NO843799L - Insulinderivater som er modifisert i stilling b30, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse samt farmasoeytisk middel til behandling av diabetes mellitus - Google Patents
Insulinderivater som er modifisert i stilling b30, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse samt farmasoeytisk middel til behandling av diabetes mellitusInfo
- Publication number
- NO843799L NO843799L NO843799A NO843799A NO843799L NO 843799 L NO843799 L NO 843799L NO 843799 A NO843799 A NO 843799A NO 843799 A NO843799 A NO 843799A NO 843799 L NO843799 L NO 843799L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- insulin
- formula
- alkyl
- physiologically tolerable
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 120
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title abstract description 8
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 17
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 34
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 32
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 108700028250 desoctapeptide- insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006313 (C5-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 7
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 7
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 7
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 6
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000006655 (C3-C8) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 2
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- UTJHMQILOJYRSZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CC(=O)N(O)C1=O UTJHMQILOJYRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 101150072448 thrB gene Proteins 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Ved terapi av Diabetes mellitus administreres idag paren-teralt vanligvis tilberedninger av det bloksukkersenkende hormon insulin. Den spesielle natur av insulin og dets metabolisme medfører at virkningsvarigheten av en enkel oppløsning bare er meget kort, da altså for vedvarende blodsukkerkontroll hos diabetikeren må det enten appliseres en permanent infusjon med doseringsapparater flere ganger daglig infusjoner eller forsinket virksomt insulintilbered-ning. Som forsinkelsesprinsipper er det derved av spesiell betydning slike tilstandsformer av insulin som ved injek-sjonsstedet er tungt oppløselig (f.eks. krystallinsk eller amorft). Å regne hertil er eksempelvis sink-insulinkrystaller eller protamin-insulinkrystaller som under deres lang-somme gjenoppløsning frigjør insulin over et visst tidsrom.
Nå har det ved terapien vist seg som meget hjelpsomt å ha forskjellige insulinpreparater til disposisjon som i deres virkningskarakteristikk kommer mest mulig nær den enkelte pasients behov. I sammenheng med ikke-optimal innstilling diskuteres ved siden av umiddelbare effekter som hyper-
eller hypoglykemier spesielt de diabetiske senkomplikasjoner hvortil det hører retinopati, neuropati, nefropati, mikro-
og makroangiopati.
Insulinmangelen hos diabetikeren fører til at kroppen ikke mere kan oppnå dens naturlige og hormonelle likevekt.
Oppfinnelsens oppgave er å tilveiebringe et insulinderivat respektivt et tilsvarende farmasøytisk middel hvormed man bedre kan nærme seg den naturlige hormonelle likevekt i en diabetisk tilstand og hvorved denne bedre lar seg opprett-holde enn ved administrering av insulin i de hittil vanlige former.
Denne oppgave løses ifølge oppfinnelsen ved hjelp av insulinderivater, hvis C-terminale aminosyre i stilling B30 er for-estret respektivt med et farmasøytisk middel som erkarakterisert vedat det inneholder dette insulinderivat som
virksomt stoff.
Noen i stilling B30 forestrede humaninsuliner samt fremgangsmåter til deres fremstilling ble allerede omtalt som mellomprodukter ved sémisyntesen av humaninsulin. således er humaninsulin ThrB^^>-OBut eksempelvis kjent fra US-PS 4.320.196 og 4.320.197. I GB-A 2.069.502 omtaltes humaninsulin Thr B3 0 -OMe, humaninsulin Thr B3 0-OEt, humaninsulin Thr<B30->O-(2,4,6-trimetylbenzyl) samt humaninsulin ThrB (But)-OBu<t>. Fra EP-A 45.187 er det kjent humaninsulin (B30)amid.
Oppfinnelsen vedrører insulinderivatet med formel I
hvori
a) R1 betyr H,
R betyr resten av en nøytral, genetisk koderbar L-aminosyre, hvis eventuelt tilstedeværende OH-gruppe kan foreligge fri eller beskyttet med en fysiologisk tålbar gruppe og
R betyr en fysiologisk tålbar karboksygruppeblokkerende
N
nøytral gruppe S ,
b) R1 betyr H-Phe,
bl)R~^ betyr resten av en nøytral, genetisk koderbar L-aminosyre med unntak av Thr, idet en eventuell tilstedeværende OH-gruppe kan være fri eller beskyttet med en fysiologisk tålbar gruppe og
31
R har den under a) angitte betydning,
b2) R<30>betyr Thr,
B3 0
b2.1) idet OH-gruppen av Thr foreligger ubeskyttet
og J.R31 betyr en fysiologisk tålbar nøytral gruppe -NRaR
eller -0R°, hvori
R og R er like eller forskjellige og betyr (C1-C6)-alkyl, ( C3~ CQ)-cykloalkyl, (C6-C1Q)-aryl, (C7~C11)-aralkyl, (C3-Cg)-heteroaryl eller -(CH2-CH2-0-)mR med m = 1 til ca. 120 og R = (C^-C^)-alkyl, idet Ra også kan være hydrogen og idet disse grupper i aryldelen også kan være beskyttet med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra rekken halogen, nitro, (C^-C^ )-alkoksy, metylendioksy og (C^-C^ )-alkyl eller Ra og R<b>betyr sammen -(CH2)n- med n = 4-6, hvori en metylengruppe også kan være erstattet med 0 eller NH og
R<c>betyr propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, (C5-Cg)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, (c6_c10)-aryl, (Cy-C^ )-aralkyl, (C3-Cg )-heteroaryl eller (CH2-CH2-0-)mR med m = 1 til ca. 120 og R = (C^-C^)-alkyl, idet disse grupper i aryldelen også kan være substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter fra rekken halogen, nitro, (C^-C^)-alkoksy, metylendioksy og (C^-C^ )-alkyl,
B3 0
b2.2) idet Thr foreligger som tert-butyleter ogR<3>betyr en fysiologisk tålbar nøytral gruppe -NRaR
c ci b
eller -OR , hvori R og R har den under pkt. b2.1) angitte betydning og R også kan bety hydrogen og R<c>betyr (C-^-C^ )-alkyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, (C5-C6)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, (Cg-C10)-aryl, (C7-C11)-aralkyl, (C3-Cg)-heteroaryl eller
(CH2-CH2-0-)mR, hvori m og R har ovennevnte betydning, idet disse grupper i aryldelen kan være substituert med en eller flere substituenter fra rekken halogen, nitro, (C-L-C4 )-alkoksy, metylendioksy og (C^-C^)-alkyl,
b2.3) idet OH-gruppen av Thr B3 0 kan være substituert med en fysiologisk tålbar gruppe fra rekken (C^-C^)-alkyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, (C5~Cg)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, (Cg-C10 )-aryl, (Cg-C^ )-aralkyl, (C^-Cg)-heteroaryl, formyl, (C^-C^)-alkanoyl og (C7~C11)-aroyl, som i aryldelen kan være substituert som angitt under pkt. b2.1) for Ra og R<b>eller en annen i peptidkjemien vanlig fysiologisk tålbar rest er beskyttet og
R<3>^ har den under pkt. a) angitte betydning eller
B3 0
b2.4) idet OH-gruppen av Thr foreligger beskyttet ved hjelp av acetyl eller benzyl og
R 31 betyr en fysiologisk tålbar, nøytral gruppe -NR ci Rb eller -0R<C>, hvori Ra og R<b>, bortsett fra R<b>= (C?-C^g)-aryl, har den under pkt. b2.1) angitte betydning og hvori R<c>har den under pkt. b2.2) angitte betydning, samt deres fysiologisk tålbare salter.
Genetisk koderbare er følgende L-aminosyrer:
Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gin, Cys, Met, Arg, Lys, His, Tyr, Phe, Trp, Pro (nøytrale aminosyrer understreket).
De nøytrale grupper S N, som blokkerer den frie karboksy-funksjon ved den C-terminale ende av B-kjeden i forbindelsen ifølge oppfinnelsen, forstår man fysiologisk tålbare uladede grupper fremfor alt ester- og amidgrupper eller andre COOH-beskyttelsesgrupper, slik det eksempelvis er omtalt i Bodanszky et al.,"Peptide Synthesis", 2. utgave (1976)
John Wiley & Sons, fortrinnsvis grupper med formel -NRaR eller -OR , hvori R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, (C-^-Cg )-alkyl, (C^-Cg)-cykloalkyl, (Cg-C1Q)-aryl, (C-,-C11)-aralkyl, (C^-Cg )-heteroaryl eller
-(CH2-CH2-0)mR med m = 1 til ca. 120 og R = (C^-C^)-alkyl, idet disse grupper i alkyldelen også kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra rekken halogen, nitro, (C-^-C^ )-alkoksy, metylendioksy
og (C1~C4)-alkyl eller R å og R bbetyr sammen -(CH2)n- med n = 4-6, hvori en metylengruppe også kan være erstattet med 0 eller NH og R<C>betyr (C^-Cg)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, (Cg-C10)-aryl, ( C- j- cn )-aralkyl, (C3~Cg )-hetero-
aryl eller den ovennevnte rest (CH2CH2-0-)mR, idet aryl-resten kan være substituert som ved Ra og R°.
Som OH-beskyttelsesgruppe for Ser, Thr resp. Tyr kommer det på tale fysiologisk tålbare grupper fra rekken (C-^-Cg)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, (Cg-C10)-aryl, (Cg-C^ )-aralkyl, (C3-C9 ) -heteroaryl, (C-^-Cg )-alkanoyl og (C^-C^)-aroyl eller er beskyttet av en annen i peptidkjemien vanlig fysiologisk tålbar rest (sml. f.eks. Bodanszky et al., sitert ovenfor).
I ovenstående forbindelse og også i det følgende forstås med (C-^-Cg)-alkyl eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, amyl eller heksyl,
med (C3~Cg)-cykloalkyl eksempelvis cyklopropyl, cyklo-butyl, cykloheksyl osv.,
med (C,-C, n)-aryl eksempelvis fenyl eller naftyl, fortrinns-fa 11)
vis fenyl,
med (C^-C-^)-aralkyl eksempelvis benzyl, fenetyl, o.l.,
med (C3~Cg)-heteroaryl eksempelvis pyridyl, pyrrolidyl, pyrimidinyl, morfolinyl, pyrazinyl, imidazolyl, indolyl eller kinolinyl,
med (C-j^-Cg)-alkanoyl eksempelvis formyl, acetyl, propionyl, butyryl osv. og
med (C-y-C^)-aroyl eksempelvis benzoyl, naftoyl eller toluyl.
Insulinderivater som i stilling Bl har fenylalanin er spesielt foretrukket. Videre er slike foretrukket som i stilling B30 har Ala, Thr eller Ser.
A-kjeden og kjeden (B2-30) av forbindelsen ifølge oppfinnelsen har hensiktsmessig sekvensen av storfe- eller svineinsulin, spesielt imidlertid humaninsulin.
Foretrukket er også insulinderivater hvori R<31>betyr alkoksy eller aralkoksy resp. -0(CH2CH2-0)mR.
Foretrukkede OH-beskyttelsesgrupper for Ser, Thr eller Tyr er (C1~Cg)-alkyl, (C^-Cg)-alkanoyl eller (C^-C^)-aralkyl.
I rekken av insulinderivater ifølge oppfinnelsen skal det eksempelvis nevnes nedenstående forbindelser, uten at dermed oppfinnelsen er begrenset til disse: Bl t
Des-Phe -svineinsulin-(B30)-OBu
Bl t
Des-Phe -humaninsulin-(B30)-OBu
Bl
Des-Phe -svineinsulin-(B30)-OCH.,
Bl
Des-Phe -humaninsulin-(B30)-OBZL
Svineinsulin-(B3 0)-O-cykloheksyl
Humaninsulin-(B30)-
Storfeinsulin-(B3 0)~0CH3
Svineinsulin<->(B3 0)-0-(CH2-CH2-0-)2u<C>2<H>5 Humaninsulin- (B30 ) -NH-C-H,-
B30 B30
Des-Thr -humaninsulin-Val -O-C-H-B30 B30
Des-Thr -humaninsulin-Val -NH_
Humaninsulin
Humaninsulin-(B3 0)-NH-(CH2-CH2-0)3Q-CH3 Humaninsulin-(B3 0)-N(CH3)
Humaninsulin-(B30)-OBZL
Humaninsulin
Humaninsulin-Thr (Et)OEt
Humaninsulin-Thr<B3>°(CH3)0CH3
Humaninsulin-(B30)-0-(CH2)5CH3
Humaninsulin-Thr(Ac)O-Et
Humaninsulin-Thr(Bz)0Bu<t>
Humaninsulin-(B3 0)■
Humaninsulin-(B3 0)-
B3 0
Humaninsulin-Thr (FOR)-OPr
Humaninsulin-(B3 0)-NH2
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av insulinderivater med formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat
a) et Des-oktapeptid (B23-30)-insulin med formel II,
hvori R"'" betyr Phe eller en binding og S betyr en proton-solvolytisk eller ved B-eliminering avspaltbar aminobeskyt-telsesgruppe som tert-butyloksykarbonyl-(Boe), tert-amyl-oksykarbonyl-(Aoc) eller metylsulfonyletyloksykarbonyl-(Msc)-rest,
kondenseres med et peptid med formel III
hvori R31"1 eller R<3>^ har ovennevnte betydning, betyr hydrogen, Bzl eller Bu~ og S3 betyr en uretanbeskyttelses-gruppe som Boe, Moe, Fmoc eller Z og tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes på i og for seg kjent måte eller b) et Des-B30-insulin med formel I, hvori R betyr H eller H-Phe og C-terminusen R^-R3"*" sammen betyr OH,
omsettes i nærvær av trypsin eller en trypsinlignende endopeptidase med en forbindelse med formel IV
hvori R3^ og R<3>"'" har ovennevnte betydning og
deretter avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe på i og for seg kjent måte og
de ifølge pkt. a) eller b) oppnådde forbindelser overføres eventuelt til deres fysiologisk tålbare salter.
Ved fremgangsmåtevariant a) omsetter man eksempelvis N<0>^,
ctBl
N -Bis-Boc-derivat av et Des-oktapeptid-(B23-30)-insulin analogt den i US-PS 4.029.642 omtalte fremgangsmåte direkte med en ekvivalent av en forbindelse med formel III, idet det som kondensasjonsmiddel tjener dicykloheksylkarbodiimid i lite overskudd i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol.
Da ved denne fremgangsmåtevariant vanligvis ingen beskyttelse av karboksylgruppen er nødvendig, bortfaller normalt også beskadigelsen av insulinderivatet så vel ved forestringen som også ved den alkaliske forsåpning. Ikke omsatt Des-oktapeptid og et peptid som oppstår ved kondensasjon av IV med Asp -OH er på grunn av den forskjellige molekylstørrelse og ladningstall lett adskillbare ved fordelingskromatografi på "Sephadex"-LH20 eller ved gelkromatografi på "Sephadex"-G75 eller G50 superfine.
Til avspaltning av tert-butylbeskyttelsesgruppen må reak-sjonsproduktet bare behandles med trifluoreddiksyre i 30-
60 minutter ved værelsetemperatur. Denne reaksjon beska-diger ikke insulinderivatet. Velger man som N-beskyttelsesgruppe metylsulfonyletyl-oksy-karbonylresten, så er det til avspaltning ved6-eliminering nødvendig en alkalibehand-ling. Reaksjonsbetingelsene er således (f.eks. 0,IN NaOH,
0°C, 5 sek.), at insulinderivatet ikke beskadiges. Det som utgangsprodukt anvendte NaAl, NaB1-Bis-Boc-Des-B23_30-oktapeptid-insulin fra svin fremstilles eksempelvis på følgende måte: Svineinsulin omsettes i en blanding av dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og vann i nærvær av N-etylmorfolin med overskytende tert-butyloksykarbonyl-N-hydroksysuccinimid-ester. Derved oppstår det ventede NaA1, NaBl, N<eB29->Tris-Boc-insulin.
Til oppløsningen av denne forbindelse i dimetylformamid
og tris-puffer (pH 7,5) settes trypsin i små porsjoner så lenge inntil det i elektroforese ikke mer er å se utgangs-produktet. N01^, N^^-Bis-Boc-Des-B^^Q-oktapeptid-insulin renses ved fordelingskromatografi på "Sephadex" LH20 .
Denne forbindelse bringes nå til reaksjon med et mol av pep-tidet med formel III, som fremstilles på i og for seg kjent måte etter metodene fra peptidkjemien, 1-2 mol 1-hydroksybenzotriazol og ca. 0,9 mol dicykloheksylkarbodiimid i dimetylformamid ved ca. pH 7-8 (sml. Chem. Ber. 103 (1970), side 788).
Råproduktet renses ved fordelingskromatografi og befris ved behandling med trifluoreddiksyre/anisol ved værelsetemperatur for beskyttelsesgruppene. Etter felling med eter isoelektrisk felling fra vann og kromatografi på "Sephadex" G75 eller G50 superfine er forbindelsen ren elektroforetisk og kan på kjent måte bringes til krystallisasjon. Således fremstilte insulinderivat er biologisk fullaktivt.
Des-Phe Bl-insulinet som utgangsforbindelser for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er eksempelvis kjent fra DE-PS 20 05 658 eller fra EP-A 46.979.
De ved fremgangsmåtevariant b) som utgangsforbindelser anvendte Des-B30-insuliner er eksempelvis kjent fra EP-A 46.979 eller Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 359 (1978) 799. Det ved variant b) anvendte utgangsmateriale med formel IV fremstilles på i og for seg kjent måte etter metoder fra peptidkjemien.
Des-B30-insulinet og forbindelsen med formel IV kondenseres med hverandre analogt til den i US-PS 4.320.196 omtalte fremgangsmåte i nærvær av trypsin eller en trypsinlignende endopeptidase i et organisk-vandig oppløsningsmiddelsystem ved pH 5-9 og en temperatur fra 20-40°C. Det dannede insulinderivat kan isoleres etter de vanlige metoder fra peptidkj emien.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen syntetiseres analogt til de eksempelvis i BG-A 2.069.502, EP-A 56.951, WO 82/4069, DE-A 31.29.404 eller WO 83/1074 omtalte semi-syntetiske fremgangsmåter til fremstilling av den kjente insulin-(B30)-ester.
31
Ammosyreestere med formel IV, hvori R betyr en alkyl-polyoksyetylenoksykjede fremstilles analogt til den i EP-A 27.161 omtalte fremgangsmåte. Andre forbindelser med formel IV er kjent eller kan fremstilles analogt de kjente fremgangsmåter.
Alle de nevnte insulinderivater med formel I har felles
at ved blokkering av (B30)-karboksygruppen får molekylet effektivt en ekstra positiv ladning, som gir det et i retning nøytralpunktet forskjøvet isoelektrisk punkt.
Alt etter derivat måles isoelektriske punkter mellom 5,8
og 7,3 i den isoelektriske fokusering. Dermed er derivatene mindre oppløselig i nøytralområdet enn nativt insulin eller proinsulin som har deres isoelektriske punkt og dermed området for maksimal uoppløselighet ved pH = 5,4, mens de i nøytralområdet normalt foreligger oppløst.
Oppløselighetsegenskapene av insulin og proinsulin lar seg i området over det isoelektriske punkt, dvs. i det terapeutisk spesielt interessante nøytralområdet, påvirker ved tilsetning av sinkioner. Sink virker derved som depotprinsipp således at det stabiliserer den heksamere tilstand av insulinet samt dets krystalliseringstendens.
I subkutane vev oppløser disse aggregater seg igjen.
Et ytterligere vanlig depotprinsipp er krystallisering av insulin eller proinsulin som kompleks med et basisk protein, f.eks. globin eller protamin.
Ved anvendelse av proinsuliner i oppløsning eller i forbindelse med en av de omtalte depotprinsipper krever det en ytterligere proteolytisk avbygning for å frigjøre nativt, full virksomt insulin. Intakt proinsulin har bare ca. 1/8 av den biologiske virkning av insulinet, fordi således for-stillingen, en del av det biologisk aktive overflateregion, reseptor-bindingsregionen er maskert med det i proinsulinet tilstedeværende C-peptid. Som proinsulin kommer det riktig-nok for diabetesterapien bare på tale homologe, altså
bare slike med menneskelig sekvens (sml. f.eks. DE-A1
32 32 036). Heterolog proinsulin har en signifikant immuno-genitet. Det er i denne forbindelse bemerkelsesverdig at også humant proinsulin kan ha variasjoner i C-peptiddelen.
Overraskende ble det nå funnet at insulinderivatene med formel I hvis B-kjede er blokkert C-terminalt i forskjell fra proinsulin i ekvimolar mengde omtrent har samme høye biologiske aktivitet som nativt insulin.
Oppfinnelsen vedrører nå videre anvendelsen av insulinderivatet med formel I, hvori
R31"* betyr resten av en nøytral, genetisk koderbar L-aminosyre, hvis eventuelt tilstedeværende OH-gruppe kan foreligge fri eller beskyttet med en fysiologisk tålbar
gruppe og
R3"*" betyr en fysiologisk tålbar karboksygruppeblokekrende
nøytral gruppe SN,
som legemiddel.
Oppfinnelsen vedrører også legemidler til behandling av Diabetes mellitus av en farmasøytisk tålbar bærer og et insulinderivat med formel I som virksomt stoff.
Disse legemidler er helt nye forsinkelsesprinsipper som kan bringes til virkning uten depothjelpemidler som sink eller protaminsulfat.Depotvirkningen går tilbake til et inherent, proteinkjemisk betinget, fysikalsk prinsipp, nemlig insulin-derivatets tungoppløselighet ved dets isoelektriske punkt. Dets gjenoppløsning under fysiologiske betingelser oppnås muligens ved avspaltning av den eller de ekstragrupper, f.eks. ved hjelp av enzymer med esterase-aktivitet. Den eller de hver gang avspaltede grupper er enten rene fysiologiske metabolitter elelr også lett metaboliserbare, fysiologisk tålbare stoffer.
Insulinderivatene som virksomme stoffer av disse nye legemidler er også til forskjell til de i litteraturen omtalte intermediater, som dessuten inneholder deler av det hetero-logiske C-peptid, vanligvis ikke sterkere immunogent enn selve det tilsvarende insulin.
Det middel ifølge oppfinnelsen inneholder som virksomt stoff et eller flere av de nye insulinderivater med formel I.
De har fortrinnsvis en pH-verdi mellom 2,5 og 8,5, inneholder et egnet isotonimiddel, et egnet konserveringsmiddel og eventuelt en egnet puffer for et pH-område mellom 5,0
og 8,5.
En typisk anvendelsesform for de omtalte derivater er preparater som under det isoelektriske punkt foreligger som oppløsninger i en fysiologisk ufarlig bærer. Derved kan oppløsningens pH typisk utgjøre pH 4,5, ligger altså tyde-lig høyere enn den for surt gammelt insulin (typisk pH-verdi = 3,0). En mere nøytral injeksjonsoppløsning byr under tiden tydelige fordeler med hensyn til deres tålbarhet.
En annen typisk anvendelsesform er suspensjoner av amorfe
og krystallinsk utfellinger av de omtalte derivater i en fysiologisk ufarlig bærer av ca. nøytral pH.
Det er imidlertid også mulig å forsterke den i derivatene inherente tungtoppløselighet i fysiologisk pH-område ved ekstra depotprinsipper som f.eks. ved tilsetning av sink eller protaminsulfat. Den tilsatte sinkmengde kan derved utgjøre inntil 100 |ig Zn 2 +/100 insulinenheter, typisk ca.
50 |ig Zn 2 4-/100 insulinenheter. Protaminmengden kan utgjøre mellom 0,28 mg og 0,6 mg pr. 100 enheter (referert til protaminsulfat). På denne måte er spesielt lenge virksomme preparater fremstillbare for hvilket det i fremtiden gis bredere anvendelse enn tidligere, da nettopp en basalmengde av insulin syntes terapeutisk fordelaktig. Dette er allerede nå en erkjennelse fra terapien med insulindoserings-apparater.
Som fysiologisk ufarlige og med insulinderivatet forenelig bærermedium egner det seg en steril vandig oppløsning, som gjøres isotonisk til blod på vanlig måte, f.eks. ved glyserol, koksalt, glukose, og dertil dessuten inneholder et vanlig konserveringsmiddel f.eks. fenol, m-kresol eller p-hydroksybenzosyreester. Bærermediet kan i tillegg inneholde et pufferstoff f.eks. natriumacetat, natriumcitrat, natriumfosfat. Det for innstilling av pH anvendes fortyn-nede syrer (typisk HC1) resp. lut (typisk NaOH).
Insulinderivatene kan i midlene ifølge oppfinnelsen også anvendes som alkali- eller som ammoniumsalter. En ønskelig mengde av et eller flere insulinderivater med formel I
eller et insulinderivat med formel I kan foreligge i en blanding av ytterligere av disse insulinderivater uavhengig av hverandre, resp. i oppløst, amorf og/eller krystallinsk form.
Det er ofte fordelaktig til tilberedningene å sette en egnet mengde av en egnet stabilisator som hindrer utfelling av protein ved termisk-merkanisk belastning ved kontakt med forskjellige materialer. Slike stabilisatorer er eksempelvis kjent fra EP-A 18.609, DE-A 32 40 177 eller fra WO-83/00288.
Ved midlet ifølge oppfinnelsen som også kan inneholde et av de kjente forsinkelsesprinsipper som f.eks. protaminsulfat, globin eller sink i egnede mengder, kan et slikt forsinkelsesprinsipp anvendes i kombinasjon med den samlede virksomme stoffdel eller deler herav eller et eller flere insulin derivater med formel I i en blanding. Et middel kan inneholde forskjellige insulinderivater med formel I i kombinasjon med flere forskjellige forsinkende virkende hjelpestoffer .
Legemidlene kan ved siden av insulinderivatene med formel
I også inneholde nativt insulin og/eller proinsulin og/ eller des-Phe-insulin uavhengig av hverandre resp. i oppløst, amoft og/eller krystallinsk form.
Med de terapeutiske midler er det altså tydeligvis oppnåelig mangfoldig og meget finavstembare virkningskarakteristikker dermed skulle etter bemerkningene innledningvis være for-bundet fremskritt spesielt med hensyn til diabetisk sen-komplikasj oner.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksem-pler .
Fremstillingseksempel 1
Humaninsulin-(B30)-0-CH2-CH2~CH3
5 g svineinsulin oppløses i 45 ml dimetylformamid, 25 ml dimetylsulfoksyd, 0,5 ml N-etylmorfolin og 2,5 ml vann. Under omrøring tilsetter man ved værelsetemperatur .1,5 g tert-butyloksykarbonyl-N-hydroksysuccinimid og lar det reagere i 6 timer. Deretter stoppes ved tilsetning av en dråpe iseddik, produktet felles med eter og frafiltreres. Residuet oppløses i 360 ml dimetylformamid og fortynnes
med 320 ml Tris-puffer (0,05M, 0,01M av CaCl2, pH 7,5).
Ved 36°C tilsettes i avstand på 1 time porsjoner av 20 mg trypsin.
Etter tilsammen 12 tilsetninger innstiller man med eddiksyre på pH 4,5 og inndamper oppløsningen. Den etterfølgende rensing av materialet på en "Sephadex" LH20-søyle (8 x 200 cm) ved hjelp av fordelingskromatografi i systemet n-butanol-iseddik-vann (2:1:10) gir 3,25 g N<aA1>, N<aB1->Bis-Boc-Des-B23_3Q-oktapeptid-insulin (svin) som den sure og basiske elek troforese ikke mere viser utgangsmaterialet. Aminosyre-analyse av stoffet er riktig. Etter en prøvevis avspaltning av Boc-gruppene er det ikke mere å finne noen insulin-aktivitet. Dette materialet (3,25 g) oppløses i 30 ml dimetylformamid sammen med 100 mg 1-hydroksybenzotriazol, 750 mg HC1•Gly-Phe-Phe-Tyr(Bu<fc>)-Thr-Pro-Lys(Boe)-Thr(Bu<fc>)-OCH2CH2-CH3 og 0,5 ml N-etylmorfolin. Deretter tilsetter man ved værelsetemperatur 120 mg dicykloheksylkarbodiimid og omrører reaksjonen i 24 timer. Det utskilte dicyklo-heksylurinstoff frafiltreres, produktet felles med eter-tilsetning.
Utfellingen frafiltreres, vaskes med eter og tørkes. Stoffet forrenses ved fordelingskromatografi på "Sephadex" LH20 i ovennevnte system. 2,6 g materiale fra hovedtoppen isoleres ved felling med aceton/eter. Det tørkede, ennå ube-skyttede derivat lar man reagere med en blanding av 5 ml trifluoreddiksyre og 1 ml anisol i 60 minutter ved værelsetemperatur. Fra den med is avkjølte oppløsning feller man deretter råstoffet ved tilsetning av eter. Den tørkede utfelling oppløser man i vann, utfeller med vandig ammoniakk og sentrifugerer. Produktets rensning foregår i 10 %-ig eddiksyre over "Sephadex" G50 superfine eller G75. Fra fraksjonene av den ønskede topp kan man isolere humaninsulin- (B30)-OCH2CH2CH3 ved frysetørkning (utbytte etter krystallisering 1,2 g). Det således fremstilte insulinderivat viser i biologisk prøve en humaninsulin ekvivalent virkning.
Fremstillingen av oktapeptider med formel III foregår ifølge følgende kondensasjonsskjerna etter vanlige peptid-konden-sasjonsmetoder:
Synteseskjerna for oktapeptidet med formel III
Aminosyre- og elementæranalyse tilsvarende det teoretiske.
Legemiddel
Eksempel 1
Insulin-(B30)-OCH^fra svin (semisyntetisk fra Des-B30-svineinsulin) i svakt sur, oppløst formulering med 40 I.E. pr.
ml og dets depotvirkning:
Man oppløser i et samlet volum på 10 ml vann:
pH-verdien innstilles ved tilsetning av IN HC1 resp. IN NaOH til pH = 4,5.
En slik oppløsning viser ved en dosering på 0,4 I.E./kg på kaniner en utpreget depotvirkning. Flaten under blodsukker-kurven er lik som for et standardpreparat med 4 0 I.E./ml.
Eksempel 2
Humaninsulin-ThrB3^( Bu~)OBUt (Ph=6,8) fremstilt ved semisyntese fra svineinsulin med en nøytral formulering med 40 I.E./ml og dets depotvirkning:
Man oppløser i et samlet volum på 10 ml vann:
pH-verdien innstilles ved tilsetning av IN HC1 resp. IN NaOH til pH = 7,3.
En slik suspensjon viser ved en dosering på 0,4 I.E./kg på kaniner en utpreget depotvirkning.
Eksempel 3
Humaninsulin-(B30)-NH2fremstilt av svineinsulin ved semisyntese i form av en krystallinsk NPH-tilberedning med 40 I.E./ml og dens sterkt forsinkede virkning:
Man oppløser i et samlet volum på 10 ml med vann:
pH-verdien innstilles ved tilsetning av IN HC1 resp. IN NaOH til pH = 7,3.
En slik krystallsuspensjon viser ved en dosering på 0,4 I.E./kg på kaniner en sterkt forsinket virkning.
Eksempel 4
B31 B30 t Blanding av humaninsulin-Arg- -OH og humaninsulin-Thr Bu -
(OBu<t>) begge fremstilt ved semisyntese fra svineinsulin i form av en sinkholdig suspensjon med 40 I.E./ml og den sterkt forsinkede virkning:
Man oppløser i et samlet volum på 10 ml med vann:
pH-verdien innstilles ved tilstning av lN HC1 resp. IN NaOH på pH = 7,0.
En slik suspensjon viser ved en dosering på 0,4 I.E./kg på kaniner en sterk forsinket virkning.
Eksempel 5
Humaninsulin- (B30 ) -O- ("CH-CH--0-) „„C.H, , fremstilt ved semi-2 2 20 2 o
syntese av svineinsulin i form av en nøytral tilberedning med 100 I.E./ml og deres forsinkede virkning:
Man oppløser i et samlet volum på 10 ml med vann:
Ved tilsetning av IN HC1 resp. IN HaOH innstilles pH = 7,0..
En slik suspensjon viser på kaniner en forsinket virkning.
Claims (20)
1.
Insulinderivat med formel I
hvori
a) R1 betyr H,
R3<^ betyr resten av en nøytral, genetisk koderbar L-amino
syre, hvis eventuelt tilstedeværende OH-gruppe kan foreligge fri eller beskyttet med en fysiologisk tålbar gruppe og
R 31 betyr en fysiologisk tålbar karboksygruppeblokkerende
N
nøytral gruppe S ,
b) R <1> betyr H-Phe,
bl)R<31> " <1> betyr resten av en nøytral, genetisk koderbar L-amino
syre med unntak av Thr, idet en eventuell tilstedeværende OH-gruppe kan foreligge fri eller beskyttet med en fysiologisk tålbar gruppe og
R<3> ^ har den under pkt. a) angitte betydning,
b2) R <30> betyr Thr,
B 3 0
b2.1) idet OH-gruppen av Thr foreligger ubeskyttet og
R<31> betyr en fysiologisk tålbar nøytral gruppe -NR <a> R <b>
eller -OR c, hvori
R ci og R b er like eller forskjellige og betyr (C1 -C6 )-alkyl, (C3-Cg )-cykloalkyl, (Cg-C1Q )-aryl, (C7 -C11 )-aralkyl, (C3~ C9 )-heteroaryl eller
-(CH2 -CH2 -0-)mR med m = 1 til ca. 120 og R = (C^-C4 )-alkyl, idet Ra også kan være hydrogen og idet disse grupper i aryldelen også ka være substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra rekken halogen, nitro, (C-^-C^ )-alkoksy, metylendioksy og (C^ -C^)-alkyl eller Ra og R <b> betyr sammen -(CH2) - med n = 4-6, hvori en metylengruppe også kan erstattet med = eller NH og R <c> betyr propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, (C5 -Cg)-alkyl, (C3 -Cg)-cykloalkyl, (Cg-C^ )-aryl, (C?-C11 )-aralkyl, (C3 -C9 )-heteroaryl eller (CH2 -CH2 -0-)mR med m = 1 til ca. 120 og R = (C^-C^)-alkyl, idet disse grupper i aryldelen også kan være substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter fra rekken halogen, nitro, (C^ -C4 )-alkoksy, metylendioksy og (C^ -C4 )-alkyl,
B 3 0
b2.2) idet Thr foreligger som tert-butyleter og
R3"*" betyr en fysiologisk tålbar nøytral gruppe -NR <a> R <b>
eller -0R <C> , hvori Ra og R <b> har den under pkt. b2.1) angitte betydning ogR<b> også kan bety hydrogen og R <c> betyr (C^-C^ )-alkyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, (C5 -Cg)-alkyl, (C3 -Cg)-cykloalkyl, (Cg-C10 )-aryl, (C7~ C11 )-aralkyl, (C3~ Cg)-heteroaryl eller (CH2-CH2-0-) R, hvori m og R har ovennevnte betydning, idet disse grupper i aryldelen kan være substituert med en eller flere sbustituenter fra rekken halogen, nitro, (C1-C4 )-alkoksy, metylendioksy og (C-^ -C^)-alkyl,
B3 0
b2.3) idet OH-gruppen av Thr kan være beskyttet med en
fysiologisk tålbar gruppe fra rekken (C^ -C3 )-alkyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, (C5 -Cg)-alkyl, (C3 -Cg)-cykloalkyl, (Cg-C10 )-aryl, (Cg-C^ )-aralkyl, (C3 -Cg)-heteroaryl, formyl, (C3 -Cg)-alkanoyl og ^ c- j~ cn^~ aroyl, som i aryldelen kan være substituert som angitt under b2.1) for Ra og R <b> eller en annen i peptidkjemien vanlig fysiologisk tålbar rest og R3"*" har den under pkt. a) angitte betydning eller
B3 0
b2.4) idet OH-gruppen av Thr foreligger beskyttet med
acetyl eller benzyl og
R3"*" betyr en fysiologisk tålbar, nøytral gruppe -NRaR
eller -0R <C> , hvori Ra og R <b> , bortsett fra Rb = (C7~ C^Q )-aryl, har den under pkt. b2.1) angitte betydning og hvori R er har den under pkt. b2.2) angitte betydning, samt deres fysiologisk tålbare salter.
2.
Insulinderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R3"*" betyr alkoksy eller aralkoksy, som er angitt i krav 1.
3 .
Insulinderivat med formel I, hvori
R <1> betyr H-Phe,
R<3> ^ betyr resten av en nøytral, genetisk koderbar L-amino
syre, hvis eventuell tilstedeværende OH-gruppe kan foreligge fri eller beskyttet med en fysiologisk tålbar gruppe og
R3"*" betyr en fysiologisk tålbar, karboksygruppeblokkerende
nøytral gruppe S og deres fysiologisk tålbare salter til anvendelse som legemiddel.
4 .
Insulinderivat ifølge et av kravene 1 til 2, karakterisert ved at R betyr H.
5 .
Insulinderivat ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R3 ^ betyr Ala, Thr eller Ser.
6.
Insulinderivat ifølge et av kravene 1 til 5, k a r a k- terisert ved at A-kjeden og kjeden (B2-29) har sekvensen av humaninsulin.
7 .
Insulinderivat ifølge et av kravene 1 eller 3 til 6, karakterisert ved atR<31> betyr
-0-(CH2 -CH2 -0-)mR, idet m og R har den i krav 1 angitte betydning.
8.
Insulinderivat ifølge et av kravene 3 til 6, karakterisert ved at R 31 betyr (C^ -Cg)-alkoksy eller (C^ -C^^ )-aralkoksy.
9 .
Insulinderivat ifølge et av kravene 1 til 8, karakterisert ved at en i R3(^ eventuelt tilstedeværende OH-gruppe foreligger fri eller beskyttet med (C^-Cg)-alkyl, (C^-Cg )-alkanoyl eller (C^-C^ )-aralkyl.
10 .
Fremgangsmåte til fremstilling av et insulinderivat med formel I ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved ata) et Des-oktapeptid(B23-30)-insulin med formel II
hvori R"*" betyr Phe eller en binding og S betyr en proton-solvolytisk eller ved 6-eliminering avspaltbar aminobeskyt- telsesgruppe som tert-butyloksykarbonyl-(Boe), tert-amyl-oksykarbonyl-(Aoc) eller metylsulfonyletyloksykarbonyl-(M sc)-rest kondenseres med et peptid med formel III
2 2 3 30 31
H-Gly-Phe-Phe-Tyr(S )-Thr(S )-Pro-Lys(S )-R -R (III)
hvori R^ ® eller R3 har den i krav 1 og 3 angitte betydning, 2 t 3
S betyr hydrogen, Bzl eller Bu og S betyr en uretan-beskyttelsesgruppe, som Boe, Moe, Fmoc eller Z og tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes på i og for seg kjent måte ellerb) et Des-B30-insulin med formel I, hvori R"*" betyr H eller H-Phe eller C-terminusen R3^-R sammen betyr OH, omsettes i nærvær av trypsin eller en trypsinlignende endopeptidase med en forbindelse med formel IV
hvori R <3> ^ og R3"*" har den i krav 1 eller 3 angitte betydning og deretter avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe på i og for seg kjent måte,
og de ifølge pkt. a) eller b) dannede forbindelser over-føres eventuelt i deres fysiologisk tålbare salter.
11.
Legemiddel bestående av en farmasøytisk ufarlig bærer og et virksomt stoff ifølge et av kravene 1 til 9.
12 .
Middel ifølge krav 11, karakterisert ved at det har en pH-verdi mellom 2,5 og 8,5, inneholder et egnet isotoni-middel og et egnet konserveringsmiddel og at insulinderivatet med formel I foreligger oppløst og/ eller i suspensjon.
13 .
Middel ifølge et av kravene 11 eller 12, k a r a k t e- risert ved at dette inneholder en egnet puffer og pH-verdien ligger mellom 5,0 og 8,5.
14 .
Middel ifølge et av kravene 11 til 13, karakterisert ved at dette inneholder mellom 0 og 100 |ig sink/100 I.U.
15.
Middel ifølge et av kravene 11 til 14, karakterisert ved at det virksomme stoff med formel I foreligger i form av et alkalisalt eller ammoniumsalt.
16.
Middel ifølge et av kravene 11 til 15, karakterisert ved at den ønskelige mengde av et eller flere insulinderivater med formel I eller et insulinderivat med formel I foreligger i en blanding av ytterligere av disse insulinderivater uavhengig av hverandre resp. i oppløst, amorft og/eller krystallinsk form.
17.
Middel ifølge et av kravene 11 til 16, karakterisert ved at dette inneholder en egnet mengde av et hjelpemiddel med forsinkende virkning.
18.
Middel ifølge krav 17, karakterisert ved at dette forsinkelsesprinsipp anvendes i kombinasjon med den samlede virksomme stoffdel eller med deler herav eller med flere insulinderivater med formel I i en blanding.
19.
Middel ifølge et av kravene 11 til 18, karakterisert ved at det inneholder forskjellige insulinderivater med formel I i kombinasjon med flere forskjellige forsinkende virkende hjelpestoffer.
20 .
Fremgangsmåte til fremstilling av et middel ifølge et
av kravene 11 til 19, karakterisert ved at de virksomme stoffer bringes i en egnet administrerings-f orm.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833334407 DE3334407A1 (de) | 1983-09-23 | 1983-09-23 | In position b 30 modifizierte insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO843799L true NO843799L (no) | 1985-03-25 |
Family
ID=6209839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO843799A NO843799L (no) | 1983-09-23 | 1984-09-21 | Insulinderivater som er modifisert i stilling b30, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse samt farmasoeytisk middel til behandling av diabetes mellitus |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0137361B1 (no) |
| JP (1) | JPS6094999A (no) |
| KR (1) | KR850002287A (no) |
| AT (1) | ATE52791T1 (no) |
| AU (1) | AU573624B2 (no) |
| CA (1) | CA1247545A (no) |
| DE (2) | DE3334407A1 (no) |
| DK (1) | DK172632B1 (no) |
| ES (1) | ES536115A0 (no) |
| FI (1) | FI843695L (no) |
| GR (1) | GR80441B (no) |
| HU (1) | HUT36843A (no) |
| IE (1) | IE57669B1 (no) |
| IL (1) | IL73021A (no) |
| NO (1) | NO843799L (no) |
| NZ (1) | NZ209620A (no) |
| PT (1) | PT79249A (no) |
| ZA (1) | ZA847440B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3327928A1 (de) * | 1983-08-03 | 1985-02-21 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten |
| DE3333640A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3827533A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2069502A (en) * | 1936-04-21 | 1937-02-02 | American Floor Surfacing Mach | Sanderplane |
| DE2433883C2 (de) * | 1973-07-20 | 1986-03-27 | Research Corp., New York, N.Y. | Verwendung von physiologisch aktiven Polypeptiden |
| US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
| DK147437A (en) * | 1980-02-11 | 1900-01-01 | Process for preparing human insulin or threonine B30 esters of human insulin, or a salt or complex thereof | |
| JPS5767548A (en) * | 1980-10-14 | 1982-04-24 | Shionogi & Co Ltd | Insulin analog and its preparation |
| DE3101382A1 (de) * | 1981-01-17 | 1982-09-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "verfahren zur herstellung von humanisulin oder dessen derivaten aus schweineinsulin oder dessen derivaten" |
| DE3333640A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
-
1983
- 1983-09-23 DE DE19833334407 patent/DE3334407A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-09-17 AT AT84111058T patent/ATE52791T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 HU HU843491A patent/HUT36843A/hu unknown
- 1984-09-17 EP EP84111058A patent/EP0137361B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-17 DE DE8484111058T patent/DE3482265D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-20 FI FI843695A patent/FI843695L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-09-21 NZ NZ209620A patent/NZ209620A/en unknown
- 1984-09-21 AU AU33419/84A patent/AU573624B2/en not_active Ceased
- 1984-09-21 ZA ZA847440A patent/ZA847440B/xx unknown
- 1984-09-21 CA CA000463810A patent/CA1247545A/en not_active Expired
- 1984-09-21 JP JP59196962A patent/JPS6094999A/ja active Pending
- 1984-09-21 KR KR1019840005799A patent/KR850002287A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-09-21 IL IL73021A patent/IL73021A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 GR GR80441A patent/GR80441B/el unknown
- 1984-09-21 ES ES536115A patent/ES536115A0/es active Granted
- 1984-09-21 NO NO843799A patent/NO843799L/no unknown
- 1984-09-21 DK DK198404530A patent/DK172632B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 PT PT79249A patent/PT79249A/pt unknown
- 1984-09-21 IE IE2415/84A patent/IE57669B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR850002287A (ko) | 1985-05-10 |
| GR80441B (en) | 1985-01-21 |
| FI843695A0 (fi) | 1984-09-20 |
| ES8505647A1 (es) | 1985-06-01 |
| DK172632B1 (da) | 1999-03-22 |
| ZA847440B (en) | 1985-05-29 |
| IL73021A (en) | 1989-09-10 |
| EP0137361A3 (en) | 1987-05-06 |
| DE3334407A1 (de) | 1985-04-04 |
| IE842415L (en) | 1985-03-23 |
| NZ209620A (en) | 1988-03-30 |
| DK453084D0 (da) | 1984-09-21 |
| IE57669B1 (en) | 1993-02-24 |
| ATE52791T1 (de) | 1990-06-15 |
| PT79249A (de) | 1984-10-01 |
| ES536115A0 (es) | 1985-06-01 |
| IL73021A0 (en) | 1984-12-31 |
| FI843695L (fi) | 1985-03-24 |
| AU3341984A (en) | 1985-03-28 |
| DK453084A (da) | 1985-03-24 |
| HUT36843A (en) | 1985-10-28 |
| CA1247545A (en) | 1988-12-28 |
| AU573624B2 (en) | 1988-06-16 |
| EP0137361B1 (de) | 1990-05-16 |
| JPS6094999A (ja) | 1985-05-28 |
| EP0137361A2 (de) | 1985-04-17 |
| DE3482265D1 (de) | 1990-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79854B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett laekemedelspreparat som innehaoller ett insulinderivat. | |
| FI79786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning ett farmaceutiskt medel foer behandling av diabetes. | |
| US9260503B2 (en) | Multi-substituted insulins | |
| JP4519324B2 (ja) | 共有結合で架橋されたインスリンダイマー | |
| CA1246478A (en) | Process for the preparation of insulin derivatives, the b chain of which is lengthened c-terminally, novel insulin derivatives modified by bases, agents containing these derivatives and their use | |
| US20050014679A1 (en) | Insulin molecule having protracted time action | |
| PT98124A (pt) | Processo para a preparacao de novos analogos de insulina com accao prolongada e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NO152092B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av sykliske oktapeptider med terapeutisk virkning | |
| JP3131215B2 (ja) | 新規インスリン誘導体 | |
| NO843799L (no) | Insulinderivater som er modifisert i stilling b30, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse samt farmasoeytisk middel til behandling av diabetes mellitus | |
| KR920005659B1 (ko) | 인슐린 유도체의 제조방법 | |
| ZA200404273B (en) | Insulin molecule having protracted time action. |