NO834433L - Fremgangsmaate for fremstilling av 3`,5`-diarabinosider - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 3`,5`-diarabinosiderInfo
- Publication number
- NO834433L NO834433L NO834433A NO834433A NO834433L NO 834433 L NO834433 L NO 834433L NO 834433 A NO834433 A NO 834433A NO 834433 A NO834433 A NO 834433A NO 834433 L NO834433 L NO 834433L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ara
- volume
- mmol
- solution
- evaporated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 14
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- -1 mesitylene-1-sulfonyl-3-nitro-1,2,4-triazole Chemical compound 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- WTLPAVBACRIHHC-VMPITWQZSA-N (ne)-n-[(4-nitrophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WTLPAVBACRIHHC-VMPITWQZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- SFYDWLYPIXHPML-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1N=C([N+]([O-])=O)N=C1 SFYDWLYPIXHPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 5
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- VLDPXPPHXDGHEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(Cl)=O VLDPXPPHXDGHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQLHPFDUOGXIEG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)[P] Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[P] YQLHPFDUOGXIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N ara-adenosine Natural products Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OCYPXODIXIRXRC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diaza-4-azanidacyclopenta-2,5-diene Chemical compound C1=NN=C[N-]1 OCYPXODIXIRXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001203 Smallpox Diseases 0.000 description 1
- 241000870995 Variola Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av monofosfat-dinukleosider med formel Ara A-p-Ara C, Ara C-p-Ara A og Ara A-p-Ara-A
hvori
Ara A er 9-3-D-arabinofuranosyl-adenin,
Ara C er 1-3-D-arabinofuranosyl-cytosin, og
p er monofosfat-gruppen og
det karakteristiske ved oppfinnelsen er at
1) man fremstiller syntonene adenin og cytosin som bærer en fri OH-gruppe i 3'-stillingen, 2) man fremstiller syntonene adenin og cytosin som bærer en fri OH-gruppe ved 5'-stillingen, 3) man gjennomfører syntesen av monofosfat-dinukleosidene ved - fosforylering av syntonet som bærer en fri OH-gruppe i 3'-stillingen ved hjelp av et bifunksjonelt fosforyleringsmiddel ,
- kondensering av den oppnådde diester med det
valgte nuklesid ved hjelp av et kondensasjonsmiddel, og - avbeskyttelse av de oppnådde forbindelser for å oppnå de ønskede diir.erer i form av trietylammoniumsaltene.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Nukleosidene av arabinose eller arabinosidene, som har analoge strukturer ribosidene, har interessante antivirale og antitumorale egenskaper som tillater deres anvendelse innen terapien for visse av forbindelsene, som 9-3-D-arabinofuranosyl-adenin (adenin-arabinosid) og 1-3-D-arabinofuranosyl-cytosin (cytosin-arabinosid).
En ulempe som opptrer ved anvendelsen av terapeutiske former av disse substanser skyldes deres dårlige oppløselighet (omtrent 1 del pr.1000 deler ved vanlig temperatur) som nødvendiggjør anvendelse av løsningsmiddel som DMSO i topiske preparater eller perfusjon av betraktelige væskevolum når man går frem på vanlig måte.
Man har forsøkt å avhjelpe denne vanskelighet ved i stedet for nukleosidene å anvende deres 5'-monofosfater som er godt oppløselige. Disse molekyler bærer imidlertid to negative elektriske ladninger som bare vanskelig trenger gjennom cellene og deres antivirale og antitumorale virkning er derfor meget lav. I motsetning hertil har dinukleotidene med generell formel arabinosid-3',5'-fosfat-arabinosid bare en enkel elektrisk ladning for to nukleosid-molekyler og erfaringen viser at deres biologiske aktivitet er lik med nukleosid-bestanddelene. Deres oppløselighet er tilfredsstillende.
Det er tidligere vist (Brivat de Garilhe og De Rudder Progr. Antimicr. & Anticancer Chemother., bind II,
sidene 180-184, Tokyo 1970) at det mellom adenin-arabinosid og cytcsin-arabinosid eksisterer en synergistisk aktivitet vist spesielt overfor askitisk Ehrlich-tumor i mus.
Formålet for den foreliggende oppfinnelse er ut fra de tidligere påvisninger å fremstille molekyler av 3',5'-diarabinosider hvor oppløseligheten er tilfredsstillende og som fremviser en meget god aktivitet.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene fremgår av etterfølgende reaksjonsskjemaer: I det første trinn fremstilles de to utgangs-syntoner som bærer en fri OH-gruppe i 3'-stiIlingen (fig. 1 og 2).
I et annet trinn fremstilles de to utgangssyntoner som bærer en fri OH-gruppe i 5'-stillingen (fig. 3 og 4).
Og til slutt fremstilles i henhold til oppfinnelsen monofosfat-dinukleotidene Ara A-p-Ara C, Ara C-p-Ara A
og Ara A-p-Ara A (reaksjonsskjemaer 5, 6, 7) ved metoden med fosforsyretriestere som krever to trinn: det første trinn består i en fosforylering av syntonet som bærer en fri OH-gruppe i 3'-stillingen
(fig. 5)
det annet trinn består i en kondensering av den oppnådde diester og nukleosidet ved hjelp av et kondensasjonsmiddel som f.eks. 1-mesitylensulfonyl-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT) (fig. 6) og deretter avbeskyttes de til slutt oppnådde dimerer i form av trietylammoniumsaltet (fig. 7) .
Fosforyleringen av syntonet som bærer en fri OH-gruppe i 3'-stillingen kan gjennomføres ved hjelp av et bifunksjonelt fosforyleringsmiddel som o-klorfenyl-fosfor-dikloridat.
Reaksjonen av nukleosid-derivatene beskyttet i 2'-stillingen og 5'-stillingen (6) og (12) med et overskudd av 0- klorf enyl-f osf ordi-(L, 2 , 4-triazolid) (19) fremstilt in situ i pyridin fører etter behandling med trietylamin til fosforsyrediestere (20a) og (20b). De siste isoleres i form av trietylammoniumsaltet etter ekstrahering med kloroform og utfelling i petroleter (fig. 5).
I det annet trinn er det valgte kondensasjonsmiddel 1- mesitylen-sulfonyl-3-nitro-l,2,4-triazol (MSNT) (13).
En oppløsning i pyridin av fosfodiester-nukleosidene (20a) eller (20b) og syntonene (15) eller (18) behandles med 2,5 til 3 ekvivalenter MSNT i 45 min. ved vanlig temperatur. Den rå reaksjonsblanding helles deretter ut i en vandig mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med kloroform (fig. 6) .
De tre monofosfatdinukleosider (21a), (21b) og (21c) oppnås etter rensing over silikagel-kolonne og utfelling fra petroleter. Avbeskyttelsen av forbindelsen (21a), (21b) og (21c) gjennomføres på følgende måte: o-klorfenyl-gruppene avblokkeres med en oppløsning av 4-nitro-benzaldoksim (0,3M) og trietylamin (0,3M) i en blanding dioksan/vann (1/1, volum/volum) i 24 timer ved 35°C.
benzoyl-gruppene fjernes ved hjelp av ammoniakk ved 50°C i 24 timer.
monometoksytrityl-gruppen hydrolyseres med 80% eddiksyre i 1 time 15 min.
Etter ekstraksjon renses dimerene (22a), (22b) og (22c)
på en kolonne med DEAE-Sephadex A2 5 og renses deretter på nytt ved hjelp av halvpreparativ HPLC på kolonne C18 i invers fase med en gradient vann/acetonitril (fig. 7).
Forbindelsene oppnås i form av sine trietylammoniumsalter.
Reaksjonsskjemaene er angitt i det følgende.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Analyser og spektra UV, IR og RMN bekrefter strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1:
Synton Ara-adenocin som bærer en fri OH-gruppe i 3'-stillingen.
1.1 N 3-benzoyl-D-9-arabinofuranosyl-adenin (2)
Til en suspensjon av 1 g (3,74 mmol) arabinosyl-adenin
(1) i 30 ml vannfritt pyridin tilsettes dråpevis under avkjøling 18 ml (150 mmol) benzoylklorid. Etter 36 timers omrøring ved vanlig temperatur tilsettes 100 ml isblandet vann. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform (4 x 60 ml).
Den organiske fase vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (5 x 70 ml) og deretter med vann (5 x 50 ml), tørkes over natriumsulfat, filtreres,
inndampes og avdampes deretter sammen med toluen (2 x 50 ml) .
Etter rensing på silikagel-kolonne (elueringsmiddel CHCl^) oppløses de oppnådde nukleosider i 25 ml pyridin. Denne oppløsning tilsettes til 40 ml NaOH (2N) og omrøres deretter i 20 min. 80 ml harpiks "Dowex 50 - X2(pyridinium)
(pH = 6-7) tilsettes deretter. Harpiksen frafiltreres, vaskes med vann (3 x 50 ml). Den vandige fase ekstraheres med eter (6 x 100 ml), inndampes, det dannede bunnfall filtreres og krystalliseres deretter fra vann. Man oppnår forbindelsen (2).
Smp. = 145 - 147°C (vann)
1.2 3',5'-TIPDSi-N<6>3-benzoyl-D-9-arabinofuranosyl-adenin (3)
Til 1,98 g (6,71 mmol) TIPDSiCl2tilsettes 1,34 g
(19,66 mmol) imidazol, 1,66 g (4,47 mmol) av forbindelsen (2) og 50 ml vannfritt DMF.
Etter 1 times omrøring ved vanlig temperatur tilsettes
50 ml vann. Blandingen inndampes under redusert trykk. Resten oppløses på nytt i 100 ml vann og ekstraheres deretter med kloroform (3 x 80 ml). Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Etter rensing på silikagel-kolonne (elueringsmiddel CHC^/AcOEt, 50/50, volum/volum) oppnås forbindelsen (3) i form av et hvitt skum.
1.3 3' ,5'-TIPDSi-2' ,N 3-dibenzoyl-D-9-arabinofuranosyl-adenin (4)
I 3 timer ved vanlig temperatur omrøres en oppløsning inneholdende 2,1 g (3,42 mmol) av forbindelsen (3)
0,851 g (3,76 mmol) benzosyreanhydrid og 0,138 g (1,14 mmol) 4-dimetylamino-pyridin i 15 ml vannfritt pyridin.
Etter avdamping under redusert trykk av pyridinet
oppløses resten i 100 ml kloroform. Den resulterende oppløsning vaskes i rekkefølge med en mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med vann (2 x 100 ml). Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under redusert trykk.
Etter kromatografering på silikagel-kolonne (eluerings-middl: CHCl3/eter, 98/2, 95/5, 90/10, volum/volum) oppnås forbindelsen (4) i form av et hvitt skum.
1.4 2',N 3-di-benzoyl-D-9-arabinofuranosyl-adenin (5)
Man oppløser 100 mg (0,139 mmol) av forbindelsen (4) i
6 ml av en oppløsning av (0,5M) av tetrabutylammonium-fluorid i tetrahydrofuran. Etter 45 min. omrøring ved vanlig temperatur inndampes oppløsningen under redusert trykk. Resten kromatograferes på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH, 99/1, 98/2, volum/volum). Forbindelsen (5) oppnås etter utfelling fra kloroform.
Smp. = 124 - 126°C (CHC13) 1.5 5'-monometoksytrityl-2',N^3-dibenzoyl-D-9-arabinofuranosyl- adenin (6)
En oppløsning inneholdende 0,900 g (1,89 mmol) av forbindelsen (5) og 1,10 g (3,78 mmol) av monometoksytritylklorid i 20 ml vannfritt pyridin omrøres i 22 timer ved vanlig temperatur i fravær av fuktighet og lys. Etter tilsetning av 150 ml isblandet vann ekstraheres reaksjonsblandingen med kloroform (3 x 70 ml). Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes til tørrhet, inndampes deretter sammen med toluen (2 x 30 ml). Resten kromatograferes på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl3/Et3N 100/0,1, volum/volum). Produktet (6) oppnås etter utfelling fra petroleter.
Eksempel 2:
Synton-Ara-cytidin som bærer en fri OG-gruppe i 3-stillingen.
2.1 N 4 3- benzoyl- Q- 1- arabinofuranosyl- cytosin (8)
Til en suspensjon av 500 mg (1,79 mmol) av hydrokloridet av Ara-C i 5 ml vannfri metanol tilsettes 10 ml (1,79 mmol natrium ) av natriummetylat.
Etter 15 min. omrøring ved vanlig temperatur inndampes resten, det avdampes sammen med etanol 100 og deretter med vannfritt pyridin. Til det hvite oppnådde bunnfall tilsettes 10 ml pyridin og 8 ml benzoylklorid ( ved 0°C). Etter omrøring over natten helles blandingen ut på 50 ml isblandet vann og ekstraheres med kloroform (3 x 50 ml).
Den organiske fase vaskes med vann (3 x 30 ml), med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, filtreres og inndampes med toluen (2 x 10 ml). Reaksjonsblandingen renses på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCI3)• Det oppnådde skum oppløses i 22 ml pyridin og tilsettes deretter 11 ml
NaOH (2N) .
Etter 20 min. omrøring nøytraliseres oppløsningen med harpiks Dowex-50 W X2(pyridinium). Harpiksen frafiltreres, vaskes med vann (3 x 80 ml) og den vandige fase ekstraheres med eter (5 x 100 ml) og inndampes deretter under redusert trykk. Produktet (8) krystalliseres fra metanol.
Smp. = 186 - 190°C (metanol)
2.2 3',5'-TIPDSi-N<4>3-benzoyl-D-l-arabinofuranosyl-
cytosin (9)
200 mg (0,82 mmol) av forbindelsen (8) oppløses i 4 ml pyridin og til denne oppløsning tilsettes 0,3 ml (0,97 mmol) TIPDSiCl,,. Etter 1 times omrøring ved vanlig temperatur inndampes blandingen til tørrhet. Den oppnådde rest oppløses på nytt i 10 ml kloroform, vaskes med 20 ml vann og ekstraheres med (3 x 20 ml) kloroform. De organiske faser samles, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under redusert trykk. Den resulterende olje fraksjoneres på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl^,
CHCl^/MeOH, 99/1, volum/volum). Man oppnår forbindelsen (9) .
2.3 3',5'-TIPDSi-2',N 43-dibenzoyl-D-1-arabinofuranosyl-cytosin (10)
En oppløsning av 250 mg (0,42 mmol) av forbindelsen (9),
105 mg (0,46 mmol) benzosyreanhydrid og 17 mg (0,14 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 2 ml vannfritt pyridin omrøres ved vanlig temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles ut over 10 ml vann og ekstraheres med kloroform (3 x 10 ml). Den organiske fase vaskes med vann (3 x 10 ml) tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, inndampes og avdampes deretter med toluen (2x5 ml). Resten fraksjoneres på silikagel-kolonne (elueringsmiddel:CHCl3/MeOH, 99,5/0,5, volum/volum.
Forbindelsen (10) oppnås i form av et hvitt skum.
2.4 2',N 43-dibenzoyl-D-l-arabinofuranosyl-cytosin (11)
Man oppløser 245 mg (0,35 mmol) av forbindelsen (10) i
6.5 ml av en oppløsning (0,5M) av tetrabutylammonium-fluorid i vannfritt tetrahydrofuran. Etter 45 min. omrøring ved vanlig temperatur innfampes oppløsningen under redusert trykk. Resten kromatograferes på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH, 98/2, volum/volum). Man oppnår forbindelsen (11).
Smp. = 219 - 222°C (kloroform).
2.5 5'-monometoksytrityl-2',N 43-dibenzoyl-D-1-arabinofuranosyl- cytosin (12)
Man omrører en oppløsning av 140 mg (0,31 mmol) av den vannfri forbindelse (11) og 184 mg (0,62 mmol) monometoksytrityl-klorid i 2 ml vannfritt pyridin i 22 timer ved vanlig temperatur under utelukkelse av fuktighet og lys.
Etter tilsetning av 10 ml isblandet vann ekstraheres reaksjonsblandingen med kloroform (3 x 10 ml). Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, inndampes og medavdampes med toluen (2 x 5 ml). Den oppnådde olje kromatograferes på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH/Et3N/, 99/1/0,1, volum/volum/ volum. Man oppnår forbindelsen (12).
Eksempel 3:
Synton Ara-adenosin som bærer en fri OH-gruppe i 5'-stillingen.
3.1 5'-monometoksytrityl-N<6>0-benzoyl-D-arabinofuranosyl-adenin (13)
Man omrører en oppløsning av 400 mg (1,08 mmol) av forbindelsen (12) og 650 mg (2,16 mmol) monometoksytritylklorid i 7 ml vannfri pyridin ved vanlig temperatur i 22 timer under utelukkelse av fuktighet og lys. Etter tilsetning av 25 ml isblandet vann ekstraheres reaksjonsblandingen med kloroform (3 x 15 ml). Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes og medavdampes med toluen (2 x 10 ml).
Resten kromatograferes på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH/Et3N, 98/1/1, volum/volum/volum). Man oppnår forbindelsen (13).
3.2 5'-monometoksytrityl-2',3',3-tribenzoyl-D-9- arabinofuranosyl- adenin (14)
Man omrører en oppløsning av 200 mg (0,31 mmol) av forbindelsen (13), 146 mg (0,69 mmol) benzosyreanhydrid og 13 mg (0,10 mmol) 4-dimetylamino-pyridin i 2 ml vannfritt pyridin ved vanlig temperatur i 1 time og 15 min. Etter tilsetning av 30 ml vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ekstraheres oppløsningen med kloroform (3 x 20 ml). Den organiske fase vaskes med vann (3 x 15 ml), tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes, saminndampes med toluen (2 x 10 ml). Resten renses på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl3/heksan/Et3N, 80/19/1, volum/volum/ volum.
Forbindelsen (14) oppnås etter utfelling fra heksan.
3.3 2', 3' ,N6(3-tribenzoyl-D-9-arabinofuranosyl-adenin (15)
Man oppløser 200 mg (0,24 mmol) av forbindelsen (14) i
9 ml av en blanding kloroform/metanol (7/3, volum/volum) inneholdende 2% benzensulfonsyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 min. ved 0°C. Man tilsetter 10 ml vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ekstraheres med kloroform (3 x 8 ml). Den organiske fase vaskes med 10 ml vannfri hydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann (3 x 10 ml), tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under redusert trykk. Resten renses på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl^/MeOH, 99/1, volum/volum).
Produktet (15) oppnås etter krystallisering fra etanol.
Smp.=135 - 137°C (etanol).
Eksempel 4:
Synton-Ara-cytidin som bærer en fri OH-gruppe i 5'-stillingen. 4.1 5'3-monometoksytrityl-D-l-arabinofuranosyl-cytosin (16) Man omrører blandingen inneholdende 100 mg (0,41 mmol) Ara-C(7) og 186 mg (0,61 mmol) monometoksytritylklorid i 3 ml vannfritt pyridin ved vanlig temperatur i 10 timer under utelukkelse av fuktighet og lys. Etter tilsetning av
10 ml isblandet vann ekstraheres reaksjonsblandingen med
(3 x 10 ml) kloroform. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, inndampes, samavdampes med toluen (2 x 10 ml). Resten kromatograferes på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH/Et3N, 95/5/0,1, volum/volum/volum) som gir forbindelsen (16).
4.2 5'-monometoksytrityl-2',3',N 43-tribenzoyl-D-1- arabinofuranosyl- cytosin (17)
En oppløsning inneholdende 415 mg (0,82 mmol) av forbindelse (16), 615 mg (2,72 mmol) benzosyreanhydrid, 34 mg (0,27 mmol) 4-dimetylamino-pyridin i 3 ml pyridin omrøres over natten ved vanlig temperatur. 20 ml vann tilsettes. Den resulterende oppløsning ekstraheres med kloroform (3 x 20 ml). Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, inndampes og samavdampes med toluen. Resten kromatograferes på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl^/heksan/Et^N, 79/20/1, volum/volum/volum). Man oppnår forbindelsen (17).
4.3 2',3',N 43-tribenzoyl-D-1-arabinofuranosyl-cytosin (18)
Man oppløser 672 mg (0,82 mmol) av forbindelsen (17) i
20 ml av en blanding kloroform/metanol (7/3, volum/volum) inneholdende 2% benzensulfonsyre, reaksjonsblandingen omrøres i 20 min. ved 0°C. 20 ml vandig natriumhydrogen-karbonatløsning tilsettes, blandingen ekstraheres med kloroform (3 x 20 ml). Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, inndampes under redusert trykk. Resten fraksjoneres på silikagelkolonne (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH, 98,5/1,9, volum/volum). Produktet (18) oppnås etter krystallisering fra etanol 95%.
Smp. = 169 - 171°C (etanol 95).
Eksempel 5: trietylammonium-3'-o-klorfenylfosfat-(5'-monometoksytrityl-2 ',N6-dibenzoyl-Ara A) (20 a).
Man fremstiller in situ en oppløsning av o-klor-fenyl-fosfordi(1,2,4-triazolid) (12) i 1 ml vannfritt pyridin ved å gå ut fra 100 mg (0,408 mmol) o-klorfenylfosfordikloridat og 162 mg (2,347 mmol) 1,2,4-triazol. Etter 20 min. omrøring ved vanlig temperatur tilsettes 80 mg (0,107 mmol) av forbindelsen (6). Omrøringen fortsettes i 20 min. Man tilsetter så en oppløsning sammensatt av 0,75 ml trietylamin, 0,5 ml vann og 0,5 ml pyridin. Reaksjonen stanses 10 min. deretter under tilsetning av 8 ml vandig natriumhydrogen-karbonatløsning. Blandingen ekstraheres med kloroform
(3 x 8 ml) .
Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, inndampes, saminndampes med toluen (2 x 5 ml).
Etter rensing på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH/Et3N, 98/2/0,1 volum/volum/volum) oppnås forbindelsen (20 a) etter utfelling fra petroleter.
Rf = 0,11 (elueringsmiddel CHCl3/MeOH, 90/10, volum/volum)
U.V.:m^ks(etanol 95): 278 mm (e = 20.700) 232 nm
(e = 33.500)
Fullstendig beskyttet dimer- Ara- Ap- Ara C( 21 a)
Til en oppløsning av 601 mg (0,578 mmol) av fosfordiesteren (20 a) og 305 mg (0,549 mmol) 2' , 3' , N4-tribenzoyl-Ara-
C (18) i 2,9 ml pyridin tilsettes 513 mg (1,735 mmol) mesi-tylen-l-sulfonyl-3-nitro-1,2,4-triazol. Reaksjonen stanses etter 45 min. omrøring ved vanlig temperatur ved tilsetning av 0,8 ml natriumhydrogenkarbonatløsning. Etter 10 min. uthelles den oppnådde oppløsning på 20 ml vandig natrium-hydrogenkarbonatbppløsning og ekstraheres deretter med kloroform (4 x 20 ml). Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, inndampes og saminndampes med toluen (2 x 10 ml). Resten fraksjoneres på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl3/Et3N, 100/1, volum/volum). Dimeren (21 a) oppnås etter utfelling av petroleter.
Rf = 0,20; 0,34 to diastereoisomerer (elueringsmiddel:
CHCl3/MeOH; 97/3; volum/volum).
U.V.:m^ks(etanol 95): 269 nm (e=11.00) 234 nm(e-20.000).
Eksempel 6: trietylammonium-3'-o-klorfenylfosfat-(5'-monometoksytrityl-2',N<4>-dibenzoyl-Ara C) (20 b).
Man fremstiller in situ en oppløsning av o-klorfenyl-fosfordi-(1,2,4-triazolid) (12) i 2 ml vannfritt pyridin fra 272 mg (1,11 mmol) o-klorfenylfosforodikloridat,
377 mg (5,54 mmol) 1,2,4-triazol. Etter 20 min. omrøring ved vanlig temperatur tilsettes 160 mg (0,22 mmol) av forbindelsen (12). Omrøringen fortsettes deretter i 20 min. Man tilsetter så en oppløsning bestående av 0,5 ml trietylamin, 0,3 ml vann og 0,3 ml pyridin. Reaksjonen stanses etter 10 min. Reaksjonsblandingen behandles ved samme arbeidsmåte som ved syntesen av (20 a). Resten kromatograferes på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH/Et3N, 97/3/0,1, volum/volum/volum).
Forbindelsen (20 b) oppnås etter utfelling fra petroleter.
Rf = 0,2 3 (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH, 90/10, volum/volum)
U.V. :m_^s(etanol 95): 303 nm (e = 12. 300)
261 nm (e = 31.700)
232 nm (e = 54.100)
Fullstendig beskyttet dimer- Ara C- p- Ara A ( 21 b)
Til en oppløsning av 200 mg (0,197 mmol) fosfodiester
(20 b) og 110 mg (0,191 mmol) 2',3'-N<6->tribenzoyl-Ara- A (15) i 1 ml pyridin tilsettes 175 mg (0,591 mmol) mesitylen-1-sulfonyl-3-nitro-1,2,4-triazol. Reaksj onen stanses etter 45 min. omrøring ved vanlig temperatur og behandles som tidligere angitt. Den oppnådde rest renses på silikagel-kolonne (elueringsmiddel benzen/MeOH/Et3N, 99/0,9, 0,1, volum/volum/volum). Dimeren (21 b) oppnås etter utfelling fra petroleter.
Rf = 0,20. To diastereoisomerer (elueringsmiddel:
CHCl3/MeOH, 9 7/3, volum/volum)
U.V.: ^ (etanol 95): 269 nm (e = 9.700)
maks
232 nm (e =17.600)
Eksempel 7: Trietylammonium-3'-o-klorfenylfosfat-(5'-monometoksytrityl-2',N -dibenzoyl-Ara-A) (20 c).
Man fremstiller in situ en oppløsning av o-klorfenyl-fosfordi-(1,2,4-triazolid) (12) i 1 ml vannfritt pyridin ved å gå ut fra 100 mg (0,408 mmol) o-klorfenylfosfordikloridat og 162 mg (2,347 mmol) 1,2,4-triazol. Etter 20 min. omrøring ved vanlig temperatur tilsettes 80 mg (0,107 mmol) av forbindelsen (6). Omrøringen fortsettes i 20 min. Man tilsetter deretter en oppløsning sammensatt av 0,75 ml trietylamin 0,5 ml vann og 0,5 ml pyridin. Reaksjonen stanses etter 10 min. ved tilsetning av 8 ml vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ekstraheres med kloroform (3 x 8 ml).
Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, inndampes, saminndampes med toluen (2x5 ml).
Etter rensing på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH/Et3N, 98/2/0,1, volum/volum/volum) oppnås forbindelsen (20 a) etter utfelling fra petroleter.
Rf = 0,11 (elueringsmiddel CHCl3/MeOH, 90/10, volum/volum)
U.V.:m^ks(etanol 95): 278 nm (e= 20.700)
232 nm (e= 33.500)
Fullstendig beskyttet dimer- Ara- A- p- Ara- A ( 21 a)
Til en oppløsning av 106 mg (0,103 mmol) av fosfodiesteren (20 a) og 58 mg (0,100 mmol) 2' , 3' ,N6-tribenzoyl-Ara-A (15)
i 0,5 ml pyridin tilsettes 91 mg (0,307 mmol) mesitylen-1-sulfonyl-3-nitro-1,2,4-triazol. Reaksjonen stanses etter 45 min. omrøring ved vanlig temperatur ved tilsetning av 0,2 ml natrium hydrogenkarbonatløsning. Etter 10 min. uthelles den oppnådde oppløsning i 12 ml vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning og ekstraheres deretter med kloroform (4 x 10 ml). Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, inndampes, saminndampes med toluen (2x5 ml). Resten fraksjoneres på silikagel-kolonne (elueringsmiddel: CHCl3/MeOH/pyridin, 99/1/0,1, volum/volum/volum). Dimeren (21 a) oppnås etter utfelling fra petroleter.
Rf = 0,57 - to diastereoisomerer (elueringsmiddel: CHCl^/MeOH
95/5, volum/volum).
Eksempel 8:
Avbeskyttelse og rensing av dimerer Ara-A-p-Ara C (21 a)
og Ara C-p-Ara-A (21 b).
a) Avbeskyttelse.
En oppløsning av 0,020 mmol fullstendig beskyttet oligo-nukleotid (21 a) eller (21 b) av 0,3 M 4-nitro-syn-benzaldoksim og 0,3 M trietylamin, i en blanding av dioksan - vann (4 ml, 1/1, volum/volum) omrøres i 24 timer ved 30°C. Etter inndamping ved redusert trykk tilsettes til den oppnådde bløte gummi 5,5 ml konsentrert ammoniakk ( 20%). Denne oppløsning oppvarmes i 24 timer ved 50°C i et forseglet rør.
Den rå reaksjonsblandingen nøytraliseres med harpiks
Dowex 50 W-X2(pyridinium-form). Harpiksen frafiltreres, vaskes med vann (3 x 20 ml) og EtOH (3 x 20 ml). Vann - etanolfasen inndampes til tørrhet. Resten oppløses i 40 ml vann. Den vandige fase vaskes med eter (10 x 30 ml) og inndampes under redusert trykk. Til den oppnådde rest tilsettes 4 ml vandig 80% eddiksyre. Den oppnådde oppløsning omrøres ved vanlig temperatur i 1 time og 15 min. og inndampes, saminndampes med vann til nøytral pH og vaskes i rekkefølge med kloroform (15 x 30 ml) og etyleter (5 x 20 ml).
Den vandige fase inndampes under redusert trykk,
b) Rensing.
Resten renses på kolonne med DEAE Sephadex A-2 5 (lineær
_3
gradient 10 M til 0,3 M, vandig trietylammonium-hydrogen-karbonatbuffer, pH = 7,5).
Fraksjonene inneholdende dimeren (21) forenes igjen og inndampes. Det oppnådde produkt renses på nytt ved hjelp av halvpreparativ HPLC. Denne gjennomføres i kolonne C"18med en vanngradient, CH^CN (5%) i løpet av 13 min.
Fraksjonene inneholdende dimeren (21) inndampes til tørrhet, saminndampes med vann og frysetørkes.
Man oppnår da trietylammoniumsaltene (22 a) og (22 b) av dimerene Ara-A-p-Ara-C og Ara-C-p-Ara-A.
Eksempel 9:
Avbeskyttelse og rensing av dimeren Ara-A-p-Ara-A (21 c).
1 g av blandingen (dimer 21 c + forurensning) saminndampes med vannfritt pyridin (3 x 20 ml) og oppløses i 5 ml pyridin. 2 ml benzoylklorid tilsettes. Etter 24 timers omrøring tilsettes 100 ml vann, blandingen ekstraheres med kloroform (5 x 20 ml). Den organiske fase vaskes med vann (5 x 10 ml), med vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (5 x 10 ml), med vann (5 x 10 ml), tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, inndampes, saminndampes med toluen, og med vannfri metanol. Resten oppløses i 15 ml metanol og tilsettes 6 ml (0,92 M) natriummetylat. Etter 4 timersomrøring nøytraliseres med harpiks Dowex 50 W-X2(pyridiniumform), harpiksen frafiltreres, vaskes med vann
(3 x 50 ml). Oppløsningen inndampes under redusert trykk. Den oppnådde bløte gummi oppløseliggjøres i 20 ml vann, vaskes med kloroform (15 x 20 ml) og med eter (10 x 20 ml).
Etter rensing på DEAE-Sephadex A-25 med lineær gradient
_3
(10 M til 0,3M) med trietylammoniumhydrogenkarbonat (pH = 7,5) renses fraksjonene inneholdende dimeren (21 a)
på nytt ved hjelp av halv-preparativ HPLC på C^g kolonne med en lineær gradient (CH^CN 4% til 20%, 15 min., mengde 10 ml/min.), inndampes. saminndampes med vann, og fryse-tørkes. Man oppnår da trietylammoniumsaltet (22 c) av dimeren Ara-A-p-Ara A.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet farmakologiske forsøk som viser at de er interessante på det antitumorale område. Virkningen av forbindelsene på utviklingen av Erlichs askites-tumor i mus ble iakttatt.
Prøvene ble foretatt med grupper på 5 eller 6 mus Swiss
med vekt 12 til 15 g. Hvert dyr mottok 2 x 10 maligne celler ved peritoneal tilførsel. Behandlingen begynte 16 timer etter inokkuleringen og besto i to injeksjoner pr. døgn av 0,75 ml av en oppløsning av dinukleotidet på 2 mg/ml i bukhinnen, dvs. 3 mg pr. dyr pr. dag eller 200 mg/kg. Varigheten av behandlingen er 4 døgn.
Dinukleotidene fremstilt ved oppfinnelsen ble testet på angitt måte og resultatene er gitt i de etterfølgende tabeller.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har antitumorale egenskaper og kan anvendes for behandling av forskjellige lidelser som visse virale affeksjoner bevirkes av ADV-virus: . Herpes i alle lokaliseringer, herpes 1 og herpes 2,
. Varicella
. Zona
. Cytomegalia
. Smittsom mononukleose, Burkitt-tumor (Epstein-Barr-virus)
. Hepatit B
. Sykdommer i gruppen Variola-vaksine
. Adenovirus
. Retrovirus
visse maligne affektasjoner som er sensible for Ara A (kroniske myeloide leukemier med akutt forløp) eller Ara C (akutt myeoloblast-leukose).
Farmasøytiske preparater med forbindelsene kan være flytende eller faste og foreligger i form av oppløsninger, salver, dispersjoner, pomader.
Det aktive prinsipp kan innlemmes i preparatene og tilsetningsmidler kan utgjøres av vanlige oppløsnings-midler, stabiliseringsmidler, mykningsmidler, vaseliner, lanoliner, polyetylenglykoler, fettsyreestere av sorbitan som eventuelt er polyhydroksyetylert.
Konsentrasjonen av aktivt prinsipp i farmasøytiske preparater varieres alt etter tilfellet og tilførselsmåten og kan f.eks. være mellom 0,1% og 5%.
Claims (4)
1. Fremgamgsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive monofosfat-dinukleosider med formel
Ara A-p-Ara C, Ara C-p-Ara A og Ara A-p-Ara A
hvori
Ara A er 9-3-D-arabinofuranosyl-adenin
Ara C er 1-3-D-arabinofuranosyl-cytosin, og
p er monofosfat-gruppen,
karakterisert vedat
1) man fremstilles syntonene adenin og cytosin som bærer en fri OH-gruppe i 3'-stillingen,
2) man fremstiller syntonene adenin og cytosin som bærer en fri OH-gruppe i 5'-stillingen,
3) man gjennomfører syntesen av monofosfat-dinukleosidene ved - fosfcrylering av syntonet som bærer en fri OH-gruppe i 3'-stillingen ved hjelp av et bifunksjonelt fosforyleringsmiddel, - man kondenserer den oppnådde diester med det valgte nukleosid ved hjelp av et kondensasjonsmiddel, og - man avbeskytter de oppnådde forbindelser for å komme frem til de ønskede dimerer i form av trietylammoniumsaltene.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det som bifunksjonelt fosforyleringsmiddel anvendes o-klor-fenyl-fosfor-dikloridat.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det som kondensasjonsmiddel anvendes mesitylen-1-sulfonyl-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT).
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man avbeskytter o-klor-fenyl-gruppene med en oppløsning av 4-nitrobenzal-doksim og trietylamin,
man fjerner benzoyl-gruppene med ammoniakk, og man hydrolyserer monometoksytrityl-gruppen ved hjelp av eddiksyre.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8220274A FR2537144A1 (fr) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | 3',5'-diarabinosides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR8304123A FR2542744B2 (fr) | 1982-12-03 | 1983-03-14 | 3',5'-diarabinosides, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO834433L true NO834433L (no) | 1984-06-04 |
Family
ID=26223174
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO834433A NO834433L (no) | 1982-12-03 | 1983-12-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av 3`,5`-diarabinosider |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0121635A1 (no) |
JP (1) | JPS59112998A (no) |
KR (1) | KR840007090A (no) |
AU (1) | AU2192783A (no) |
DK (1) | DK555683A (no) |
ES (1) | ES527737A0 (no) |
FI (1) | FI834429A (no) |
FR (1) | FR2542744B2 (no) |
GR (1) | GR79109B (no) |
IL (1) | IL70361A0 (no) |
MA (1) | MA19965A1 (no) |
NO (1) | NO834433L (no) |
PT (1) | PT77767B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5879700A (en) * | 1991-10-15 | 1999-03-09 | Hostetler; Karl Y. | Nucleoside analogue phosphates for topical use |
CA2162574A1 (en) * | 1993-05-12 | 1994-11-24 | Karl Y. Hostetler | Acyclovir derivatives for topical use |
US6015573A (en) * | 1993-05-12 | 2000-01-18 | Hostetler; Karl Y. | Nucleoside phosphate therapy for viral infection |
US6025335A (en) * | 1995-09-21 | 2000-02-15 | Lipitek International, Inc. | L-Nucleoside Dimer Compounds and therapeutic uses |
GB201317166D0 (en) * | 2013-09-27 | 2013-11-06 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1983
- 1983-03-14 FR FR8304123A patent/FR2542744B2/fr not_active Expired
- 1983-11-28 EP EP83402289A patent/EP0121635A1/fr not_active Withdrawn
- 1983-12-01 IL IL70361A patent/IL70361A0/xx unknown
- 1983-12-02 ES ES527737A patent/ES527737A0/es active Granted
- 1983-12-02 GR GR73147A patent/GR79109B/el unknown
- 1983-12-02 JP JP58229012A patent/JPS59112998A/ja active Pending
- 1983-12-02 PT PT77767A patent/PT77767B/pt unknown
- 1983-12-02 AU AU21927/83A patent/AU2192783A/en not_active Abandoned
- 1983-12-02 NO NO834433A patent/NO834433L/no unknown
- 1983-12-02 KR KR1019830005719A patent/KR840007090A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-12-02 MA MA20186A patent/MA19965A1/fr unknown
- 1983-12-02 DK DK555683A patent/DK555683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-02 FI FI834429A patent/FI834429A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI834429A (fi) | 1984-06-04 |
ES8406504A1 (es) | 1984-08-01 |
ES527737A0 (es) | 1984-08-01 |
JPS59112998A (ja) | 1984-06-29 |
FR2542744B2 (fr) | 1985-06-14 |
DK555683D0 (da) | 1983-12-02 |
PT77767A (fr) | 1984-01-01 |
GR79109B (no) | 1984-10-02 |
DK555683A (da) | 1984-06-04 |
AU2192783A (en) | 1984-06-07 |
EP0121635A1 (fr) | 1984-10-17 |
IL70361A0 (en) | 1984-03-30 |
PT77767B (fr) | 1986-05-30 |
FR2542744A2 (fr) | 1984-09-21 |
MA19965A1 (fr) | 1984-07-01 |
KR840007090A (ko) | 1984-12-05 |
FI834429A0 (fi) | 1983-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Prisbe et al. | Halo sugar nucleosides. V. Synthesis of angustmycin A and some base analogues | |
Cottam et al. | New adenosine kinase inhibitors with oral antiinflammatory activity: synthesis and biological evaluation | |
AU2018284131B2 (en) | Synthesis of substantially diastereomerically pure phosphate protides | |
JP6994197B2 (ja) | 架橋型核酸GuNA、その製造方法および中間体化合物 | |
US20040266996A1 (en) | Methods of manufacture of 2'-deoxy-beta-L-nucleosides | |
CN103052646A (zh) | 用于制备非对映异构体纯氨基磷酸酯前药的方法 | |
Lin et al. | Synthesis of several pyrimidine L-nucleoside analogues as potential antiviral agents | |
CA2093020A1 (en) | Nucleoside derivatives | |
CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
CZ273193A3 (en) | N4-alkoxycarbonyl -5°-deoxy-5-fluorocytidine derivatives, pharmaceutical preparations in which they are comprised and process for preparing thereof | |
CZ541288A3 (cs) | 4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
EP3684780B1 (en) | Floxuridine synthesis | |
NO834433L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3`,5`-diarabinosider | |
JPS58177999A (ja) | 新規アゾ−ルジヌクレオチド化合物およびその製造方法 | |
WO2023114746A1 (en) | Functionalized n-acetylgalactosamine analogs | |
Doboszewski et al. | Synthesis of C-nucleoside analogs of 2', 3'-dideoxycytidine, 3'-azido-2', 3'-dideoxyuridine (CS-87), and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydrocytidine | |
HIROTA et al. | Synthesis and Anti-human Immunodeficiency Virus (HIV-1) Activity of 3'-Deoxy-3'-(triazol-1-yl) thymidines and 2', 3'-Dideoxy-3'-(triazol-1-yl) uridines, and Inhibition of Reverse Transcriptase by Their 5'-Triphosphates | |
CS270235B2 (en) | Method of carbocyclic purine nicleotides preparation | |
SU1053474A1 (ru) | 3-Фтор-2,3-дидезоксигуанозин,про вл ющий цитостатическую активность | |
Točík et al. | Electrophile-promoted addition of hydroxymethylphosphonate to 4′, 5′-didehydronucleosides: A way to novel isosteric analogues of 5′-nucleotides | |
DK149026B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af adeninnucleosidderivater | |
Li et al. | Synthesis of tetradialdose phosphonate nucleosides as mimics of l-nucleotides | |
Chen et al. | Practical Synthesis of AZT and AZDU from Xylose: Efficient Deoxygenation via Nucleoside 2′-Xanthates | |
US20230416295A1 (en) | Synthesis of 2' protected nucleosides | |
Wengel et al. | Stereoselective synthesis, chemistry and antiviral evaluation of 1-(2, 3-dideoxy-3-C-hydroxymethyl-β-d-threo-pentofuranosyl) thymine derivatives |