NO853697L - Fosforsyrevinylbenzylestere, fremstilling og anvendelse de rav. - Google Patents

Fosforsyrevinylbenzylestere, fremstilling og anvendelse de rav.

Info

Publication number
NO853697L
NO853697L NO853697A NO853697A NO853697L NO 853697 L NO853697 L NO 853697L NO 853697 A NO853697 A NO 853697A NO 853697 A NO853697 A NO 853697A NO 853697 L NO853697 L NO 853697L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phosphoric acid
group
tetrahydro
naphthyl
formula
Prior art date
Application number
NO853697A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Heiner Wuest
Fritz-Frieder Frickel
Axel Nuerrenbach
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO853697L publication Critical patent/NO853697L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2429—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av nye fosforsyrevinylbenzylestere.
Det er kjent fra tysk OS 2 854 354 og 3 202 118 at stilben-derivater har farmakologiske virkninger ved topisk og systemisk terapi av neoplasie, akne, psoriasis og andre hudsykdommer.
Man har nå funnet at fosforsyrevinylbenzylestere med formel
I
hvori
A er en metylen- eller etylenrest, eventuelt substituert med C1_4~alkylgrupper,
Ri og R<2>betyr hydrogenatomer eller metylgrupper
R 3 et hydrogenatom, en metyl-, hydroksy-eller C, _---alkoksygruppe R 4 og R 5hydrogenatomer, C1_4~alkyl- eller metoksygrupper eller halogenatomer
R et hydrogenatom, en C-L_g-alkyl- eller C3_g-cykloalkylgruppeR<7>et hydrogenatom eller en C-^-alkylgruppe og
R<8>og R<9>restene -OR<10>eller -NrUr12, hvori
R<10>er et hydrogenatom eller en C-L_g-alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe,
11 12
R og R hydrogenatomer, C1_6~alkylgrupper eller sammen med nitrogenatomet de er bundet til en heterocyklisk rest, og hvorunder to av restene , R"<*>"<1>og/eller R"<*>"<2>tilsammen også kan være en etylen- eller propylengruppe,
samt deres fysiologisk fordragelige salter, har et bedre virkningsspektrum.
Foretrukne er de forbindelser i hvilken
A er en metylen- eller etylenrest, eventuelt substituert med
en metylgruppe,
1 2
R og R har den angitte betydning,
3 4 5
R , R og R betyr hydrogenatomer,
R et hydrogenatom eller en metylgruppe og
R 9en hydroksy eller C1_4~alkylgruppe.
Betyr R"<*>"<0>en arylgruppe, er fenylgruppen foretrukket, som aralkylgruppe kommer fortrinnsvis benzylgruppen i betraktning, som i fenylgruppen eventuelt er substituert med metyl, metoksy eller halogen. Som heterocyklisk rest -NR 11 R 12 kommer fortrinnsvis pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinoresten i betraktning.
Typiske eksempler på forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er: Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl]benzylester
Fosforsyre-4-[2-(2,3-dihydro-l,1,3,3-tetramety1-5(1H)-in-denyl)-1-propenyl]benzylester
Fosforsyre-4-£2-(2,3-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyl-5(1H)-in-denyl)-1-propenyl]benzylester
Fosforsyre-4-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyl--2-naftyl)-1- propenyl]benzylester
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksy-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propenyl] benzylester
Fosforsyre-4-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) -1-propenyl]]benzylester
Fosforsyre-4-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,4-dimetoksy-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propenyl]benzylester
Fosforsyre-4-£2-(3-etyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)-1-propenyl]benzylester
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-3--(2-metylpropyl)-2-naftyl)-1-propenylJ benzylester
Fosforsyre-4-[2-(3-fluor-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)-1-propenyl] benzylester
Fosforsyre-4-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-metoksy-3,5,5,8,8-pentametyl-2-naftyl)-1-propenyl] benzylester
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-metoksy-4,5,5,8,8--pentametyl-2-naftyl)-l-propenyl]benzylester
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-hydroksy-3,5,5,8,8--pentametyl-2-naftyl)-1-propenyl]benzylester
Fosforsyre-4-[2-(l-heksoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8--tetrametyl-2-naftyl)-1-propenyl^ benzylester
Fosforsyre-4-[2-(l-etoksy-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8--pentametyl-2-naftyl)-1-propenyl] benzylester
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,5,5,8,8-heksametyl- -2-naftyl)-l-propenyl]benzylester
Fosforsyre-4- [2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,4,5,5,8,8-heksametyl--2-naftyl)-1-propenyl]benzylester
Fosforsyre-4-f2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,4-dimetoksy-3,5,5,8, 8-heksametyl-2-naftyl)-1-propenyl]benzylester
Fosforsyre-4-[ 2-(5,6,7,8-tetrahydro-8,8-dimetyl-2-naftyl)--1-propenyl] benzylester
Fosforsyre-4-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimetyl-2-naf-tyl)-1-propenyl]benzylester
Fosforsyre-4-L2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimetyl-2-naf-tyl)-l-etenyl]benzylester
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-etenyl]benzylester
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksy-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-etenyl]benzylester
Fosforsyre-4-f2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimetoksy-5,5,8,8--tetrametyl-2-naftyl)-l-etenyl]benzylester
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,4-dimetoksy-5,5,8,8--tetrametyl-2-naftyl)-1-etenyl]benzylester
Fosforsyre-4-£ 2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-metoksy-3,5,5,8,8--pentametyl-2-naftyl)-1-etenyl]benzylester
Fosforsyre-4-[ 2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-hydroksy-3,5,5,8,8- ' pentametyl-2-naftyl)-1-etenyl]benzylester
Fosforsyre-4-f2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-buten(1)-yl] benzylester
Fosforsyre-4-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-okten(1)-yl]benzylester
Fosforsyre-4-f2-cyklopropyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-etenyl] benzylester
Fosforsyre-4-£3-metyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)-1-buten(1)-yl]benzylester
Fosforsyre-4-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyl--2-naftyl)-l-buten(l)-yl] benzylester
Fosforsyre-4-[2-(2,3-dihydro-l,1,2,3,3,6-heksametyl-5(1H)--indenyl)-1-etyl] benzylester
Fosforsyre-4-[2-(2,3-dihydro-l,1,3,3,6-pentametyl-5(1H)--indenyl)-1-propenyl] benzylester
Fosforsyre-4-t 2-(2,3-dihydro-l,1,3,3,6-pentametyl-5(1H)--indenyl)-1-etenyl]benzylester
Fosf orsyre-4-j^2- (2, 3-dihydro-l ,1,2,3,3, 6-heksametyl-5- (1H) --indenyl)-1-propenyl^ benzylester
Fosforsyre-4-[2-(2,3-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyl-6-propyl--5(1H)-indenyl)-1-propenyl] benzylester
Fosforsyre-4-[2-(2,3-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyl-5(1H)--indenyl) -1-etenyl] benzylester
Fosforsyre-1-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl--2-naftyl)-1-propenyl]fenyl]propylester
Fosforsyre -l[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl--2-naftyl)-1-propenyl] fenyl]pentylester
Fosforsyre-l-C4-L2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl--2-naftyl)-l-propenyl]fenyl^etylester
Fosforsyre-[2-metyl-l-t4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8--tetrametyl-2-naftyl)-1-propenyl]fenyl]etyl]ester Fosforsyre-4-^2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naf tyl)-1-propenyl] benzyldimety.lester
Fosforsyre-4-C2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl] benzyldietylester
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl]benzyldibutylester
Fosforsyre-4-[ 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyljbenzyldioktylester
Fosforsyre-4- 1, 2- (5,6,7, 8-tetrahydro-5 ,5,8, 8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl] benzyldibenzylester Fosforsyre-4- [2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl]benzyldifenylester
Fosforsyre-4-\ 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl]benzylmetylester
Fosfdrsyre-4-C2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-etenyl] benzyldietylester
Fosforsyre-4-£2-(2,3-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyl-5(1H)-indenyl)-propenyl]benzyldietylester
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl] benzylester-diamid
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl] benzylester-bis(metylamid) Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl] benzylester-bis(dimetylamid) Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2- -naftyl)-l-propenyl]benzylester-bis(dietylamid)
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl]benzylester-bis(benzylamid)
Fosforsyre-4-\ 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl]benzylester-bis-morfolid
2-[4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1--propenyl]benzyloksy]-1,3,2-dioksafosfolan-2-oksyd 2- [4- [2-(5,6,7,8-Tetrahydro-3,5,5,8-tetrametyl-2-naftyl)-1--propenyl]benzyloksyQ-l,3,2-dioksofosforinan-2-oksyd 3- Metyl-2-r4-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl]benzyloksy]-l,3,2-oksazafosfolan-2-oksyd 3-Metyl-2-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl]benzyloksy3-1,3,2-oksazafaosforinan-2-oksyd 1,3-Dimetyl-2-[4-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl--2-naftyl)-1-propenyl] benzyloksy]-1,3,2-diazafosfolan-2-oksyd.
Forbindelsen med formel I, i hvilken R 8 og/eller R 9 betyr OH-grupper, kan danne salter med 1, henholdsvis 2 mol base. Egnede salter er f.eks. ammonium-, alkalimetall-, spesielt av natrium, kalium og litium, jordalkalimetallsalter, spesielt av kalium eller magnesium samt salter med indre organiske baser, såsom med lavere alkylaminer, f.eks. metylamin eller etylamin, spesielt cykloheksylamin, med substituerte lavere alkylaminer, spesielt hydroksysubstituerte alkylaminer, såsom dietanolamin, trietanolamin eller tris-hydroksymetyl)-aminometan, piperidin eller morfolin.
De nye fosforsyrevinylbenzylestere lar seg fremstille i det man
a) omsetter en alkohol med formel II
hvori A og R 1 -R 7har den ovenfor angitte betydning, med et
fosforyleringsreagens med formel III
hvori R 8 og R 9 har den angitte betydning, og X betyr et halogenatom, imidazol-,N,N'-dicykloheksylisourea—, trikloracetamidat-, p-toluensulfonyloksy-, p-nitrofenyloksy- eller står for gruppen
-0-P(0)R<8>R<y>, eller
b) en alkohol med formel II med et fosforyleringsreagens med formel V
hvori R 8 og R 9 har den angitte betydning under oksyderende betingelser
og eventuelt overfører de således fremstilte forbindelser
i deres fysiologisk fordragelige salter.
Omsetningen a) finner normalt sted ved temperaturer fra
-20 til 10 0°C avhengig av fosforyleringsreagensets art.
Syrene som dannes ved reaksjonen, f.eks. hydrogenhalogeni-der, bindes hensiktsmessig med baser, hvorunder fremfor alt tertiere nitrogenbaser som pyridin, N,N-dimetylanilin, 2-picolin, 2,6-lutidin, imidazol eller trietylamin eller hydrider eller karbonater av alkalimetaller, fortrinnsvis av natrium og kalium, finner anvendelse. Som syrebindende middel kan dertil akryl-nitril fungere.„
Omsetningen utføres normalt i nærvær av et fortynningsmid-del, f.eks. hydrokarboner såsom benzen, toluen, xylen eller petroleter, polar aprotiske løsningsmidler såsom aceton, 2-butanon, acetonitril, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eller etere såsom tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan, Også de ovenfor nevnte tertiere nitrogenbaser kan tjene som løsnings-middel anvendt i overskudd.
Når en av eller begge restene R 8 og R 9 betyr en hydroksylgruppe, anvendes fortrinnsvis trikloracetamidatmetoden hvorunder altså X i formel (III) betyr trikloracetamidatresten. Man omsetter derunder en alkohol med formel (I) med vannfri fosfor syre, henholdsvis med en fosforsyreester med formel (III) hvori X betyr en hydroksylgruppe, med trikloracetonitril i nærvær av
en base såsom f.eks. trietylamin ved en temperatur opptil 75°C, eventuelt i et løsningsmiddel såsom acetonitril, hvorunder tri-kloracetamidatene med formel (III) dannes in situ.
Fremgangsmåten b) utføres fortrinnsvis i karbontetraklorid og 50%-ig natronlut under overføringskatalytiske betingelser.
Som katalysatorer tjener spesielt kvaternære ammoniumsalter
såsom tetrabutylammoniumbromid.
Forbindelsen med formel (I) som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hvori restene R 8 og/eller R 9 er hydroksylgrupper, isoleres med fordel først som salter, fortrinnsvis som mono- eller bis-cykloheksylammoniumfosfater, fra hvilke de frie fosforsyremono- eller -diestere kan frigjøres ved behandling med fortynnede mineralsyrer eller ved hjelp av en sur ionebytter.
Alkoholen med formel (II) som benyttes som utgangsforbin-delser erholdes ved reduksjon av karboksylsyrene eller karbok-sylsyreesterene med formel (IV)
hvori A, R,R,R,R,R,R og R har den ovenfor angitte betydning, og R 20 står for hydrogen eller en C^_4~alkylrest. Forbindelser med formel (IV) er beskrevet i tysk OS 28 94 354 eller kan fremstilles etter den deri beskrevne fremgangsmåte.
Forbindelsene og deres fysiologisk fordragelige salter som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan på grunn av sine farmakologiske egenskaper anvendes ved topisk og systemisk terapi og også profylakse av prekanzeroser og karzinomer i huden, slim-hinnene og indre organer samt ved topisk og systemisk terapi av akne, psoriasis og andre dermatologiske sykdommer som henger sammen med patologisk forandret horndannelse samt ved behandling av revmatiske sykdommer, spesielt sådanne av betennelsestype eller degenerativ art som angriper ledd, muskler, sener og andre deler av bevegelsesapparatet. Foretrukne indikasjonsom- råder er ved siden av terapi av dermatologiske sykdommer den profylaktiske og terapeutiske behandling av prekanzeroser og tumorer samt behandlingen av artritiske sykdommer. Den dermatologiske aktivitet, f.eks. for behandling av akne, kan blant annet påvises ved bestemmelse av den komedolytiske aktivitet og evne til å redusere antall utrikuli i modellen Rhino-mus. Denne metode er beskrevet av L.H. Kligman et al. i The Journal of Investigate Dermatology 73, 354-358 (1979) og av J.A. Mezick
et al i "Methods of Dermatology" (Ed. Maibach, Lowe) Vol. 2, s. 59-63, Karger, Basel 1985. Den antiartritiske virkning av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan bestemmes på vanlig måte i dyreeksperiment i Adjuvans-artritis-modellen. Den pre-ventive virkning ved dannelse og utvikling av premaligne les-joner kan f.eks. vises i de etterfølgende forsøksmodeller. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen opphever keratiniserin-gen som begynner etter vitamin-A-mangel på marsvin-treakealvev in vitro. Denne keratinisering tilhører den tidlige fase av karcinogenese som inhiberes i en lignende teknikk in vivo etter igangsetting med kjemiske forbindelser, ved energetisk stråling eller etter viral celletransformasjon, inhiberes av forbindelsene med formel (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Denne teknikk fremgår av Cancer Res. 36, 964 til 972 (1976) eller av Nature 250, 64-66 (1974) og Nature 253, 47 til 50 (1975) .
Dertil inhiberer forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen formeringshastigheten til bestemte ondartede forandrede celler. Denne teknikk fremgår av J.Natl. Cancer Inst. 60, 1035-1041
(1978), Experimental Cell Research 117, 15 til 22 (1978) og Proe. Nati.Acad.Sei. USA 77, 2936-2940 (1980). Videre henvises til bestemmelsen av de antagonistiske virkninger overfor forbol-estere som beskrevet i Cancer Res. 37, 2196-2201 (1977).
Følgelig kan terapeutiske midler for topisk og systemisk anvendelse inneholde en forbindelse med formel (I) som virkestoff ved siden av vanlige bærestoffer og fortynningsmidler.
Fremstillingen av de terapeutiske midler eller preparater skjer med de vanlige flytende eller faste bærestoffer eller fortynningsmidler og de på vanlig måte anvendte farmasøytiske tekniske hjelpestoffer avhengig av den ønskede applikasjons-type og med en egnet dosering for anvendelsen, på vanlig måte f. eks. ved blanding av virkestoffer med de vanlig faste ..eller
flytende bære- og hjelpestoffer i slike preparater.
Midlene kan følgelig gis peroralt, parenteralt eller topisk. Slike preparater er f.eks. tabletter, filmtabletter, drageer, kapsler, piller, pulvere, løsninger eller suspensjoner, infu-sjons- eller injeksjonsløsninger såsom pastaer, salver, geler, kremer, lotioner, puddere, løsninger eller emulsjoner og sprays.
De terapeutiske midler kan inneholde forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen med lokale anvendelser i 0,001 til 1%-ig konsentrasjon, fortrinnsvis i 0,001 til 0,1%-ig konsentrasjon, og ved systemiske anvendelser fortrinnsvis en enkeltdose på 0,1 til 50 mg og gis daglig i en eller flere doseringer avhengig av sykdommens art og styrke.
Vanlig anvendte farmasøytiske tekniske hjelpestoffer er f.eks. for lokal anvendelse alkoholer, såsom isopropanol, oksetylert ricinusolje eller oksetylert hydrogenert ricinusolje, polyakrylsyre, glycerolmonostearat, paraffinolje, vaseliner, ullfett, polyetylenglykol 400, polyetylenglykol 400-stearat samt etoksylert fettalkohol, for systemiske anvendelser melkesukker, propylenglykol og etanol, stivelse, talkum, polyvinylpyrrolidon. Preparatene kan eventuelt tilsettet et antioksydasjonsmiddel, f.eks. tokoferol samt butylert hydroksyanisol eller butylert hydroksytoluen eller smaksforbedrende tilsetninger, stabilise-ringsmidler, emulgeringsmidler, glidemidler osv. Forutsetningen er at alle stoffer som anvendes ved fremstillingen av det farma-søytiske preparat er toksikologisk ubetenkelig og forenelig med de anvendte virkestoffer.
Fremstilling ifølge oppfinnelsen av forbindelser.
Eksempel 1
Fosforsyre-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl]benzylester, monocykloheksylammoniumsalt.
Til 25,3 g (75,7 mmol) 4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propenyl] benzylalkohol og 16,5 g (0,15 mol) trikloracetonitril dryppet man en løsning av 6,06 g (0,06 mol) vannfri fosforsyre, 12,2 g (0,12 mol) trietylamin, 4 5,3 g acetonitril og 0,4 5 ml vann i løpet av 55 minutter. Man oppvarmet kort til 50°C og lot det røre natten over ved romtemperatur .
Man helte i 75 ml vann, ekstraherte med eter inntil eter-fasen ikke lenger ble gulfarvet (ca. 5 x 75 ml eter) og inndampet vannfasen ved en badtemperatur fra 30 til 40°C. Man blandet med 6 g cykloheksylamin og 6 0 ml aceton, lot blandingen stå natten over i fryseskap og frafiltrerte det dannede krystalli-sat. Etter tørking i vakuumtørkeskap i 30°C over fosforpentoksyd fikk man 16 g råprodukt. 5 g av dette råprodukt ble i stor grad oppløst i 100 ml avenl: 1 blanding av kloroform og vann. Uløselige bestanddeler ble filtrert vekk, og det melkeaktig uklare filtrat fikk stå 2 dager, hvorunder en stor del av kloroformen fordampet og det dannet seg en farveløs krystallinsk fylling som ble filtrert fra. Etter tørking over fosforpentoksyd fikk man 1,5 g av tittelforbindelsen, smp. 235-239°C.
Eksempel 2
Fosforsyre-4-C 2-(2,3-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyl-5(1H)--indenyl)-1-propenyl]benzylester, biscykloheksylammoniumsalt
Analogt eksempel 1 fikk man ut fra 10 g (29 mmol) 4-£2--(2,3-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyl-5(1H)-indenyl)-1-propenyl]-benzylalkohol, 2,2 g (23 mmol) fosforsyre, 8,2 g (57 mmol) trikloracetonitril og 4,5 g (45 mmol) cykloheksylamin,. 2,2 g av tittelforbindelsen, smp. 206 - 210°C.
Eksempel 3
Fosforsyre-4-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2--naftyl)-1-propenyl] benzyldietylester
Til en blanding av 7 g (20 mmol) 4-C2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propenylJ benzylalkohol, 12 ml karbontetraklorid, 0,16 g tetrabutylammoniumbromid og 6 ml 50%-ig natronlut dryppet man under iskjøling en løsning av 3,5 g (25 mmol) dietylfosfit i 6 ml karbontetraklorid. Man lot røre 3 dager ved romtemperatur. Man ekstraherte med 30 ml metylen-klorid, vasket den organiske fasen med 10 ml 2%-ig saltsyre og 2 x 10 ml vann, tørket (Na2SC>4) og inndampet. Resten ble om-krystallisert fra pentan og igjen fra petroleter. Man fikk således 0,3 g av tittelforbindelsen, smp. 70 - 74°C, 98% renhet ifølge HPLC (C 18 reversfase; heksan/etanol/0,1% eddiksyre;
100 ml/min.).

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av fosforsyrevinylbenzylestere med formel I
hvori A betyr en metylen- eller etylenrest eventuelt substituert med C^ _4~ alkylgrupper, r! ogR<2> hydrogenatomer eller metylgrupper R <3> et hydrogenatom, en metyl-, hydroksy- eller C^ _g-alkoksygruppe R 4 og R <5> hydrogenatomer, C^ _4~ alkyl- eller metoksygrupper eller halogenatomer R et hydrogenatom, en C-^ _g-alkyl eller C-^ g-cykloalkylgruppe R7 et hydrogenatom eller en C^ _4~ alkylgruppe og R8 og R <9> restene -OR <10> eller -NRi:LR12 , hvori R"^ betyr et hydrogenatom eller en C^ _g-alkyl, aryl- eller aralkylgruppe, 11 12 R og R hydrogenatomer, C^_g-alkylgrupper eller sammen med nitrogenatomet de er bundet til en heterocyklisk rest, og hvorunder to av restene R , R og/eller R tilsammen kan utgjøre en etylen-eller propylengruppe, samt deres fysiologisk fordragelige salter, karakterisert ved at mana) omsetter en alkohol med formel II
hvori A og R 1 -R 7har den ovenfor angitte betydning, med et fosforyleringsreagens med formel III
hvori R 8 og R 9 har den angitte betydning, og X staor for et halogenatom, imidazol-, N,N'-dicykloheksylisourea-, tri-~ kloracetimidat-, p-toluensulfonyloksy-, p-nitrofenyloksy-eller mesityloksyresten eller for gruppen -0-P(0)R 8 R 9, eller b) en alkohol med formel II med et fosforyleringsreagens med formel V
hvori R 8 og R 9 har den angitte betydning under oksyderende betingelser og eventuelt overfører således erholdte forbindelser i deres fysiologisk fordragelige salter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvori A er en metylen- eller etylenrest som eventuelt er substituert med en metylgruppe,
1 2 R og R har den angitte betydning,
3 4 5 R , R og R betyr hydrogenatomer, R et hydrogenatom eller en metylgruppe og R <9> en hydroksy- eller C^ _4~ alkylgruppe, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO853697A 1984-09-22 1985-09-20 Fosforsyrevinylbenzylestere, fremstilling og anvendelse de rav. NO853697L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3434945 1984-09-22
DE19843438386 DE3438386A1 (de) 1984-09-22 1984-10-19 Phosphorsaeurevinylbenzylester, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO853697L true NO853697L (no) 1986-03-24

Family

ID=25825026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853697A NO853697L (no) 1984-09-22 1985-09-20 Fosforsyrevinylbenzylestere, fremstilling og anvendelse de rav.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4659701A (no)
EP (1) EP0176050B1 (no)
AU (1) AU573389B2 (no)
CA (1) CA1339138C (no)
DE (2) DE3438386A1 (no)
FI (1) FI80044C (no)
HU (1) HU193818B (no)
IL (1) IL76455A (no)
NO (1) NO853697L (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177241A (en) * 1987-12-31 1993-01-05 Bronstein Irena Y Synthesis of 1,2-dioxetanes and intermediates therefor
DE3880923T3 (de) * 1987-02-23 1997-12-18 Shiseido Co Ltd Perkutaner absorptionspromotor und dermatologische zusammensetzung für externe anwendung.
US5057502A (en) * 1987-06-02 1991-10-15 Walsh William E Composition and topical and systemic treatments of conditions caused by heavy, oily or greasy secretions
DE3726806A1 (de) * 1987-08-12 1989-02-23 Basf Ag Arylphosphorderivate, ihre herstellung und verwendung
US20050153939A1 (en) * 2003-09-10 2005-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono-and di-organic amine salts, mono-and di-amino acid salts, and mono-and di-amino acid ester salts
US6670344B2 (en) 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts
EP3337495A4 (en) 2015-08-18 2019-04-10 Mateon Therapeutics, Inc. USE OF VDA TO ENHANCE IMMUNOMODULATION THERAPIES AGAINST TUMORS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3202118A1 (de) * 1982-01-23 1983-07-28 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
IL76455A (en) 1989-01-31
HU193818B (en) 1987-12-28
FI853623L (fi) 1986-03-23
FI853623A0 (fi) 1985-09-20
FI80044C (fi) 1990-04-10
EP0176050B1 (de) 1989-01-25
EP0176050A3 (en) 1986-10-08
IL76455A0 (en) 1986-01-31
EP0176050A2 (de) 1986-04-02
DE3438386A1 (de) 1986-04-03
HUT40449A (en) 1986-12-28
AU4783785A (en) 1986-03-27
DE3567873D1 (en) 1989-03-02
CA1339138C (en) 1997-07-29
US4659701A (en) 1987-04-21
FI80044B (fi) 1989-12-29
AU573389B2 (en) 1988-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4994489A (en) Ester derivatives of diarylacetylenes, their compositions and their use in acne treatment
FI88025B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat
US4760174A (en) Tetralin derivatives, their preparation and their use
NO853695L (no) Isoxazolkarboksylsyrederivater, fremstilling og anvendelse derav.
US4585788A (en) 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives
US5229378A (en) Glycyrrhetic acid derivatives
US4003908A (en) Derivatives of imidazo(4,5-b)pyridines
NO853697L (no) Fosforsyrevinylbenzylestere, fremstilling og anvendelse de rav.
JPS6185335A (ja) １‐置換テトラリン誘導体
US4539326A (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
US4421927A (en) New cinnamoyl-cinnamic acid derivative, and its use as pharmaceutical
US3385887A (en) 4-isobutylphenylacetic acid
NO853694L (no) Vinyltetrazolylfenylderivater, fremstilling og anvendelse derav.
US5256694A (en) Diarylacetylenes, their preparation and their use
IE50767B1 (en) 5-amino-tetrazole derivatives of retinoic acids,their preparation,and pharmaceutical formulations containing these derivatives
US4576760A (en) Hydroquinone sulfate derivatives and production thereof
GB2025397A (en) Arylacetic acid derivatives
JP2924972B2 (ja) 芳香族ケト化合物
US5326900A (en) Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these
PL96608B1 (pl) Sposob wytwarzania nowego 1-/2/beta-naftyloksy/-etylo-3-metylopirazolonu-/5/
JPS6185395A (ja) 燐酸ビニルベンジルエステル及びその製法
US4166125A (en) 2-oxo-phenylbutanoic acid derivatives
US3985788A (en) Phenyl propionic acids and derivatives thereof
GB2027022A (en) Pyridoxine derivatives and their use
PL72430B1 (no)