0 g (0,0166 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-propansyre, 3,21 g (0,0198 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i en time mens nitrogen ble boblet gjennom denne, og ble deretter kokt under tilbakeløpskoking

i en time under en nitrogenatmosfære. Den dannede løsning

ble avkjølt, og en løsning av dimethylamin i tetrahydrofuran (21,4 ml av en 2,3 M-løsning, 0,05 mol) ble tilsatt. Reak-

sjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og den resulterende olje ble fordelt mellom 100 ml vann og 100 ml ethylacetat. Lagene ble separert, og det suspenderte faste materiale ble fjernet ved filtrering. Det vandige lag ble ekstrahert ytterligere én gang med 100 ml ethylacetat, og det kombinerte organiske lag ble vasket én gang med 100 ml 5 % kaliumhydroxydløsning. Det organiske

lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert"og fordampet under redusert trykk, under dannelse av 6,3 g urent produkt. Forsøket på å krystallisere den rene frie base mislyktes (på grunn av imidazolforurensning og oppfanging av løsningsmid-ler av det det faste materiale). Etter triturering i vann for å fjerne imidazol, ble det urene produkt oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt og surgjort med hydrogenklorid i isopropylalkohol. Isopropylether ble tilsatt for å utfelle det faste materiale. Filtrering og tørking under høyvakuum gav 1,84 g av tittelforbindelsen, sm.p. 203-205°C.

Analyse: Beregnet for C17H18N4OCl2: C, 55,90; H, 4,97;

N, 15,34

Funnet: C, 55,89; H, 4,92;

N, 15,37.

Eksempel 168

2-( 4- klorfenyl)- N- methyl- N- fenyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-propanamid- hydroklorid [ 1:1]

Under en nitrogenatmosfære ble 2,18 g (0,0172 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10°C) suspensjon av 5,0 g (0,0166 mol) 2-(4-klor-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-propansyre i 75 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 1/2 time, hvoretter ytterligere 0,73 g (0,00573 mol oxalylklorid ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i en halv time ble reaksjonsblandingen avkjølt på is, og 1,91 g (0,0178 mol) methylanilin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,25 timer og ble deretter helt over i 400 ml isvann under om-røring. Tilsetning av 6 ml triethylamin utfelte et fast materiale. Løsningen ble dekantert fra gummien, og gummien ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble behandlet med carbon og filtrert varmt. Forsøk på å krystallisere den frie base mislyktes. Prdouktet ble i-isopropylalkohol behandlet med hydrogenklorid i isopropylalkohol inntil sur reaksjon. Tilsetning av isopropylether forårsaket utfelling av et brunt fast materiale. Det faste materiale ble filtrert, skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum, under dannelse av 1,93 g av tittelforbindelsen, sm.p. 178-182°C.

Analyse:

Beregnet for C22H20N4OC12:C'61/84; H, 4,72; N, 13,11 Funnet: C, 61,47; H, 4,75; N, 12,84.

Eksempel 169

2-( 4- klorfenyl)- 3-[ 2- OXO- 2-( 3- thiazolidinyl)- ethyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 1/2 time mens nitrogen ble boblet gjennom denne. 2,33 g (0,0261 mol) fast thiazolidin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55°C under nitrogen over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende hvite faste materiale ble triturert med 100 ml vann, ble filtrert, skyllet med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og ytterligere to ganger med vann. Det resulterende faste materiale ble oppvarmet i kokende isopropylalkohol og ble filtrert varmt. Etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et hvitt fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket under høyvakuum, under dannelse av 3,08 g (49,4 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 215-218°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>15N40C1S:C, 56,90; H, 4,21; N, 15,61 Funnet: C, 56,72; H, 4,30; N, 15,34.

Eksempel 170

2-( 4- klorfenyl)- N-( 2- thiazolyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 1/2 time mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning ble dannet, og 2,61 g (0,0261 mol) fast 2-aminothiazol ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur under nitrogen. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk under dannelse av et hvitt fast materiale som ble triturert i 100 ml vann, ble filtrert, og filterkaken ble skyllet med vann, to porsjoner 5 % kaliumhydroxydløsning og to ytterligere porsjoner vann. Det hvite faste materiale ble opp-løst i varm methanol, ble filtrert varmt og fikk avkjøles under dannelse av 2,70 g (42 % utbytte) av hvitt fast materiale. Det faste materiale ble suspendert i varm isopropylalkohol og ble behandlet med isopropylalkohol-hydrogenklorid. En løsning ble dannet. Tilsetning av isopropylether og avkjøling til romtemperatur gav et hvitt fast materiale. Dette faste materiale ble oppløst i varm methanol og isopropylalkohol, ble filtrert varmt og avkjølt. Det resulterende faste materiale ble tørket under høyvakuum ved 92°C over natten, hvilket forårsaket at hydrogenklorid ble drevet av, under dannelse av 1,0 g av tittelforbindelsen, sm.p. > 260°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>12N5OClS:C, 55,21; H, 3,27; N, 18,94 Funnet: C, 55,11; H, 3,27; N, 18,82.

Eksempel 171

( S)- 2-( 4- klorfenyl)- N, N, a- trimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En løsning av 5,0 g (0,0166 mol) (S)-2-(4-klorfenyl)-a-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,21 g (0,0198 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 2,26 g (0,050 mol) dimethylamin i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Blandingen ble fordampet til en olje og fordelt mellom 50 ml ethylacetat og 50 ml vann. Lagene ble separert, og det vandige lag ble reekstrahert med ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket én gang med 50 ml vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning (50 ml porsjoner) og ytterligere en gang med 50 ml" vann. Tørking over magnesiumsulfat, behandling med carbon, filtrering og fordampning av løsningsmidlene gav et residuum som etter omkrystallisering fra varm isopropylether og tørking under høyvakuum gav 3,20 g (59 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 124-126°C.

Analyse:

Beregnet for<C>17<H>17N40C1: C, 62,10; H, 5,21; N, 17,04 Funnet: C, 62,11; H, 5,21; N, 17,06.

Eksempel 172

( S)- 2-( 4- klorfenyl)- g- methyl- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4,5-b]-pyridin- 3- acetamid

En løsning av 5,0 g (0,0166 mol) (S)-2-(4-klorfenyl)-a-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,21 g (0,0198 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 5,04 g (0,050 mol) dipropylamin i 7 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet til 50°C over natten under nitrogen. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk, og den resulterende olje ble fordelt mellom 50 ml ethylacetat og 50 ml vann. Lagene ble separert, og det vandige lag ble reekstrahert med 50 ml ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket én gang med 50 ml vann, etterfulgt av to 50 ml porsjoner med 5 % kaliumhydroxydløsning og deretter igjen med 50 ml vann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble behandlet med carbon, filtrert og fordampet til en olje som ble krystallisert fra varm isopropylether. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum ved romtemperatur, under dannelse av 3,33 g (52 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 96-99°C.

Analyse:

Beregnet for C21H25N4OCI: C, 65,53; H, 6,55; N, 14,56 Funnet: C, 65,44; H, 6,54; N, 14,56.

Eksempel 173

( S)- 2-( 4- klorfenyl)- N. ct- dimethyl- N- fenyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin- 3- acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 2,18 g (0,0172 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og av-kjølt (10°C) suspensjon av 5,0 g (0,0166 mol) (S)-2-(4-klor-fenyl)-a-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 75 ml tørr dimethylformamid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ble oppvarmet til 50°C i en time og ble av-kjølt til romtemperatur. Ytterligere 0,0057 mol oxalylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. 1,92 g (0,0179 mol) N-methylanilin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Blandingen ble helt over i 400 ml isvann, og 6 ml triethylamin ble tilsatt. Det utfelte faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann, oppløst på nytt i varm isopropylalkohol, ble behandlet med carbon, filtrert varmt og fikk avkjøles. Tilsetning av vann bevirket dannelse av et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann og tørket under høyvakuum over natten, under dannelse av 4,2 g (65 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 174-177°C.

Analyse:

Beregnet for C22H19N4OCI: C, 67,60; H, 4,90; N, 14,33 Funnet: C, 67,41; H, 4,91; N, 14,24.

Eksempel 174

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- N- methyl- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne, under hvilket tidsrom en løsning ble dannet. En løsning av 3,56 g (0,0348 mol) N,N,N'-trimethylendiamin i 4,5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten under nitrogenatmosfære. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og den resulterende olje ble fordelt mellom 100 ml vann og 100 ml ethylacetat. Lagene ble separert, det vandige lag ble reekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte organiske lag ble vasket én gang med vann, to ganger med 5 % kalium-hydroxydløsning og to ganger med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylether av 3,5 g produkt. En 1,5 g porsjon ble tørket ved høyvakuum over natten under dannelse av 0,63 g av tittelforbindelsen, sm.p. 120-122°C.

Analyse:

Beregnet for<C>19<H>22N50C1: C, 61,37; H, 5,96; N, 18,83 Funnet: C, 61,23; H, 5,95; N, 18,82.

Eksempel 175

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- N- methyl- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydroklorid [ 1:2]

En løsning av 2,5 g (0,0067 mol) urent 2-(4-klorfen-yl) -N- [2-(dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-acetamid i varm isopropylalkohol ble behandlet med hydrogenklorid i isopropylalkohol inntil løsningen var sur. Etter tilsetning av isopropylether utfeltes et fast materiale. Etter avkjøling til romtemperatur ble det faste materiale oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum under dannelse av 2,23 g (75 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 239-242°C.

Analyse:

Beregnet for<C>19<H>24N5OCl3:C, 51,31; H, 5,44; N, 15,74 Funnet: C, 50,99; H, 5,57; N, 15,45.

Eksempel 176

( S)- 2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- a- methy1- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En løsning av 5,0 g (0,0166 mol) (S)-2-(4-klorfenyl)-a-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 3,21 g (0,0198 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 100 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 4,41 g (0,050 mol) N,N-dimethylethylendiamin i 5,5 ml tetrahydrofuran" ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og det faste materiale ble triturert i 100 ml vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket én gang med vann, to ganger med 5 % kalium-hydroxydløsning og to ganger med vann. Det faste materiale ble omkrystallisert fra varm isopropylether, under dannelse av 1,99 g (32 %) av et fast materiale. En 0,5 g prøve ble tørket under høyvakuum under dannelse av 0,49 g av tittelforbindelsen, sm.p. 130-133°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^NsOCl: C, 61,37; H, 5,96; N, 18,83 Funnet: C, 61,36; H, 5,97; N, 18,83.

Eksempel 177

( S)- 2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- a- methyl- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:0, 5]

En løsning av 1,49 g (0,00335 mol) urent (S)-2-(4-klorfenyl)-N-[2-(dimethylamino)-ethyl]-a-methyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-acetamid i varm isopropylalkohol ble behandlet med hydrogenklorid i isopropylalkohol inntil løs-ningen var sur. Etter tilsetning av isopropylether utfeltes et fast materiale. Etter avkjøling til romtemperatur ble det faste materiale oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum under dannelse av 1,64 g av tittelforbindelsen, sm.p. 252-255°C.

Analyse:

Beregnet for C19H25N5O1. 5CI3: C, 50,29; H, 5,55;

N, 15,43

Funnet: C, 50,64; H, 5,58;

N, 15,32.

Eksempel 178

2-( 4- klorfenyl)- N- methyl- N-( 2- propenyl)- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] - pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning ble dannet. En løsning av 3,71 g (0,0522 mol) N-allylmethylamin i 5,0 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40-50°C over natten under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble triturert i 100 ml vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet én gang med vann, to ganger med en 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble omkrystallisert fra varm isopropylether, ble oppsamlet ved filtrering, skyllet med isopropylether og tørket under høy-vakuum, under dannelse av 2,01 g (34 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 124-127°C.

Analyse:

Beregnet for<C>18<H>17N40C1: C, 63,44; H, 5,03; N, 16,44 Funnet: C, 63,22; H, 5,00; N, 16,52.

Eksempel 179

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 1, 2- diethyl- 4- pyrazolidinyl)- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:0, 5]

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 7,5 g (0,0522 mol) 4-amino-1,2-diethyl-pyrazolidin i 6 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk til en olje. 200 ml vann ble tilsatt, og den resulterende suspensjon ble omrørt. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylether, ble filtrert varmt og surgjort med hydrogenklorid i isopropylalkohol. Isopropylether ble tilsatt til blakningspunktet, og etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum under dannelse av 4,8 g (56 %) av tittel forbindelsen, sm.p. 220°C (mørkner), 228-230°C (smelter).

Analyse:

Beregnet for<C>2i<H>28<N>60l•5cl3: c>50,97; Hf 5,70;

N, 16,98

Funnet: C, 51,05; H, 5,61;

N, 16,59.

Eksempel 180

N-( 1- azabicyclo-[ 2, 2, 2]- oct- 3- yl)- 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:1]

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. 20,8 g (0,104 mol) 3-aminokinuclidin og natriummethoxyd (friskt fremstilt fra 5,28 g natriummetall i 50 ml methanol) ble omrørt ved romtemperatur i en time. Denne andre suspensjon ble filtrert og fordampet til en olje. Oljen ble ekstrahert i 1500 ml kokende lett petroleumether, og petroleumetheren ble deretter fjernet under redusert trykk, under dannelse av 6,6 g 3-aminokinuclidin. 3-aminokinuclidin ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og ble tilsatt til løsningen inneholdende produktet fra den første suspensjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære over natten.

Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk under dannelse av et hvitt fast materiale som ble triturert i 200 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering og skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det resulterende faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt og surgjort med hydrogenklorid i isopropylalkohol. Isopropylether ble tilsatt til blakningspunktet, og etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum over natten, under dannelse av 5,3 g (62 %) av tittelforbindelsen,"sm.p. 240-245°C.

Beregnet for C21H26N5O2CI3: C, 51,81; H, 5,38;

N, 14,38

Funnet: C, 51,44; H, 5,33;

N, 14,16.

Eksempel 181

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( l- methyl- 2- pyrrolidinyl)- ethyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:1]

En løsning av 3,96 g (0,0100 mol) urent 2-(4-klor-fenyl)-N-[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)-ethyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-acetamid i varm isopropylalkohol ble surgjort med hydrogenklorid i isopropylalkohol. Isopropylether ble tilsatt til blakningspunktet. Etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum, under dannelse av 4,2 g (86 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 171-175°C.

Analyse:

Beregnet for C21H28N5O2CI3: C, 51,60; H, 5,77;

N, 14,33

Funnet: C, 51,38; H, 5,67;

N, 14,19.

Eksempel 182

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( l- methyl- 2- pyrrolidinyl)- ethyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 5,6 g (0,0435 mol) 2-(2-amino-ethyl)-1-methylpyrrolidin i 6 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under en nitrogenatmosfære. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende faste materiale ble triturert i 200 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering, skyllet to ganger med vann, to ganger"med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt, og vann ble tilsatt. Etter avkjøling utfeltes et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og lufttørket under dannelse av 4,46 g (64 %) av fast materiale. En 0,5 g prøve ble tørket under høy-vakuum under dannelse av 0,40 g av tittelforbindelsen, sm.p. 170-172°C.

Analyse:

Beregnet for C21<H>24<N>5OCI: C, 63,39; H, 6,08; N, 17,60 Funnet: C, 63,02; H, 6,03; N, 17,38.

Eksempel 183

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 4-( dimethylamino)- fenyl3- N- methyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 75 ml tørr dimethylformamid ble avkjølt på et isbad, og 2,2 g (0,0172 mol) oxalylklorid ble dråpevis tilsatt under omrøring og under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 1/2 time, hvorpå 2,9 g (0,0193 mol) N,N,N'-trimethyl-1,4-benzendiamin ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten, ble helt over i 400 ml isvann og gjort basisk med 6 ml triethylamin. Det resulterende hvite faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket i varm isopropylalkohol, ble behandlet med carbon og filtrert varmt. Vann ble tilsatt til blakningspunktet, og etter avkjøling utfeltes et fast materiale. Det grå faste materiale ble oppsamlet ved fil trering og skyllet med vann under dannelse av 6,6 g (92 %) produkt. En 1,0 g prøve ble tørket under høyvakuum, under dannelse av 0,6 g av tittelforbindelsen, sm.p. 152-155°C.

Analyse:

Beregnet for C23H22<N>5OCI: C, 65,79; H, 5,28; N, 16,68 Funnet: C, 65~79; H, 5,31; N, 16,57.

Eksempel 184

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 4-( dimethylamino)- fenyl]- N- methyl- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:2, 5]

En løsning av 5,6 g (0,0133 mol) 2-(4-klorfenyl)-N-[4-(dimethylamino)-fenyl]-N-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid i varm isopropylalkohol ble surgjort med hydrogenklorid i isopropylalkohol. Isopropylether ble tilsatt for å utfelle et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum under dannelse av 3,74 g (52 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 120-132°C (krymper), 150-155°C (smelter).

Analyse:

Beregnet for C23H29N5<O>3.5CI3: C, 51,36; H, 5,43;

N, 13,02

Funnet: C, 51,48; H, 5,10;

N, 12,83.

Eksempel 185

4-[[ 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl]- acetyl]-1- piperazincarboxylsyreethylester

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 6,9 g (0,0435 mol) ethyl-1-piperazincarboxylat i 6 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C over natten og under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og restoljen ble triturert i 100 ml vann over natten. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann, oppløst i varm isopropylalkohol og filtrert varmt. Vann ble tilsatt til blakningspunktet, og etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, skyllet med vann og tørket under høyvakuum under dannelse av 4,66 g (63 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 184-186°C.

Analyse:

Beregnet for C2i<H>22N503Cl:C, 58,95; H, 5,18; N, 16,37 Funnet: C, 58,87; H, 5,14; N, 16,32.

Eksempel 186

2-( 4- klorfenyl)- N, N- dipropyl- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- l-acetamidhydrat [ 1:0, 5]

Under nitrogenbobling ble en blanding av 3,83 g (0,013 mol) 2-(4-klorfenyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-l-eddiksyre og 2,11 g (0,013 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 150 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. 2,63 g (0,026 mol) dipropylamin ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 timer, etterfulgt av henstand ved romtemperatur over helgen. Tetrahydrofuranet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble anbrakt under høyvakuum over natten. Residuet ble oppløst i isopropylalkohol, ble filtrert og fortynnet med vann under dannelse av et krystallinsk produkt etter avkjøling. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum over natten, under dannelse av 1,22 g. Omkrystallisering fra isopropylalkohol-vann gav 0,91 g av tittelforbindelsen etter tørking under høyvakuum ved 50°C over helgen, sm.p. 139-141°C.

Analyse:

Beregnet for C2o<H>23<N>40Cl- 1/2 H2O:

C, 63,23; H, 6,37; N, 14,75 Funnet: C, 62,92; H, 6,53; N, 14,54.

Eksempel 187

. 2-( 4- klorfenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- l- eddiksyreethylester- hydroklorid [ 1:1]

Under en nitrogenstrømning ble 1,76 g (0,044 mol) natriumhydrid (60 % i olje) vasket med ca. 75 ml hexan og dekantert. 150 ml dimethylformamid ble tilsatt, og 9,16 g (0,04 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ble tilsatt i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70-85°C i 1 1/2 time. 6,68 g (0,04 mol) ethylbromacetat ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over helgen. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten

(78,6 % råutbytte). En 1,5 g prøve ble oppløst i ethylacetat, ble surgjort med etherisk.hydrogenklorid, og det krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ethylacetat og tørket under høyvakuum, under dannelse av 1,55 g. Prøven ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av 1,16 g etter tørking under høyvakuum ved 75°C over helgen, sm.p. 199-200°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for C26<H>i4<N>302Cl-HCl:

C, 54,56; H, 4,29; N, 11,93 Funnet: C, 54,29; H, 4,25; N, 12,05.

Eksempel 188

2-( 4- klorfenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 1- acetamid

Under en nitrogenstrømning ble 0,96 g (0,0234 mol) natriumhydrid (60 % i olje) vasket med ca. 70 ml hexan og dekantert. 100 ml dimethylformamid ble tilsatt, og 5,0 g (0,022 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ble tilsatt i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70-85°C i 1 1/2 time. 2,06 g (0,022 mol) kloracetatamid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til ca.

600 ml vann, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C. NMR indikerte et 14 % utbytte av isomeren: 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid og et 86 % utbytte av tittelforbindelsen. Det faste materiale ble oppløst i pyridin, ble filtrert og fortynnet med vann under dannelse av et krystallinsk produkt under avkjøling. Det faste materiale

ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 90°C over natten, under dannelse av 2,3 g (36,5 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 280-283°C under spaltning.

Analyse:

Beregnet for<C>14<H>11N4OCl: C, 58~,65; H, 3,87; N, 19,54 Funnet: C, 58,38; H, 3,88; N, 19,26.

Eksempel 189 2-( 4- bromfenyl)- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

Under nitrogenbobling ble en blanding av 13,28 g

(0,04 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 7,14 g (0,044 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 300 ml tetrahydrofuran omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Under en nitrogenatmosfære ble deretter 12,12 g (0,12 mol) dipropylamin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Det faste materiale ble tørket under høyvakuum over natten og ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-vann. Det krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum over helgen, under dannelse av 9,0 g (54 %), sm.p. 153-55°C.

Analyse:

Beregnet for<C>20<H>23N4OBr: C, 57,84; H, 5,58; N, 13,49 Funnet: C, 57,65; H, 5,55; N, 13,43.

Eksempel 190

2-( 4- klorfenyl)- N-( 4- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamidhydrat [ 1:0, 5]

Under en nitrogenatmosfære ble 2,43 g (0,01914 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt løsning av 4,0 g (0,014 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 60 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 1/2

time. En ytterligere porsjon på 0,5 ml (0,0057 mol) oxalylklorid ble tilsatt. Etter ytterligere omrøring ved romtempe-

råtur i en halv time ble en løsning av 1,81 g (0,0192 mol) 4-aminopyridin i 10 ml dimethylformamid tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble helt over i 400 ml isvann, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble oppløst i varm isopropylalkohol, filtrert varmt og avkjølt til romtemperatur under dannelse av et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann og tørket under høyvakuum, under dannelse av 1,0 g av tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C.

Analyse:

Beregnet for CigH^^O:].. 5CI: C, 61,21; H, 4,06;

N, 18,78

Funnet: C, 61,23; H, 4,04;

N, 18,67.

Eksempel 191

2-( 4- nitrofenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

En suspensjon av 1,5 g (0,00503 mol) uren 2-(4-nitro-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i absolutt ethanol ble surgjort med 0,5 ml konsentrert svovelsyre og ble kokt under tilbakeløpskoking under nitrogen i tre dager. Løsningen ble fordampet til ca. 1/3 av dens opprinnelige volum (redusert trykk), og mettet natriumbicarbonatløsning og ethylacetat ble tilsatt. Lagene ble separert, det vandige lag ble reekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk under dannelse av et fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i varm absolutt ethanol og ble filtrert varmt. Etter avkjøling til romtemperatur ble det dannede faste materiale oppsamlet ved filtrering, skyllet med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 1,17 g (71 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 191,5-193,5°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>14N404: C, 58,89; H, 4,32; N, 17,17

Funnet: C, 58,85; H, 4,28; N, 17,13.

Eksempel 192

( S)- 2-( 4- klorfenyl)- a- methyl- 3H- imidazo[ 4 , 5 - b ] pyridin- 3-eddiksyreethylester

En suspensjon av 2,0 g (0,00663~mol) uren (S)-2-(4-klorfenyl)-a-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i absolutt ethanol ble omrørt ved romtemperatur mens fire dråper konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i tre dager. Cirka 1/2 til 2/3 av løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. 20 ml mettet natriumbicarbonatløsning ble tilsatt til den gjenværende løsning. Produktet ble ekstrahert i to porsjoner ethylacetat, og de kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet til en olje som ble oppløst i varm absolutt ethanol. Vann ble tilsatt til blakningspunktet, og etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C under dannelse av 1,48 g (68 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 103-106°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>16<N>3<0>2C1:C, 61,92; H, 4,89; N, 12,74 Funnet: C, 61,89; H, 4,86; N, 12,77.

Eksempel 193

3-[ 2-( 4- acetyl- l- piperazinyl)- 2- oxoethyl]- 2-( 4- klorfenyl)-3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin

En suspensjon av 4,0 g (0,014 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,26 g (0,014 mol)

1,1'-carbonyldiimidazol og 80 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 4,49 g (0,035 mol) 1-acetylpiperazin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og

.den resulterende suspensjon ble oppvarmet til 60°C over natten. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble triturert i 100 ml vann, ble filtrert, og

filterkaken ble skyllet med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt og fikk avkjøles til romtemperatur. Det resulterende faste materi-

ale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum ved 50°C, under dannelse av 3,18 g (57 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 217-219°C.

Analyse:

Beregnet for C20<H>20<N>5O2Cl:C, 60,38; H, 5,07; N, 17,60 Funnet: C, 60,40; H, 5,06,: N, 17,60.

Eksempel 194

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 2-( l- methyl- lH- pyrrol- 2- yl)- ethyl]- 3H-imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 5,40 g (0,0435 mol) 2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrrol i 6 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og den resulterende olje ble triturert i 100 ml vann som bevirket utfelling av et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol og ble filtrert varmt. Vann ble tilsatt til blakningspunktet. Etter avkjøling utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 4,31 g (63 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 171-172,5°C.

Analyse:

Beregnet for<C>21<H>20<N>5O2Cl:C, 64,04; H, 5,12; N, 17,78 Funnet: C, 63,97; H, 5,09; N, 17,75.

Eksempel 195

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 3-( dimethylamino)- fenyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamidhydrat [ 1:1]

Under en nitrogenatmosfære ble 2,03 g (0,016 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt løsning av 4,0 g (0,014 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 60 ml tørr dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 1/2

time, hvorpå ytterligere 0,3 ml oxalylklorid ble tilsatt.

Etter omrøring i ytterligere en halv time ble løsningen dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 3,35 g (0,016

mol) N,N-dimethyl-l,3-benzendiamin-dihydroklorid og 6,46 g (0,064 mol) triethylamin i 130 ml dimethylformamid. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og helt over i 400 ml isvann. Det faste materiale som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, ble oppløst i varm isopropylalkohol og filtrert varmt. Etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale. Vann ble tilsatt, og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og skyllet med vann. En 0,5 g prøve ble tørket under høy-vakuum, under dannelse av 0,34 g av tittelforbindelsen,

sm.p. 215-217°C.

Analyse:

Beregnet for<C>22<H>22<N>5°2cl:C'62,34; H, 5,23; N, 16,52 Funnet: C, 62,31; H, 5,19; N, 16,53.

Eksempel 196

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 3-( dimethylamino)- fenyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:0, 5]

En løsning av 2-(4-klorfenyl)-N-[3-(dimethylamino)-fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-acetamid i varm isopropylalkohol ble surgjort med hydrogenklorid/isopropylalkohol. Isopropylether ble tilsatt til blakningspunktet. Etter av-kjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse

av 1,9 g av tittelforbindelsen, sm.p. 166-170°C (krymper), 183-187°C (smelter).

Analyse:

Beregnet for 022<*>^3^0<!.>5CI3: C, 54,17; H, 4,75;

N, 14,36

Funnet: C, 54,29; H, 4,72;

N, 14,42.

Eksempel 197

2-( 4- nitrofenyl)- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En suspensjon av 3,0 g (0,0101 mol) uren 2-(4-nitro-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,63 g (0,0101 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne og ble deretter oppvarmet til tilbake-løpskoking under nitrogen over natten. Blandingen ble av-kjølt til romtemperatur, og en løsning av 3,06 g (0,0302

mol) dipropylamin i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Suspensjonen ble kokt under tilbakeløpskjøling over helgen under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og det faste residuum ble triturert i 100 ml vann over natten. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og deretter igjen to ganger med vann.

Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt og avkjølt til romtemperatur for å utfelle et fast materiale. Vann ble tilsatt, og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann og tørket under høyvakuum ved 70°C, under dannelse av 1,23 g (32 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 205-208°C.

Analyse:

Beregnet for C20<H>23N5O3: C, 62,98; H, 6,08; N, 18,36 Funnet: C, 62,63; H, 6,02; N, 18,34.

Eksempel 198

N- methyl- 2-( 4- nitrofenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 3,0 g (0,0101 mol) uren 2-(4-nitro-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,63 g (0,0101 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne, og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling over natten under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og en løsning av 0,94 g (0,0302 mol) methylamin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over helgen. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble triturert i vann, ble oppsamlet ved filtrering, skyllet én gang med vann, én gang med 5 % kaliumhydroxydløsning og én gang med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt og avkjølt i et kjøleskap for å utfelle et fast materiale. Vann ble tilsatt, og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum ved 70°C, under dannelse av 0,42 g (13 %) av tittelforbindelsen, sm.p. > 260°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^: C, 57,88; H, 4,21; N, 22,50 Funnet: C, 57,66; H, 4,23; N, 22,30.

Eksempel 199

2- ( 5- brom- 2- furanyl)- N, N- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-3- acetamidhydrat [ 1:0, 5]

En suspensjon av 5,0 g (0,0155 mol) 2-(5-brom-2-furanyl) -3H-imidazo[ 4 , 5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,52 g (0,0155 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av dimethylamin i tetrahydrofuran (40,6 ml av en 2,29 M-løsning, 0,093 mol) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble oppvarmet til 45°C over natten under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fordampet til et fast materiale som ble triturert i 100 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydrox-ydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert og fikk avkjøles til romtemperatur. Tilsetning av vann bevirket utfelling av et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, skyllet med vann og tørket ved høyvakuum under, dannelse av 3,16 g (58 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 182-185°C.

Analyse:

Beregnet for C14<H>14N4<0>2.sBr: C, 46,94; H, 3,94;

M", 15,64

Funnet: C, 46,91; H, 4,12;

N, 15,63.

Eksempel 200

2-( 5- brom- 2- furanyl)- N- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0155 mol) 2-(5-brom-2-furanyl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridineddiksyre og 2,52 g (0,0155 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av methylamin i tetrahydrofuran (31 ml av en 3,03 M-løsning, 0,093 mol) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble triturert i vann. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol og ble filtrert, og løsningen fikk avkjøles til romtemperatur. Tilsetning av vann forårsaket dannelse av et bunnfall som

ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket under høyvakuum under dannelse av 2,95 g (57 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 187-191°C.

Analyse:

Beregnet for C13<H>11<N>402Br:C, 46,59; H, 3,31; N, 16,72 Funnet: C, 46,05; H, 3,59; N, 16,44.

Eksempel 201

. N, N- dimethyl- 2-( 4- nitrofenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En suspensjon av 3,0 g (0,0101 mol) 2-(4-nitrofenyl)- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,6 g (0,0101 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 10 ml tørr dimethylformamid i 100 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av dimethylamin i tetrahydrofuran (26,4 ml av en 2,29 M-løs-ning, 0,0606 mol) ble tilsatt. Den resulterende løsning ble oppvarmet til 45°C over natten under nitrogen. Løsnings-midlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble triturert i 300 ml vann, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, skyllet med vann, 5 % kalium-hydroxydløsning og igjen med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert og fikk av-kjøles til romtemperatur. Et fast materiale utfeltes som ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum under dannelse av 1,26 g (38 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 204-207°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^: C, 59,07; H, 4,65; N, 21,53 Funnet: C, 58,86; H, 4,85; N, 21,54.

Eksempel 202

2- ( 4- klorfenyl)- N- methyl- N- propyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-3- acetamidhydrat [ 1:2]

En suspensjon av 5,0 g (0,0174 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,82 g (0,0174 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 1/2 time mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 3,81 g (0,0522 mol) methylpropylamin i 4 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C i 15 timer og ble deretter omrørt ved romtemperatur. Løsnings-midlene ble fordampet under redusert trykk, og den resulterende olje ble triturert i 100 ml vann som forårsaket utfelling av et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert og avkjølt til romtemperatur. Tilsetning av vann til blakningspunktet bevirket dannelse av krystaller. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann og tørket ved høyvakuum, under dannelse av 3,60 g (60 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 130-133°C.

Analyse:

Beregnet for C18H23N403C1:C, 57,06; H, 6,12; N, 14,79 Funnet: C, 57,27; H, 5,95; N, 14,80.

Eksempel 203

2- ( 5- brom- 2- furanyl)- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-3- acetamid

En suspensjon av 5,0 g (0,0155 mol) 2-(5-brom-2-furanyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridineddiksyre, 2,52 g (0,0155 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 1/2 time mens en strøm nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 4,71 g (0,046 mol) dipropylamin i 6 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 timer og ble deretter omrørt ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og den resulterende olje ble fordelt mellom 100 ml ethylacetat og 100 ml vann. Lagene ble separert, og det vandige lag ble reekstrahert med ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og to ganger igjen med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med carbon og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, under dannelse av en olje som krystalliserte etter triturering med isopropylether. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum under dannelse av 2,0 g (32 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 102-104°C.

Analyse:

Beregnet for C18<H>2i<N>402Br:C, 53,34; H, 5,22; N, 13,82 Funnet: C, 53,63; H, 5,25; N, 13,48.

Eksempel 204

( R)- 2-( 4- klorfenyl)- N, g- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En løsning av 5,0 g (0,0166 mol) (R)-2-(4-klorfenyl)-a-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,69 g (0,0166 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol"og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 1,75 timer med en strøm nitrogen som ble boblet gjennom denne. En løsning av methylamin i tetrahydrofuran (33 ml av en 3,03 M-løsning, 0,996 mol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen. Løsningsmid-lene ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble triturert i vann, ble oppsamlet ved filtrering, skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og to ganger igjen med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble behandlet med carbon og filtrert varmt. Vann ble tilsatt til blakningspunktet, og under avkjøling utfeltes et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 3,21 g (62 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 217-218°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>15<N>401C1: C, 61,05; H, 4,80;

N, 17,80

Funnet: C, 60,84; H, 4,95;

N, 17,64.

Eksempel 205

( S)- 2-( 4- klorfenyl)- N, g- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En løsning av 3,0 g (0,00995 mol) (S)-2-(4-klorfenylj-g<->methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 1,61 g (0,00995 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 60 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 1,75 timer mens en strøm nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av methylamin i tetrahydrofuran (20 ml av en 3,03 M-løsning, 0,060 mol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen. Løsningsmidl-ene ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble triturert i vann, ble oppsamlet ved filtrering, skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og to ganger igjen med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol og ble filtrert varmt. Etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 0,86 g (28 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 218-220°C.

Analyse:

Beregnet for C16H15<N>4OCl: C, 61,05; H, 4,80; N, 17,80 Funnet: C, 60,97; H, 4,96; N, 17,89.

Eksempel 206

( S)- 2-( 4- klorfenyl)- N-[ 4-( dimethylamino)- fenyl]- a- methyl- 3H-imidazo[ 4, 5- b3pyridin- 3- acetamid- hydrokloridhydrat [ 1:2:1]

Under en nitrogenatmosfære ble 2,41 g (0,019 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10°C) suspensjon av 5,0 g (0,0166 mol) (S)-2-(4-klorfenyl)-a-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 75 ml vannfritt dimethylformamid. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min., hvorpå en ytterligere porsjon av 0,73 g (0,0057 mol) oxalylklorid ble tilsatt. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 45 min. og ble deretter langsomt tilsatt til en suspensjon av 3,97 g (0,0019 mol) N,N-dimethyl-l,4-benzendiamin-dihydroklorid og 7,7 g (0,076 mol) triethylamin i 150 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen og ble beskyttet mot lys. Løsningen ble deretter helt over i 400 ml isvann. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet . med vann, oppløst i varm isopropylalkohol, filtrert og avkjølt til romtemperatur. Etter tilsetning av vann utfeltes et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble oppløst i varm tetrahydrofuran og surgjort med etherisk hydrogenklorid. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum ved 50°C, under dannelse av 4,0 g (47 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 186-190°C.

Analyse:

Beregnet for C23H26N5O2CI3: C, 54,08; H, 5,13;

N, 13,71

Funnet: C, 54,49; H, 4,95;

N, 13,39.

Eksempel 207

( R)- 2-( 4- klorfenyl)- N, N, a- trimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En løsning av 5,0 g (0,0166 mol) (R)-2-(4-klorfenyl)-a-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,69 g (0,0166 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2,25 timer mens en strøm nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av dimethylamin i tetrahydrofuran (22 ml av en 2,29 M-løsning, 0,050 mol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C i to dager under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom vann og ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og to ganger igjen med vann. Det ble deretter tørket over magnes-iumsulf at, ble behandlet med carbon, filtrert og fordampet til et residuum som ble oppløst i varm isopropylether, ble filtrert og avkjølt til romtemperatur. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum ved 50°C under dannelse av 2,61 g (48 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 124-127°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>17N40C1: C, 62,10; H, 5,21; N, 17,04 Funnet: C, 62,18; H, 5,09; N, 17,10.

Eksempel 208

( R)- 2-( 4- klorfenyl)- a- methyl- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] - pyridin- 3- acetamid

En løsning av 5,0 g (0,0166 mol) (R)-2-(4-klorfenyl)-g<->methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre, 2,69 g

(0,0166 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2,25 timer mens nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 5,04 g (0,050 mol) dipropylamin i 7 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i to dager. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom vann og ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det ble deretter tørket over magnesium-sulf at, ble behandlet med carbon, filtrert og fordampet til en olje som krystalliserte etter triturering med isopropylether. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 1,96 g (31 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 95-97°C.

Analyse:

Beregnet for<C>21<H>25N4OCI: C, 65,53; H, 6,55; N, 14,56 Funnet: C, 65,52; H, 6,51; N, 14,54.

Eksempel 209

1-[ 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl]- propanon

6,3 g (0,019 mol) av den frie base av 2-(4-klorfenyl)-a-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol ble fremstilt ved fordeling av dets hydrokloridsalt mellom methylenklorid og fortynnet vandig base. Methylenkloridlaget ble fraskilt, og det vandige basiske lag ble ekstrahert to ganger med methylenklorid. Methylenkloridlagene ble kombinert, ekstrahert med mettet natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Methylenkloridfiltratet ble fordampet og tørket under høyvakuum over natten.

Under en nitrogenatmosfære ble den ovenfor angitte frie base i 25 ml methylenklorid tilsatt i én porsjon til.en magnetisk omrørt suspensjon av 6,28 g (0,029 mol) pyridiniumklorkromat i 50 ml methylenklorid. Etter 2 timer ble en

50 ml porsjon diethylether tilsatt til reaksjonsblandingen, og supernatantvæsken ble dekantert fra den sorte gummi. Det uløselige residuum ble triturert tre ganger med kokende methylenklorid. De kombinerte organiske løsningsmidler ble behandlet med Florisi]®, ble filtrert og fordampet til et fast materiale (4,4 g). NMR indikerte 50 % utgangsmateriale/50 % produkt.

Under en nitrogenatmosfære ble 4,4 g av det faste materiale i 25 ml methylenklorid tilsatt til en magnetisk omrørt suspensjon av 5,0 g (0,023 mol) pyridiniumklorkromat i 50 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonsløsningsmidlet ble dekantert, og residuet ble triturert tre ganger med varm methylenklorid. De kombinerte organiske løsningsmidler ble behandlet med Florisi 1®, ble filtrert og fordampet til et fast materiale. NMR indikerte fullstendig oxydasjon til keton. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under avkjøling. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høyvakuum først ved romtemperatur over natten og deretter ved 50°C i en halv dag, under dannelse av et krystallinsk fast materiale, 2,2 g (40 %), sm.p. 172-173,5°C.

Analyse:

Beregnet for C15H12<N>30C1: C'63,05; H, 4,23; N, 14,71 Funnet: C, 62,89; H, 4,15; N, 14,63.

Eksempel 210

( R)- 2-( 4- klorfenyl)- g- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-eddiksyre- 2- hydroxyethylester- hydroklorid [ 1:1]

En løsning av 42,5 g (0,0127 mol) (R)-N-[3-[(4-klor-benzoyl) -amino] -2-pyridinyl] -alaninmethy lester i 250 ml ethylenglykol ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i en time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, og ca. 5 ml av løsningen ble tilsatt til vann. Ethylacetat ble tilsatt, og lagene ble fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med to ytterligere porsjoner ethylacetat, og de kombinerte organiske lag ble vasket tre ganger med en mettet natriumkloridløsning. Ethylacetatlaget ble tørket over

natriumsulfat, ble filtrert og fordampet til en olje under redusert trykk. Oljen ble oppløst i isopropylalkohol og ble surgjort med hydrogenklorid/isopropylalkohol. Tilsetning av isopropylether til blakningspunktet gav et fast materiale.

Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum ved romtemperatur, under dannelse av 0,25 g av tittelforbindelsen, sm.p. 191-195°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^C^: ~ C, 53,42; H, 4,48;

N, 10,99

Funnet: C, 53,24; H, 4,50;

N, 10,78.

Eksempel 211

2-( 4- klorfenyl)- g- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- ethanol-hydroklorid [ 1:1]

12,3 g (0,04 mol) fast 4-klor-N-[2-[(2-hydroxypropyl)-amino]-3-pyridinyl]-benzamid-monohydroklorid ble oppvarmet i et glassbeger til 180-185°C med et Wood's metallbad under nitrogenstrømning i 12 min. Residuet ble oppløst i tetrahydrofuran, ble filtrert, og filtratet ble surgjort med etherisk hydrogenklorid. Det krystallinske faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med tetrahydrofuran og tørket under høyvakuum over natten. En del av det faste materiale ble omkrystallisert fra methanol og diethylether og ble tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under

dannelse av 1,6 g (totalt råutbytte: 8,55 g, 66 %), sm.p. 206-212°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>14N30C1-HC1: C, 55,57; H, 4,66;

N, 12,96

Funnet: C, 55,44; H, 4,79;

N, 13,10.

Eksempel 212

2-( 5- methyl- 2- thienyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En suspensjon av 93,8 g (0,293 mol) N-[3-[(5-methyl-2-thienylcarbonyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester ble kokt under tilbakeløpskjøling i 500 ml ethylenglykol i

45 min. Løsningen ble avkjølt, og 200 ml vann og 23,25 g (0,41 mol) fast kaliumhydroxydpellets ble tilsatt. Den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i en time og ble deretter filtrert varmt inn i 2 1 isvann og ble surgjort med 3 N saltsyre under dannelse av et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering og tørket, under dannelse av 52,3 g uren tittelforbindelse (65 % utbytte). En 2,0 g porsjon ble oppløst i varm methanol, ble behandlet med carbon, filtrert varmt og avkjølt til romtemperatur. Tilsetning av vann forårsaket dannelse av en utfelling som ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 0,68 g av tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C.

Analyse:

Beregnet for C13<H>11<N>302S: C, 57,13; H, 4,00; N, 15,37 Funnet: C, 57,12; H, 3,99; N, 15,24.

Eksempel 213 A

( S)- 2-( 4- klorfenyl)- a- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-eddiksyre- 2- hydroxyethylester

En løsning av 37 g (0,11 mol) uren (S)-N-[3-[(4-klor-benzoyl ) -amino] -2-pyridinyl] -alaninethylester ble kokt under tilbakeløpskjøling i 200 ml ethylenglykol i 1 1/2 time og ble avkjølt. Cirka 1/3 av volumet ble fjernet, 800 ml vann ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger i ethylacetat. Det kombinerte organiske lag ble vasket tre ganger med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med carbon, filtrert og fordampet under redusert trykk til en olje som krystalliserte ved henstand. Denne ble triturert i isopropylalkohol og ble filtrert, og modervæsken ble fordampet under dannelse av 8,0 g av et residuum (66 % utbytte). Residuet ble oppløst i varm isopropylether, ble behandlet med carbon, ble filtrert varmt og oppsamlet ved filtrering og ble omkrystallisert fra varm isopropylether, under dannelse av 2,03 g av tittelforbindelsen, sm.p. 114-118°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>16<N>303C1:C, 59,05; H, 4,66; N, 12,15 Funnet: C, 58,79; H, 4,60; N, 12,06.

Eksempel 213 B

En løsning av 3,0 g (0,00995 mol) (S)-2-(4-klorfenyl)-a-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og fire dråper konsentrert svovelsyre i 50 ml ethylenglykol ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3 timer og ble deretter helt over i 200 ml av en mettet natriumbicarbonatløsning. 50 ml vann ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert i to porsjoner ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med vann og én gang med en mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med carbon og filtrert. Fordampning av løsningsmidlene under redusert trykk gav 1,9 g (56 % utbytte) av et fast materiale som ble oppløst i varm isopropylether (med litt tilsatt isopropylalkohol). Løsningen ble omrørt og avkjølt til romtemperatur for å utfelle et fast materiale. Blandingen ble avkjølt i en fryser, det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 1,44 g av tittelforbindelsen, sm.p. 112-113,5°C.

Analyse:

Beregnet for<C>17<H>16<N>303C1:C, 59,05; H, 4,66; N, 12,15 Funnet: C, 58,98; H, 4,65; N, 12,11.

Eksempel 214

N, N- dimethyl- 2-( 5- methyl- 2- thienyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En løsning av 5,0 g (0,0183 mol) 2-(5-methyl-2-thienyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,97 g (0,0183

mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 3/4 time mens en strøm nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av dimethylamin (48 ml av en 2,29 M-løsning i tetrahydrofuran, 0,1098

mol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 40°C over natten under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom vann og ethylacetat. Lagene ble separert, og det vandige lag ble

ekstrahert igjen med ethylacetat. Det kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med en mettet natriumkloridløsning, to ganger med en 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med en mettet natriumkloridløsning. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble behandlet med carbon, filtrert og fordampet under redusert trykk under dannelse av et residuum som ble oppløst i varm isoprorylalkohol og brakt til blakningspunktet ved tilsetning av isopropylether. Etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum ved romtemperatur, under dannelse av 1,13 g av tittelforbindelsen, sm.p. 193-197°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>16<N>4OS: C, 59,98; H, 5,37; N, 18,65 Funnet: C, 59,66; H, 5,32; N, 18,46.

Eksempel 215

N- methy1- 2-( 5- methyl- 2- thieny1)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En løsning av 5,0 g (0,0183 mol) 2-(5-methyl-2-thienyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,97 g (0,0183 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 100 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 3/4 time mens en strøm nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av methylamin (36 ml av en 3,03 M-løsning i tetrahydrofuran, 0,1098 mol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale

ble triturert i 100 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering og skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydrox-ydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol og ble filtrert varmt.. Tilsetning av isopropylether bevirket utfelling av et fast materiale. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 3,12 g (60 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 213-216°C.

Analyse:

Beregnet for<C>14<H>14N40S: C, 58,72; H, 4,93; N, 19,56 Funnet: C, 58,56; H, 4,93; N, 19,43.

Eksempel 216

2-( 4- fluorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- bJpyfidin- 3- eddiksyre- 2-hydroxyethylester

En løsning av 70,0 g (0,2205 mol) N-[3-[(4-fluorbenzo-yl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester i ethylenglykol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, ble avkjølt, og 14 % av løsningen (0,030 mol) ble fjernet. 550 ml vann ble tilsatt til denne aliquot som bevirket utfelling av et fast materiale. Produktet ble ekstrahert i ethylacetat to ganger, og de kombinerte organiske lag ble vasket én gang med vann og tre ganger med en mettet natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med carbon, filtrert og fordampet under dannelse av 7,0 g av et hvitt fast materiale, bestående av en blanding av tittelforbindelsen og 2-(4-fluorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyreethylester. Denne ble oppløst i methylenklorid og renset under anvendelse av en silicagelkolonne (100 g) og 1:1 methylenklorid/ ethylacetat og også 15 % absolutt ethanol i ethylacetat som eluerende løsningsmidler. Fraksjonen inneholdende ren tittelforbindelse ble fordampet under redusert trykk, under dannelse av 1,98 g (21 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 166,5-168,5°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>14<N>303F: C, 60,95; H, 4,48; N, 13,33 Funnet: C, 60,99; H, 4,48; N, 13,31.

Eksempel 217

2-( 4- fluorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

En løsning av 70,0 g (0,02205 mol) N-[3-[(4-fluor-benzoyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester i ethylen-. glykol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, ble av-kjølt, og 14 % av løsningen (0,30 mol) ble fjernet. 550 ml vann ble tilsatt til denne aliquot, hvilket bevirket utfel ling av et fast materiale. Produktet ble ekstrahert i ethylacetat to ganger, og de kombinerte organiske lag ble vasket én gang med vann og tre ganger med en mettet natriumklorid-løsning, ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med carbon, filtrert og fordampet under dannelse av 7,0 g av et hvitt fast materiale, bestående av en- blanding av tittelforbindelsen og 2-(4-fluorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre-2-hydroxyethylester. Denne ble oppløst i methylenklorid og renset under anvendelse av en silicagélflOOg)-kolonne og 1:1 methylenklorid/ethylacetat og også 15 % absolutt ethanol i ethylacetat som eluerende løsningsmidler. Fraksjonen inneholdende ren tittelforbindelse ble fordampet under, redusert trykk, under dannelse av 1,72 g (19 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 126-128°C.

Analyse:

Beregnet for C16H14N302F: C, 64,21; H, 4,71; N, 14,04 Funnet: C, 64,23; H, 4,67; N, 14,04.

Eksempel 218

( R)- 2-( 4- klorfenyl)- g- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-eddiksyre

En løsning av 42,5 g (0,0127 mol) (R)-N-[3-[(4-klor-benzoyl) -amino] -2-pyridinyl] -alaninmethylester i 250 ml ethylenglykol ble kokt under tilbakeløpskjøling under en nitrogenatmosfære i en time og ble deretter avkjølt. 40 ml vann og 10,13 (0,181 mol) fast kaliumhydroxydpellets ble tilsatt, og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 timer, ble filtrert ill isvann og surgjort med 3 N saltsyre under dannelse av et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering og skyllet med vann, under dannelse av 29 g av den urene tittelforbindelse (76 % utbytte). En 3,5 g porsjon av det faste materiale ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol/vann og ble tørket under høy-vakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 1,81 g av tittelforbindelsen, sm.p. 225-227°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>12<N>3°2<c>l:C'59'71; H/4,01; N, 13,93 Funnet: C, 59,51; H, 4,07; N, 13,68.

Eksempel 219

2-( 5- methyl- 2- thienyl)- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En løsning av 5,0 g (0,0183 mol) 2-(5-methyl-2-thienyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,97 g (0,0183 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 100 ml-tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer mens en strøm nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 5,56 g (0,055 mol) dipropylamin i 7 ml tetrahydrofuran ble tilsatt"; o~g reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fordampet, og residuet ble fordelt mellom vann og ethylacetat. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert igjen med ethylacetat. Det kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og to ganger igjen med vann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble behandlet med carbon, filtrert og fordampet under dannelse av et fast materiale som ble oppløst i varm isopropylalkohol og filtrert varmt. Tilsetning av vann og avkjøling bevirket at et fast materiale ble utfelt. Det faste materiale ble igjen oppløst i varm isopropylalkohol med carbon, ble filtrert varmt og brakt til blakningspunktet ved tilsetning av vann. Etter avkjøling utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, skyllet med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C over natten, under dannelse av 2,28 g (35 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 125-127°C.

Analyse:

Beregnet for<C>19<H>24N4OS: C, 64,02; H, 6,78; N, 15,72 Funnet: C, 63,90; H, 6,79; N, 15,69.

Eksempel 220

2-( 5- brom- 2- furanyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

En løsning av 110 g (0,30 mol) N-[3-[(5-brom-2-furan-ylcarbonyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester ble kokt under tilbakeløpskjøling i 510 ml ethylenglykol i 2 timer. En 20 ml aliquot (0,01 mol) ble fjernet, og vann ble tilsatt til prøven. Produktet ble ekstrahert to ganger i ethylacetat, og det kombinerte organiske lag ble vasket flere ganger med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, ble behandlet med carbon, filtrert og fordampet under redusert trykk, under dannelse av 2,5 g av den urene tittelforbindelse (73 % utbytte). Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt, ble brakt til blakningspunktet ved tilsetning av vann og ble avkjølt under dannelse av et fast materiale som ble renset på en kolonne av 20 ~ g silicagel under anvendelse av 1:1 methylenklorid/ethylacetat som det eluerende løsningsmiddel. Fordampning av løsningsmidlet fra den rene fraksjon gav 1,2 g produkt som ble omkrystallisert fra isopropylalkohol/vann og ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur over natten, under dannelse av 0,88 g

tittelforbindelse, sm.p. 122,5-125°C.

Analyse:

Beregnet for C-^H^^C^Br:C, 48,02; H, 3,45; N, 12,00 Funnet: C, 47,83; H, 3,40; N, 11,93.

Eksempel 221

2-( 5- methyl- 2- thienyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyreethylester

En løsning av 93,8 g (0,293 mol) N-[3-[(5-methyl-2-thienyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester i 500 ml ethylenglykol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 45 min. og ble avkjølt. En 10 ml aliquot ble tatt (0,005 mol) og tilsatt til vann. Produktet ble ekstrahert i ethylacetat to ganger, og det kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med carbon, filtrert og fordampet under redusert trykk under dannelse av 0,8 g (53 % utbytte) av et fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol/ vann, under dannelse av 0,31 g fast materiale som ble renset på en silicagelkolonne under anvendelse av 1:1 methylenklorid/ethylacetat som eluerende løsningsmiddel. Fordampning av løsningsmidlet fra den rene fraksjon og omkrystallisering av det resulterende faste materiale fra isopropylalkohol/ vann gav tittelforbindelsen, sm.p. 123-125°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>15<N>3<0>2S: C, 59,78; H, 5,02;N,13,94

Funnet: rz.q c-\ trc nr-

FUnnSt: C, 59,61; H, 5,05; N, 13,67.

5

Eksempel 225

( R)- 2-( 4- klorfenyl)- a- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-eddiksyre- 2- hydroxyethylester

En løsning av 27,4 g (0,0822 mol) (R)-N-f3-[(4-klor-benzoyl)-amino]-2-pyridinyl]-alaninmethylester i 150 ml ethylenglykol ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 1,75 timer og ble deretter avkjølt. En tredjedel av denne løsning ble tilsatt til 1 1 vann, ble ekstrahert to ganger med ethylacetat, og de kombinerte organiske lag ble vasket tre ganger med vann og én gang med mettet natrium-kloridløsning. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble behandlet med carbon, filtrert og fordampet under dannelse av 8,3 g av et gult fast materiale (96 % utbytte). Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylether (med litt isopropylalkohol) og ble filtrert varmt. Etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum ved romtemperatur, under dannelse av 3,29 g av tittelforbindelsen, sm.p. 110-113°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>16N303C1:C, 59,05; H, 4,66; N, 12,15 Funnet: C, 59,00; H, 4,67; N, 12,15.

Eksempel 226

En løsning av 4,22 g (0,014 mol) (R)-2-(4-klorfenyl)-a-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og fire dråper konsentrert svovelsyre i 50 ml ethylenglykol ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3 timer, og ble deretter helt over i 200 ml mettet natriumbicarbonatløsning. 50 ml

vann ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert i tre por-

sjoner ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med vann og én gang med en mettet natriumklorid-løsning, ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med carbon, filtrert og fordampet under redusert trykk, under dannelse av 2,6 g (54 % utbytte) av et oljeaktig, glassaktig materiale. Det glassaktige materiale ble oppløst i varm isopropylether (med litt tilsatt isopropylalkohol), ble filtrert varmt og avkjølt til romtemperatur under omrøring, hvilket forårsaket utfelling av et fast materiale. Blandingen ble avkjølt i en fryser, og det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur, under dannelse av 1,60 g tittelforbindelse, sm.p. 110-113°C.

Analyse:

Beregnet for C17H16N303C1:C, 59,05; H, 4,66; N, 12,15 Funnet: C, 58,99; H, 4,66; N, 12,13.

Eksempel 227

2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- propanamid

En blanding av 5,52 g (0,0183 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-propansyre og 2,97 g (0,0183 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol ble omrørt ved romtemperatur i 100 ml tetrahydrofuran i 2 1/2 time mens en strøm nitrogen ble boblet gjennom denne. 50 ml flytende ammoniakk ble tilsatt til reaksjonsblandingen (avkjølt i tørris/acetonbad),

og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i to dager under nitrogenatmosfære. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble triturert i 100 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering, skyllet to ganger med vann, to ganger med en 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble omkrystallisert fra varm methanol og ble tørket under høyvakuum ved 40°C, under dannelse av 2,86 g (52 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 248-250°C.

Analyse:

Beregnet for<C>15<H>13N4OCl: C, 59,90; H, 4,36; N, 18,63 Funnet: C, 59,66; H, 4,31; N, 18,57.

Eksempel 228

2-( 5- brom- 2- furanyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En blanding av 5,90 g (0,0183 mol) 2-(5-brom-2-furanyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,97 g (0,0183 mol 1,1'-carbonyldiimidazol ble omrørt ved romtemperatur i 100 ml tørr tetrahydrofuran i 2 1/2 time mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et tørris/acetonbad, og 50 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i to dager under nitrogenatmosfære. Løsningsmid-lene ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble triturert i 100 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering, skyllet to ganger med vann, to ganger med en 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble omkrystallisert fra varm methanol og ble tørket under høyvakuum ved 40°C, under dannelse av 2,23 g (38 %) av tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C.

Analyse:

Beregnet for C^HgN^Br: C, 44,88; H, 2,82; N, 17,45 Funnet: C, 44,79; H, 2,83; N, 17,39.

Eksempel 229

2-( 5- methyl- 2- thienyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En blanding av 5,0 g (0,0183 mol) 2-(5-methyl-2-thienyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,97 g (0,0183 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol ble omrørt ved romtemperatur i 100 ml tørr tetrahydrofuran i 2 1/2 time mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et tørris/acetonbad, og 50 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i to dager under nitrogenatmosfære. Løsningsmid-lene ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende, faste materiale ble triturert i 100 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering, skyllet to ganger med vann, to ganger med en 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble omkrystallisert fra varm methanol og ble tørket under høyvakuum ved 40°C, under dannelse av 2,82 g (56 %) av tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C.

Analyse:

Beregnet for<C>13<H>12N4OS:C'57,34; H, 4,44; N, 20,57 Funnet: C, 57,10; H, 4,39; N, 20,41.

Eksempel 230

2-( 4- fluorfenyl)- N- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En blanding av 5,0 g (0,01845 mol) 2-(4-fluorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,99 g (0,01845 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol ble omrørt ved romtemperatur i 100 ml tørr tetrahydrofuran i 3 timer mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av methylamin i tetrahydrofuran (37 ml av en 3,03 M-løsning, 0,111 mol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble triturert i 100 ml vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydrox-ydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt, ble avkjølt til romtemperatur, og isopropylether ble tilsatt til blakningspunktet. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum ved 42°C over natten, under dannelse av 2,30 g (44 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 215-217°C.

Analyse:

Beregnet for<C>15<H>13N40F: C, 63,37; H, 4,61; N, 19,71 Funnet: C, 63,28; H, 4,60; N, 19,68.

Eksempel 231

2-( 4- fluorfenyl)- N, N- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En blanding av 5,0 g (0,01845 mol) 2-(4-fluorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,99 g (0,01845 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol ble omrørt ved romtemperatur i

100 ml tørr tetrahydrofuran i 3 timer mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av dimethylamin i tetrahydrofuran (48 ml av en 2,29 M-løsning, 0,111

mol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 45°C under nitrogen over natten. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble triturert i 100 ml vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kalium-hydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt, ble avkjølt til romtemperatur, og isopropylether ble tilsatt til blakningspunktet. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum ved 42°C over natten, under dannelse av 2,15 g (39 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 180-183°C.

Analyse:

Beregnet for<C>16<H>15N4OF: C, 64,42; H, 5,07; N, 18,78 Funnet: C, 64,34; H, 5,14; N, 18,63.

Eksempel 232

2-( 4- fluorfenyl)- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En blanding av 5,0 g (0,01845 mol) 2-(4-fluorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,99 g (0,01845 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol ble omrørt ved romtemperatur i 100 ml tørr tetrahydrofuran i 3 timer mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. En løsning av 5,6 g (0,0554 mol dipropylamin i 7 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble triturert i 100 ml vann. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kalium-hydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt, ble avkjølt til romtemperatur, og vann ble tilsatt til blakningspunktet. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, skyllet med vann og tørket under høyvakuum ved 42°C over natten, under dannelse av 2,22 g (34 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 135-136°C.

Analyse:

Beregnet for C20<H>23<N>4OF: C, 67,78; H, 6,54; N, 15,81 Funnet: C, 67,76; H, 6,56; N, 15,72.

Eksempel 233

2-( 4- fluorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamidhydrat

En blanding av 4,49 g (0,0166 mol) 2-(4-fluorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,69 g (0,0166 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol ble omrørt ved romtemperatur i 100 ml tørr tetrahydrofuran i 2 1/2 time mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et tørris/acetonbad, og 50 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt over natten under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble triturert i 100 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering, skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm methanol, ble filtrert varmt og avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til blakningspunktet. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann og tørket under høyvakuum ved romtemperatur, under dannelse av 3,04 g (68 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 246-248°C.

Analyse:

Beregnet for C14<H>13<N>402F: C, 58,33; H, 4,54; N, 19,43 Funnet: C, 58,30; H, 4,50; N, 19,38.

Eksempel 234

( S)- 2-( 4- klorfenyl)- a- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En blanding av 3,65 g (0,012 mol) (S)-2-(4-klorfenyl)-a-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 1,96 g (0,0121 mol) 1,1<1->carbonyldiimidazol ble omrørt ved romtemperatur i 100 ml tørr tetrahydrofuran i 2 1/2 time mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et tørris/acetonbad, 50 ml flytende ammoniakk ble tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt over natten under nitrogen. Løs-ningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble fordelt mellom 100 ml vann og 100 ml ethylacetat. Det uløselige faste materiale ble oppsamlet ved filtrering (1,38 g). Lagene ble separert, det vandige lag ble ekstrahert én gang med ethylacetat, og de kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med carbon, filtrert og fordampet under redusert trykk, under dannelse av 1,9 g fast materiale. De erholdte 3,28 g (91 % utbytte) av fast materiale ble kombinert og oppløst i varm methanol, ble filtrert varmt, avkjølt til romtemperatur, og vann ble tilsatt til blakningspunktet. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann og tørket under høyvakuum ved romtemperatur, under dannelse av 2,50 g av tittelforbindelsen, sm.p. 202-204°C.

Analyse:

Beregnet for C15<H>13<N>4OCl: C, 59,90/H, 4,36; N, 18,63 Funnet: C, 59,85; H, 4,34; N, 18,44.

Eksempel 235

2-( 4- bromfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En blanding av 5,51 g (0,0166 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,69 g (0,0166 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol ble omrørt ved romtemperatur i 100 ml tørr tetrahydrofuran i 2 1/2 time mens en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et tørris/acetonbad, og 50 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt over natten under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble triturert i 100 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble kombinert og oppløst i varm methanol, ble filtrert varmt og avkjølt til romtemperatur. Det resul terende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum ved romtemperatur, under dannelse av 3,00 g (54 %) av tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C.

Analyse:

Beregnet for C14H11<N>4OBr: C, 50,78; H, 3,35; N, 16,92 Funnet: C, 50", 63; H, 3,32; N, 16,84.

Eksempel 236

2-[ 2-( 4- klorfenyl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- l- yj]- l- fenyl-ethanon

Under en nitrogenatmosfære ble 5,0 g (0,022 mol) 2-(4-klorfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin tilsatt til en suspen-

sjon av natriumhydrid (0,96 g av 60 % i olje, 0,024 mol,

vasket én gang med hexan) i 100 ml dimethylformamid. Blandingen ble oppvarmet til 70-85°C i 1 1/2 time før tilsetning av 4,38 g (0,022 mol) a-bromacetofenon ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten

og ble deretter helt over i vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket under høy-vakuum. En prøve ble oppløst i isopropylalkohol og ble deretter konsentrert for å starte krystalliseringen. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med isopropylalkohol og tørket under høyvakuum ved 70°C over helgen,

under dannelse av 1,5 g (20%) av titelforbindelsen, sm.p. 262-263°C.

Analyse:

Beregnet for C20<H>14N3OCI: C, 69,07; H, 4,06; N, 12,08 Funnet: C, 68,78; H, 4,03; N, 12,02.

Eksempel 237

2-( 4- klorfenyl)- a- fenyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- ethanol

13,2 g (0,036 mol) 4-klor-N-[2-[(2-hydroxy-2-fenyl-ethyl)-amino]-3-pyridinyl]-benzamid ble oppvarmet til 180-190°C i et glasskår i Wood's metallbad i 12 min. Residuet ble oppløst i ethylacetat, ble behandlet med Florisi og filtrert. Filtratet ble fortynnet med hexan for å starte krystallisering. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med ethylacetat/hexanblanding og

deretter hexan. Det faste materiale inneholdt fremdeles 10-

15 % usyklisert materiale, hvorfor en porsjon av 1,25 g av det faste materiale ble oppvarmet til 180-190°C i ytter-

ligere 17 min. Det faste residuum ble omkrystallisert fra methylenklorid/hexan og ble tørket under høyvakum ved 70°C

over natten, under dannelse av 0,8 g fast materiale, sm.p. 166-168°C.

Analyse:

Beregnet for C2oHi5N3OCl: C, 68,67; H, 4,61,: N, 12,01 Funnet: C, 68,46; H, 4,54; N, 12,02.

Eksempel 238

2-[ 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl]- 1- fenyl-ethanon

Under en nitrogenatmosfære ble en løsning av 9,44 g (0,027 mol) 2-(4-klorfenyl)-a-fenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ethanol i 50 ml methylenklorid tilsatt til en omrørt suspensjon av 8,75 g (0,041 mol) pyridiniumklorkromat i 100 ml methylenklorid og ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Residuet ble behandlet med kokende methylenklorid og ble filtrert. Methylenkloridfiltratet ble behandlet med Florisi og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med isopropylalkohol/

vann og tørket under høyvakuum over natten ved romtempera-

tur, under dannelse av 5,0 g (54%) av tittelforbindelsen,

sm.p. 211-212,5°C.

Analyse:

Beregnet for<C>20<H>14N3OCI: C, 69,07; H, 4,06; N, 12,08 Funnet: C, 68,92; H, 4,02; N, 12,09.

Eksempel 239

2-( 4- klorfenyl)- N, N- dimethyl- lH- imidazo[ 4, 5- c] pyridin- l-acetamid

9,24 g urent N-[3-[bis-(4-klorbenzoyl)-amino]-4-pyridinyl]-N,N-dimethyl-glycinamid, erholdt ved fordampning av det sluttelige filtrat fra fremstilling 50, ble oppvarmet i

et glasskår i Wood's metallbad til 180-190°C i 10 min. Residuet ble oppløst i methylenklorid og ble ekstrahert tre ganger med fortynnet vandig natriumhydroxyd. De vandige basiske lag ble kombinert og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridlagene ble kombinert, tørket og fordampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (375 g) og eluert først med ethylacetat (5,5 1), etterfulgt av 90 % ethylacetat/ 10 % methylalkohol og sluttelig 80 % ethylacetat/20 % methylalkohol. Det ønskede produkt som ble erholdt i de siste fraksjoner, ble kombinert og fordampet. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol/isopropylether, under dannelse av 1,4 g (24 %) av et fast materiale, sm.p. 236-238°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>15<N>40C1: C, 61,05; H, 4,80; N, 17,80 Funnet: C, 60,61; H, 4,86; N, 17,49.

Eksempel 240

5- klor- 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- eddiksyre

En løsning av 1,7 g (0,00462 mol) N-[6-klor-3-[(4-klorbenzoyl)-amino]-2-pyridinyl]-glycinethylester i 25 ml ethylenglykol ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 2 timer. Til halvparten av løsningen (0,0023 mol) ble tilsatt 2 ml vann og 0,20 g (0,003515 mol) fast kaliumhydroxyd, og blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 15 min., ble helt over i 100 ml isvann og surgjort med 3 N saltsyreløsning. Det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann, oppløst i varm methanol og filtrert varmt. Tilsetning av vann til blakningspunktet og avkjøling til romtemperatur gav et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og tørket ved 60°C under høyvakuum, under dannelse av 0,4 g (54 % utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C.

Analyse:

Beregnet for C^Hg^C^C^:C, 52,20; H, 2,82; N, 13,04 Funnet: C, 52,22; H, 2,79; N, 13,00.

Eksempel 241

5- klor- 2-( 4- klorfenyl)- N, N- dipropyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En suspensjon av 3,1 g (0,00963 mol) 5-klor-2-(4-klor-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 1,56 g (0,00963 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol-i 100 ml tetrahydrofuran ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,25 timer under nitrogen, ble avkjølt til romtemperatur, og en strøm av nitrogen ble boblet gjennom løsningen i 0,75 timer, hvorpå

en løsning av 2,92 g (0,0289 mol) dipropylamin i 4 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten under nitrogen og ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann og ethylacetat, lagene ble separert, natriumklorid ble tilsatt til det vandige lag, og dette ble reekstrahert med ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med en mettet natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat, ble behandlet med carbon, filtrert og fordampet under redusert trykk, under dannelse av et fast materiale (3,7 g, 95 % utbytte). Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol/vann og ble tørket under høyvakuum ved 58°C, under dannelse av 2,11 g av tittelforbindelsen, sm.p. 170-173,5°C.

Analyse:

Beregnet for C2oH22N4ocl2:C'59,27; H, 5,47; N, 13,82 Funnet: C, 59,09; H, 5,43; N, 13,79.

Eksempel 242

5- klor- 2-( 4- klorfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamidhydrat [ 1:1]

En suspensjon av 3,1 g (0,00963 mol) 5-klor-2-(4-klor-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 1,56 g (0,00963 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 100 ml tetrahydrofuran ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 1 1/2 time, ble avkjølt til romtemperatur, og en strøm av nitrogen ble boblet gjennom løsningen i en time. Løsningen ble avkjølt på et tørris/acetonbad, og 50 ml flytende ammoniakk ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur i to dager. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og det faste materiale ble triturert i 100 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering og skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann.

Det faste materiale ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol/vann og ble tørket under høyvakuum ved 70°C, under dannelse av 1,78 g (54 %) av tittelforbindelsen, sm.p.

> 250°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^^C^C^: C, 49,58; H, 3,57;

N, 16,52

Funnet: C, 49,86; H, 3,50;

N, 16,55.

Eksempel 243

5- klor- 2-( 4- klorfenyl)- N, N- dimethyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamidhydrat [ 1:0, 5]

En suspensjon av 3,1 g (0,00963 mol) 5-klor-2-(4-klor-fenyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 1,56 g (0,00963 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 100 ml tetrahydrofuran ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3,25 timer, ble avkjølt til romtemperatur, og en strøm av nitrogen ble boblet gjennom løsningen i 0,75 timer. En løsning av dimethylamin i tetrahydrofuran (21,9 ml av en 2,65 M-løsning, 0,0578 mol) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt ved 50°C under nitrogen over natten. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk, residuet ble triturert i 50 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering og skyllet to

ganger med vann,, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol/vann, under dannelse av 1,70 g fast materiale (50 % utbytte) som ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble behandlet med carbon, filtrert varmt og brakt til blakningspunktet ved tilsetning av vann.

. Avkjøling til romtemperatur gav et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høyvakuum ved 70°C, under dannelse av 1,05 g av tittelforbindelsen, sm.p. 203-

205°C.

Analyse:

Beregnet for C16<H>15N4<0>1.5C12: C, 53,65; H, 4,22;

N, 15,64

Funnet: C, 53,71; H, 3,95;

N, 15,62.

Eksempel 244

2-( 4- bromfenyl)- N-[ 4-( dimethylamino)- fenyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

Under en nitrogenatmosfære ble 2,6 g (0,020 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (5-10°C) suspensjon av 6,4 g (0,019 mol) 2-(4-bromfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 50 ml vannfritt dimethylf ormamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55-

60°C i 5 timer, ble avkjølt til romtemperatur og dråpevis tilsatt til en omrørt og avkjølt (10-15°C) suspensjon av 4,04 g (0,0193 mol) N,N-dimethyl-p-fenylendiamin-dihydro-klorid, 8,2 g (0,081 mol) triethylamin og 100 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, ble filtrert og helt over i 500 ml isvann. Blandingen fikk utfelles og ble filtrert. Filterkaken ble triturert i 100 ml kaliumbicarbonatløsning, ble filtrert og skyllet med 100 ml vann. Kaken ble omkrystallisert to ganger fra tetrahydrofuran/ethylalkohol under dannelse av 2,8 g (31 %) av et hvitt fast materiale, sm.p. 248-250°C.

Analyse:

Beregnet for C22H20<N>5OBr: C'58,68; H, 4,48; N, 15,55 Funnet: C, 58,58; H, 4,41; N, 15,51.

Eksempel 245

2-( 4- klorfenyl)- N-[ 4-( dimethylamino)- fenyl]- 3H- imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 3- propanamid

Under en nitrogenatmosfære ble 1,75 g (0,0138 mol) oxalylklorid langsomt dråpevis tilsatt til en omrørt og av-kjølt (10°C) suspensjon av 4,0 g (0,0133 mol) 2-(4-klor-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-propansyre i 20 ml vann fritt dimethylformamid. Et gult fast materiale ble dannet. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i noen få minutter, hvorpå en løsning av 2,0 g (0,0147 mol) N,N-dimethyl-fenylendiamin i 25 ml dimethylformamid ble tilsatt. Den resulterende fiolette løsning ble omrørt ved romtemperatur over natten under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble helt over i 150 ml vann og ble omrørt ved romtemperatur. 2,0 ml triethylamin ble tilsatt til pH 8, og et fast materiale ble utfelt. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble behandlet med carbon og filtrert. Tilsetning av vann og avkjøling til romtemperatur bevirket at et fast materiale ble dannet. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og skyllet med vann under dannelse av 1,1 g av et fast materiale (20 % utbytte). Tørking under høyvakuum ved romtemperatur og deretter ved 80°C gav et gråaktig fast materiale, sm.p. 216-218°C.

Analyse:

Beregnet for 023^2^001!:C, 65,79; H, 5,28; N, 16,68 Funnet: C, 65,60; H, 5,38; N, 16,49.

Eksempel 246

5- klor- 2-( 4- klorfenyl)- N- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3-acetamid

En løsning av 5,0 g (0,0155 mol) 5-klor-2-(4-klor-fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre og 2,52 g (0,0155 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, og en strøm av nitrogen ble boblet gjennom denne i 30 min. En løsning av methylamin i tetrahydrofuran (36 ml av en 2,59 Is-løsning, 0,0932 mol) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i tre dager. Løsningsmid-lene ble fordampet under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble triturert i 100 ml vann, ble oppsamlet ved filtrering og skyllet to ganger med vann, to ganger med 5 % kaliumhydroxydløsning og igjen to ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble

tørket over magnesiumsulfat, behandlet med carbon og fil-

trert varmt. Filtratet ble redusert til halvparten av dets opprinnelige volum, og isopropylether ble tilsatt. Etter avkjøling til romtemperatur utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum ved 60°C, under dannelse av 3,45 g (66 % utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. >250°C

Analyse:

Beregnet for C15<H>12N4OCl2:C, 53,75; H, 3,61 f N, 16,71 Funnet: C, 53,83; H, 3,60; N, 16,76.

Eksempel 247

5- klor- 2-( 4- methylfenyl)- N- methyl- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin-3- acetamid

En oppslemming av 2,8 g (0,0093 mol) 5-klor-2-(4-methylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 11,3 ml tetrahydrofuran og 0,68 g (0,0093 mol) dimethylformamid ble avkjølt på et isbad under nitrogen. 1,22 g (0,0102 mol) thionylklorid ble dråpevis tilsatt til den omrørte suspensjon. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 min. ble løsningen igjen avkjølt på et isbad, og en løsning av methylamin i tetrahydrofuran (21,5 ml av en 2,59 M-løsning, 0,056 mol) ble dråpevis tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i en time, hvorpå løsnings-midlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble triturert i 100 ml vann, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og skyllet tre ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt og brakt til blakningspunktet med isopropylether. Etter avkjøling utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med isopropylether og tørket under høyvakuum ved 70°C, under dannelse av 1,86 g (64 % utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. > 250°C.

Analyse:

Beregnet for<C>16<H>15N4OCl: C, 61,05; H, 4,80; N, 17,80 Funnet: C, 61,01; H, 4,74; N, 17,68.

Eksempel 248

5- klor- N, N- dimethyl- 2-( 4- methylfenyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- acetamid

En oppslemming av 2,8 g (0,0093 mol) 5-klor-2-(4-methylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-eddiksyre i 11,3 ml tetrahydrofuran og 0,68 g (0,0093 mol") dimethylf ormamid ble avkjølt på et isbad under nitrogen. 1,22 g (0,0102 mol) thionylklorid ble dråpevis tilsatt til den omrørte suspen-

sjon. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 min. ble løsningen avkjølt igjen på et isbad, og en løsning av dimethylamin i tetrahydrofuran (18,9 ml av en 2,95 M-løsning, 0,056 mol) ble dråpevis tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i en time, hvorpå løsnings-midlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble triturert i 100 ml vann, og det resulterende faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og skyllet tre ganger med vann. Det faste materiale ble oppløst i varm isopropylalkohol, ble filtrert varmt og brakt til blakningspunktet med vann.

Etter avkjøling utfeltes et fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering, ble skyllet med vann og tørket under høy-vakuum ved 70°C, under dannelse av 2,17 g (71 % utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. 182-185°C.

Analyse:

Beregnet for<C>17H17N4OCl: C, 62,10; H, 5,21; N, 17,04 Funnet: C, 61,70; H, 5,12; N, 16,80.

Farmakologiske testprosedyrer

Muskelrelakserende test

Testprosedyren anvendt for å indikere positiv muskelrelakserende aktivitet er den morfinfremkalte "Straub Tail"-test i mus beskrevet av G.D. Novak i Drug Development Research (1982), 2: 383-386, bortsett fra at åtte dyr pr. gruppe ble anvendt pr. test i stedet for ti. Testen kan oppsummeres som følger: Testlegemidlet, referanselegemidlet og kontrollen som skulle administreres ble fremstilt i saltvann, 0,5 % vandig methylcellulosesuspensjon eller annet, avhengig av løseligheten, i en slik konsentrasjon at det administrerte volum var 10 ml/kg. Startdosen av testlegemidlet var 100 mg/kg. Grupper på åtte mus ble gitt en IP-dose av en forbindelse eller bærer fremstilt som ovenfor angitt. Etter 15 min. ble musene administrert morfinsulfat, 60 mg/kg subkutant. Femten minutter etter administrering av morfin (dvs. 30 min. etter administrering av testforbindelsen) ble musene bedømt mht. nærvær av Straub Tail-effekt, definert som en reisning av halen til minst 90° fra horison-talen. En ED5ø-verdi kan bestemmes fra minst tre logarit-misk atskilte doser ved metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon (1949), J. Pharmacol. Exp. Ther. 96: 99-113. Enkelte av de mer aktive forbindelser, slik som de som er fremstilt i eksempler 47, 48, 56, 90, 243 og 246 utviste ED5Q-verdier på 1-10 mg/kg i den foregående Straub Tail-test.

Antiangsttest

Testprosedyren anvendt for å indikere positiv anti-angstrespons er en modifikasjon av Vogels konflikttest som er basert på sjokkundertrykket drikkeatferd i rotter som beskrevet av J.R. Vogel et al. i Psychopharmacology 21: 1-7

(1971). Den anvendte prosedyre er som følger: Testforbindelsen og kontrollforbindelsen administreres intraperitonealt i fysiologisk saltvann, 0,5 % vandig methylcellulose eller annet, avhengig av løseligheten, i en slik konsentrasjon at det administrerte volum er 5 mg/kg. Startdosen av testforbindelsen var 100,0 mg/kg.

Før dosering ble to rotter anbrakt i hvert bur og ble berøvet vann i 48 timer og deretter vilkårlig oppdelt i behandlingsgrupper på fem. Mat var tilgjengelig ad lib. Tretti minutter etter dosering ble hver rotte anbrakt indi-viduelt i et pleksiglassbur som målte 18 cm i bredde, 13 cm i høyde og 29,5 cm i lengde og som var utstyrt med et rust-fritt stålgittergulv. Buret ble dekket med et plastlokk inneholdende hull for å lette innføring av en vannflaske (30 ml plastsentrif ugerør) med en gummikork og "met. a Udrikke-rør. En "drinkometer"-krets (Omniteck Electronics, Inc., 3000 Cortona Road, Columbus, Ohio 43204) var koblet mellom drikkerøret og gittergulvet i apparaturen, slik at rotten fullførte kretsen når den slikket på røret. Prosedyren går ut på å tillate rotten å finne drikkerøret og fullføre 20 slikk (som vist på digitalavlesningsenheten på drinko-meteret) før start av forsøksperioden. Rotter som ikke oppfyller dette kriterie ble fjernet. En tre minutters forsøksperiode ble startet med et 0,25 mA sjokk ved det 20. slikk. Rotter som fortsetter å drikke vil føle et sjokk ved hvert suksessive 20. slikk. Det totale antall av sjokk under forsøksperioden ble nedtegnet som følger:

Statistisk analyse ble utført med dens multiple sammen-ligningstest beskrevet av O.J. Dunn (1964) Technometrics 6 (3):241-52. Det midlere antall sjokk mottatt av kontrollgruppen ble sammenlignet med de av hver legemiddelbehandlet gruppe. Signifikans betraktes ved P < 0,1. Jo høyere det totale antall sjokk er sammenlignet med kontrollgruppen, jo mer aktiv er forbindelsen. Aktive forbindelser kan deretter testes på tilsvarende måte ved reduserte doser. Fem rotter ble testet ved et gitt doseringsnivå, og fem rotter ble anvendt som kontrolldyr. Enkelte av de mer aktive forbindelser, slik som de ifølge eksempler 47, 65, 74, 82, 86, 88, 246, 247 og 248 utviste således signifikant aktivitet ved den foregående Vogel-test ved 10 mg/kg.

Antikonvulsiv aktivitet ble bestemt for forbindelsene av formel I som vist ved anvendelse av kjemisk eller elek-

trisk utfordring som følger:

Metrazolkjemisk utfordring ( Swinyard- metoden)

Grupper på åtte voksne hunmus ble vilkårlig fordelt i doseringsgrupper iht. metoden ifølge Steel, R.G.D. og Torrie, J.H. (1960) i "Principles and Procedures of Statis-tics", McGraw-Hill Book Company, Inc., s. 99-100, s. 428-31. Hver mus ble identifisert med en fargekode på halen. Test-forbindelsene ble administrert som løsninger eTler suspensjoner i 10 ml/kg musekroppsvekt av 0,5 % vandig methylcellulose i løpet av 15 min. etter fremstilling av suspensjonen. Metrazol® (pentylentetrazol) ble fremstilt som en løsning i fysiologisk saltvann. Musene ble ikke fastet før testen. Åtte mus ble testet ved hvert doseringsnivå.

Hver mus mottok en dose av testlegemidlet (vanligvis 100 mg/kg for screening) i 0,5 % vandig methylcellulose, eller kontrollen (0,5 % vandig methylcellulose alene) intraperitonealt. Metrazol (80 mg/kg S.C.) ble gitt i den løse hudfold på baksiden av nakken, dvs. en halv time etter at testforbindelsen eller kontrollen var gitt. Injeksjoner ble gitt med en 1 ml glasstuberkulinsprøyte med en hypodermisk nål med egnet størrelse (27 gauge for løsninger, 23 gauge for suspensjoner). Alle injeksjoner ble gitt i et volum på 10 ml/kg musekroppsvekt. Hver mus ble observert i 30 min. etter Metrazolinjeksjon. Dyrenes manglende evne til å utvise et terskelanfall (en enkel episode med kloniske spasmer med en varighet på minst 5 sekunder) ble definert som beskyttelse. Antikonvulsive data ble oppført som den prosentvise beskyttelse, dvs.

ED5g-verdien, 95 % sikkerhetsgrense og styrkeforholdet kan bestemmes ved den datamaskinbaserte sannsynlighetsanalyse" som er beskrevet av Finney, D.J. (1964) Statistical Method in Biological Assay, 2. utg. New York, Hefner Publishing Co. Enkelte av de mer effektive forbindelser, slik som de ifølge eksempler 30, 48, 56, 242, 243, 246, 247 og 248, utviste således ED5Q-verdier på 1-10 mg/kg ved den foregående

metrazoltest.

Elektrisk utfordring

Voksne hunmus i grupper på åtte ble administrert testlegemidlet intraperitonealt (vanligvis 100 mg/kg i begynnel-sen for screening) i væskebærer, vanligvis fysiologisk saltvann eller vann. Dyrene ble utfordret elektrisk ved an-bringelse av messingelektroder på cornea og påføring av en elektrisk stimulus (60 Hz, 5 m sek. pulsvidde, 34~m A intensitet) i 0,2 sekunder ved hjelp av en Grass Stimulator® og konstant strømenhet og en Hunter Timer®. Fravær av toniske anfall etter opphør av stimulusen ble bedømt som beskyttelse i dette dyr. Antall dyr beskyttet mot toniske anfall ved en gitt dose av testlegemidlet ble bestemt.

ED50, 95 % sikkerhetsgrense og styrkeforholdet kan bestemmes ved metoden ifølge J.T. Litchfield og F. Wilcoxon (1949), J. Pharmacol. Exp. Ther. 96: 99-113. Enkelte av de mer aktive forbindelser, slik som de ifølge eksempler 47, 48, 56, 90 og 243, utviste ED5Q-verdier i området 2-15 mg/kg.

Claims

!• Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeut- isk aktive forbindelser valgt fra gruppen av formel I '■

hvori n er 1-3; R er hydrogen eller C^-C -alkyl; Ar er valgt fra:

(pyridin-2, 3- eller 4-yl) B er valgt fra carbonyl, thioxymethyl eller hydroxymethylen; W er valgt fra: hydrogen, ( <Y> )1_3 <-fe> nyl, (Y )i _3 -renyl-lavere alkyl, -OR , -OM, -0(CHn) -0H, 2 1 2 P -NR (CH ) COOR , 2 P 1 -NR (CH_) OR , 2 p -NR2(CH^) COOM, <2> P -NR |_(CH ) NHC(0)R J, -NR2(CH_) Q, 3 4 2 p -NR R , eller -NR <2> (CH2 )pNR <3> R <4> , hvori R1 og R <2> er valgt fra: hydrogen, C^ -C -alkyl, ( Y) 1_3-fenyl, eller ( Y ) ^-fenyl-C^-C - alkyl, og R3 og R4 er valgt fra: hydrogen, C1 -C4 -alkyl, C1 -C4 -alkenyl, C,- C,-cycloalkyl, 0 -Cg-cycloalkyl-C.j^-C -alkyl, pyridin-2, 3- eller 4-yl, eller hvor 3 4 R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne et heterocyklisk aminoradikal valgt fra: azetidin-l-yl, pyrrolidin, pyridin-1-yl, -C^-alkyl-piperidin-1-yl, 1-piperidinyl, morfolin-4-yl, 4-R 5-piperazin-1-yl, thiazolidin-3-yl, forutsatt at når B er hydroxymethylen, er W alltid begrenset til hydrogen, laverealkyl, (Y)1 _3~ fenyl eller (Y)1 -3 <-f> enyl-laverealkyl, hvori Y er som definert i det etterfølgende, og forutsatt at når B er thioxomethyl, er W forskjellig fra (Y)i _3~ fenyl, ( <Y> )1 _3 -fenyl-laverealkyl, laverealkyl, -OR <1> , -OM, -0(CH2 )pOR <1> eller hydrogen; p er 0-3; R 5 er valgt fra C -C4 -alkyl, eller (Y)1 _3 -fenyl;

lavere alkyl Q er valgt fra:

hvori alle av de ovenfor angitte Y er hydrogen, halogen, C^-C^ -alkoxy, C -C^-alkyl, trifluormethyl, cyano eller nitro; M er et farmasøytisk akseptabelt metall som danner et syresalt; de optiske isomerer, oxydene representert ved >0, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, innbefattende hydrater og kvartære salter derav, karakterisert ved Trinn l- a, oppvarming av en forbindelse av formelli:

hvori Ar er valgt fra:

(pyridin-2, 3- eller 4-yl) n er 1-3; R <6> er hydrogen eller C^ -C -alkyl; B er

eller

og når B er er W er valgt fra et hvilket som helst radikal som er i stand til å danne et amid med B gitt under definisjonen for W i formel I eller fra -OR <1> , hvori R <1> er valgt fra de radikaler gitt under definisjonen i formel I, bortsett fra hydrogen, og når B er

er W begrenset til R <1> , med eller uten lø sningsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel in:

hvori fø B, W, Ar, R og n har de angitte utgangsverdier, eller trinn 1- b,. omsetning av en forbindelse av formel iv;

hvori Ar er som definert i trinn l-a, i rekkefølge med følg-ende midler a) og b): a) base i et egnet løsningsmiddel, b) en forbindelse av formel

hvori B er valgt fra

og og W, R^ og n er som definert under formel I, under dannelse av en forbindelse av formel:

hvori W, R^ og n er som definert under formel I eller, trinn 1-c, omsetning av en forbindelse av formel:

hvori Ar er som angitt under formel I, ± rekkefølge med 1) en base i et egnet løsningsmiddel. 2) en halo B er -C(0)-

forbindelse hvori , og når B er -C(0)-, er W hydrogen, (Y)^ _ ^- fenyl, (Y)^ _^ -fenyl-lavere-alkyl, -OR1, -OM, -0(CH_) OH, 2 p -NR2(CH^) COOR1, 2 2 P 1 -NR (CH.J OR , 2 p -NR <2> (CH ) COOM, 2<2> p -NR (CH„) NHC(0)R , 2 p ..-NR (CH ) Q, 34 P -NR R , eller -NR <2> (CH2 ) NR3R4, hvori R1 og R <2> er valgt fra hydrogen, C-C -alkyl, (Y)x _3 -fenyl, eller (Y ) l_3-feny1-C^-C4-alkyl, og R3 og R4 er valgt fra: hydrogen, C1 -C4 -alkyl, C1 -C4 -alkenyl, C^ -C-cycloalkyl, C-C-cycloalkyl-C^-C-alkyl, pyridin-2, 3- eller 4-yl, 3 4 eller R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne et heterocyklisk aminoradikal valgt fra: azetidin-l-yl, pyrrolidin, pyridin- 1 -yl, C-C^-alkyl-piperidin-l-yl, 1 -piperididy1, morfolin- 4 -y1, 4-R^-piperazin-l-yl, thiazolidin-3-yl, og når B er -CH-, er W lavere alkyl, (Y ) ^_^-fenyl, OH hydrogen eller (Y)^ _^ -fenyl lavere alkyl; p er 0-3; R 5 er valgt fra c1 _c4 alkyl.

lavere alkyl eller (Y) -fenyl; Q er valgt fra:

under dannelse av en forbindelse av formel:

hvori Ar, n, B, W og R 6 er som ovenfor definert; trinn 2, oxydering som ønskelig av en forbindelse fremstilt i trinn l-a eller 1-b, valgt fra de av formel:

hvori Ar,, n og R^ er som ovenfor definert og W er fenyl eller fenyllaverealkyl, med pyridiniumklorkromat, under dannelse av en forbindelse av formel:

hvori Ar, R fø, n og W har utgangsverdiene for dette trinn; trinn 3, avestring av en ester fremstilt i trinn l-a eller 1-b i vandig basisk lø sning, under 'dannelse av en syre av formel:

hvori fø Ar, R og n er uforandret; trinn 4, omsetning om ønsket av en sur forbindelse fremstilt i trinn 3 med en av følgende a), b) eller c): a) 1,1'-carbonyldiimidazol, b) oxalylklorid, c) ethylklorformiat, etterfulgt av omsetning med et amin av formel:

hvori W er valgt fra -NR<2> (CH2 )pCOOR <1> , -NR<2> (CH2 )pOR <1> , -NR<2> (CH2 )pCOOM, -NR 2[ (CH2 )pNHC(0)R <1> 3, -NR <2> (CH2 )pQ, 3 4 -NR R , eller -NR2(CH z ) pNR3R4, og hvori R <1> , R <2> , R <3> , R <4> , Q, p og M er som definert under formel I, under dannelse av en forbindelse av formel:

hvori Ar, n og R^ er som ovenfor definert og W har samme betydning som WH-utgangsforbindelsen; trinn 5, sulfurisering om ønsket av et amid fremstilt i trinn l-a, 1-b eller 4, hvori B er

og B-W danner et amid, under dannelse av et thioamid av formel:

hvori Ar, R fø, n og W har utgangsverdiene for dette trinn; trinn 6, oxydering av en hvilken som helst forbindelse fremstilt i trinn 1-5, med m-klorperbenzosyre, under dannelse av en oxydforbindelse av formel:

hvori Ar, R fø, n, B og W har de betydninger som er angitt under formel I.