FI80044B - Fosforsyravinylbenzylestrar, deras framstaellning och anvaendning. - Google Patents

Fosforsyravinylbenzylestrar, deras framstaellning och anvaendning. Download PDF

Info

Publication number
FI80044B
FI80044B FI853623A FI853623A FI80044B FI 80044 B FI80044 B FI 80044B FI 853623 A FI853623 A FI 853623A FI 853623 A FI853623 A FI 853623A FI 80044 B FI80044 B FI 80044B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
phosphoric acid
formula
tetrahydro
naphthyl
Prior art date
Application number
FI853623A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI80044C (fi
FI853623A0 (fi
FI853623L (fi
Inventor
Fritz-Frieder Frickel
Axel Nuerrenbach
Hans-Heiner Wuest
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of FI853623A0 publication Critical patent/FI853623A0/fi
Publication of FI853623L publication Critical patent/FI853623L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80044B publication Critical patent/FI80044B/fi
Publication of FI80044C publication Critical patent/FI80044C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2429—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring

Description

1 80044
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten fosforihappovinyy- libentsyyliestereiden valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien fosforihappovi-5 nyylibentsyyliestereiden valmistamiseksi. Näitä estereitä voidaan käyttää sairauksien hoidossa.
On tunnettua (DE-patenttijulkaisut 2 854354 ja 3 202 118), että stilbeenijohdannaisilla on farmakologisia vaikutuksia kasvainten, aknen, psoriasiksen ja muiden der-10 matologisten sairauksien paikallisessa ja systeemisessä hoidossa.
Nyt on todettu, että fosforihappovinyylibentsyyli-estereillä, joilla on kaava 1 15 R3 R6 ^r8 ^LaX^'T-9 R i4 jossa A on mahdollisesti Cx_4-alkyyliryhmillä substituoitu mety-leeni- tai etyleeniryhmä, 25 R1 ja R2 merkitsevät vetyatomia tai metyyliryhmää, R3 on vetyatomi, metyyli-, hydroksi- tai Cx_6-alkoksiryh-mä, R4 ja R5 merkitsevät vetyatomia, C3.4-alkyyli- tai metok-siryhmää tai halogeeniatornia, 30 R6 on vetyatomi, Cx.6-alkyyli- tai C3.6-sykloalkyyliryhmä, R7 on vetyatomi tai Cx.4-alkyyliryhmä, ja H8 ja R9 merkitsevät ryhmää -OR10 tai -NR11R12 , jolloin R10 on vetyatomi tai Cx_8-alkyyli-, fenyyli- tai bentsyy-liryhmä, 2 80044 R11 ja R12 merkitsevät vetyatomia, . 6-alkyyliryhmää tai yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyr-rolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmää, ja jolloin kulloinkin kaksi ryhmistä R10, R11 ja/tai R12 voivat myös 5 merkitä yhdessä etyleeni- tai propyleeniryhmää, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla on parempi vaikutusspektri.
Edullisina pidetään niitä yhdisteitä, joissa A on mahdollisesti metyyliryhmällä substituoitu metyleeni- tai 10 etyleeniryhmä, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, R3, R4 ja R5 merkitsevät vetyatomeja, R6 on vetyatomi tai me-tyyliryhmä ja R9 on hydroksi- tai Cx_4-alkoksiryhmä.
Tyypillisiä esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat 15 fosforihappo-4-[2—(5,6,7-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 2-naftyyli)-l-propenyyli]bentsyyliesteri, fosforihappo-4-[2-(2,3-dihydro-l,1,3,3-tetrametyyli-5(1H)-indenyy1i)-1-propenyy1i]bentsyy1iesteri, fosforihappo-4-[2-(2,3-dihydro-l,1,2,3,3-pentametyyli-20 5(lH)-indenyyli)-l-propenyyli]bentsyyliesteri, fosforihappo-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentame-tyyli-2-naftyyli)-l-propenyyli]bentsyyliesteri, fosforihappo-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksi-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-naftyy1i)-1-propenyy1i]bentsyy1iesteri, 25 fosforihappo-4-[2—(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimetoksi- 5.5.8.8- tetrametyyli-2-naftyyli)-l-propenyyli]bentsyylies-teri, fosforihappo-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,4-dimetoksi- 5.5.8.8- tetrametyyli-2-naftyyli)-l-propenyyli]bentsyylies-30 teri, fosforihappo-4-[2-(3-etyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-l-propenyyli]bentsyyliesteri, fosforihappo-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy-li-3-(2-metyylipropyyli)-2-naftyyli)-l-propenyyli]bentsyy-35 liesteri, 3 80044 fosforihappo-4-/2-(3-fluori-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/’2- (5,6,7,8-tetrahydro-1 -metoksi-3,5,5,8,8-pentametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri 5 fosforihappo-4-/2-5,6,7,8-tetrahydro-1 -metoksi-4,5,5,8,8-pentametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-hydroksi-3,5,5,8,8-pentametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-(1-heksoksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-10 tetrametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2- (1 -etoksi-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,3,5,5,8,3-heksame-tyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri 15 fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,4,5,5,8,8-heksame-tyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/“2- (5,6,7,8-tetrahydro-1 ,4-dimetoksi- 3,5,5,8,8-heksametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri 20 fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-8,8-dimetyyli-2-naf-tyyli)-1-propenyy1i/bentsyy1iesteri fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimetyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimetyyli-2-25 naftyyli)-1-etenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli -2-naftyyli)-1-etenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-metoksi-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-etenyyl j/bentsyyliesteri 30 fosforihappo-4-/i2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimetoksi-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-etenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,4-dimetoksi-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-etenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-metoksi-3,5,5,8,8-35 pentametyyli-2-naftyyli)-1-etenyyli/bentsyyliesteri 4 80044 fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-hydroksi-3,5,5,8,8-pentametyyli-2-naftyyli)-1-etenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy-li-2-naftyyli)-1-buten(1)yyli/bentsyyliesteri 5 fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-okten(1)yyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-syklopropyyli(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-etenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/3-metyyli-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tet-10 rametyyli-2-naftyyli)-1-buten(1)yyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyy-li-2-naftyyli)-1-buten(1)yyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-(2,3~dihydro-1 ,1,2,3,3,6-heksametyyli-5(1 H)-indenyyli)-1-etyyli/bentsyyliesteri 15 fosforihappo-4-/2-(2,3-dihydro-1,1,3,3,6-pentametyyli-5(1H)-indenyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-[2-(2,3-dihydro-1,1,3,3,6-pentametyyli-5(1 H) — indenyyli)-1-etenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2-(2,3-dihydro-1,1,2,3,3,6-heksametyyli-20 5(1H)-indenyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-/2- (2,3-dihydro-1 ,1,2,3,3-pentarnetyyli-6-propyyli-5(1H)-indenyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri fosforihappo-4-[2-(2,3-dihydro-1,1,2,3,3-pentametyyli-5(1H)-indenyyli)-1-etenyyli/bentsyyliesteri 25 fosforihappo-1-/'4-/'2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame- tyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/fenyyli/propyyliesteri fosforihappo-1 -/4-/2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyy1i-2-naf tyy1i)-1-propenyy1i]fenyy1i/pentyy1iester i fosforihappo-1-/4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-30 tyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/fenyyli/etyyliesteri fosforihappo/S-metyyli-l-/4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/fenyyli/etyyli/esteri fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-. . 2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyylidimetyyliesteri 35 fosforihappo-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyylietyyliesteri 5 80044 f osf orihappo-4-/2- (5,6,7,8-tetrahydro-5, 5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) -1-propenyy1i/bentsyylibutyy1iesteri fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) -1-propenyyli/bentsyylidioktyyliesteri 5 fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyylidibentsyyliesteri fosforihappo-4-/2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyylidifenyyliesteri fosforihappo-4-/2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-10 2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyylimetyyliesteri fosforihappo-4-/2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-etenyyli/bentsyylidietyyliesteri fosforihappo-4-/2-(2,3-dihydro-1,1,2,3,3-pentametyyli-5(1H)-indenyyli) -1-propenyyli/bentsyylidietyyliesteri 15 fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf tyy1i) -1-propenyy1 ijbentsyyliesteri-diamidi fosforihappo-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri-bis(metyyliamidi) fosforihappo-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-20 2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri-bis(dimetyyliamidi) fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri-bis(dietyyliamidi) fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri-bis-morfolidi 25 2-/4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyy li) -1-propenyyli/bentsyylioksi/-1,3,2-dioksafosfolaani-2-oksidi 2- /4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,7-tetrametyyli-2-naftyyli)- 1- propenyyli/bentsyylioksi/-1,3,2-dioksofosforinaani-2-ok-30 sidi 3- metyyli-2-/4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 2- naftyyli)-1-propenyyli/bentsyylioksi/-1,3,2-oksatsafosfo-laani-2-oksidi 3- metyyli-2-/^4-/2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-35 2-naftyyli)-l-propenyylij7bentsyylioksi7-l, 3,2-oksatsafosfo- rinaani-2-oksidi ja 1,3-dimetyyli-2-/4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame- tyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyylioksi/-1,3,2-diatsa-fosfolaani-2-oksidi.
6 80044
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R8 ja/tai R9 ovat OH-ryhmiä, voivat muodostaa suoloja 1 tai 2 moolin kanssa emästä. Sopivia suoloja ovat esimerkiksi ammonium-, alkalimetallisuolat, erityisesti natriumin, kaliumin ja 5 litiumin vastaavat suolat, maa-alkalimetallisuolat, erityisesti kalsiumin tai magnesiumin suolat sekä sopivien orgaanisten emästen, kuten alempien alkyyliamiinien, esim. metyyliamiinin tai etyyliamiinin, erityisesti sykloheksyy-liamiinin, substituoitujen alempien alkyyliamiinien, eri-10 tyisesti hydroksilla substituoitujen alkyyliamiinien, kuten dietanoliamiinin, trietanoliamiinin tai tris-hydrok-simetyyli)aminometäänin, piperidiinin tai morfoliinin kanssa muodostetut suolat.
Näitä uusia fosforihappovinyylibentsyyliestereitä 15 valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että
a) alkoholi, jolla on kaava II
R7 R3 R6
20 / 1 | Jf U 0H
A \ II
R1 R2 ^4 25
jossa A ja R1 - R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforylointireagenssin kanssa, jolla on kaava III
R8 i
30 0=P-R9 III
i
X
jossa R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halo-geeniatomi, imidatsoli-, N,N'-disykloheksyyli-isourea-, 7 80044 triklooriasetimidaatti-, p-tolueenisulfonyylioksi-, p-nit-rofenyylioksi- tai mesityylioksiryhmä tai ryhmä -0-P(0)R8R9, tai
b) kaavan II mukainen alkoholi saatetaan reagoimaan 5 hapettavissa olosuhteissa fosforylointireagenssin kanssa, jolla on kaava V
R8
0=P-R9 V
H
10 jossa R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, ja näin saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Reaktio a) tapahtuu yleensä -20 - 100°C:n välisessä 15 lämpötilassa, kulloinkin aina fosforylointireagenssin lajin mukaan.
Reaktiossa muodostuvat hapot, esimerkiksi halogee-nivedyt, sidotaan tarkoituksenmukaisesti emäksillä, jolloin käytetään ennen kaikkea tertiäärisiä typpiemäksiä, 20 kuten pyridiiniä, N,N-dimetyylianiliinia, 2-pikoliinia, 2,6-lutidiiniä, imidatsolia tai trietyyliamiinia, tai al-kalimetallien, edullisesti natriumin ja kaliumin hydridejä tai karbonaatteja. Happoa sitovana aineena voi tämän lisäksi toimia akryylinitriili.
25 Reaktiot suoritetaan tavallisesti käyttäen mukana laimenninta, esimerkiksi hiilivetyä, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä tai petrolieetteriä, polaarisia aproottisia liuottimia, kuten asetonia, 2-butanonia, ase-tonitriiliä, dimetyyliformamidia tai dimetyylisulfoksidia 30 tai eettereitä, kuten tetrahydrofuraania, dioksaania tai dimetoksietaania. Myös edellä mainitut tertiääriset typ-piemäkset voivat toimia (ylimäärin käytettyinä) liuottimina.
8 80044 8 9
Jos ryhmistä R tai R toinen tai molemmat merkitsevät hydroksyyliryhmää, niin silloin käytetään edullisesti triklooriasetimidaattimenetelmää, jolloin siis X merkitsee kaavassa (III) triklooriasetimidaattiryhmää. Tällöin kaavan 5 (II) mukaisen alkoholin annetaan reagoida vedettömän fosfo-rihapon tai kaavan (III) mukaisen fosforihappoesterin kanssa, jolloin X on hydroksyyliryhmä, triklooriasetonitriilin kanssa emäksen, kuten esim. trietyyliamiinin läsnä ollessa korkeintaan 75°C:n lämpötilassa, mahdollisesti liuottimessa, 10 kuten asetonitriilissä, jolloin kaavan (III) mukaiset tri-klooriasetimidaatit muodostuvat in situ.
Menetelmä b) suoritetaan edullisesti hiilitetraklo-ridissa ja 50-%:isessa natronlipeässä transferkatalyytti-sissä olosuhteissa. Katalysaattoreina toimivat erityisesti 15 kvartääriset ammoniumsuolat, kuten tetrabutyyliammoniumbro-midi.
Edellä esitettyjen, keksinnön mukaisten menetelmien mukaan valmistetut kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa ryh-mät R ja/tai R ovat hydroksyyliryhmiä, eristetään edulli-20 sesti ensiksi suoloina, edullisesti mono— tai bis-sykloheksyyli— ammoniumfosfaatteina, joista vapaat fosforihappomono- tai -diesterit voidaan vapauttaa käsittelemällä laimennetuilla mineraalihapoilla tai happamen ioninvaihtimen avulla.
Lähtöaineina käytettyjä kaavan (II) mukaisia alkoho- 25 leja saadaan pelkistämällä karboksyylihapot tai karboksyyli- happoesterit, joilla on kaava (IV) -
R
r3 r^Aco°R2°
JL IV
30 R1 R2 R4 jossa A, R^, R2, R3, R4, R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa 20 35 kuin edellä ja R on vety tai C1_4~alkyyliryhmä. Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 2 894 354 ja niitä voidaan valmistaa siinä kuvattujen menetelmien mukaisesti.
9 80044
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää niiden farmakologisten ominaisuuksien johdosta ihon, limakalvojen ja sisäelinten yleisesti levinneen syövän varhais-5 vaiheen (eli prekarsinoosin) ja syövän (eli karsinooman) paikallisessa sekä systeemisessä hoidossa ja myös ennaltaehkäisyssä, sekä aknen, psoriasiksen ja muiden dermatolo-gisten sairauksien, joissa esiintyy patologisesti muuttunutta sarveistumista, paikallisessa ja systeemisessä hoi-10 dossa sekä hoidettaessa reumaattisia sairauksia, erityisesti sellaisia, jotka ovat laadultaan tulehduksellisia tai degeneratiivisia ja jolloin sairautta esiintyy nivelissä, lihaksissa, jänteissä ja muissa osissa liikuntaelimiä. Edullisina pidettyjä indikaatioalueita ovat dermatologis-15 ten tautien ohella yleisesti levinneen syövän varhaisvaiheen ja kasvainten terapeuttinen ja ennaltaehkäisy sekä artriittisten sairauksien hoito. Dermatologinen aktiviteetti, esimerkiksi aknen hoidossa, voidaan osoittaa mm. määrittämällä ihomatoja hajottava aktiviteetti sekä kyky vä-20 hentää rakkuloiden lukumäärää Rhino-hiiri-kokeessa. Tätä menetelmää on kuvattu julkaisuissa "L. H. Kligman et ai., ; The Journal of Investigative Dermatology 73 (1979), ss.
354 - 358" ja "J. A. Mezick et ai., Methouds of Dermatolo-gy (Ed. Maibach, Lowe), Voi. 2. ss. 59 - 63, Karger, Basel 25 1985". Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden anti- artriittinen eli niveltulehdusta estävä vaikutus voidaan määrittää tavanomaisella tavalla eläinkokeilla käyttäen apu-aine-niveltulehdus-mallia. Estävä vaikutus esi-pahanlaatuis-ten vaurioiden muodostumisessa ja kehittymisessä voidaan osoit-30 taa esimerkiksi käyttämällä seuraavia testimalleja. Keksinnön mukaiset yhdisteet pysäyttävät hamsterin henkitorvi-kudoksessa in vitro A-vitamiinin puutoksen jälkeen esiinty-;.· vän sarveistumisen. Tämä sarveistuminen kuuluu syövän syn nyn varhaisvaiheeseen, joka voidaan estää vastaavalla 10 80044 tekniikalla in vivo sen alettua kemiallisten yhdisteiden tai voimakkaan säteilyn vaikutuksesta tai virusten aiheuttaman solun transformaation eli solun muutoksen jälkeen, kaavan (I) mukaisilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Tä-5 tä menetelmää on kuvattu julkaisuissa "Cancer Res. 36, 964-972 (1976)" tai "Nature 250, 64-66 (1974)" ja "Nature 253, 47-50, (1975)".
Tämän lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet estävät tiettyjen, pahanlaatuisiksi muuttuneiden so-10 lujen lisääntymisen. Tätä menetelmää on kuvattu julkaisussa "J. Natl. Cancer Inst. 60 (1968), ss. 1035 - 1041, Experimental Cell Research 117 (1978), ss. 15 - 22" ja "Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77 (1980), ss. 2936 - 2940". Edelleen kiinnitettäköön huomiota forboliestereihin kohdistuvien an-15 tagonististen vaikutusten määritykseen, kuten julkaisussa "Cancer Res. 37 (1977), ss. 2196 - 2201" kuvataan.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää paikallisessa ja systeemisessä hoidossa terpeuttisina aineina tai lääkevalmisteina, jotka sisältävät vaikuttavana aineena 20 kaavan (I) mukaista yhdistettä tavanomaisten kantaja-aineiden tai laimennusaineiden ohella.
Terapeuttisten aineiden tai valmisteiden valmistus tapahtuu käyttäen tavanomaisia nestemäisiä tai kiinteitä ; kantaja-aineita tai laimennusaineita ja tavanomaisella ta- 25 valla käytettyjä farmaseuttis-teknisiä apuaineita, halutun annostelutavan mukaisesti sekä käyttöön soveltuvana annostuksena, tavanomaisella tavalla esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavaan aineeseen sinänsä tällaisissa valmisteissa tavanomaisia kiinteitä tai nestemäisiä kantaja-aineita ja 30 apuaineita.
Aineet voidaan vastaavasti annostella suun kautta, paikallisesti tai parenteraalisesti. Tällaisia valmisteita ; * ovat esimerkiksi tabletit, kalvotabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset tai suspensiot, in-‘ * 35 fuusio- tai injektioliuokset, sekä tahnat, salvat, geelit, emulsiovoiteet, pesunesteet, jauhteet, liuokset tai emul-• : siot ja sprayt.
il 80044
Terapeuttisesti aineet voivat sisältää keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä paikallisessa käytössä 0,001 - l%:n konsentraationa, edullisesti 0,001 - 0,1 %:n konsentraationa, ja systeemisessä käytössä edullisesti 5 kerta-annoksena, joka on 0,1 - 50 mg; ja ne voidaan annostella päivittäin joko yhtenä tai useampana kerta-annoksena aina sairauden lajin ja vaikeusasteen mukaan.
Tavallisesti käytettyjä farmaseuttisia teknisiä apuaineita ovat esimerkiksi paikallisessa käytössä alkoholit, 10 kuten isopropanoli, oksetyloitu risiiniöljy tai oksetyloitu hydrattu risiiniöljy, polyakryylihappo, glyseriinimonostea-raatti, parafiiniöljy, vaseliini, villarasva, polyetyleeni-glykoli 400, polyetyleeniglykoli 400-stearaatti sekä etok-siloitu rasva-alkoholi, systeemisessä käytössä maitosokeri, 15 propyleeniglykoli ja etanoli, tärkkelys, talkki, polyvinyy-lipyrrolidoni. Valmisteisiin voidaan mahdollisesti lisätä antioksidanttia eli hapetuksen estoainetta, esimerkiksi to-koferolia sekäbutyloitua hydroksianisolia tai butyloitua hydroksitolueenia tai makua parantavia lisäaineita, stabi-20 lointiaineita, emulgointiaineita, liukuaineita jne. Edellytyksenä on, että kaikki farmaseuttisten valmisteiden valmistuksessa käytetyt aineet ovat toksikologisessa mielessä sopivia ja käytettyjen vaikuttavien aineiden kanssa siedettyjä.
25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusesimerkkejä
Esimerkki 1
Fosforihappo-4-/’2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tet-rametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri, mono-sykloheksyyliammoniumsuola 30 25,3 graan (75,7 mmol) 4-/Ϊ2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/bentsyylial-koholia ja 16,5 g:aan (0,15 mol) triklooriasetonitriiliä tiputettiin 55 minuutin sisällä liuos, joka koostui 6,06 g:sta (0,06 mol) vedetöntä fosforihappoa, 12,2 g:sta 12 80044 (0,12 mol) trietyyliamiinia, 45,3 g:sta asetonitriiliä ja 0,45 ml:sta vettä. Lämmitettiin lyhyesti 50°C:seen ja annettiin seistä yön ajan huoneen lämpötilassa.
Kaadettiin 75 ml:aan vettä, uutettiin eetterillä, 5 kunnes eetterifaasi ei enää värjäytynyt keltaiseksi (noin 5 x 75 ml eetteriä) ja vesifaasi haihdutettiin 30-40°C:n haudelämpötilassa. Lisättiin 6 g sykloheksyyliamiinia ja 60 ml asetonia, annettiin seoksen seistä yön ajan jääkaapissa ja muodostuneet kiteet suodatettiin. Sen jälkeen kun 10 oli kuivattu vakuumikuivauskaapissa 30°C:ssa fosforipentok-sidilla, saatiin 16 g raakatuotetta.
5 g tätä raakatuotetta liuotettiin 100 ml:aan 1:1 seosta, joka koostui kloroformista ja vedestä. Suodatettiin liukenemattomista aineosista erilleen ja maitomaisen samean 15 suodoksen annettiin seistä kahden päivän ajan, jolloin suurin osa kloroformia haihtui ja muodostui väritön kiteinen sakka, joka suodatettiin. Sen jälkeen kun oli kuivattu fos-foripentoksidilla, saatiin 1,5 g otsikon yhdistettä, jonka sp. oli 235-239°C.
20 Esimerkki 2
Fosforihappo-4-/2- (2,3-dihydro-1 ,1 ,2,3,3,-pentame-tyyli-5(1H)-indenyyli)-1-propenyyli/bentsyyliesteri, bi-sykloheksyyliammoniumsuola
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 saatiin 10 g:sta 25 (29 mmol) 4-/"2 - (2,3-dihydro-1 ,1,2,3,3-pentametyyli-5 (1 H) - indenyyli)-1-propenyyli/bentsyylialkoholia, 2,2 g:sta (23 mmol) fosforihappoa, 8,2 g:sta (57 mmol) triklooriase-tonitriiliä ja 4,5 g:sta (45 mmol) sykloheksyyliamiinia, 2,2 g otsikon yhdistettä, jonka sp. on 206-210°C.
30 Esimerkki 3
Fosforihappo-4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli^bentsyylidietyyliesteri
Seokseen, jossa oli 7 g (20 mmol) 4-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-propenyyli/-35 bentsyylialkoholia, 12 ml hiilitetrakloridia, 0,16 g tetra-butyyliammoniumbromidia ja 6 ml 50-%:ista natronlipeää, 13 80044 tiputettiin jäällä jäähdyttäen liuos, joka koostui 3,5 g:sta (25 mmol) dietyylifosfiittia 6 ml:ssa hiilitetrakloridia. Sekoitettiin kolmen päivän ajan huoneen lämpötilassa. Uutettiin 30 ml:11a metyleenikloridia, orgaaninen faasi pes-5 tiin 10 ml :11a 2-%:ista suolahappoa ja kaksi kertaa 10 ml:11a vettä, kuivattiin (Na2SO^:llä) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen pentaanista ja vielä kerran petrolieet-teristä. Näin saatiin 0,3 g otsikon yhdistettä, jonka sp. oli 70-74°C; puhtausaste 98 % HPLC:n mukaan (C 18 käänteis-10 faasi; heksaani/etanoli/0,1 % etikkahappoa; 100 ml/rain).

Claims (2)

1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten fosfori-happovinyylibentsyyliestereiden valmistamiseksi, joilla 5 on kaava I R7 R3 R6 ^r8
10. I T I R R2 R R4 15 jossa A on mahdollisesti C1 _4-alkyyliryhmillä substituoitu mety-leeni- tai etyleeniryhmä, R1 ja R2 merkitsevät vetyatomia tai metyyliryhmää, R3 on vetyatomi, metyyli-, hydroksi- tai C3_6-alkoksiryhmä, 20 R4 ja R5 merkitsevät vetyatomia, C3_4-alkyyli- tai metoksi-ryhmää tai halogeeniatomia, R6 on vetyatomi, C3_6-alkyyli- tai C3 _ 6 -sykloalkyyliryhmä, R7 on vetyatomi tai Cx_4-alkyyliryhmä, ja R8 ja R9 merkitsevät ryhmää -OR10 tai -NR11R12 , jolloin 25 R10 on vetyatomi tai C3_8-alkyyli-, fenyyli- tai bentsyy-liryhmä, R11 ja R12 merkitsevät vetyatomia, C3_6-alkyyliryhmää tai yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmää, ja jolloin 30 kulloinkin kaksi ryhmistä R10, R11 ja/tai R12 voivat myös merkitä yhdessä etyleeni- tai propyleeniryhmää, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että a) alkoholi, jolla on kaava II is 80044 11 R1 R2 10 jossa A ja R1 - R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforylointireagenssin kanssa, jolla on kaava III R® 0=P-R9 III l
15 X jossa R® ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halo-geeniatomi, imidatsoli-, N,N'-disykloheksyyli-isourea-, triklooriasetimidaatti-, p-tolueenisulfonyylioksi-, p-20 nitrofenyylioksi- tai mesityylioksiryhmä tai ryhmä -0-P(0)R®R9, tai b) kaavan II mukainen alkoholi saatetaan reagoimaan hapettavissa olosuhteissa fosforylointireagenssin kanssa, jolla on kaava V 25 R® i 0=P-R9 V H jossa R® ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä, 30 ja näin saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa i6 80 044 A on mahdollisesti metyyliryhmällä substituoitu metyleeni-tai etyleeniryhmä, R3 , R4 ja R5 merkitsevät vetyatomeja, R6 on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja 5 R9 on hydroksi- tai Cx.4-alkoksiryhmä. >1 i7 80 0 44
FI853623A 1984-09-22 1985-09-20 Foerfarande foer framstaellning av fosforsyravinylbensylestrar anvaendbara som laekemedel. FI80044C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3434945 1984-09-22
DE3434945 1984-09-22
DE19843438386 DE3438386A1 (de) 1984-09-22 1984-10-19 Phosphorsaeurevinylbenzylester, ihre herstellung und verwendung
DE3438386 1984-10-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853623A0 FI853623A0 (fi) 1985-09-20
FI853623L FI853623L (fi) 1986-03-23
FI80044B true FI80044B (fi) 1989-12-29
FI80044C FI80044C (fi) 1990-04-10

Family

ID=25825026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853623A FI80044C (fi) 1984-09-22 1985-09-20 Foerfarande foer framstaellning av fosforsyravinylbensylestrar anvaendbara som laekemedel.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4659701A (fi)
EP (1) EP0176050B1 (fi)
AU (1) AU573389B2 (fi)
CA (1) CA1339138C (fi)
DE (2) DE3438386A1 (fi)
FI (1) FI80044C (fi)
HU (1) HU193818B (fi)
IL (1) IL76455A (fi)
NO (1) NO853697L (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177241A (en) * 1987-12-31 1993-01-05 Bronstein Irena Y Synthesis of 1,2-dioxetanes and intermediates therefor
EP0303713B2 (en) * 1987-02-23 1997-07-30 Shiseido Company Limited Percutaneous absorption promoter and dermatologic preparation for external use
US5057502A (en) * 1987-06-02 1991-10-15 Walsh William E Composition and topical and systemic treatments of conditions caused by heavy, oily or greasy secretions
DE3726806A1 (de) * 1987-08-12 1989-02-23 Basf Ag Arylphosphorderivate, ihre herstellung und verwendung
US6670344B2 (en) * 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts
US20050153939A1 (en) * 2003-09-10 2005-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono-and di-organic amine salts, mono-and di-amino acid salts, and mono-and di-amino acid ester salts
WO2017031157A1 (en) 2015-08-18 2017-02-23 Mateon Therapeutics, Inc. Use of vdas to enhance immunomodulating therapies against tumors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
DE3202118A1 (de) * 1982-01-23 1983-07-28 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0176050B1 (de) 1989-01-25
EP0176050A3 (en) 1986-10-08
HUT40449A (en) 1986-12-28
NO853697L (no) 1986-03-24
HU193818B (en) 1987-12-28
AU4783785A (en) 1986-03-27
IL76455A (en) 1989-01-31
DE3567873D1 (en) 1989-03-02
AU573389B2 (en) 1988-06-09
IL76455A0 (en) 1986-01-31
EP0176050A2 (de) 1986-04-02
DE3438386A1 (de) 1986-04-03
CA1339138C (en) 1997-07-29
FI80044C (fi) 1990-04-10
FI853623A0 (fi) 1985-09-20
US4659701A (en) 1987-04-21
FI853623L (fi) 1986-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88025C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat
US4806558A (en) Diarylacetylenes and their use in treating acne
US4760174A (en) Tetralin derivatives, their preparation and their use
EP0235796B1 (en) Dibenz [b,e] oxepin derivative and antiallergic and antiinflammatory agent
US4551475A (en) Pharmaceutical preparations for topical application which contain salts of alkanecarboxylic acids
IE55485B1 (en) Triphenylimidazolyloxyalkanoic acids and their derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
HU193343B (en) Process for production of derivatives izoxalols
FI80044B (fi) Fosforsyravinylbenzylestrar, deras framstaellning och anvaendning.
EP0503582B1 (en) Glycyrrhetic acid derivatives
KR0171570B1 (ko) N-헤테로사이클릭프로필리덴-1,1-비스포스폰산,이의제조방법및약제학적조성물
US5244917A (en) Substituted naphthofurans as anti-inflammatory agents
US4421927A (en) New cinnamoyl-cinnamic acid derivative, and its use as pharmaceutical
US4539326A (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
WO1989003682A1 (en) Benzothiazine dioxide derivatives
US6903080B2 (en) Disease treatment with novel phospholipid derivatives
US5256694A (en) Diarylacetylenes, their preparation and their use
NZ191346A (en) Furyl substituted polyenes intermediates and pharmaceutical compositions
RU2090559C1 (ru) Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
JPH0557277B1 (fi)
US4166125A (en) 2-oxo-phenylbutanoic acid derivatives
EP3967683A1 (en) Substituted fluorine-containing imidazole salt compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and use thereof
JPS6185395A (ja) 燐酸ビニルベンジルエステル及びその製法
NO792590L (no) Alfa-aminofenyleddiksyrederivater.
EP0158170B1 (en) Erythromycin a salt with mucosecretolytic and fluidizing activity, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5574170A (en) Ketorolac derivatives with considerably reduced gastro-intestinal irritation and ulceration

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT