DK173716B1 - Ikke-farmaceutisk komposition som indeholder en overfladeaktiv forbindelse og en fluorforbindelse - Google Patents

Description

DK 173716 Bl

Ikke-farmaceutlsk komposition som indeholder en overfladeaktiv forbindelse og en fluorforbindelse

Opfindelsen angår en ikke-farmaceutisk komposition til at hæmme eller ødelægge 5 encellede levende væsener, såsom protozoer, mikrober, bakterier, gameter, fungi og andre encellede levende væsener, og vira. Følgelig er den især rettet mod de tekniske områder, der udgøres af antikonception, kosmetik, eller desinfektion.

Nedenfor betyder ordet "hæmning" af et encellet levende væsen eller af et virus 10 enten, at dets formering bliver hæmmet eller hindret, respektive forhindret, eller at det bliver gjort ude af stand til udføre nogle af de funktioner, som det sædvanligvis udfører. Ordet ødelæggelse betyder, at de encellede levende væsner eller vira bliver ødelagt.

15 Stoffer, der hæmmer eller ødelægger encellede levende væsner, enten på de biologiske, farmaceutiske, kosmetiske områder eller på endda videre områder, såsom desinfektion og andre områder, er allerede kendt.

I særdeleshed kendes der spermicide sammensætninger fra beskrivelserne til US 20 patenterne nr. 4.339.441 og nr. 4.359.475.

Der kendes talrige kemiske forbindelser, der er anvendelige ved fremgangsmåder til lokal antikonception i levende væsner. Især er det kendt, at overfladeaktive midler, der sænker grænsefladespændingen (f.eks. kvatemære 25 ammoniumforbindelser, nonoxynoler, derivater af amidoethylglycinat af fede syrer, methyltaurinnatriumoxysalt (også kaldet natrium-N-methyltaurat) ...) og nogle andre forbindelser, såsom phenylmercurinitrat, p-menthanylphenyl-polyoxyethylenether eller trinatriumsaltet af polysaccharidsvovlsyreether, har hæmmende eller ødelæggende virkninger på encellede levende væsner og har i 30 særdeleshed spermicide virkninger.

2 DK17£!716B1

Stoffer, der indvirker mekanisk på spermatozoer, f.eks. ved at immobilisere dem er også kendt. I beskrivelsen til US patent nr. 4.386.186 er der beskrevet sådam u virkninger og nærmere bestemt sammenknytningen af "poloaxmer" med midler der hæmmer spermatozoer, i betragtning af styring af geldannelse ;>< 5 solubilisering af produkterne og således en mekanisk forøgelse af effektiviteten a: de hæmmende midler ledsaget af en additiv eller synegistisk virkning.

Sammensætninger til lokal antikonception er også kendt, specielt spermicide sammensætninger, inklusive sådanne kemiske forbindelser, og er anvendelige 11 10 lokal hæmning af befrugtningsevnen hos gameter, specielt hos spermatozoer hidrørende fra mennesker eller dyr.

Disse kendte sammensætninger inkluderer en koncentration af en hæmmer d 3 kemisk forbindelse, hvilken koncentration er større end den minimale hæmmer d 3 15 koncentration (eng.: minimal inhibiting concentration), kaldet MIC, I opløsning elk r suspenderet i en farmaceutisk acceptabel excipiens, der afhænger af de i anvendte galeniske form. Det er kendt, at for at man skal få alle spermatozoer, i< r er indeholdt i 0,2 milliliter sperm, dræbt i løbet af mindre end 5 sek.(betingelser for den totale spermiciditetstestning ifølge standarder, der hidrører fra IPPF, Ime-20 national Planned Parenthood Federation), så skal koncentrationen af den spermicidt aktive bestanddel i 1 milliliter farmaceutisk sammensætning væie større end eller lig med den minimale hæmmende koncentration, kaldet MIC, for denne aktive bestanddel. MIC'en for en kemisk forbindelse er afhængig af deure forbindelse, men også af de betingelser, under hvilke den bliver anvendt, dvs. de n 25 galeniske form, hvori sammensætningen indgår.

Mere alment er farmaceutiske eller kosmetiske sammensætninger, der indeho'd 3r i det mindste en basal aktiv bestanddel, der haimmer eller ødelægger i det mindste ét encellet levende væsen, og lægemidler eller kosmetiske produkter, der 30 indeholder sådanne produkter kendt.

DK 173716 B1 3 På området for antiseptik og desinfektion er talrige aktive bestanddele kendt: Halogener (chlorerede eller ioderede derivater...), aldehyder, alkoholer, phenoler, syrer, metaller (sølv-, kobber-, kviksølv-, zinksalte ...) amidiner, biguanider, diphenylurinstof, oxidationsmidler (hydrogenperoxid, kaliumpermanganat ...) 5 farvestoffer, midler, der sænker grænsefladespændingen, og befugtningsmidler (kationiske, anioniske, amphotere eller organiske sådanne).

Antiseptiske og/eller desinficerende og/eller antiprotozoale og/eller antifungale og/eller antibiotiske og/eller antivirale produkter, hvori der indgår sådanne 10 hæmmende eller ødelæggende stoffer, og fremstiliingsfremgangsmåder for disse stoffer eller sammensætninger er også kendt.

Disse kendte stoffer eller sammensætninger er i almindelighed tilfredsstillende, men giver nogle problemer ved deres anvendelse i praksis.

15

Disse problemer er i det væsentlige de følgende: Først og fremmest er det i almindelighed ønskeværdigt at opnå en total hæmnings- eller ødelæggelseseffektivitet over for det eller de encellede levende 20 væsner eller over for viruset eller viraene, dvs. en hæmnings- eller ødelæggelsesprocent på 100% ved omstændighederne for den praktiske applikation. Imidlertid er dette ikke altid tilfældet, når der ikke bliver taget strenge forsigtighedsforholdsregler, eller når det er påkrævet med en begrænsning af dosen af den aktive bestanddel (f.eks. i tilfældet med det kosmetiske middel).

25

Derudover er det i almindelighed ønskværdigt, at der udvises en aktivitet over for ét eller flere givne levende væsner eller vira, f.eks. gameter eller pathogener, uden at give anledning på kort eller lang sigt til uønskede bivirkninger (aktivitet over for andre encellede levende væsener, irritationer, skader på miljøet...). Men i praksis 30 har det vist sig, at den dosis, der er påkrævet til at løse det første af de ovennævnte problemer, giver anledning på lang sigt til bivirkninger (i 4 DK 173' Ί6 Bi almindelighed knyttet til regelmæssig brug) og endda til bivirkninger på kort (ve i brug i "ryk"). På det medicinske område har man bemærket nogle tetratogen i og/eller cancerogene virkninger hidrørende fra visse tærskeldoser og med vis s s aktive bestanddele. På området for desinfektion kan man iagttage nogle iVkj 5 ønskeværdige virkninger over for de materialer, der skal desinficeres.

Et formål med opfindelsen er at forøge den hæmmende eller ødelæggende evn 3 hos en sammensætning, hvori der indgår en given begrænset koncentration jf basal hæmmende eller ødelæggende bestanddel, uden at forøge dem 3 10 koncentration. Endnu et formål med opfindelsen er formindskelsen i if koncentrationerne af de basale aktive bestanddele uden at nedsætte den hæmmende eller ødelæggende evne af sammensætningen over for alt dot nævnte og for at undgå bivirkningerne og at bedre kunne styre selektiviteten over for forskellige encellede levende væsner eller vira.

15

Hensigten med opfindelsen er især at tilvejebringe en hidtil ukendt kosmelk k sammensætning, nærmere bestemt et middel til lokal antikonception og it produkt, hvori der indgår en sådan sammensætning, hvilken sammensætning c g hvilket middel, lægemiddel eller produkt kan anvendes i "ryk" eller regelmæssi jt 20 og kontinuerligt i en lang periode uden at risikere bivirkninger, såsom teratogor e eller cancerogene sådanne, og hvilken sammensætnings og hvilket middels, lægemiddels eller produkts effektivitet er total, dvs. at procenten af uheldige ud å d er statistisk set nul eller ubetydelig, og at dette er tilfældet inden for ce regelmæssige anvendelsesomstændigheder som sådanne (uden specielle xr-25 sigtighedsforholdsregler).

Desuden er det hensigten med opfindelsen at tilvejebringe et produkt til lokal antikonception, der er let at bruge og totalt effektivt, dvs. et produkt, der giv jr nogle resultater, som ligner de, der opnås ved oral antikonception uden at have de 30 dermed forbundne ulemper.

DK 173716 B1 5

Opfindelsen angår således en ikke-farmaceutisk komposition omfattende en effektiv mængde overfladeaktiv forbindelse egnet til at hæmme eller ødelægge et encellet væsen eller et virus, og en antienzymatisk mængde af en fluorforbindelse, som kan afgive fluoridioner og som er egnet til at hæmme eller ødelægge et 5 enzym, der er knyttet til omtalte encellede væsen eller virus, hvorved mængden af fluoridioner som kan afgives er 0,025 - 0,5 vægt-%, og at den anvendes som et antikonceptionelt middel, desinfektionsmiddel eller antiprotozoiskt middel eller i et kosmetisk produkt.

10 Fluorforbindelsen, dvs. den fluorerede forbindelse er en aktivator for den overfladeaktive forbindelse, fortrinsvis med en synergieffekt. Denne aktivator eller aktiverende forbindelse hindrer eller hæmmer, respektive forhindrer parret enzym/substrat i dets virke.

15 Det har nu ifølge opfindelsen overraskende vist sig, at en sådan aktivator kan udgøres af fluoridanion F' afgivet fra en fluoreret forbindelse, enten spontant eller efter enzymatisk indvirkning. Det har også vist sig, at når den overfladeaktive forbindelse virker som den basale aktive bestanddel, er den i nogle tilfælde selv i stand til at afgive en aktiverende forbindelse og/eller at den aktiverende 20 forbindelse selv er en aktiv bestanddel, der hæmmer eller ødelægger i det mindste ét encellet levende væsen eller virus.

Nærmere bestemt har man bemærket, at en sådan fluoreret forbindelse i sig selv har en evne til at hæmme eller ødelægge encellede levende væsner eller vira, og 25 at en sådan fluoreret forbindelse har en synergistisk virkning sammen med den eller de ledsagende basale bestanddele.

Det kosmetiske produkt er især et kosmetikum til lokal anvendelse, såsom en syntetisk sæbe eller mælkeformigt præparat. Produktet til antikonception, der 30 appliceres lokalt i kontakt med gameter - nærmere bestemt et suppositorium, DK 173 B1 6 fortrinsvis en creme, en ge!, en opløsning, et skum, en tablet, en opløselig val el, en tampon eller et vaginalt suppositorium.

Her og i det følgende betyder ordet "lokal" og dets afledninger, at produktet bliver »’ 5 anvendt på et forud bestemt sted, der skal behandles, f.eks. vagina eller ariiie anatomiske dele, således at virkningen bliver frembragt i omgivelserne nær 'ed dette sted, nemlig virkningen mod encellede levende væsner eller vira, i*r kommer i kontakt med produktet, og dette i modsætning til almen indgift (f.eks. oral indgift eller parenteral indgift).

10

Sammensætningen, stoffet eller produktet ifølge opfindelsen er rettet mod sav si lokal indgift som almen indgift. F.eks. kan et spermicid ifølge opfinde! ά n appliceres lokalt. Desuden når man ønsker at overvinde resistensvirkninger ios patogene encellede levende væsner mod de fast anvendte terapier, vil n.in 15 snarere anvende almen indgift ifølge opfindelsen.

Ifølge opfindelsen bevirker en aktiverende fluorforbindelse, der hæmmer ollsr ødelægger i det mindste ét enzym knyttet til nævnte encellede levende væsen eller virus, en betydelig sensibilisering af nævnte encellede levende væsen »il er 20 virus over for udefra kommende angreb, specielt over for indvirkningen af nævr te basale aktive bestanddel, der hæmmer eller ødelægger nævnte encellede væsi sn eller vims, ved "blokering" af parret enzym/substrat. Det er med sikkerhed kern It, at hvert enkelt encellet, levende væsen eller vims er i besiddelse al et livsnødvendigt enzymatisk system. Desuden kan encellede levende væsner el er 25 vira afgive, når de udsættes for visse omstændigheder (f.eks. resistens ovei or antibiotikum), nogle specielle enzymer, der sørger for ødelæggelsen a et angribende middel (f.eks. lactamase, der ødelægger penicilliner), idet disse enzymer kaldes "beskyttende enzymer”. Opfindelsen ligger i at hærnrie funktionen af disse enzymer og herved gøre det encellede levende vårs jn 30 skrøbeligt ved at skabe de optimale betingelser for de aktive bestande!e es virkeevne over for det. Dette medfører talrige fordele i sammenligning med den DK 173716 B1 7 kendte teknik, der på den ene side er at opfylde de ovenfor angivne hensigter (egti. formål og hensigter) og på den anden side er at være i stand til på en selektiv måde at indvirke på et givet encellet levende væsen eller på en given familie af encellede levende væsner ved indvirkning på et givet enzym eller på en 5 given familie af enzymer. I tilfældet med vira er det hensigten med opfindelsen at hæmme de enzymer, der er nødvendige for deres dannelse eller deres replikation.

I det følgende betyder "tilknyttede enzymer" livsnødvendige og/eller beskyttende enzymer hos encellede levende væsner og/eller vira.

10 Opfinderne har bestemt, at fluor i den ioniserede tilstand P har en specielt effektiv og gavnlig virkning som aktiverende bestanddel over for de tilknyttede enzymer og dette ved ubetydelige regelmæssige koncentrationer. Derudover er ioniseret fluor P meget almindelig, økonomisk og forholdsvis let at anvende. Dets håndtering og udnyttelse er der godt styr på såvel som på de bivirkninger, som det kan til-15 vejebringe i overensstemmelse med de anvendte doser.

Opfindelsen har hovedsagelig to slags anvendelse: enten anvendelser på det kosmetiske eller antikonceptionelle område (tilfældet med de følgende eksempler på spermicider) eller anvendelse på mere almindelige områder, såsom landbrug, 20 desinfektion (følgende eksempel) og andre områder.

Funktionen af den aktiverende fluorforbindelse består i at tilintetgøre virket af det enzymatiske system, der er knyttet til nævnte levende væsen eller væsner eller virus eller vira. På denne måde har opfinderne fundet, at en sådan aktiverende 25 forbindelse hindrer eller hæmmer, respektive forhindrer virket af parret enzym/substrat. Fluorforbindelsen kan f.eks. være et metallisk derivat af fluor, som afgiver fluoridanion P Nogle særdeles gode resultater er blevet iagttaget med natriumfiuorid, calciumfluorid, kaliumfluorid, aluminiumfluorid, tinfluorid, ammoniumfluorid eller natriummonofluorphoshat og andre. F.eks. kan følgende 30 encellede levende væsner eller vira være af interesse i forbindelse med opfindelsen: DK 175 7116 B1 8 • gameter (spermatozoer, ova) • grampositive kokker, såsom stafylokokker og streptokokker • gramnegative kokker, såsom gonokokker 5 · grampositive baciller • gramnegative baciller, såsom colibaciller eller Escherichia coli • syre-alkoholl-faste bakterier, såsom mycobacterier, f.ols. mycobacterium smegmatis • spiraibactierier, såsom spirochetes, f.eks. treponema 10 · forskellige bakterier, såsom chlamydia • med flageller udstyrede protozoer, såsom tricomonas • forskellige gærarter, såsom Candida albicans • vira eller retrovira, såsom HIV (humant immundefekt virus) og herpes.

15

For eksempel er de følgende enzymer knyttet til i det mindste ét sådan encel et ; levende væsen eller et sådant virus af interesse i forbindelse med opfindeison (Tabel 1, del A og del E3).

DK 173716 B1 g

Tabeli, del A

ENZYM . SUBSTRAT

alkalisk phosphatase 2-naphthylphosphat esterase (C 4) 2-naphthylbutyrat esteraselipase (C 8) 2-naphthylcaprylat lipase (C 14) 2-naphthylmyristat leucinarylamidase L-leucyl-2-naphthyl-amid valinarylamidase L-valyl-2-naphthyl- amid cystinarylamidase L-cystyI-2-naphthyI-amid trypsin N-benzoyl-DL-arginin-2-naphthylamid α-chymoptrypsin N-glytarylphenylaIanin-2-naphthylamid syrephosphatase 2-naphthylphosphat DK 173716 B1 10

Tabel 1, del B

ENZYM SUBSTRAT

naphthol-AS-B1- naphthol-AS-B1 -phosphat phosphohydrolase α-galactosidase 6-Br-2-naphthyl-aD-galactopyranosid β-galactosidase 2-naphthyl-i^D-galactosid β-glucoronidase naphthol-AS-B1 -BD-glucoronid α-glucosidgse 2-naphthyl-aD-glucopyranosid β-glucosidase 6-Br-2-naphthyl-^D-glucopyranosid N-acetyl^-glucosaminidase 1 -naphthy!-N-acetyl-βD-glucosaminid α-mannosidase 6-Br-naphthyl-aD-mannopyranosid α-fucosidase 2-naphthyl-aL-fucopyranosid DK 173716 B1 11

Den I sammensætningen ifølge opfindelsen anvendte basale overfladeaktive forbindelse er f. eks. et kationisk eller anionisk eller amfoteret eller ikke-ionisk overfladeaktivt middel, der sænker grænsefladespændingen, fortrinsvis en kvatemær ammoniumforbindelse. Benzalkoniumchlorid og andre "benzalkoni-5 urner" er et eksempel på et kationisk overfladeaktivt middel. Et methyltaurinnatriumoxysalt, dvs. natriumsaltet af N-methyltaurin, et er eksempel på et anionisk overfladeaktivt middel. Et derivat af amidoethylglycinat af fede syrer er et eksempel på et amfotert overfladeaktivt middel. En nonoxyno! er et eksempel på et ikke-ioniske overfladeaktivt middel. Den overfladeaktive forbindelse kan også 10 med fordel være phenylmercurinitrat eller en p-menthanylpheny!polyoxyethylen eller et trinatriumsalt af en polysaccharidsvovlsyreether eller andre (halogen, aldehyd, alkohol, phenol, syre, metal, amidin, biguanid, diphenylurinstof, oxidationsmiddel, farvestof...).

15 Ved de forskellige testede anvendelser er det blevet påvist, at den aktiverende fluorforbindelse taget alene i almindelighed alene i sig selv besidder en aktivitet direkte rettet mod nævnte encellede levende væsen eller virus. Det har nu overraskende vist sig, at foreningen (egti. kombinationen) af den aktiverende fluorforbindelse med den overfladeaktive forbindelse virkende som den basale 20 bestanddel, har en synergistisk virkning for så vidt som de opnåede ikke alene svarer til summen af de resultater, der må forventes fra tilstedeværelsen alene af den basale aktive bestanddel eller af den aktiverende fluorforbindelse, men tværtimod er større end denne sum.

25 Effektiviteten af sådanne aktive bestanddele eller aktivatorer kan måles med den minimale hæmmende koncentration, kaldet MIC, hvilken koncentration svarer til den koncentration af den aktive bestanddel, der bevirker hæmning eller døden af de hele encellede levende væsner eller vira i løbet af en given tid.

30 Det er en fordel i sammensætningen ifølge opfindelsen, at koncentrationen af fluoridanion F, der er afgivet af den aktiverende fluorerede forbindelse, er mindre DK 17:1716 B1 12 end den minimale hæmmende koncentration (MIC) af fluoridanion F' uden bas a aktiv bestanddel.

På lignende måde har man, at koncentrationen af den basale aktive bestanddel i * 5 sammensætningen ifølge opfindelsen kan være lavere end den minimale hæmmende koncentration (MIC) for denne basale aktive bestanddel uden aktiverende fluorforbindelse. Alligevel og overraskende har det vist sig, at en sammensætning ifølge opfindelsen har en total effektivitet, dvs. i det mindste li< j med effektiviteten for stoffer, hvori der indgår enten kun fluoridanion F i e i 10 koncentration, der er større end eller lig med dens MIC, eller kun en basal al ti/ bestanddel i en koncentration, der er større end eller lig med dens MIC.

Desuden kan den basale aktive bestanddel også være i stand til at afgiv s fluoridanion F\ Sammensætningen ifølge opfindelsen kan inkludere flere basal 5 15 bestanddele, hvis funktioner kan være ens eller forskellige, og/eller fieri aktiverende forbindelser, der indvirker på i det mindste ét enzym knyttet til en e U r flere basale aktive bestanddele.

Sammensætningen ifølge opfindelsen kan anvendes på mangfoldige måder il i 20 opnåelse af produkter og kan ifølge den måde, hvorpå produkterne bliver anverdt, anvendes til loka! eller almen indgift.

Blandt de særlig fordelagtige anvendelser af sammensætninger ifølge opfindelse η i kan nævnes bekæmpelsen af visse ikke-patogene midler, såsom gameter, f.eks.

25 spermatozoer inden for rammerne for antikonception, specielt lokal antikonceplio i.

Sammensætningen ifølge opfindelsen kan også med fordel anvendes som A i kosmetisk produkt indeholdende sådanne doser og koncentrationer, der ikke gu ir det muligt at klassificere det som et farmaceutisk produkt.

30 DK 173716 B1 13

Sammensætningen ifølge opfindelsen kan også anvendes f.eks. som antifungale, antiprotozoale, og i andre produkter på området for landbrug eller også på området for desinfektionen af overflader.

5 En foretrukken udførelsesform for opfindelsen er den, der består i de produkter, der anvendes lokalt på genetalieme hos pattedyr af han- eller hunkøn, såsom spermicider.

Benzalkoniumchlorid og nonoxynol 9 foretrækkes anvendt som dé aktive 10 bestanddele, f.eks. som overfladeaktiv forbindelse. Et hvilket som helst metallisk derivat af fluor, f.eks. natriumfluorid, foretrækkes anvendt som aktiverende fluorforbindelse. Alle de kendte galeniske former er anvendelige, såsom fortrinsvis suppositorium, creme, gel, opløsning, skum, tablet, opløselig vaffel, tampon, vaginalt suppositorium eller andre former.

15

Den andel, der skal anvendes af overfladeaktiv forbindelse og aktiverende fluorforbindelse, er afhængig af den galenisk form, eftersom alene den faktiske koncentration fremkaldt in vivo er vigtig for så vidt angår produktets effektivitet.

20 Disse andele skal variere mellem MIC og de maksimale koncentrationer, ved hvilke der bliver fremkaldt bivirkninger. Ved lokal indgift skal former for intolerance (irritationer) af de behandlede dele undgås. Ved generel indgift skal toksiske koncentrationer undgås.

25 Derfor er koncentrationen in vivo af benzalkoniumchlorid fortrinsvis 1,2% (efter vægt) og koncentrationen in vivo af fluoridanion F fortrinsvis 0,5% (efter vægt).

Flere foretrukne udførelsesformer for opfindelsen er beskrevet nedenfor i flere testede anvendelser ved henvisning til tester udført på flere encellede levende 30 væsner.

i 14 DK17;néB1

1) ANVENDELSE AF OPFINDELSEN TIL LOKAL ANTIKONCEPTION

Opfindelsen tilvejebringer på en fordelagtig måde et spermicidt produkt appliceret j 5 lokalt, således at det kommer i kontakt med sperma og dræber eller hæmmer i spermatozoer.

Et spermicidt produkt ifølge opfindelsen kan præsenteres under forskel? g 3 j galeniske former: Tablet, suppositorium, opløselig (egti. opløsning), creme, ge , j 10 opløselig vaffel, tampon, skum, vaginalt suppositorium indført i vagina inde i j kønslig omgang for at forhindre befrugtning ved at dræbe eller hæmme sp e - ; matozoeme, inden de kommer i kontakt med ova.

Et produkt ifølge opfindelsen omfatter en sammensætning, hvori der indgår i :1< st i 15 mindste én kemisk forbindelse ifølge opfindelsen, hvori der indgår ioniserbart fluo r, j dvs. en kemisk forbindelse, der er i stand til at afgive fluoridanion P, som aktiv on- i standdel, og er spermicid, direkte eller ved potensering.

En kemisk forbindelse ifølge opfindelsen er i stand til at afgive fluoridanion F, n; ir i 20 den bliver opløst, især i en vandig opløsning. F.eks. udgøres den af et metalli; k j derivat af fluor, såsom natriumfluorid, calclumfluorid, kaliumfluori i, j aluminiumfluroid, tinfluorid, ammouniumfluorid, natriummonofluorphosphat.... cllor i en organisk fluoreret forbindelse, såsom en fluoreret amin.

25 F.eks. kan man måle den spermicide aktivitet hos en kemisk forbindelse veg jt j anvende den totale spermiciditetstest ifølge, de standarder, der er hidrører f a i IPPF, der består i at finde den minimale hæmmende koncentration kaldet MIC i (udtrykt ved hjælp af et vægtprocentantal) forden kemiske forbindelse i en milliit sr j opløsning, der bevirker døden af alle de spermatozoer, der er indeholdt i 0,2 j 30 milliliter sperma, på mindre end 5 sekunder. Testen bliver udført på i det minds e 6 i ί DK 173716 B1 15 spermaer fra forskellige donorer, der opfylder de følgende minimale betingelser fra IPPF: • prøvens alder: to timer • tæthed pr. mm3: 50 millioner spematozoer 5 · mobilitet: 50% skal bevæge sig hurtigt fremad, når de undersøges ved 35-37°C i en nylig prøve.

• Viscositet: ejaculum bragt på passende væskeform, ikke bestående af trådlignende dele og homogent udseende set med det blotte øje 10 · Opsamlet i sterile glasrør, der er hermetisk lukket og opbevaret ved

37°C

f

Opfinderne har fundet, at under disse omstændigheder har fluoridanion F er spermicid aktivitet på 100% ifølge IPPF testen, når den er til stede med en titer på 15 5 dpm (dvs. 5 milligram pr. liter).

Derudover har opfinderne fundet, at fluoridanion F ud over denne direkte spermicide aktivitet er i besiddelse af en spermicid aktivitet ved potensering af kendte spermicide forbindelser. Derfor er en sammensætning ifølge opfindelsen 20 opbygget på den ene side af i det mindste én basal aktiv spermicid bestanddel omfattende en overfladeaktiv forbindelse, såsom et kationisk eller anionisk eller amfotert eller ikke-ionisk overfladeaktivt middel, der sænker grænsefladespændingen, eller endog p-menthanylphenylpoiyoxyethylen eller et trinatriumsalt af en polysaccharidsvovlsyreether eller andre lignende bestanddele, 25 og på den anden side af i det mindste én fluoreret forbindelse ifølge opfindelsen, der er i stand til at afgive fluoridanion F, og sluttelig af en excipiens og forskellige sædvanlige tilsætningsstoffer (antioxidant...).

I en sammensætning ifølge opfindelsen kan koncentrationen af den basale aktive 30 bestanddel være lavere end MIC’en for den pågældende basale aktive bestand del uden fluoridanion F\ idet sammensætningen ikke desto mindre er 100% 16 DK 1ϊ£716 B1 hæmmende, dvs. opfylder den total spermiciclitetstest ifølge IPPF. ! on | sammensætning ifølge opfindelsen kan der indgå en blanding af basale aktive j bestanddele, der hæmmer eller hindrer, respektive forhindrer gameter, og/ellei on I blanding af flere forskellige fluorerede forbindelser.

5

Nedenfor er procenterne angivet efter vægt.

De foretrukne udførelsesformer for opfindelsen til dens anvendelse ved lokal i antikonception er som følger: 10

Suppositorier:

Benzalkoniumchlorid 1,20% F anion 0,50% (f.eks. natriumfluorid) 15

Excipienser: Semisyntetiske glycerider eller cacaosmør eller gelatine eller glycei ol i og renset vand, antioxidanter, antiseptika.

Cremer oa mælkeformiae præparater: 20 Benzalkoniumchlorid 1,20% F anion 0,50% (f.eks. natriumfluorid)

Excipienser: Destilleret eller renset vand, fugtningsmidler, emulgatorer, 25 stabilisatorer, antioxidanter, antiseptika (skal inkluderes i variable andele alt oftsr den viskositet og det pH, der skal opnås).

Salver og pomader:

Benzalkoniumchlorid 1,20% 30 F anion 0,50% (f.eks. natriumfluorid) DK 173716 B1 17

Excipiensen Destilleret eller renset vand, emulgator, exciplenser af den art, der udgøres af fede sammensætninger (vaseline, lanolin, lanovaseline, stea-rovaseline), stabilisatorer, antioxidanter, antiseptika (skal inkluderes i variable 5 andele alt efter den viskositet og det pH, der skal opnås).

Gel:

Benzalkoniumchlorid 1,20% F* anion 0,50% 10 (f.eks. natriumfluorid)

Excipiensen Opløselige derivater af cellulose forenelige med de katiohiske overfladeaktive midler, destilleret eller renset vand, glycerol, sorbitol, antioxidanter, antiseptika (skal inkluderes i variable andele alt efter den viskositet og det pH, der 15 skal opnås).

Opløselig vaffel:

Benzalkoniumchlorid 1,20% F anion 0,50% 20 (f.eks. natriumfluorid)

Excipiensen Polyvinylalkohol, glycerol, sorbitol, propylenglycol, destilleret eller renset vand, antioxidanter.

25 Tabletten

Benzalkoniumchlorid 25 mg pr. tablet F anion 10 mg pr. tablet (f.eks. natriumfluorid) 30 Excipiensen Lactose, magnesiumstearat, cellulose, amylum, citronsyre, natriumhydrogencarbonat.

DK 173710 B1 18

Syntetiske sæber:

Benzalkoniumchlorid 2 % F anion 1 % 5 (f.eks. natriumfluorid)

Excipienser: Skummende og befugtende produkter forenelige med materialer j indeholdende kvatemære ammoniumgrupper {f.eks. amfotere overfladeaktive mlc ler, såsom betain eller aminobetain), blødgøringsmidler, stabilsator er, j 10 antioxidanter, antiseptika.

Opløsninger:

Benzalkoniumchlorid 0,50% F* anion 0,25% 15 (f.eks. natriumfluorid)

Excipienser: Destilleret eller renset vand, ethanol, antioxidanter, glycerol, sorbito, j antiseptika (skal inkluderes i variable andele alt efter den viskositet og det pH, tie r ; skal opnås).

20 SAMMENLIGNINGSTEST NR. 1: MIC’en for forskellige kendte spermicide forbindelser blev bestemt med IP3: j 25 testen. De følgende resultater er blevet opnået ved omsætning af 1 milliliter sårr - j mensætning med 0,2 milliliter sperm og ved bestemmelse af den minim al j j koncentration for den spermicide forbindelse, der bevirker døden for all 3 ! spermatozoer på 5 sekunder, og dette foretages med 6 prøver af sperm Fri j forskellige donorer 30 ! DK 173716 B1 19

Spermicid forbindelse MIC (% efter vægt) p-menthanyl ph enylpolyoxyethylenether 0,006

Trinatriumsalt af poly saccharid- svovlsyreether 0,007

Anionisk overfladeaktivt middel (methyttaurinnatriumsalt) 1

Kationisk overfladeaktivt middel (benzalkoniumchlorid) 0,006

Ikke-ioniske overfladeaktivt middel {nonoxynol 9) 0,006

Amfotert overfladeaktivt middel (derivat af amidoethylglycinat af fede syrer) 0,001 TEST NR. 2: 5

Den samme totale spermiciditetstest ifølge IPPF blev udført med 1 millilter sammensætning, der allerede indeholdt 0,0001% (efter vægt) fluoridanion F, hvilken sammensætning blev omsat med 0,2 milliliter sperm, ved bestemmelse af den minimale koncentration for den spermicide forbindelse, der bevirker døden for 10 alle spermatozoer på 5 sekunder, og dette foretages med 6 prøver af sperm fra forskellige donorer.

DK 173716 B1 20

Spermicid forbindelse MIC (% efter vægt) p-menthanylphenylpolyoxyethylenether 0,003

Trinatriumsalt af polysaccharidsvovl- syreether 0,0025

Anionisk overfladeaktivt middel (methyltaurinnatriumsalt) 0,5

Kationisk . overfladeaktivt middel (benzalkoniumchlorid) 0,002

Ikke-ioniske overfladeaktivt middel (nonoxynol 9) 0,003

Amfotert overfladeaktivt middel (derivat af amidoethylglycinat af fede syrer) 0,005 i

Det er således bemærkelsesværdigt, at hæmningsevnen hos de kendte i ] spermicide bestanddele er meget forbedret ved tilføjelse af ioniserbart fluer til j 5 sammensætningen. En sammensætning ifølge opfindelsen kan derfor indehok e j meget lidt af den basale aktive spermicide bestanddel, specielt i en koncentration, j i der er lavere end den minimale hæmmende koncentration for den pågældende j aktive bestanddel uden F* ion.

10 Desuden kan koncentrationen af F' ion knyttet til en basal aktiv bestanddel også I

være meget lav, specielt lavere end den minimale hæmmende koncentration I or | fluoridanion F\ | 21 DK 173716 B1

Eksempelvis har opfinderne fundet, at når en opløsning, der indeholder 0,003% benzalkoniumchlorid, og en opløsning, der indeholder 0,0001% fluoridanion, hver for sig ikke en total spermicid aktivitet ifølge IPPF testen, så opfylder en opløsning, der indeholder både 0,003% benzalkoniumchlorid og 0,0001% fluoridanion F" 5 tilsammen, IPPF testen. En synergistisk bliver derfor iagttaget.

TEST NR. 3: 10

Denne test består i at udføre en test, der er identisk med testerne nr. 1 og 2 omtalt ovenfor, men i nærværelse natriumborat for at kompleksbinde ionen F' : Den spermicide virkning er totalt forsvundet, og det demonstrerer, at det udelukkende er ionen F, der er aktiv eller er en potensiator for den spermicide virkning.

15 TEST NR. 4:

Under de samme omstændigheder, der er beskrevet tidligere (testerne 1-3), blev 20 forskellige perfluorerede benzalkoniumchiorider anvendt som de basale spermicide forbindelser. Det blev således vist, at perfluorerede benzalkoniumchiorider har en spermicid virkning, der ligner den spermicide aktivitet af benzalkoniumchloridet som sådan. Desuden forbliver denne aktivitet identisk med sig selv under betingelserne i test nr. 3 i nærværelse af natriumborat, hvilket viser, at fluor 25 fæstnet til benzenkemen ikke var ioniseret.

Test nr. 2 blev også udført på perfluoreret benzalkoniumchlorid blandet med en anden kemisk forbindelse, der er i stand til at afgive F ion. Potenseringen af den spermicide aktivitet af det perfluorerede benzalkoniumchlorid blev også iagttaget.

30 Denne samme prøve fremkaldte, da den blev udført i nærværelse af natriumborat 22 DK 173716 B1 (ifølge test nr. 3), en spermicid aktivitet, der er den spermicide aktivitet ft ir j perfluoreret benzalkoniumchlorid.

De to tester nr. 3 og nr. 4 viser, at poteenseringen af den basale aktive bestandd il 5 alene finder sted i nærværelse af fluoridanion F.

Til fremstilling af et spermicidt produkt ifølge opfindelsen fremstilles der en opløsning med en given koncentration af fluoridanion F og eventuelt af den basa e | aktive bestanddel og denne opløsning bliver integreret ind i exciplensen, der or j 10 valgt alt efter den galeniske form, som det er hensigten at fremstille. I tilfældet π i€ d j tabletten bliver den basale aktive bestanddel og den kemiske forbindelse, der e; i | stand til afgive F ion, integreret ind i excipiensen i form af de primære produkter.

15 SAMMENLIGNINGSTEST NR. 5:

Denne test in vitro blev udført på galeniske tilberedninger, hvori der indg ir benzalkoniumchlorid som den basale aktive bestanddel, ved bestemmelse jf MIC'en for dette benzalkoniumchlorid efter simulering af de faktiske forhold in vivo 20 (ekstraktion, solubilisering

Denne test, der blev udført uden aktiverende bestanddel, medførte de følger« e | resultater ! 25 i i DK 173716 B1 23

Galenisk form MIC (% efter vægt) for

Benzalkoniumchlorid

Suppositorium 0,0063

Creme 0,0083

Tampon 0,0075

Tablet 0,0095

Opløselig vaffel 0,0080

Gel 0,0080

De angivne procenter svarer til andelene (efter vægt) af benzalkoniumchlorid i den opløsning, der blev anvendt in vitro til spermiciditetstesten ifølge IPPF, og opnået 5 efter simulering, idet andelene blev målt ved titrering, idet der blev anvendt en prøve udtaget af opløsningen.

TEST NR. 6: 10

De samme betingelser som under sammenligningstesten nr. 5 blev anvendt, men ud fra galeniske former, der hver især oprindeligt indeholdt 0,45% (efter vægt) af fluoridanion F.

15 De følgende resultater blev opnået: DK 17571$ B1 24

Galenisk form MIC (% efter vægt) for !

Benzalkoniumchlorid — ‘ ' | > Suppositorium 0,0023

Creme 0,0030

Tampon 0,0025

Tablet 0,0025

Opløselig vaffel 0,0017

Gel 0,0033

• I

5 II) ANVENDELSE AF OPFINDELSEN PÅ OMRÅDET FOR DESINFEKTION

|

Dette område vedrører behandlingen af gulve, overflader, instrumenter ned I

produkter, der er baktericide ved kontakt. j 10 i !

De foretrukne udførelsesformer for opfindelsen til denne anvendelse er som j følger 25 DK 173716 B1

Brugt ti[ Benzalkoniumchlorid I F anion Excipiens Hænder Renset vand eller 0,1 % 0,25 % alcohol ad 100 %

Epidermis Instrumenter der skal steriliseres, 1,0% 0,50% Renset vand ad hhv. 100% desinficeres

Tekstiler 0,05% 0,025% Renset vand ad 100%

Instrumenter Ethanol 10 % renset (f.eks. 1,0% 0,50% vand ad 100% termometre)

Rengøring af Renset vand ad overflader 0,1% 0,25% 100% (værelser, gulve....) DK 173'rlé B1 26

Testen blev udført ifølge standarden AFNOR NFT 72- 150, marts 81 me l j benzalkoniumchlorid, derpå med nonoxynol 9 som den den aktive bestanddel.

Den anvendte neutralisator var som følger: 3% Tween 80 (rumfang/rumfang) o j I 5 0,3% lecitin. Mediets pH var 7,2.

SAMMENLIGNINGSTEST NR. 7: 10

Denne test blev udført uden aktiverende bestanddel: ; i i DK 173716 B1 27 STAMMER Minimal hæmmende koncentration (MIC)

Benzalkoniumfluorid alene

Pseudomonas aeruginosa, CNCMA22 31,25 mg/l

Escherichia coii CNCM 54 127 6,57 mg/l

Staphylococcus aureus Oxford oprindelse CNCM54 154 1,56 mg/l

Streptococcus faecalis CNCM 5 855 4 mg/l

Mycobacterium smegmatis CNCM 7 326 30 mg/l DK 1737lé B1 28 STAMMER Minimal hæmmende koncentration (MIC)

Nonoxynol 9 alene

Pseudomonas aeruginosa, CNCM A 22 50 mg/l i

Escherichia coli CNCM 54 127 8 mg/l |

Staphylococcus aureus

Oxford oprindelse S

CNCM 54 154 4 mg/l ] i

Streptococcus faecalis j CNCM 5 855 7 mg/l ! i i i j

Mycobacterium smegmaiis CNCM 7 326 65 mg/l | TEST NR. 8:

5 I

i

Denne test er identisk med den foregående test, men udført i nærværelse if j fluoridanion F som den aktiverende bestanddel.

i i i | i j i DK 173716 B1 29 STAMMER Minimal hæmmende koncentration (MIC) _._._ *

Benzalkoniumfluorid + F* (1 pg/ml)

Pseudomonas aeruginosa, CNCMA22 18 mg/l

Escherichia coli CNCM 54 127 3 mg/l

Staphylococcus aureus Oxford oprindelse CNCM 54 154 1,1 mg/l

Streptococcus faecalis CNCM 5 855 3,6 mg/l

Mycobacterium smegmatis CNCM 7 326 26 mg/l DK 17(:716 B1 30 STAMMER Minimal hæmmende koncentratior (MIC)

Nonoxynol 9 + F‘ (1 pg/ml) | ' |

Pseudomonas aeruginosa, CNCM A 22 35 mg/l

Escherichia coli CNCM 54 127 6,5 mg/l

Staphylococcus aureus Oxford oprindelse CNCM 54154 2,5 mg/l i

Streptococcus faecalis { CNCM 5 855 5,5 mg/l i

Mycobacterium smegmatis CNCM 7 326 50 mg/l i i i j DK 173716 B1 31

III) ANVENDELSE AF OPFINDELSEN I KOSMETOLOGIEN

De foretrukne udførelsesformer for opfindelsen i kosmetologien er beskrevet nedenfor: 5

De følgende galeniske former kan præsenteres i kosmetologien: Cremer, mælkefomnige præparater, pomader, opløsninger, skummende bade, syntetiske sæber, shampooer, intime lotioner, desinficerende lotioner.

10 De kosmetiske produkter indeholder fortrinsvis 0,2% benzalkoniumchlorid og 0,1% fluoridanion F‘ (f.eks. natriumfluorid).

I cremer og mælkeformige præparater er excipienseme fortrinsvis destilleret eller renset vand, fugtningsmidler, emulgatorer, stabilisatorer, antioxidanter, antiseptika 15 (skal inkluderes i variable andele alt efter den viskositet og det pH, der skal opnås).

I pomader er excipienseme fortrinsvis destilleret eller renset vand, emulgator, excipienser af den art, der udgøres af fede sammensætninger (vaseline, lanolin, 20 lanovaseline, stearovaseline), stabilisatorer, antioxidanter, antiseptika (skal inkluderes i variable andele alt efter den viskositet og det pH, der skal opnås).

I opløsninger er excipienseme fortrinsvis destilleret eller renset vand, ethanol, antioxidanter, glycerol, sorbitol, antiseptika (skal inkluderes i variable andele alt 25 efter den viskositet og det pH, der skal opnås).

I sæber er excipienseme fortrinsvis skummende og befugtende produkter forenelige med materialer indeholde kvatemære ammoniumgrupper (f.eks. amfotere overfladeaktive midler, såsom betain eller aminobetain), blødgøringsmidler, 30 stabitsatorer, antioxidanter, antiseptika.

DK 1737113 B1 32

Kemiske aktive bestanddele eller aktive bestanddele af naturlig oprindelse kan også træde ind i disse recepter med koncentrationer og doser, der er tillaet i kosmetologien.

5 Cremer og mælkeformige præparater kan være i en kontinuerlig vandige fas i (olie/vand eller vand/olie emulsion) eller pastaagtig - og når de er varm* -selvfortyndende i vand.

i

De forskellige excipienser, til hvilke der er henvist som eksempler, svarer på e i 10 ikke-begrænsende og angivende måde til de følgende produkter: ·. Fugtningsmidler: Glycerol, propylenglycol, diethylengly: o, glycol,sorbitol, polyoxyethylenglycol.

15 ·. Emulgatorer: Natriumsterat, bivoks, sorbitolestere, polyoxyehtyienglycolester, fed alkohol, triethanolaminlanoiir i, i tween, glycolstearat og polyglycoler.

• Stabilisatorer. Glycolstearat, cetylalginatalkohol, peclir, 20 polysacchciridgummier, fede estere af polyoler, opløselig 3 celluloseestere. | i • Antioxidanter: Vinsyre, citron- og ascorbinsyre.

25 · Antiseptika: Borsyre, benzoesyre, p-benzoesyre og deres methy- j eller propylestere, som natriumsalt eller ej. j j j • pH: Alle disse recepter er særligt effektive med pH liggende meller ri 4,5 og 6,5 Til opnåelse af et sådant område anvendes der 30 hovedsagelig citronsyre.

i

Claims (11)

1. Ikke-farmaceutisk komposition, kendetegnet ved, at den indeholder en effektiv mængde af en overfladeaktiv forbindelse som er egnet til at 5 hæmme eller ødelægge et encellet væsen eller et virus, og en antienzymatisk mængde af en fluorforbindelse, som kan afgive fluorioner og som er egnet til at hæmme eller ødelægge et enzym, der er knyttet til omtalte encellede væsen eller virus, hvorved mængden af fluorioner som kan afgives er 0,025-0,5 vægt-% , og at den anvendes som et 10 antikonceptionsmiddel, desinfektionsmiddel eller antiprotozoiskt middel eller i et kosmetisk produkt.

2. Komposition ifølge krav 1,kendetegnet ved, at fluorforbindelsen er et metalderivat af fluor. 15

3. Komposition ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at fluorforbindelsen er natriumfluorid, calciumfluorid, kaliumfluorid, aluminiumfluorid, tinfluorid, ammoniumfluorid eller natriummonofluorphosphat. 20

4. Komposition ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at den overfladeaktive forbindelse er en kationisk overfladeaktiv forbindelse.

5. Komposition ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at den overfladeaktive forbindelse er et kvatemært ammonium.

6. Komposition ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at den overfladeaktive forbindelse er benzalkoniumchlorid. 30

7. Komposition ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at den _ DK 173715 B1 34 overfladeaktive forbindelse er en anionisk overfladeaktiv forbindelse.

8. Komposition ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at dan overfladeaktive forbindelse er en amfoter overfladeaktiv forbindelse. * 5

9. Komposition ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at dei i overfladeaktive forbindelse er en ikke-ionisk overfladeaktiv forbindelse.

10. Komposition ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegn at 10 ved, at den overfladeaktive forbindelse er et natriumoxid-salt af methyltaurid, et aimidoethylglycinatderivat af en fedtsyre, nonoxyno, phenylmercurinitrat, para-menthanylphenylpolyoxyethylenether eller et trinatriumsalt af polysaccharidsvovlsyreether.

11. Komposition ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet vnc, at den indeholder 0,05 - 1 vægt-% af den overfladeaktive forbindelse. 20 i < i j i j