NO840345L - Fremgangsmaate for fremstilling av 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1h-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1h-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyreInfo
- Publication number
- NO840345L NO840345L NO840345A NO840345A NO840345L NO 840345 L NO840345 L NO 840345L NO 840345 A NO840345 A NO 840345A NO 840345 A NO840345 A NO 840345A NO 840345 L NO840345 L NO 840345L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- sulfolane
- boron trifluoride
- acid
- imidazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- -1 IMIDAZOL-2-YL Chemical class 0.000 title description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical compound SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- LWBZAWFABLYPDP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].S=C1C=NNN1 LWBZAWFABLYPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstill-
ing av et cefalosporinderivat.
Europeiske patentpublikasjoner 31 708 og 55 562 beskri-
ver 7-(imidazol-2-yl)aminocefalosporin-derivater som har en rekke forskjellige radikaler i 3-stillingen. Én av de der be-skrevne metoder for fremstilling av de forbindelser som har et heterocyklyltiometyl-radikal i 3-stillingen, er omsetning av det tilsvarende 3-acetoksymetyl-derivat med den passende heterocykliske tiol i et oppløsningsmiddel i nærvær av bortrifluorid-eterat, ved å følge den generelle metode som er beskrevet i britisk patent 1 565 941. Det er imidlertid funnet at denne fremgangsmåte gir dårlige utbytter av produktet.når den ønske-de 3-substituent er (1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometyl, og særlig når man ved fremgangsmåten ønsker å fremstille forbindelsen 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (europeisk patentpublikasjon 31 708, eksempel 19). Det er imidlertid nu funnet at den ovennevnte forbindelse kan fremstilles med høyt utbytte ved å foreta den generelle fremgangsmåte under regulerte betingelser.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)-tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre , og syre- og baseaddisjonssaltene derav, og fremgangsmåten karakteriseres ved at en forbindelse med formel I:
hvor R er et utskiftbart radikal, omsettes med 4-merkapto-lH-1,2,3-triazol eller et baseaddisjonssalt derav, i et fortynningsmiddel eller et oppløsningsmiddel bestående av trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, acetonitril eller sulfolan, eller en blanding av hvilke som helst to eller tre av disse, i nærvær av bortrifluorid, eller et kompleks derav;
hvorefter, når produktet oppnås som den frie base eller
som et salt, og man ønsker henholdsvis saltet eller fri base, foretas interomdannelse mellom salt og fri base på vanlig måte.
I den frie baseform vil produktet som oppnås ved foreliggende fremgangsmåte, vanligvis eksistere i form av et zwitter-ion. Det vil sees at i det kjemiske navn for forbindelsen fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte, og i formel I, er dob-beltbindingene i imidazol- og triazol-ringene angitt i spesiel-le stillinger. Det skal imidlertid forstås at andre tautomere former av disse heterocykliske rester er mulige, og disse andre former omfattes av de her benyttede angivelser. Spesielt i triazolringen kan hydrogenatomet være bundet til 1-, 2- eller 3-nitrogenatomet.
En spesiell betydning for R^" er 1-6C alkanoyloksy (f .eks. acetoksy), klor, brom eller jod. Den foretrukne betydning for R* er acetoksy.
Et spesielt syreaddisjonssalt av cefalosporinderivatet fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er f.eks. et salt dannet med saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovel-syre, sitronsyre eller maleinsyre. Et spesielt baseaddisjonssalt av cefalosporinderivatet fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte er f.eks. et alkalimetallsalt (så som et natrium-eller kaliumsalt), et jordalkalimetallsalt (så som et kalsium-eller magnesiumsalt), eller et salt med et primært, sekundært eller tertiært organisk amin (så som trietylamin, prokain, dibenzylamin og N,N^"-dibenzyletylendiamin, og andre aminer som har vært anvendt for å danne salter med cefalosporiner).
Selv om 4-merkapto-lH-l,2,3-triazol kan anvendes som sådan, har den i denne form eksplosive egenskaper og anvendes fortrinnsvis i form av et baseaddisjonssalt, f.eks. natriumsaltet. Den frie tiol kan frigjøres fra dette salt in situ. Det foretrekkes å anvende ^termolare mengder av triazol-forbindelsen og forbindelsen med formel I.
Bortrifluorid anvendes fortrinnsvis i form av et kompleks, f.eks. et kompleks med en dialkyleter så som dietyleter, di-n-propyleter eller di-n-butyleter, med et amin så som etylamin, n-propylamin, isopropylamin, n-butylamin eller trietanolamin, med en alifatisk syre så som eddiksyre eller propionsyre, med et nitril så som acetonitril eller propionitril, med en karboksylsyreester så som metylformiat, etylformiat eller etyl-acetat, med en fenol så som fenol, eller med sulfolan. Det foretrukne kompleks er det med sulfolan. Det foretrekkes å anvende bortrifluorid i overskudd, for eksempel opp til 20 ganger overskudd. Det foretrukne område er 5 til 12 ganger overskudd.
Fremgangsmåten kan utføres over temperaturområdet -10 til 60°C, fortrinnsvis i området -5 til 40°C, og særlig i området
-5 til 10°C.
Selv om fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan skje under tilnærmet vannfrie betingelser, akselereres reaksjonshastigheten betydelig ved tilstedeværelse av vann. En passende mengde vann er i området 0,3 til 5 molekvivalenter av forbindelsen med formel I, og en foretrukket mengde er i området 1 til 2,5 molekvivalenter.
Når trikloreddiksyre eller sulfolan anvendes som eneste oppløsningsmiddel, foretrekkes det, på grunn av disse oppløs-ningsmidlers smeltepunkter (henholdsvis 57-58°C og 27,5°C),
å anvende et ytterligere fortynningsmiddel for å oppnå og ppp-rettholdeiden flytende tilstand og mobiliteten i reaksjonsblandingen ved arbeidstemperaturen. Et egnet fortynningsmiddel er metylenklorid, karbontetraklorid, kloroform eller dietyleter. Det foretrukne fortynningsmiddel for anvendelse med sulfolan er metylenklorid.
Reaksjonsblandingen kan bearbeides på vanlig måte, f.eks. ved å helle reaksjonsblandingen i et fortynningsmiddel i hvil-ket produktet er uoppløselig, fulgt av rensning av det resulterende bunnfall ved kromatografi eller på annen måte. Alterna-tivt kan reaksjonsblandingen helles i vann, den vandige blanding ekstraheres eventuelt med et ikke-vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, og produktet isoleres fra den vandige opp-løsning ved kolonnekromatografi.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere av de følgende eksemp-ler. Utbyttene skal ansees som illustrerende, og ikke som be-grensende. Temperaturene er i °C. Nmr-spektret er angitt i 6 i forhold til tetrametylsilan (6=0) som en indre standard (s = singlett, d = dublett, t = triplett, m = multiplett).
De følgende forkortelser anvendes:
TFA - trifluoreddiksyre
eter - dietyleter
DMF - dimetylformamid
HOAc - eddiksyre
DMSO - dimetylsulfoksyd.
Eksempel 1
Til en oppløsning av vannfritt 4-merkapto-lH-l,2,3-triazol-mononatriumsalt (3 g) i TFA (20 ml) ble satt bortrifluorid-dietyleterat (8,0 ml). Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og en oppløsning av 3-acetoksymetyl-7-(imidazol-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboksylsyre (europeisk patentpublikasjon 31708, eksempel 19; 2,0 g) i TFA (12,0 ml) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og derefter satt dråpevis til eter (800 ml) ved omrøring. Bunnfallet ble oppsamlet ved sentrifugering og tørket natten over i vakuum over KOH for å gi et tørt pulver (7,06 g). En oppløsning av dette pulver i en blanding av vandig natriumacetat (0,1M; 90 ml) og DMF (50 ml) ble renset ved kromatografi på AGl-X2-ionebytterharpiks (Biorad). Produktet ble eluert med fortynnet vandig HOAc (inneholdende opp til 2 % volum/volum HOAc) for å gi, efter inndampning og tørking, 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (1,53 g) med følgende Nmr i d6DMSO: -3,5 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 4,0 (m, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,5 (dd, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,9 (s, 1H); 9,3 (d, 1H). Styrken ved HPLC var 90 %, som gir et isolert utbytte på 61 % (med 100 % styrke).
Eksempel 2
3-acetoksy-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre (0,96 g) ble satt til smeltet sulfolan (16 ml) ved 29° og under en atmosfære av argon, fulgt av vannfritt 4-merkapto-lH-l,2,3-triazol-mononatriumsalt (0,54 g). TFA (1,0 ml) ble satt til den resulterende suspensjon, fulgt av bortrifluorid-dietyleterat (4 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og ble derefter satt til eter (400 ml) ved omrøring. En gummi ble dannet, fra hvilken eteren ble dekan-tert. Gummien ble derefter oppløst i en blanding av vandig natriumacetat (0,1M; 66 ml) og DMF (33 ml), og ble derefter
renset ved kromatografi på AG1-X2 (acetatform) ionebytterharpiks (Biograd), idet eluering ble foretatt med fortynnet, vandig eddiksyre (inneholdende opp til 0,5 % volum/volum./HOAc) for å gi, efter inndampning og frysetørking, 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (0,85
g), hvis Nmr var identisk med det som er gitt i eksempel 1. Styrken ved Nmr var 84,6 % med 6,6&vekt/vekt vann (Karl
Fischer). Dette representerer et isolert utbytte på 72 % (med 100 % styrke).
Eksempel 3
Vannfritt 4-merkapto-lH-l,2,3-triazol-mononatriumsalt
(o,54 g) ble satt til acetonitril under en atmosfære av argon. Til den resulterende suspensjon ble satt TFA (0,5 ml) for å danne en klar oppløsning. En suspensjon av 3-acetoksymetyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre (0,96 g) i acetonitril (10 ml) ble derefter tilsatt, fulgt av bortrifluorid-dietyleterat (4 ml) for å gi en klar oppløsning. Denne ble om-rørt under argon i 3,5 timer ved 23°C, og den resulterende blanding bleihéllét i eter (400 ml) under omrøring. Det faste stoff som ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket i vakuum over KOH for å gi et fast stoff (2,14 g). Dette ble oppløst og renset som beskrevet i det foregående eksempel for å gi 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (0,57 g) hvis Nmr var identisk med det som er angitt i eksempel 1. Styrken ved HPLC var 83 % med 7,2 % vekt/vekt vann (Karl Fischer). Dette representerer et isolert utbytte på 4 7,8 % (med 100 % styrke).
Eksempel 4
Sulfolan/bortrifluorid-kompleks (11,2 ml; 57,0 mmol)
(25 % vekt/vekt oppløsning av bortrifluorid-gass i sulfolan)
ble satt dråpevis i løpet av 2 minutter til vannfritt 4-merkap-to-lH-1,2,3-triazol-mononatriumsalt (687,5 mg; 5,5 mmol) under argon, mens temperaturen ble holdt mellom 7 pg 17° med isavkjø-ling. Den resulterende suspensjon ble omrørt og avkjølt til 2°
i 5 minutter, og derefter ble en suspensjon av 3-acetoksymetyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre (1,845 g; 5,0 mmol) (91,9 % styrke ved HPLC; 9,0 % vekt/vekt vann ved Karl Fischer) i metylenklorid (9,8 ml) tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter, mens blandingens temperatur ble holdt
under 12° under det hele med isavkjøling. Den gjenværende suspensjon ble vasket inn med metylenklorid (2 x 2 ml), og den resulterende blanding ble avkjølt til 2° og omrørt i ytterligere 130 minutter. Efter denne tid ble reaksjonsblandingen hellet i is/vann (50 ml). Residuet fra kolben ble vasket inn med vann (2 x 25 ml), og den resulterende oppløsning ble vasket med metylenklorid (85 ml). Utbyttet av 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre, bestemt ved HPLC, var 1,722 g (91 %). Produktet ble isolert ved kromatografi på "Amberlite" XAD-2-harpiks (Rohm og Haas), idet eluering ble foretatt med vandig acetonitril (inneholdende 80 % volum/volum acetonitril), for å gi, efter inndampning og fryse-tørking, 7-(imidazol-2-yl)-amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)-tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (1,714 g) hvis styrke ved HPLC var 84,1 % med 4,9 % vekt/vekt vann (Karl Fischer). Dette representerer et isolert utbytte på 76,1 % (med 100 % styrke).
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 7-(imidazol-2-yl)-amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksyl-syre, og syre- og baseaddisjonssaltene derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel I:
hvor R^" er et utskiftbart radikal, omsettes med 4-merkapto-lH-1,2,3-triazol eller et baseaddisjonssalt derav i et fortynningsmiddel eller opplø sningsmiddel bestående av trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, acetonitril eller sulfolan eller en blanding av hvilke som helst to eller tre av disse, i nærvær av bortrifluorid eller et kompleks derav;
hvorefter, når produktet oppnås som den frie base eller som et salt, og henholdsvis saltet eller den frie base ønskes, foretas interomdannelse mellom salt og fri base på vanlig måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er acetoksy.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man anvender natriumsaltet av 4-merkapto-lH-l,2,3-triazol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den utføres i trifluoreddiksyre under anvendelse av bortrifluorid-dietyleterat ved omgivelsestemperatur.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den utføres i sulfolan/trifluoreddiksyre under anvendelse av bortrifluorid-dietyleterat ved omgivelsestemperatur .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den utføres i sulfolan/metylenklorid under anvendelse av bortrifluorid/sulfolan-kompleks i temperaturområdet
-5 til 10°C.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at bortrifluorid/sulfolan-komplekset er til stede i 5 til 10 ganger overskudd i forhold til forbindelsen med formel I.•
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at reaksjonsblandingen inneholder 1 til 2,5 molekvivalenter vann.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP83400208 | 1983-01-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO840345L true NO840345L (no) | 1984-08-01 |
Family
ID=8191385
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO840345A NO840345L (no) | 1983-01-31 | 1984-01-30 | Fremgangsmaate for fremstilling av 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1h-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0117651A3 (no) |
JP (1) | JPS59155389A (no) |
AU (1) | AU2280483A (no) |
CA (1) | CA1204437A (no) |
DK (1) | DK2884A (no) |
ES (1) | ES8504819A1 (no) |
FI (1) | FI840113A (no) |
GR (1) | GR78718B (no) |
HU (1) | HUT34504A (no) |
NO (1) | NO840345L (no) |
NZ (1) | NZ206984A (no) |
PT (1) | PT77944B (no) |
ZA (1) | ZA839513B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8611823D0 (en) * | 1986-05-15 | 1986-06-25 | Ici Plc | Process |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1565941A (en) * | 1977-02-08 | 1980-04-23 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids |
FR2472574A1 (fr) * | 1979-12-24 | 1981-07-03 | Ici Pharma | Derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant |
-
1983
- 1983-12-20 GR GR73293A patent/GR78718B/el unknown
- 1983-12-21 ZA ZA839513A patent/ZA839513B/xx unknown
- 1983-12-22 AU AU22804/83A patent/AU2280483A/en not_active Abandoned
-
1984
- 1984-01-04 DK DK2884A patent/DK2884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-11 PT PT77944A patent/PT77944B/pt unknown
- 1984-01-12 FI FI840113A patent/FI840113A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-01-16 HU HU84143A patent/HUT34504A/hu unknown
- 1984-01-23 CA CA000445833A patent/CA1204437A/en not_active Expired
- 1984-01-30 ES ES529289A patent/ES8504819A1/es not_active Expired
- 1984-01-30 EP EP84300583A patent/EP0117651A3/en not_active Withdrawn
- 1984-01-30 NO NO840345A patent/NO840345L/no unknown
- 1984-01-30 NZ NZ206984A patent/NZ206984A/en unknown
- 1984-01-31 JP JP59014576A patent/JPS59155389A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0117651A2 (en) | 1984-09-05 |
GR78718B (no) | 1984-09-27 |
ES529289A0 (es) | 1985-04-16 |
CA1204437A (en) | 1986-05-13 |
ZA839513B (en) | 1984-12-24 |
DK2884D0 (da) | 1984-01-04 |
AU2280483A (en) | 1984-08-02 |
PT77944A (en) | 1984-02-01 |
DK2884A (da) | 1984-08-01 |
FI840113A (fi) | 1984-08-01 |
EP0117651A3 (en) | 1985-09-18 |
JPS59155389A (ja) | 1984-09-04 |
HUT34504A (en) | 1985-03-28 |
NZ206984A (en) | 1986-12-05 |
FI840113A0 (fi) | 1984-01-12 |
ES8504819A1 (es) | 1985-04-16 |
PT77944B (en) | 1986-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20040087787A1 (en) | Novel thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds | |
FI63586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
US6803461B2 (en) | Synthesis of ceftiofur intermediate | |
JPS6052711B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製法 | |
NO840345L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1h-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre | |
JP2003513983A (ja) | 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 | |
EP0115770A1 (en) | Thiazole Derivatives | |
NO164772B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater. | |
RO109651B1 (ro) | Procedeu pentru preparea unui antibiotic cefepim dihidroclorura hidrat | |
EP0117872B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
EP0613480A1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
NO752373L (no) | ||
JP2595605B2 (ja) | 2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸の製造法 | |
JPS6338355B2 (no) | ||
KR930007810B1 (ko) | 7-아실아미노-3-비닐 세파로스포라닉에시드의 제조방법 | |
KR100351743B1 (ko) | N,n-디싸이클로헥실-2-벤조티아졸 설펜아미드의 제조방법 | |
JPS62500873A (ja) | セフアロスポリン誘導体の新規製造方法 | |
KR0126665B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 | |
AU607914B2 (en) | Process for the preparation of cephalosporin derivatives | |
US20070105830A1 (en) | Processes for the preparations of cefepime | |
EP0068403A2 (en) | Cephalosporin compound | |
JPS6340795B2 (no) | ||
KR950008321B1 (ko) | 세펨 유도체 | |
KR930007816B1 (ko) | 세펨 화합물의 새로운 제조방법 | |
KR790001503B1 (ko) | △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법 |