NO840345L - Fremgangsmaate for fremstilling av 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1h-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstill-

ing av et cefalosporinderivat.

Europeiske patentpublikasjoner 31 708 og 55 562 beskri-

ver 7-(imidazol-2-yl)aminocefalosporin-derivater som har en rekke forskjellige radikaler i 3-stillingen. Én av de der be-skrevne metoder for fremstilling av de forbindelser som har et heterocyklyltiometyl-radikal i 3-stillingen, er omsetning av det tilsvarende 3-acetoksymetyl-derivat med den passende heterocykliske tiol i et oppløsningsmiddel i nærvær av bortrifluorid-eterat, ved å følge den generelle metode som er beskrevet i britisk patent 1 565 941. Det er imidlertid funnet at denne fremgangsmåte gir dårlige utbytter av produktet.når den ønske-de 3-substituent er (1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometyl, og særlig når man ved fremgangsmåten ønsker å fremstille forbindelsen 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (europeisk patentpublikasjon 31 708, eksempel 19). Det er imidlertid nu funnet at den ovennevnte forbindelse kan fremstilles med høyt utbytte ved å foreta den generelle fremgangsmåte under regulerte betingelser.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)-tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre , og syre- og baseaddisjonssaltene derav, og fremgangsmåten karakteriseres ved at en forbindelse med formel I:

hvor R er et utskiftbart radikal, omsettes med 4-merkapto-lH-1,2,3-triazol eller et baseaddisjonssalt derav, i et fortynningsmiddel eller et oppløsningsmiddel bestående av trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, acetonitril eller sulfolan, eller en blanding av hvilke som helst to eller tre av disse, i nærvær av bortrifluorid, eller et kompleks derav;

hvorefter, når produktet oppnås som den frie base eller

som et salt, og man ønsker henholdsvis saltet eller fri base, foretas interomdannelse mellom salt og fri base på vanlig måte.

I den frie baseform vil produktet som oppnås ved foreliggende fremgangsmåte, vanligvis eksistere i form av et zwitter-ion. Det vil sees at i det kjemiske navn for forbindelsen fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte, og i formel I, er dob-beltbindingene i imidazol- og triazol-ringene angitt i spesiel-le stillinger. Det skal imidlertid forstås at andre tautomere former av disse heterocykliske rester er mulige, og disse andre former omfattes av de her benyttede angivelser. Spesielt i triazolringen kan hydrogenatomet være bundet til 1-, 2- eller 3-nitrogenatomet.

En spesiell betydning for R^" er 1-6C alkanoyloksy (f .eks. acetoksy), klor, brom eller jod. Den foretrukne betydning for R* er acetoksy.

Et spesielt syreaddisjonssalt av cefalosporinderivatet fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er f.eks. et salt dannet med saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovel-syre, sitronsyre eller maleinsyre. Et spesielt baseaddisjonssalt av cefalosporinderivatet fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte er f.eks. et alkalimetallsalt (så som et natrium-eller kaliumsalt), et jordalkalimetallsalt (så som et kalsium-eller magnesiumsalt), eller et salt med et primært, sekundært eller tertiært organisk amin (så som trietylamin, prokain, dibenzylamin og N,N^"-dibenzyletylendiamin, og andre aminer som har vært anvendt for å danne salter med cefalosporiner).

Selv om 4-merkapto-lH-l,2,3-triazol kan anvendes som sådan, har den i denne form eksplosive egenskaper og anvendes fortrinnsvis i form av et baseaddisjonssalt, f.eks. natriumsaltet. Den frie tiol kan frigjøres fra dette salt in situ. Det foretrekkes å anvende ^termolare mengder av triazol-forbindelsen og forbindelsen med formel I.

Bortrifluorid anvendes fortrinnsvis i form av et kompleks, f.eks. et kompleks med en dialkyleter så som dietyleter, di-n-propyleter eller di-n-butyleter, med et amin så som etylamin, n-propylamin, isopropylamin, n-butylamin eller trietanolamin, med en alifatisk syre så som eddiksyre eller propionsyre, med et nitril så som acetonitril eller propionitril, med en karboksylsyreester så som metylformiat, etylformiat eller etyl-acetat, med en fenol så som fenol, eller med sulfolan. Det foretrukne kompleks er det med sulfolan. Det foretrekkes å anvende bortrifluorid i overskudd, for eksempel opp til 20 ganger overskudd. Det foretrukne område er 5 til 12 ganger overskudd.

Fremgangsmåten kan utføres over temperaturområdet -10 til 60°C, fortrinnsvis i området -5 til 40°C, og særlig i området

-5 til 10°C.

Selv om fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan skje under tilnærmet vannfrie betingelser, akselereres reaksjonshastigheten betydelig ved tilstedeværelse av vann. En passende mengde vann er i området 0,3 til 5 molekvivalenter av forbindelsen med formel I, og en foretrukket mengde er i området 1 til 2,5 molekvivalenter.

Når trikloreddiksyre eller sulfolan anvendes som eneste oppløsningsmiddel, foretrekkes det, på grunn av disse oppløs-ningsmidlers smeltepunkter (henholdsvis 57-58°C og 27,5°C),

å anvende et ytterligere fortynningsmiddel for å oppnå og ppp-rettholdeiden flytende tilstand og mobiliteten i reaksjonsblandingen ved arbeidstemperaturen. Et egnet fortynningsmiddel er metylenklorid, karbontetraklorid, kloroform eller dietyleter. Det foretrukne fortynningsmiddel for anvendelse med sulfolan er metylenklorid.

Reaksjonsblandingen kan bearbeides på vanlig måte, f.eks. ved å helle reaksjonsblandingen i et fortynningsmiddel i hvil-ket produktet er uoppløselig, fulgt av rensning av det resulterende bunnfall ved kromatografi eller på annen måte. Alterna-tivt kan reaksjonsblandingen helles i vann, den vandige blanding ekstraheres eventuelt med et ikke-vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, og produktet isoleres fra den vandige opp-løsning ved kolonnekromatografi.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere av de følgende eksemp-ler. Utbyttene skal ansees som illustrerende, og ikke som be-grensende. Temperaturene er i °C. Nmr-spektret er angitt i 6 i forhold til tetrametylsilan (6=0) som en indre standard (s = singlett, d = dublett, t = triplett, m = multiplett).

De følgende forkortelser anvendes:

TFA - trifluoreddiksyre

eter - dietyleter

DMF - dimetylformamid

HOAc - eddiksyre

DMSO - dimetylsulfoksyd.

Eksempel 1

Til en oppløsning av vannfritt 4-merkapto-lH-l,2,3-triazol-mononatriumsalt (3 g) i TFA (20 ml) ble satt bortrifluorid-dietyleterat (8,0 ml). Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og en oppløsning av 3-acetoksymetyl-7-(imidazol-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboksylsyre (europeisk patentpublikasjon 31708, eksempel 19; 2,0 g) i TFA (12,0 ml) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og derefter satt dråpevis til eter (800 ml) ved omrøring. Bunnfallet ble oppsamlet ved sentrifugering og tørket natten over i vakuum over KOH for å gi et tørt pulver (7,06 g). En oppløsning av dette pulver i en blanding av vandig natriumacetat (0,1M; 90 ml) og DMF (50 ml) ble renset ved kromatografi på AGl-X2-ionebytterharpiks (Biorad). Produktet ble eluert med fortynnet vandig HOAc (inneholdende opp til 2 % volum/volum HOAc) for å gi, efter inndampning og tørking, 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (1,53 g) med følgende Nmr i d6DMSO: -3,5 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 4,0 (m, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,5 (dd, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,9 (s, 1H); 9,3 (d, 1H). Styrken ved HPLC var 90 %, som gir et isolert utbytte på 61 % (med 100 % styrke).

Eksempel 2

3-acetoksy-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre (0,96 g) ble satt til smeltet sulfolan (16 ml) ved 29° og under en atmosfære av argon, fulgt av vannfritt 4-merkapto-lH-l,2,3-triazol-mononatriumsalt (0,54 g). TFA (1,0 ml) ble satt til den resulterende suspensjon, fulgt av bortrifluorid-dietyleterat (4 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og ble derefter satt til eter (400 ml) ved omrøring. En gummi ble dannet, fra hvilken eteren ble dekan-tert. Gummien ble derefter oppløst i en blanding av vandig natriumacetat (0,1M; 66 ml) og DMF (33 ml), og ble derefter

renset ved kromatografi på AG1-X2 (acetatform) ionebytterharpiks (Biograd), idet eluering ble foretatt med fortynnet, vandig eddiksyre (inneholdende opp til 0,5 % volum/volum./HOAc) for å gi, efter inndampning og frysetørking, 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (0,85

g), hvis Nmr var identisk med det som er gitt i eksempel 1. Styrken ved Nmr var 84,6 % med 6,6&vekt/vekt vann (Karl

Fischer). Dette representerer et isolert utbytte på 72 % (med 100 % styrke).

Eksempel 3

Vannfritt 4-merkapto-lH-l,2,3-triazol-mononatriumsalt

(o,54 g) ble satt til acetonitril under en atmosfære av argon. Til den resulterende suspensjon ble satt TFA (0,5 ml) for å danne en klar oppløsning. En suspensjon av 3-acetoksymetyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre (0,96 g) i acetonitril (10 ml) ble derefter tilsatt, fulgt av bortrifluorid-dietyleterat (4 ml) for å gi en klar oppløsning. Denne ble om-rørt under argon i 3,5 timer ved 23°C, og den resulterende blanding bleihéllét i eter (400 ml) under omrøring. Det faste stoff som ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket i vakuum over KOH for å gi et fast stoff (2,14 g). Dette ble oppløst og renset som beskrevet i det foregående eksempel for å gi 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (0,57 g) hvis Nmr var identisk med det som er angitt i eksempel 1. Styrken ved HPLC var 83 % med 7,2 % vekt/vekt vann (Karl Fischer). Dette representerer et isolert utbytte på 4 7,8 % (med 100 % styrke).

Eksempel 4

Sulfolan/bortrifluorid-kompleks (11,2 ml; 57,0 mmol)

(25 % vekt/vekt oppløsning av bortrifluorid-gass i sulfolan)

ble satt dråpevis i løpet av 2 minutter til vannfritt 4-merkap-to-lH-1,2,3-triazol-mononatriumsalt (687,5 mg; 5,5 mmol) under argon, mens temperaturen ble holdt mellom 7 pg 17° med isavkjø-ling. Den resulterende suspensjon ble omrørt og avkjølt til 2°

i 5 minutter, og derefter ble en suspensjon av 3-acetoksymetyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre (1,845 g; 5,0 mmol) (91,9 % styrke ved HPLC; 9,0 % vekt/vekt vann ved Karl Fischer) i metylenklorid (9,8 ml) tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter, mens blandingens temperatur ble holdt

under 12° under det hele med isavkjøling. Den gjenværende suspensjon ble vasket inn med metylenklorid (2 x 2 ml), og den resulterende blanding ble avkjølt til 2° og omrørt i ytterligere 130 minutter. Efter denne tid ble reaksjonsblandingen hellet i is/vann (50 ml). Residuet fra kolben ble vasket inn med vann (2 x 25 ml), og den resulterende oppløsning ble vasket med metylenklorid (85 ml). Utbyttet av 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre, bestemt ved HPLC, var 1,722 g (91 %). Produktet ble isolert ved kromatografi på "Amberlite" XAD-2-harpiks (Rohm og Haas), idet eluering ble foretatt med vandig acetonitril (inneholdende 80 % volum/volum acetonitril), for å gi, efter inndampning og fryse-tørking, 7-(imidazol-2-yl)-amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)-tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (1,714 g) hvis styrke ved HPLC var 84,1 % med 4,9 % vekt/vekt vann (Karl Fischer). Dette representerer et isolert utbytte på 76,1 % (med 100 % styrke).

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 7-(imidazol-2-yl)-amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksyl-syre, og syre- og baseaddisjonssaltene derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel I:

hvor R^" er et utskiftbart radikal, omsettes med 4-merkapto-lH-1,2,3-triazol eller et baseaddisjonssalt derav i et fortynningsmiddel eller opplø sningsmiddel bestående av trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, acetonitril eller sulfolan eller en blanding av hvilke som helst to eller tre av disse, i nærvær av bortrifluorid eller et kompleks derav; hvorefter, når produktet oppnås som den frie base eller som et salt, og henholdsvis saltet eller den frie base ønskes, foretas interomdannelse mellom salt og fri base på vanlig måte.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er acetoksy.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man anvender natriumsaltet av 4-merkapto-lH-l,2,3-triazol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den utføres i trifluoreddiksyre under anvendelse av bortrifluorid-dietyleterat ved omgivelsestemperatur.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den utføres i sulfolan/trifluoreddiksyre under anvendelse av bortrifluorid-dietyleterat ved omgivelsestemperatur .

6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den utføres i sulfolan/metylenklorid under anvendelse av bortrifluorid/sulfolan-kompleks i temperaturområdet -5 til 10°C.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at bortrifluorid/sulfolan-komplekset er til stede i 5 til 10 ganger overskudd i forhold til forbindelsen med formel I.•

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at reaksjonsblandingen inneholder 1 til 2,5 molekvivalenter vann.