NO872142L - Stoff, farmasoeytisk eller kosmetisk blanding samt fremgangsmaater ved fremstilling derav. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår hemming eller ødeleggelse av encellede organismer som protozoer, mikrober, bakterier, gameter, sopp og virus. Oppfinnelsen vil følgelig angå tekniske områder som befruktningshindrende midler, antibiotika-terapi, og sårbetennelser rent generelt enten som et farmasøytisk eller kosmetisk produkt samt midler for desinfeksjon.

Med begrepet "hemming" av incellede organismer eller virus forstås at man enten hindrer deres oppformering, eller gjør det umulig for disse organismer å utføre visse funksjoner som de vanligvis utfører. Med begrepet "ødelegge" forstås at man dreper de encellede organismene.

Med hensyn til foreliggende oppfinnelse betyr begrepet

"stoff" enhver kjemisk forbindelse eller blanding av kjemiske forbindelser eller assosiering av slike som har minst en gitt funksjon eller hvor en funksjon er felles for alle forbindelsene,

og hvor nevnte forbindelser kan tilsettes sammensetningen av det endelige produktet, vanligvis forbundet med ett eller flere fortynningsmidler og eventuelt med andre stoffer. Med begrepet "produkt" forstås et brukbart ferdig produkt. Det ferdige produkt vil således vanligvis bestå av minst ett fortynnings-middel og av flere stoffer, hvor hvert stoff kan være sammensatt av en eller flere kjemiske forbindelser med lik eller identisk funksjon. Selve begrepet "stoff" kan brukes for å betegne et virkelig stoff, men kan også være rent teoretisk og funksjonellt når det gjelder intrikate blandinger hvor forbindelsene har flere effekter eller hvor effektene påvirker hverandre. Ovennevnte klassifikasjon i forbindelse, stoffer og produkter vil ikke nødvendigvis tilsvare de fremgangsmåter som brukes for fremstilling av produktet og den blanding som oppnås i praksis.

Med begrepet "blanding" forstås her og i den etterfølgende

tekst et farmasøytisk eller kosmetisk stoff.

Det er allerede kjent en rekke stoffer som hemmer eller

dreper encellede organismer, enten disse stoffer brukes rent biologisk, farmasøytisk, kosmetisk eller som desinfiserende midler.

Spermicide blandinger er således beskrevet i U.S. patentene

4 339 441 og 4 359 475.

Det er også kjent tallrike kjemiske forbindelser som lar seg bruke i befruktningshindrende midler. Mer spesielt kjenner man overflateaktive midler som senker interfasespenningen (f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, nonoksynoler, derivater av amidoetylglycinat av fettsyrer, metyltauridnatriumoksysalt) og andre forbindelser så som fenylkvikksølvnitrat, para-mentanyl-fenyl-polyoksyetylen-eter eller trinatriumsaltet av polysakkaridsvovelsyreeter som har hemmende eller drepende effekt på encellede organismer, mer spesielt har disse forbindelsene spermicidale effekter.

Det er også kjent stoffer som mekanisk virker på spermatozoer, f.eks. ved at disse gjøres ubevegelige. U.S. patent 4

368 186 beskriver slike effekter og mer spesielt blandingen av "poloksamer" og spermatozo-hemmende midler, hvor man kontrollerer geldannelsen og oppløsliggjøringen av produktene og derved mekanisk øker effekten av de hemmende midler med en additiv eller synergistisk effekt.

Man kjenner også lokale befruktningshindrende blandinger,

da spesielt spermicidale, som innbefatter slike kjemiske forbindelser, og som lokalt kan brukes for å hindre selve befruktningen, dette gjelder både mennesker og dyr.

Disse kjente blandinger innbefatter en viss konsentrasjon av en hemmende kjemisk forbindelse og hvor konsentrasjonen ligger over den minimalt hemmende konsentrasjonen, i det etterfølgende kalt MIC, i en oppløsning eller suspendert i et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel som er avhengig av den galeniske form som brukes. Det er kjent at hvis man ønsker å drepe alle sædceller som forefinnes i 0,2 ml sæd på mindre enn 5 sek. (dette er de betingelser som er angitt i den totale spermicide prøve ifølge standard til IPPF, International Planned Parenthood Federation), så må konsentrasjonen av den spermicide aktive bestanddel i 1 ml av den farmasøytiske blandingen være bedre eller lik den minimalt hemmende konsentrasjone, dvs. MIC av den aktive bestanddel. Nevnte MIC er avhengigt av hvilken type forbindelse det dreier seg om, men også under hvilke betingelser forbindelsen brukes, dvs. i hvilken galenisk form som brukes i blandingen.

Det er videre kjent farmasøytiske eller kosmetiske blandinger som innbefatter minst en basis aktiv bestanddel som hemmer eller dreper minst en encellet organisme, eller medisiner eller kosmetiske produkter som innbefatter slike blandinger.

I forbindelse med sårbehandling og desinfeksjon, er det kjent tallrike aktive bestanddeler så som halogener (klorinerte eller joderte derivater), aldehyder, alkoholer, fenoler, syrer, metaller (sølv, kobber, kvikksølv, sinksalter), amidiner, biguanider, difenylurea, oksydasjonsmidler (hydrogenperoksyd, kalium-permanganat), fargestoffer, midler som senker interfasespenningen og fuktemidler (kationiske, anioniske, amfoterte eller organiske).

Det er også kjent antiseptiske og/eller desinfiserende og/eller antiprotozo og/eller fungiside og/eller antibiotiske og/eller antivirale produkter som innbefatter slike hemmende eller drepende stoffer foruten fremgangsmåter for fremstilling av slike stoffer og blandinger.

De kjente stoffer eller sammensetninger er vanligvis tilfredstillende, men det opptrer ofte problemer i forbindelse med deres praktiske anvendelse.

Disse problemer er i alt vesentlig som følger:

For det første er det genereltønskelig å oppnå en total hemming eller drepende effekt med hensyn til de encellede organismer eller for nevnte virus, dvs. at man i praksis ønsker 100% hemming eller dreping. Dette er imidlertid ikke alltid like lett uten at man bruker meget nøyaktige forholdsregler eller når det er satt en grense uten at man bruker meget nøyaktige forholdsregler eller når det er satt en grense med hensyn til dosen av den aktive bestanddel i f.eks. kosmetiske midler.

Videre er det genereltønskelig å kunne ha en aktivitet mot minst en eller flere gitte encellede organismer eller virus, dvs. gameter eller patogener, uten at man får kortvarige eller langvarige uønskede sideeffekter (aktivitet mot andre encellede organismer, irritasjoner, skader i miljø etc.). I praksis har man funnet at de doser som er nødvendig for å løse det ovennevnte problem, ofte gir opphav til langvarige sideeffekter (vanligvis forbundet med regelmessig bruk), og endog kortvarige sideeffekter (særlig gjelder dette oppstartingen av behandlingen). Rent medisinsk har man også funnet at visse aktive bestanddeler har teratogene og/eller cancerogene effekter når man overskrider visse dosenivåer. Når det gjelder desinfeksjon kan man lett få uønskede effekter i de materialer som skal desinfiseres.

Det er en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å øke den hemmende eller drepende evnen for et stoff eller blanding som innbefatter en gitt begrenset konsentrasjon av en hemmende eller drepende aktiv bestanddel uten at man øker denne konsentrasjonen. Videre er det en annen hensikt ved foreliggende oppfinnelse å redusere konsentrasjonen 'av den aktive bestanddel uten at man nedsetter den hemmende eller drepende evnen til stoffet eller blandingen slik at man unngår sideeffekter og bedre kan regulere selektiviteten mot utvalgte encellede organismer eller virus.

Videre tilveiebringer oppfinnelsen nye farmasøytiske eller kosmetiske blandinger, mer spesielt lokal befruktningshindrende midler eller produkter som innbefatter slike blandinger, og som enten kan brukes ved angrep eller ved oppstarting av behand-linger, eller regelmessig og kontinuerlig i lange tidsrom uten at man risikerer sideeffekter så som teratogene, cancerogene effekter, og hvor effekten er total, dvs. at feilprosenten er statistisk lik 0 eller helt insignifikant, og at dette ligger innenfor regelmessige omstendigheter med hensyn til bruk (uten noen spesielle forholdsregler).

Videre tilveiebringer oppfinnelsen et lokalt befruktnings-hindrende farmasøytisk produkt som lett kan brukes og som er totalt effektivt, dvs. som gir samme resultater som de man får ved bruk av orale befruktningshindrende midler uten å ha disses ulemper.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en kjemisk forbindelse som lar seg bruke i en lokal befruktningshindrende metode.

Videre er det en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å redusere dosene av de aktive bestanddeler som hemmer eller dreper encellede organismer eller virus i medisiner, kosmetiske produkter eller desinfiniserende produkter, da spesielt i antiseptiske, anti-biotiske, bakterisidale, antiprotozoale, antifungale, spermicide, antivirale produkter.

Foreliggende oppfinnelse angår et stoff som hemmer eller dreper minst en type encellede organismer eller virus, da spesielt protozoer, mikrober, bakterier, gameter, sopp eller andre, ved at stoffet innbefatter minst en basisk aktiv bestanddel som hemmer eller dreper nevnte encellede organismer eller virus, og minst en bestanddel som hemmer eller dreper minst ett enzym som er forbundet med nevnte levende organisme eller virus, og hvor sistnevnte bestanddel er en aktivator, fortrinnsvis en med en synergistisk effekt på nevnte basisk aktive bestanddel.

Den bestanddel som hemmer eller dreper minst ett av de forbundede enzymer, i det etterfølgende kallt "aktiverende bestanddel" eller "aktivator" er fortrinnsvis et middel som hindrer funksjonen av koblingen mellom enzym og substrat.

Man har overraskende funnet at et slikt middel kan med fordel fremstilles ved hjelp av et fluoridanion F- som kommer fra en fluorert forbindelse enten spontant eller etter en symatisk påvirkning. Man har også funnet at i visse tilfeller er den basisk aktive bestanddel i seg selv i stand til å utvikle en aktiverende bestanddel og/eller at den aktiverende bestanddel i seg selv er en aktiv bestanddel som hemmer eller dreper minst en encellet levende organisme eller virus.

Mer presist har man funnet at en slik fluoridert forbindelse i seg selv har en evne for å hemme eller drepe encellede organismer og virus, og at en slik fluoridert forbindelse har en synergistisk effekt på den nevnte basisk aktive bestanddel.

Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en lokal befruktningshindrende blanding, mer spesielt en spermicid blandingkarakterisert vedat den innbefatter minst en kjemisk forbindelse som er i stand til å avgi eller å

utvikle et fluoridanion F-, som en aktiv bestanddel som hemmer eller dreper gameter, direkte eller ved en forsterkning,

foruten et fortynningsmiddel.

Oppfinnelsen tilveiebringer også et medisinsk aktivt middel, et antiseptikum og/eller disinfeksjonsmiddel, mer spesielt et lokalt antiseptisk middel, og/eller antiprotozoalt middel, mer spesielt lokalt antiprotozoalt middel og/eller bakterisid, mer spesielt lokalt bakterisid, og/eller antifungalt, mer spesielt lokalt antifungalt og/eller antibiotisk, mer spesielt lokalt antibiotisk og/eller antiviralt produkt, et kosmetisk produkt, mer spesielt et lokalt kosmetisk produkt så som en syntetisk såpe eller en melk, og et befruktningshindrende produkt som kan påføres lokalt i kontakt med gameter, mer spesielt i form av kremer, geler, oppløsninger, skum, tabletter, oppløselige produkter, tamponger, vaginale suppositorer,karakterisert vedat de innbefatter et stoff eller en blanding ifølge foreliggende oppfinnelse.

Med begrepet "lokalt" forstås at produktet brukes et forutbestemt sted som skal behandles, f.eks. vagina eller andre anatomiske deler, slik at effekten frembringes i miljøet nær dette stedet og at det der virker mot encellede organismer eller virus som kommer i kontakt med produktet, og at denne behandlingen står i motsetning til generell tilførsel (f.eks. oral tilførsel, eller pareteral tilførsel).

Et stoff, en blanding, et medisinsk produkt, et vanlig

produkt eller en kjemisk forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse angår både lokal tilførsel og generell tilførsel. Således kan et spermicid produkt ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes lokalt. Når man imidlertid ønsker å unngå resistensef-fekter som forefinnes hos patogene encellede organismer i forhold til regulær terapi, så vil man ifølge foreliggende oppfinnelse bruke generell tilførsel.

Oppfinnelsen angår også bruken i et kosmetisk produkt eller

i en blanding som innbefatter minst en basisk aktiv bestanddel og minst en fluorert kjemisk forbindelse som er i stand til å

avgi et fluoridanion F- som den aktive bestanddel i nevnte basisk aktive bestanddel; og med bruken av en fluorert kjemisk forbindelse som er i stand til å avgi fluoridanion F- for fremstilling av et stoff som innbefatter minst en basisk aktiv bestanddel, som aktivator for nevnte basisk aktive bestanddel; foruten bruken av et stoff eller en blanding ifølge foreliggende oppfinnelse hvor man ønsker å fremstille et medisinsk produkt som skal brukes som et antibiotikum og/eller antiprotozoalt produkt og/eller bakterisid produkt og/eller antifungalt produkt og/eller antiseptikum og/eller antiviralt produkt,

foruten bruken av stoffer eller blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av lokalt befruktningshindrende

midler både for dyr og mennesker, mer spesielt for å hemme eller å drepe gameter.

Oppfinnelsen angår og tilveiebringer også fremstillingsmåter for stoffer eller blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse for å hemme eller å drepe minst en encellet organisme, da spesielt protozoer, mikrober, bakterier, gameter, sopp eller virus,karakterisert vedat minst en basisk aktiv bestanddel som hemmer eller dreper nevnte encellede organisme eller virus blandes med minst en bestanddel som hemmer ellerødelegger det enzymatiske system som er forbundet med nevnte levende organisme eller virus, og hvor sistnevnte bestanddel er en aktivator for nevnte basisk aktive bestanddel.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en kjemisk forbindelse som innbefatter ioniserbart fluor for bruk i en lokal befruktnings-hindrende fremgangsmåte for levende vesener, da spesielt et lokalt befruktningshindrende middel som kan brukes både for mennesker og dyr ifølge foreliggende oppfinnelse, eller i et stoff eller i en blanding ifølge oppfinnelsen.

Ifølge foreliggende oppfinnelse vil en aktiverende bestanddel som hemmer eller dreper eller inaktiverer minst et enzym som er forbundet med nevnte encellede organisme eller virus, indusere en bemerkelsesverdig sensibilisering av nevnte encellede organisme eller virus mot ytre påvirkning, da spesielt virkningen av nevnte basisk aktive bestanddel som hemmer eller dreper nevnte encellede organisme eller virus, ved at man "blokkerer" det koblende enzymet og substratet. Det er kjent at encellede organismer eller virus har egne vitale enzymatiske systemer. Videre er det kjent at encellede organismer eller virus kan sende ut eller skille ut under visse omstendigheter (f.eks. ved resistens overfor antibiotika) visse spesielle enzymer som tilveiebringer en destruksjon av visse angripne (f.eks. laktamase somødelegger penicilliner), og slike enzymer kalles ofte for "beskyttende enzymer". Ved hjelp av foreliggende oppfinnelse vil man hemme funksjonen av disse enzymer, og dermed gjøre de encellede organismene mer følsomme ved at man skaper optimale betingelser med hensyn til effekten av de aktive bestanddeler. Dette gjør at man oppnå langt flere fordeler enn det som tidligere var kjent, på den ene side det som er nevnt ovenfor, og på den annen side at man selektivt kan virke på en gitt encellet organisme eller få en gitt gruppe av encellede organismer ved at man virker på et gitt enzym eller på en gruppe av enzymer. I forbindelse med virus vil foreliggende oppfinnelse hemme de enzymer som er nødvendige for at de oppformeres eller repliseres. I det etterfølgende vil begrepet "assosiert enzym" bety vitale og/eller beskyttende enzymer som forefinnes i encellede organismer eller i virus.

Man har funnet at fluor i ionisert tilstand, F-, er spesielt effektivt og har fordelaktige effekter som aktiverende bestanddel mot de assosierte enzymer, og dette under lite regulære konstellasjoner. Videre er ionisert fluor F- meget vanlig, økonomisk og relativt lett å bruke. Dets kjemisk egenskaper og anvende-lsesområder er lett å regulere, foruten de sideeffekter som måtte oppstå i de konstellasjoner som brukes ifølge foreliggende fremgangsmåte.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for å hemme eller drepe minst en encellet levende organisme eller virus, da mer spesielt protozoer, mikrober, bakterier, gameter, sopp eller andre,karakterisert vedat man bruker minst en basisk aktiv bestanddel som hemmer eller dreper nevnte encellede levende organismer og minst en bestanddel som hemmer ellerødelegger minst et enzym som er assosiert med nevnte levende organisme eller virus, og hvor sistnevnte bestanddel er en aktivator, fortrinnsvis en med en synergistisk effekt, for nevnte førstnevnte aktive bestanddel, og at en slik fremgangsmåte innbefatter at man bruker minst ett stoff eller blanding ifølge foreliggende oppfinnelse.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse angår hemming eller dreping av encellede organismer så som protozoer, mikrober, bakterier, gameter, sopp enten disse er patogene eller ikke, og virus. Oppfinnelsen kan anvendes på minst to forskjellige måter: enten i forbindelse med kosmetika eller farmasøytiske produkter (det er i det etterfølgende gitt eksempler på spermisider, bakterisider som virker mot patogene organismer), eller kan brukes på mer vanlige måter, f.eks. i landbruket, for disinfeksjon eller på annen måte. I alle disse tilfeller er et stoff ifølge foreliggende oppfinnelsekarakterisert vedat de innbefatter minst en basisk aktiv bestanddel som hemmer eller dreper nevnte encellede organisme eller virus, og minst en bestanddel som hemmer eller dreper eller inaktiverer minst ett enzym som er forbundet med nevnte levende organisme eller virus, og hvor sistnevnte bestanddel som sådan er en aktivator, fortrinnsvis en med en synergistisk effekt, og som i seg selv er i stand til å hemme eller drepe nevnte levende organisme eller virus, på nevnte basisk aktive bestanddel.

Den aktiverende bestanddel ifølge foreliggende oppfinnelse funksjonerer ved at den inaktiverer de enzymatiske system som er forbundet med nevnte levende organisme eller virus. På denne måten har man funnet at en slik aktiverende ingrendiens er meget fordelaktig som et middel for å hindre koblingen mellom en enzym og substrat, og at man fortrinnsvis bruker et fluoridanion F", som utvikles fra en fluorert forbindelse, f.eks. et metallderivat av fluor. Man har spesielt oppnådd gode resultater med natriumfluorid, kalsiumfluorid, kaliumfluorid, aluminiumfluorid, tinnfluorid, ammoniumfluorid eller natriummonofluorfosfat eller andre forbindelser. Man kan f.eks. bruke foreliggende oppfinnelse ved behandling eller bekjempelse av følgende levende organismer eller virus:

gameter (spermatozoa, egg)

gram-positive kokker så som stafylokokker og streptokokker gram-negative kokker så som gonokokker

gram-positive basiller

gram-negative basiller så som kolibasiller eller escherichia

koli

syre-alkohol-fast basiller så som mykobakteria, f.eks.

mykobakterium smegmatis

spiral bakteria så som spirocheter, treponema forskjellige bakterier så som chlamydia

flagellate protozoer, så som trichomonas

forskjellige gjærtyper så som candida albincans virus eller retrovirus, så som HIV (Human Immunodefinciency Virus) og herpes

For eksempel kan de følgende enzymer som er forbundet med minst en slik encellet levende organisme eller virus inaktiveres ved hjelp av foreliggende oppfinnelse (tabell 1):

En basisk aktiv bestanddel som kan brukes i et stoff eller en blanding ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. være et kationisk eller anionisk eller amfoterte eller ikke-ionisk overflateaktivt middel som senker interfase spenningen, fortrinnsvis et kvartærnært ammonium. Benzalkoniumklorid eller et annet alkylbenzalkonium er et eksempel på et kationisk overflateaktivt middel. Et metyltaurid natriumoksysalt er et eksempel på et anionisk overflateaktivt middel. Et derivat av amidoetylglycinat av fettsyrer er et eksempel på et amfotert overflateaktivt middel. En nonoksynol er et eksempel på et ikke-ionisk overflateaktivt middel. Den basisk aktive bestanddel kan også med fordel være et fenylkvikksølvnitrat eller para-metanyl-fenyl-polyoksyetylen-eter eller et trinatriumsalt av et polysakkarid svovelsyre-eter eller en annen forbindelse (halogen, aldehyd, alkohol, fenyl, syre, metall, amidin, biguanidid, difenylurea, oksydasjonsmiddel, fargestoffer etc).

I forskjellige prøver har man kunnet vise at den aktiverende bestanddel alene også er direkte aktive mot nevnte encellede organismer eller virus. Man har overraskende funnet at forbindelsen mellom den aktiverende bestanddel med den basisk aktive bestanddel har en synergistisk effekt ettersom de resultater man oppnår ikke bare er summen av de resultater man kan forvente ut fra et nærvær av den basisk aktive bestanddel alene eller av den aktiverende ingrendiensen alene, men snarere er bedre enn denne summen.

Effekten av slike aktive bestanddeler eller aktivatorer kan måles ved hjelp av den minimalt hemmede konsentrasjonen som kalles MIC, som tilsvarer den konsentrasjonen av den aktive bestanddel som induserer hemming eller død for alle de tilstedeværende levende organismer eller virus innenfor et gitt tidsrom.

I et stoff ifølge foreliggende oppfinnelse så vil den anion-fluorid F- konsentrasjonen som utvikles av den aktiverende fluorerte forbindelsen, med fordel være lavere enn den minimalt hemmende konsentrasjon (MIC) for fluorid anionet F- uten den basisk aktive bestanddel.

På lignende måte vil konsentrasjonen av den basisk aktive bestanddel i et stoff ifølge foreliggende oppfinnelse være mindre enn den minimalt hemmende konsentrasjonen MIC for denne bestanddel uten den aktiverende bestanddel. Selv da og overraskende har det vist seg at et stoff ifølge foreliggende oppfinnelse har en total effekt, dvs. en effekt som er minst lik den man finner for en av stoffene enten man bare innbefatter fluorid anion F- i en konsentrasjon som er bedre eller lik bestanddelens MIC, eller bare en basisk aktiv bestanddel i en konsentrasjon som er høyere eller lik dens MIC.

Videre kan den basisk aktive bestanddel i seg selv være i stand til å utvikle en aktiverende bestanddel så som et fluorid anion F-. Et stoff eller en blanding ifølge foreliggende oppfinnelse kan innbefatte flere basisk aktive bestanddeler hvis funksjoner kan være identiske eller forskjellige og/eller forskjellige aktiverende bestanddeler som virker på minst ett enzym som er forbundet med en eller flere av de nevnte basisk aktive bestanddeler.

Et stoff eller en sammensetning eller en blanding ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes på flere forskjellige måter for å oppnå produkter, og ettersom man bruker slike produkter så kan disse brukes for lokal eller generell tilførsel.

Som eksempel på spesielt fordelaktige anvendelser av produkter ifølge foreliggende oppfinnelse kan man nevne forskjellige terapeutiske formål. Problemet i forbindelse med å hemme eller å drepe encellede organismer eller virus er et stadig økende problem i terapien. Dette kan enkelte ganger være en bekjempelse av patogene organismer, og man kan da bruke produkter som er antibiotiske og/eller antiprotozoiske og/eller bakteriside og/eller fungisider og/eller antiseptika og/eller antivirale, foruten at produktene kan brukes mot ikke-patogene organismer så som gameter, f.eks. spermatozoer, og produktene kan således brukes som lokale befruktningshindrende midler.

Et stoff eller en blanding ifølge foreliggende oppfinnelse kan med fordel også brukes i et kosmetisk produkt i slike doser og konsentrasjoner at det ikke klassifiseres som et farmasøytisk produkt.

De effektive konsentrasjoner av de fluorerte kjemiske forbindelser og endog av den basisk aktive bestanddel kan senkes i så høy grad at de ligger under de terskelverdier som fyller de farmasøytiske og kosmetiske produkter, uten at dette nedsetter produktenes effektivitet.

Et stoff eller en blanding ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes i produkter som verken er kosmetika eller farmasøytiske produkter, f.eks. som fungisider, antiprotozoale midler, antiseptika, antibiotika eller som andre produkter i forbindelse med landbruksformål, og dessuten for desinfeksjon av overflater.

FORETRUKNE UTFØRELSER AV OPPFINNELSEN

Den foretrukne utførelse av foreliggende oppfinnelse er et produkt som lokalt som brukes på genetialia hos han og/eller hun-pattedyr, f.eks. som spermisider og/eller bakterisider for å bekjempe seksuelt overførbare sykdommer (STD).

Benzalkoniumklorid og nonoksynol 9 er fortrinnsvis brukt som aktiv bestanddel. Som en aktiverende bestanddel kan bruke ethvert metallderivat av fluor, f.eks. natriumfluorid. Man kan bruke alle kjente galeniske former, fortrinnsvis i form av stikkpiller, kremer, geler, oppløsninger, skum, tabletter, oppløselige produkter, tamponger, vaginale suppositorier eller andre former.

De mengder som skal brukes av den aktive og aktiverende bestanddel vil være avhengig av den galeniske form, ettersom bare den virkelige konsentrasjonen som induseres in vivo er viktig med hensyn til produktets effektivitet.

Nevnte mengdeforhold kan variere mellom MIC og den maksimale konsentrasjon hvor man begynner å få sideeffekter. Ved lokal tilførsel må man unngå irritasjon av de behandlede deler. Vanligvis vil man også unngå toksiske konsentrasjoner..

Benzalkoniumklorid konsentrasjonen vil således in vivo fortrinnsvis være 1,2 % (pr. vekt) mens fluoridanion F- konsentrasjonen in vivo er fortrinnsvis 0,5 % (pr. vekt).

Flere foretrukne utførelser av oppfinnelsen vil bli beskrevet i det etterfølgende og hvor man har prøvet forskjellige anvendelses-områder og hvor man har anvendt flere forskjellige encellede organismer.

1) BRUK AV OPPFINNELSEN FOR LOKAL BEFRUKTNINGSHINDRING

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et spermicid farmasøytisk produkt som kan anvendes lokalt slik at det kommer i kontakt med sæd og vil derved drepe eller hemme de tilstedeværende sædceller.

Et spermicid farmasøytisk produkt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i forskjellige galeniske former,

tabletter, stikkpiller, oppløselige produkter, kremer, geler, tamponger, skum, vaginale suppositorer som kan innsettes i vagina før et seksuelt samleie for å hindre en befruktning ved at man dreper eller hemmer sædcellene før de kommer i kontakt med eggcellen.

Et produkt ifølge foreliggende oppfinnelse består av en sammensetning som innbefatter minst en kjemisk forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som innbefatter ioniserbart fluor, dvs. som er i stand til å avgi fluorid anion F- som en aktiv spermicid bestanddel, enten direkte eller ved en forsterkning.

En kjemisk forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er

i stand til å avgi fluoridanion F~når det oppløses, fortrinnsvis i en vandig oppløsning. Forbindelsen f.eks. være et metallderivat av fluor så som natriumfluorid, kalsiumfluorid, kaliumfluorid, aluminiumfluorid, tinnfluorid, ammoniumfluorid, natriummonofluor-fosfat eller en organisk fluorert forbindelse så som fluorert amin.

Når man måler den spermicide aktiviteten på en kjemisk forbindelse kan man bruke den totale spermicide prøve som er angitt ifølge IPPF standard, hvor man finner den minimalt hemmende konsentrasjonen som kalles MIC (uttrykkt som en vekt-prosent) av den kjemiske forbindelsen i 1 ml oppløsning som dreper alle tilstedeværende sædceller i 0,2 ml sæd i et tidsrom som er kortere enn 5 sek. Prøvene utføres på minst 6 sædprøver fra forskjellige givere, idet man bruker følgende betingelser som er angitt av IPPF:

prøvealder: to timer

tetthet pr. mm3 : 50 millioner sædceller

mobilitet: 50% av sædcellene skal beveges raskt fremover når de undersøkes ved 35 - 37°C i en ny prøve;

viskositet: ejakulum må hensiktsmessig være i væskeform,

og ikke trådaktig og må være homogent slik det kan observeres med det blotte øye;

det må oppsamles i sterile glassrør som lukkes hermetisk og oppbevares i 37°C.

Man har funnet at under disse betingelsene vil fluoridanionet F- ha en spermicid aktivitet på 100% ifølge den ovennevnte IPPF prøve når anionet er tilstedet i en konsentrasjon på 5 ppm (dvs. 5 mg/l).

Et farmasøytisk spermicid produkt ifølge en variant av foreliggende oppfinnelse innbefatter minst en fluorert kjemisk forbindelse som er i stand til å avgi fluoridanion F- som eneste aktive hemmende eller drepende bestanddel. Konsentrasjonen av F"i sammensetningen eller produktet bør fortrinnsvis være over 4,5 ppm, fortrinnsvis over 5 ppm når man ønsker en 100% hemmende blanding eller produkt.

Man har videre funnet at fluoridanionet F~i tillegg til denne direkte spermicide aktiviteten, også har en spermicid aktivitet ved at den forsterker kjente spermicide forbindelser. En sammensetning eller blanding ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor med fordel på den ene side bestå av minst en basisk aktiv spermicid bestanddel så som et kationisk, anionisk eller amfotert eller ikke-ionisk overflateaktivt middel som senker interfasespenningen, eller endog para-metanylfenylpolyoskyetylen-eter eller et trinatriumsalt av polysakkaridsvovelsyreeter eller et annet produkt, og på den annen side minst en fluorert forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er i stand til å avgi fluoridanion F- og endelig et farmasøytisk fortynnings-middel og forskjellige andre kjente additiver (antioksydasjonsmidler etc.).

I en sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse kan den basisk aktive bestanddelens konsentrasjon ligger under MIC for denne bestanddel uten F- ionet, og sammensetningen vil ikke desto mindre være 100% hemmende, dvs. den tilfredstiller den totale spermicide prøven ifølge IPPF. En sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse kan dessuten innbefatte en blanding av flere basisk aktive bestanddeler som hemmer gameter og/eller inneholde en blanding av flere forskjellige fluorerte kjemiske forbindelser.

Alle prosentsatser i det etterfølgende er angitt i vekt.

De foretrukne utførelser av oppfinnelsen for anvendelse som lokale befruktningshindrende midler er som følger:

STIKKPILLER.

Fortynningsmidler: semi-syntetiske glycerider eller kakaosmør, eller gelatin eller glycerin og renset vann, antioksydasjonsmidler og anti-septika.

KREMER OG MELKER:

Fortynningsmidler: destillert eller renset vann, fuktemidler, emulgeringsmidler, stabilisatorer, antioksydasjonsmidler, antiseptika (kan tilsettes i variable mengder alt etter den viskositet og pH man ønsker å oppnå).

SALVER OG POMADER:

Fortynningsmidler: destillert eller renset vann, emulge ringsmidler, fortynningsmidler av fettforbindelsetypen (vaselin, lanolein, lanovaselin, stearovaselin), stabilisatorer, antioksydasjonsmidler, antiseptika (kan tilsettes i variable mengder etter den viskositet og pH som ønskes oppnådd).

GEL:

Fortynningsmidler: oppløselige derivater av cellulose som er forenelig med kationiske overflateaktive midler, destillert eller renset vann, glycerin, sorbitol, antioksydasjonsmidler, antiseptika (kan tilsettes i variable mengdeforhold etter den viskositet og pH somønskes oppnådd).

OPPLØSELIG STOFF:

Fortynningsmidler: polyvinylalkohol, glycerin, sorbitol, propylenglykol, destillert eller renset vann, antioksydasjonsmidler.

TABLETTER:

Fortynningsmidler: laktose, magnesiumstearat, cellulose, amylum, sitronsyre og natriumbikarbonat.

SYNTETISKE SÅPER:

Fortynningsmidler: skumdannings og fuktende produkter som er forenelig med kvartærnært ammoniumion (f.eks. amfoterte overflateaktive midler så som betain eller amino-betain), mykningsmidler, stabilisatorer, antioksydasjonsmidler og antiseptika.

OPPLØSNINGER:

Fortynningsmidler: destillerte eller renset vann, etanol, antioksydasjonsmidler, glycerin, sorbitol, antiseptika (kan tilsettes i forskjellige mengdeforhold etter den pH man ønsker å oppnå).

SAMMENLIGNENDE PRØVE NR. 1

MIC for forskjellige kjente spermicide forbindelser ble bestemt ifølge IPPF-prøven. De følgende resultater ble oppnådd med 1 ml sammensetning som reagerte med 0,2 ml sæd og hvor man bestemte den minimale konsentrasjonen av de spermicide forbindelser som drepte alle sædceller i løpet av 5 sek. og hvor man brukte 6 sædprøver fra forskjellige givere:

PRØVE NR. 2.

Den samme totale spermicide prøve ifølge IPPF ble utført med 1 ml sammensetning som allerede inneholdt 0,0001 % (i vekt) av fluoridanion F- og hvor prøven ble utført på 0,2 ml sæd ved at man bestemte den minimale konsentrasjon av de spermicide forbindelser som drepte alle sædceller i løpet av 5 sek. og hvor man anvendte 6 sædprøver fra forskjellige givere.

Det fremgår av resultatene at den hemmende evnen for kjente spermicide bestanddeler ble sterkt forbedret ved å tilsette ionisert fluor i produktet. Et produkt eller sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor inneholde meget lite av den basisk aktive spermicide bestanddel, mer spesielt kan konsentrasjonen ligge under den minimalt konsentrasjonen av denne aktive bestanddel slik den fremgår uten F~ioner.

Videre kan konsentrasjonen av F- ion i forhold til en basisk aktiv bestanddel være meget lav, spesielt kan den være mindre enn den minimalt hemmende konsentrasjon av fluoridanion F-.

Det kan f.eks. nevnes at man har funnet at når en oppløsning inneholder 0,003 % benzalkonklorid og en oppløsning inneholdende 0,0001 % fluoridanion F-, så har ingen av disse oppløsningene en total spermicid aktivitet ifølge den angitte IPPF-prøven. Hvis man derimot har en oppløsning som inneholder 0,003% benzalkoniumklorid og 0,0001 % fluoridanion F", (her må det være en trykkfeil, det skal være tre nuller etter komma,) så vil denne blandingen tilfredstille IPPF-prøven. Man kan således observere en synergistisk effekt.

PRØVE NR. 3:

Denne prøven er identisk med prøve nr. 1 og 2 ovennevnt, men man kunne påvise at i et nærvær av natriumborat så kompleksdannes ionet F- , og den spermicide effekten av F- ionet forsvinner totalt, noe som viser at bare F- ionet er aktivt eller virker som et forsterkende middel på den spermicide effekten.

PRØVE NR. 4:

Under de samme betingelser som angitt i prøvene 1 til 3, ble forskjellige perfluorerte benzalkoniumklorider brukt som de basiske spermicide forbindelser. Man kunne således vise at perfluorerte benzalkoniumklorider har en spermicid aktivitet som tilsvarer den man finner for rent benzalkoniumklorid. Videre blir denne aktiviteten identisk under de betingelser som er angitt i prøve nr. 3 i nærvær av natriumborat, dette viser at det fluor som er festet på benzenkjernen ikke blir ionisert.

Prøve nr. 2 ble også utført når perfluorert benzalkoniumklorid ble blandet med en annen kjemisk forbindelse som var i stand til å utvikle F- ion. Forsterkningen av den spermicide aktiviteten av det perfluorerte benzalkoniumkloridet kunne da observeres. Man utførte også prøven i nærvær av natriumborat (beskrevet i prøve nr. 3), og dette induserte en spermicid aktivitet som var den samme som for perfluorert benzalkoniumklorid .

De to prøvene nr. 3 og 4 viste at forsterkningen av den basisk aktive bestanddel bare finner sted i nærvær av fluoridanionet F-.

For fremstilling av en spermicid farmasøytisk blanding eller et produkt ifølge foreliggende oppfinnelse så vil man blande en oppløsning med en gitt konsentrasjon av fluoridanion F-og en basisk aktiv bestanddel i et fortynningsmiddels som velges etter den galeniske form man ønsker å fremstille. I forbindelse med tabletter vil den basisk aktive bestanddel og den kjemiske forbindelsen som utvikler F- ioner bli blandet i et fortynnings-middel som deretter opparbeides i form at et produkt.

SAMMENLIGNENDE PRØVE NR. 5:

Denne prøven in vitro ble utført på galeniske preparater som innbefattet benzalkoniumklorid som den basisk aktive bestanddel ved å bestemme MIC for denne forbindelsen etter simulering in vitro av de virkelige betingelser in vivo (ekstraksjon og oppløseliggjøring).

Denne prøven som ble utført uten aktiverende bestanddel, ga følgende resultater:

Prosentsatsene tilsvarer mengdeforholdet (i vekt) av benzalkoniumklorid i oppløsningen som ble brukt in vitro for den spermicide prøven ifølge IPPF og oppnådd etter simulering, idet mengdeforholdet ble utmålt ved å titrere en prøve som ble tatt av oppløsningen.

PRØVE NR. 6:

Man brukte samme betingelser som i den sammenlignende prøve nr. 5 men den galeniske formen inneholdt opprinnelig 0,45 vekt% av fluoridanionet F-.

Man oppnådde følgende resultater:

II) BRUK AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE FOR BEHANDLING AV SARBETEN-NELSE, SOM ANTIBIOTIKA OG FOR BEKJEMPELSE AV STD : De foretrukne utførelser av oppfinnelsen for dens anvendelse f.eks. antiseptika i dermatologien er de følgende:

KREMER:

Fortynningsmidler: destillert eller renset vann, fuktemidler, emulgeringsmidler, stabilisatorer, antioksydasjonsmidler, antiseptika (kan tilsettes i variable mengdeforhold etter den viskositet og pH som ønskes).

SALVER:

Fortynningsmidler: destillert eller renset vann, emulgeringsmidler, fortynningsmidler av typen fettforbindelser

(vaselin, lanolein, lanovaselin, stearovaselin)

stabilisatorer, antioksydasjonsmidler, antiseptika (kan tilsettes i variable mengder etter den viskositet og pH som ønskes).

SYNTETISKE SÅPER:

Fortynningsmidler: skumdannende og fuktende produkter som er forenelige med kvartærnære ammoniumforbindelser (f.eks.

amfoterte overflateaktive midler som betain eller amino-betain), mykningsmidler, stabilisatorer, antioksydasjonsmidler og antiseptika.

OPPLØSNINGER:

Fortynningsmidler: destillert eller renset vann, etanol, antioksydasjonsmidler, glycerin, sorbitol, antiseptika (tilsettes i variable mengdeforhold etter den pH somønskes). Foretrukne utførelser av oppfinnelsen for anvendelse som f.eks. lokale antibiotika i dermatologien, er de følgende:

OPPLØSNING:

Fortynningsmidler: etylalkohol, propylenglykol, destillert vann.

GEL:

Fortynningsmidler: etylalkohol, hydroksypropylcellulose, destillert vann, glycerin.

KREM:

Fortynningsmidler: vaselin, vaselinolje, lanolin.

KREMER:

Fortynningsmidler: propylenglykol, polyoksyetylenglykol, destillert vann. Foretrukne utførelser av oppfinnelsen for anvendelse som lokale antibiotika ved otorhinolaryngologi er de følgende:

OFTALMISKE KREMER:

Fortynningsmidler: vaselin, vaselinolje, lanolin

NASAL OPPLØSNINGER:

Fortynningsmidler: destillert vann, sitronsyre, natrium-klorid.

For å øke aktiviteten for de lokale antibioterapeutiske preparater kan man med fordel tilsette 0,10 % benzalkonium klorid. De foretrukne utførelser av oppfinnelsen for anvendelse i forbindelse med gynokologi og mer spesielt for bekjempelse av seksuelt overførte sykdommer STD, er de som er beskrevet under avsnittet "BRUK AV OPPFINNELSEN FOR LOKAL BEFRUKTNINGSHINDRING" og under betegnelsen "STIKKPILLE", "KREMER", "SALVER", "GELER",

"TABLETTER", "SYNTETISKE SÅPER" og "OPPLØSNINGER".

De metoder som ble brukt i prøver for å belyse disse anvendelser for oppfinnelsen var som følger:

For Neisseria Gonorrhoeae:

De anvendte bakterier kom fra hospital isolasjoner fortynningsområde for de stoffer som skulle prøves:

Oppløsningmiddel: bidestillert sterilt vann

Forhold med et geometrisk forhold på 2

Doser: fra 2.000 til 1,56 (og mindre) ug/ml

2 ml av hver fortynning ble blandet med 18 ml fast kulturmedium: gelosemedium for isolasjon av gonokokki (Pasteur-instituttet) anriket med G supplement:

Kulturmedium for gonokokki: 2.000 ml Pasteur-medium +

500 ml G supplement.

Disse kulturmedier og de angitte fortynninger av de aktive stoffer var de redskaper man brukte for å undersøke de bakterisidale aktiviteten. Sluttkonsentrasjonen av stoffene var fra 800 til 0,156 ug/ml i Petriskålene. Den brukte suspensjonen (fortynning i fysiologisk vann av en 24 timers kultur av et næringsrikt flytende medium) ble plassert i brønner som var boret ut i en syntetisk plate. I hver av de fremstilte brønner undersøkte man en rase. Hver skål ble undersøkt etter 24 og 48 timers dyrkning (37°C).

Bestemmelse av MIC: Gonokokkirasene ble spredd utover på plater (fortynning på plate) og enkelte av dem ble fremstilt som sammenlignende og kontrollprøver uten de stoffer som skulle prøves. 5 ul av 10 dannede kolonier /ml ble avsatt på geloseplater som dels og dels ikke var tilsatt de stoffer som skulle prøves (18 timers kulturer av gonokokki suspendert i en Sørensen-oppløsning).

En 48 timers inkubering ved 36°C ble utført, hvoretter man observerte veksten eller mangel på vekst av de prøvede bakterier.

For Candida Albicans :

Metoden er alt vesentlig den samme som for Neisseria Gonorrhoeae med de følgende forskjeller:

Fortynningsområde i to ganger destillert vann fra 2.000

til 1,56 ug/ml.

0,5 ml av hver fortynning ble tilsatt 4,5 ml flytende Roiron medium.

Rørene ble tilsatt kulturer av Candida (24 timer/Roiron medium) eller med den sammenlignende rasen (Roiron medium). Inkubering ble utført i en ovn ved 37°C i 24 og 48 timer. Ved

t = 24 og 48 timer undersøkte man en dråpe mellom et objektglass og dekkglass under et mikroskop.

Resultatene er uttrykt ved å telle opp gjærkoloniene og bestemme den fungisidale MIC. Ved å sammenligne rørene kunne man bestemme den prosentvise motstanden.

For Trichomonas Vaginalis:

Samme fremgangsmåte som for Candida Albicans.

For Chlamydia:

Inoculum: bestå av vertsceller av chlamydia eller Mac Coy-celler. De ble oppbevart ved -80°C. Den cellulære konsentrasjonen var fra 2 til 2,5 x 10 celler/ml for de enkelte prøver. Det cellulære laget ble fremstilt i et fullstendig kulturmedium.

De stoffer som skulle prøves ble fortynnet i et geometrisk forhold på 2 i to ganger destillert vann.

Den metode som brukes er den som er utviklet av Professorene

F. Catalan, P. Sednaoui, A. Milovanovic og al., A. Fournier Institute, Paris.

1 ml av det stoff som skulle prøves ble blandet med 1 ml cellulær suspensjon (Mac Coy celler), og så inkubert 1

time og 24 timer i 37°C. 0,2 ml av denne blandingen ble så plassert i brønnene på platene. Platene ble så sentrifugert 1 time ved 2.000 opm) og inkubert 1 time i 37°C. Kultur-mediet ble så erstattet med 0,2 ml nytt medium inneholdendeO,5 mg/ml cycloheksimid, og platene ble inkubert 48 timer ved 37°C. Det cellulære lag ble så fiksert med metanol og farget med et monoklonalt antistoff og konjugat med FITC (fluorescein is-otiocyanat). Inklusjoner som måtte være tilstede i Mac Coy cellene ble så observert under et inversert epifluorescence mikroskop.

Man undersøkte derfor først toksiteten for de stoffer som skulle prøves, og dette tok man hensyn til når prøven skulle utføres på vertscellene.

For Pseudominas Aeruginosa :

Fremstilling av en tett oppløsning med to raser.

Suspensjon i isotonisk oppløsning av NaCl (0,85 vekt%)

Man undersøkte at suspensjonen innbefattet det samme antall bakterier: vanlig teknikk i gelose medium, ved å bruke 1 pl av de suksessive fortynninger av den opprinnelige tette oppløsningen (geometrisk forhold 10). Inkubering 18 timer ved 37°C.

Fremstilling av fortynninger av stoffer som skulle prøves

i oppløsning i to ganger destillert sterilt vann. Fortynnings-forhold med geometrisk forhold på 2 (f.eks. fra 2.000 til 0,015 ug/ml).

Blanding av Pseudominas Aeruginosa bakteriesuspensjon (samme opprinnelse som AFNOR standarden) med konstant konsentrasjon (= 4 x IO<7>bakterier/ml) og med fortynninger av de prøvede stoffer i avtagende rekkefølge (2.000 til 0,015 ug/ml).

Inkuberings eller kontakttid: 1 time, 24 timer og 48 timer ved 37°C.

Prøvene ble parallellkjørt for hver fortynning av stoffene. Observasjon av antall overlevende ble sammenlignet med det tilsvarende midlere tall for de sammenlignende raser som ble dyrket samtidig med prøvene.

Observasjon etter 1 time, 24 timer og 48 timer.

for Treponema, Gardnerella, Ducrey' s basiller, Streptokokki og Staphylococcus Aureus : Den anvendte metode er beskrevet av professorene F. Catalan, P. Sednaoui, A. Milovanovic, og al., A. Fournier Institute.

SAMMENLIGNENDE PRØVE NR. 7

Med benzalkoniumklorid alene og nonoksynol 9 alene, oppnådde man følgende resultater:

PRØVE NR. 8:

Man utførte samme prøve som beskrevet ovenfor i nærvær av fluoridanion F-, man oppnådde følgende resultater:

SAMMENLIGNENDE PRØVE NR. 9 :

Denne prøven ble utført med stoff som inneholdt benzal-konium-klorid uten aktiverende bestanddel, men i nærvær av serumproteiner. Prøven ga følgende resultater:

Denne prøven viser de kjente ugunstige effekter av serumproteiner på aktiviteten av benzalkoniumklorid.

PRØVE NR. 10:

Denne prøven ble utført som angitt for prøve nr. 9, men i nærvær av fluoridanionet F- i blandingene. Man oppnådde følgende resultater.

Denne prøven viser at fluoridanionet F- gunstig nedsetter den uønskede effekten av serum-proteinene.

SAMMENLIGNENDE PRØVE NR. 11:

Denne prøven ble utført med galeniske former in vitro (på samme måte som prøvene nr. 5 og 6), med produkter som inneholdt benzalkoniumklorid som aktiv bestanddel og ingen aktiverende bestanddel.

Følgende resultater ble oppnådd:

Konsentrasjonene er de som er tilstede i den væske som ble oppnådd etter simulering og som ble brukt i prøven.

PRØVE NR. 12:

Denne prøven ble utført på samme måte som prøve nr. 11 med produkter som inneholdt 0,5 vekt% fluoridanion F-.

De følgende resultater ble oppnådd:

III) BRUK AV OPPFINNELSEN SOM DESINFEKSJONSMIDDEL:

Dette anvendelsesområde angår behandling av gulvflater, overflater, instrumenter etc. som kommer i kontakt med bakteri-cidale produkter.

De foretrukne utførelser av oppfinnelsen for dette formål er som følger:

Prøvene ble utført ifølge standard AFNOR NFT 72-150, av mars 1981 med benzalkoniumklorid og deretter med nonoksynol 9 som aktiv bestanddel.

Nøytraliseringsmiddelet var som følger: 3 % Tween 80 (V/V) og 0,3 % lecitin (V/V). Mediets pH var 7,2.

SAMMENLIGNENDE PRØVE NR. 13:

Denne prøven ble utført uten aktiverende bestanddel:

PRØVE NR. 14:

Denne prøven er identisk med den foregående men ble utført med fluoridanion F~som aktiverende bestanddel.

IV) BRUK AV OPPFINNELSEN I KOSMETOLOGIEN:

De foretrukne utførelser av oppfinnelsen med hensyn til kosmetologiske formål er som følger: De følgende galeniske former kan anvendes innenfor kosmetologien: kremer, smøringsvæsker, pomader, oppløsninger, skumbad, syntetiske såper, sjampo, intimartikler og desinfiserende væsker.

Sammensetningen med hensyn til fortynningsmidler er de samme som farmasøytiske preparater, men konsentrasjonen av benzal-konium-klorid og anion F- er forskjellige.

Disse konsentrasjoner er fortrinnsvis de følgende for alle produkter: 0,2 % benzalkoniumklorid og 0,1 % fluoridanion F-.

Kjemiske eller naturlige aktive bestanddeler kan også inngå i disse sammensetninger og med de konsentrasjoner og doser som er tillatt i kosmetologien.

Kremer og behandlingsvæsker kan være i en kontinuerlig vandig fase (olje/vann eller vann/olje emulsjoner) eller som en pasta når de oppvarmes, eller kan være selvfortynnende i vann.

Det er nedenfor angitt forskjellige typer fortynningsmidler som kan brukes i forskjellige typer produkter: Fuktemidler: glycerol, propylenglykol, dietylenglykol, glykol, sorbitol, polyoksyetylenglykol.

Emulgeringsmidler: natriumstearat, bivoks, sorbitolester, polyoksyetylenglykolester, fettalkoholer, trietanolamin lanolin, tween, glykolstearat og polyglykoler.

Stabilisatorer: glykolstearat, cetylisk alginatalkohol, pektin, gummi, fettestere av polyoler, oppløselige cellulose-estere.

Antioksydasjonsmidler: tartarsyre, sitronsyre og askorbin-syre .

Antiseptika: Borsyre, benzosyre, parabenzosyre og deres metylliske eller propylliske estere med eller uten natriumioner.

PH: Alle disse produkter er spesielt effektive når pH ligger mellom 4,5 og 6,5. For å oppnå en pH innenfor dette området vil man vanligvis bruke sitronsyre.

Claims (45)

1. Blanding for å hemme eller å drepe minst en encellet levende organisme eller virus, da spesielt protozoer, mikrober, bakterier, gameter, sopp eller andre, karakterisert ved at den omfatter minst en basisk aktiv bestanddel som hemmer eller dreper nevnte encellede levende organisme eller virus, og minst en bestanddel som hemmer ellerø delegger minst et enzym som er forbundet med nevnte levende organisme eller virus, og hvor sistnevnte bestanddel er en aktivator, fortrinnsvis med en synergistisk effekt på førstnevnte basiske aktive bestanddel.

2. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktiverende bestanddel er et middel som hindrer sammenkoblingen av enzym og substrat.

3. Blanding ifølge ethvert av kravene 1 til 2, karakterisert ved at den aktiverende bestanddel er en fluorert forbindelse som er stand til å avgi fluoridanion F-, fortrinnsvis et metallderivat av fluor så som natriumfluorid, kalsiumfluorid, kaliumfluorid, aluminiumfluorid, tinnfluorid, ammoniumfluorid, natriummonofluorfosfat eller en annen fluorholdig forbindelse.

4. Blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at den fluoridanion F- konsentrasjon som avgis av den fluorerte forbindelsen, er mindre enn den minimale hemmende konsentrasjonen (MIC) av fluoridanionet F- uten den basiske aktive bestanddel.

5. Blanding ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at konsentrasjonen av den basiske aktive bestanddel er mindre enn den minimalt hemmende konsentrasjonen MIC av denne bestanddel uten den aktiverende bestanddel.

6. Blanding ifølge ethvert av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den basiske aktive bestanddel i seg selv er i stand til å avgi en aktiverende bestanddel.

7. Blanding ifølge ethvert av kravene 1 til 6, karakterisert ved at den aktiverende bestanddel i seg selv er en aktiv bestanddel som hemmer eller dreper minst en type encellet levende organisme eller virus.

8. Kosmetisk blanding, karakterisert ved at den innholder i kombinasjon minst en basisk aktiv bestanddel og minst en fluorert kjemisk forbindelse som er i stand til å avgi fluoridanion F- og som øker effekten av den basiske aktive bestanddel.

9. Lokal befruktningshindrende blanding, mer spesielt et spermicid preparat, karakterisert ved at det inneholder minst en kjemisk forbindelse som er i stand til å avgi fluoridanion F~ som aktiv bestanddel for derved å hemme eller å drepe gameter, enten direkte eller ved en forsterkning, og et fortynningsmiddel.

10. Blanding ifølge krav 9, karakterisert ved at den eneste aktive bestanddel som hemmer eller dreper gameter, er fremstilt av minst en fluorert kjemisk forbindelse som er i stand til å avgi fluoridanion F-.

11. Blanding ifølge krav 10, karakterisert ved at konsentrasjonen av F- i preparatet er hø yere enn 4,5 ppm, fortrinnsvis ca. 5 ppm for å oppnå en spermicid aktivitet på 100% ifølge den totale spermicide prøven fra IPPF.

12. Blanding ifølge krav 9, karakterisert ved at den inneholder minst en annen forbindelse som en basisk aktiv bestanddel som hemmer eller dreper gameter og hvor dens hemmende eller drepende evne økes i nærvær av fluoridanion F- .

13. Blanding eller preparat ifølge ethvert av kravene 1 til 9 eller 12, karakterisert ved at den basiske aktive bestanddel er kvartærnært ammonium.

14. Blanding eller preparat ifølge ethvert av kravene 1 til 9, 12 eller 13, karakterisert ved at den inneholder et overflateaktivt middel som kan være kationisk, fortrinnsvis benzalkoniumklorid, eller et annet alkylbenzalkonium-eller anionisk, fortrinnsvis et metyltauridnatrium-oksysalt; eller amfotert, fortrinnsvis et derivat av amidoetylglycinat av fettsyrer- eller ikke-ionisk, fortrinnsvis en nonoksynol, og hvor nevnte overflateaktive middel er en basisk aktiv bestanddel.

15. Blanding eller preparat ifølge et hvert av kravene 1 til 9, 12 til 14, karakterisert ved at den inneholder fenylkvikksølvnitrat eller para-mentanylfenylpolyoksy-etyleneter eller et trinatriumsalt av en polysakkaridsvovelsyreeter som basisk aktiv bestanddel.

16. Antiseptikum og/eller desinfiserende middel, mer spesielt et lokalt antiseptisk produkt, karakterisert ved at det inneholder en blanding eller et preparat ifølge et hvert av kravene 1 til 15.

17. Anti-protozoalt middel, mer spesielt et lokalt anti-protozoalt produkt, karakterisert ved at det inneholder en blanding eller et produkt ifølge ethvert av kravene 1 til 15.

18. Bakterisid, mer spesielt et lokalt bakterisidalt produkt, karakterisert ved at det inneholder en blanding eller et preparat ifølge et hvert av kravene 1 til 15 .

19. Fungisid, mer spesielt et lokalt fungisid produkt, karakterisert ved at det inneholder et blanding eller et preparat ifølge et hvert av kravene 1 til 15.

20. Antibiotika, da spesielt et lokalt antibiotisk produkt, karakterisert ved at det inneholder en blanding eller et preparat ifølge et hvert av kravene 1 til 15.

21. Antiviralt, mer spesielt et lokalt antiviralt produkt, karakterisert ved at det inneholder en blanding eller et preparat ifølge et hvert av kravene 1 til 15.

22. Kosmetisk produkt, karakterisert ved at det inneholder en blanding eller et preparat ifølge et hvert av kravene 1 til 15.

23. Befruktningshindrende produkt som lokalt anvendes i kontakt med gameter, da spesielt i form av stikkpiller, kremer, geler, opplø sninger, skum, tabletter, opplø selige stoffer, tamponger, vaginale suppositorer, karakterisert ved at det inneholder en blanding eller et preparat ifølge ethvert av kravene 1 til 15.

24. Kosmetisk produkt, karakterisert ved at det inneholder minst en basisk aktiv bestanddel og minst en fluorert kjemisk forbindelse som er i stand til å avgi fluoridanion F*, som aktivatorbestanddel for nevnte basiske aktive bestanddel.

25. Fremgangsmåte for fremstilling av blanding eller preparat, karakterisert ved at man bruker en fluorert kjemisk forbindelse som er i stand til å avgi fluoridanion F- og dessuten minst en basisk aktiv bestanddel, og hvor førstnevnte kjemiske forbindelse virker som en aktivator for nevnte basiske aktive bestanddel.

26. Anvendelse av blanding eller preparat ifølge et hvert av kravene 1 til 15, for fremstilling av lokalt befruktnings-hindrende middel enten for mennesker eller dyr, da spesielt for å hemme eller å drepe gameter.

27. Fremgangsmåte for å fremstille en blanding eller et preparat som hemmer eller dreper minst en encellet levende organisme, da mer spesielt protozoer, mikrober, bakterier, gameter, sopp eller andre foruten virus, karakterisert ved at minst en basisk aktiv bestanddel som hemmer eller dreper nevnte encellede levende organisme eller virus, blandes med minst en bestanddel som hemmer eller inaktiverer et enzymatisk system som er forbundet med nevnte levende organisme eller virus, og hvor sistnevnte bestanddel er en aktivator for førstnevnte basiske aktive bestanddel.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at minst en aktiverende bestanddel som hemmer eller inaktiverer et enzymatisk system, er en fluorert forbindelse som er i stand til å avgi fluoridanion F-.

29. Anvendelse av en kjemisk forbindelse som innbefatter ioniserbart fluor, i en lokal befruktningshindrende metode, mer spesielt i lokalt befruktnings-hindrende produkt for mennesker og dyr ifølge krav 23, eller i en sammensetning eller preparat ifølge hvert av kravene 1 til 15.

30. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 29, i et preparat for å hemme eller å drepe gameter.

31. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 29 til 30, karakterisert ved at den er fremstilt ved hjelp av et metallderivat av fluor så som natriumfluorid, kalsiumfluorid, kaliumfluorid, aluminiumfluorid, tinnfluorid, ammoniumfluorid eller natriummonofluorfosfat eller en annen fluorholdig forbindelse.

32. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 29 til 30, karakterisert ved at den er opparbeidet ved hjelp av en organisk fluorert forbindelse som er i stand til å avgi fluoridanion F" , enten spontant eller etter enzymatisk påvirkning.

33. Fremgangsmåte for å hemme eller å drepe minst en encellet levende organisme eller virus, da spesielt protozoer, mikrober, bakterier, gameter, sopp eller andre, karakterisert ved at man bruker minst en basisk aktiv bestanddel som hemmer eller dreper nevnte encellede levende organisme, og minst en bestanddel som er i stand til å hemme eller inaktivere minst ett enzym som er forbundet med nevnte levende organisme eller virus, og hvor sistnevnte bestanddel er en aktivator, fortrinnsvis med en synergistisk effekt på nevnte aktive bestanddel.

34. Fremgangsmåte ifølge krav 33, karakterisert ved at man bruker et middel som hindrer koblingen av enzym og substrat.

35. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 33 og 34, karakterisert ved at man som aktiverende bestanddel bruker minst en fluorert kjemisk forbindelse som er i stand til å avgi fluoridanion F-, fortrinnsvis et metallderivat av fluor så som natriumfluorid, kalsiumfluorid, kaliumfluorid, aluminiumfluorid, tinnfluorid, ammoniumfluorid eller natriummonofluorfosfat eller en annen fluorholdig forbindelse.

36. Fremgangsmåte ifølge krav 35, karakterisert ved at konsentrasjonen av fluoridanionet F- som må avgis av den fluorerte forbindelsen er mindre enn den minimalt hemmende konsentrasjonen MIC for fluoridanionet F- uten basisk aktiv bestanddel.

37. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 33 til 36, karakterisert ved at konsentrasjonen av den basiske aktive bestanddel er mindre enn den minimale hemmende konsentrasjon (MIC) for denne basisk aktive bestanddel uten tilstedeværelse av aktiverende bestanddel.

38. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 33 til 37, karakterisert ved at man som basisk aktiv bestanddel bruker en som i seg selv er i stand til å avgi en aktiverende bestanddel.

39. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 33 til 38, karakterisert ved at man som aktiverende bestanddel anvender en som i seg selv er en aktiv bestanddel som hemmer eller dreper minst en type encellet levende organisme eller virus.

40. Fremgangsmåte ifølge krav 38, og ifølge et.hvert av kravene 35 til 36, karakterisert ved at konsentrasjonen av F~ i preparatet er over 4,5 ppm, fortrinnsvis ca. 5 ppm, for derved å oppnå en spermicid aktivitet på 100 % ifølge den totale spermicide prøven fra IPPF.

41. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 33 til 40, karakterisert ved at man anvender kvartærnært ammonium som basisk aktiv bestanddel.

42. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 33 til 41, karakterisert ved at man som basisk aktiv bestanddel bruker et overflateaktivt middel som kan være kationisk, fortrinnsvis benzalkoniumklorid eller en annen alkylbenzalkonium-forbindelse, eller anioniske, fortrinnsvis et metyltauridnatrium-oksysalt, eller ikke-ionisk, fortrinnsvis en nonoksynol, eller amfotert, fortrinnsvis et derivat av amidoetylglycinat av fettsyrer.

43. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 33 til 42, karakterisert ved at man bruker fenylkvikk-sølv-nitrat eller para-metanylfenylpolyoksyetyleneter eller et trinatriumsalt av en polysakkaridsvovelsyreeter som den basiske aktive bestanddel.

44. Fremgangsmåte ifølge et hvert av kravene 33 til 43, karakterisert ved at man anvender en kjemisk forbindelse som er i stand til å avgi ionisert fluor, fortrinnsvis et metallderivat av fluor eller en organisk fluorert forbindelse i en lokal befruktningshindrende metode for levende vesener, mer spesielt i et lokalt befruktningshindrende produkt for dyr eller mennesker.

45. Anvendelse av en kjemisk forbindelse som innbefatter ionisertbart fluor, fortrinnsvis et metallderivat av fluor eller en organisk fluorert forbindelse, for å hemme eller å drepe gameter.