SU1053474A1 - 3-Фтор-2,3-дидезоксигуанозин,про вл ющий цитостатическую активность - Google Patents

Abstract

3 - I Top-2 -3 -дидеэоксигуаноЗИН формулы О ХNH Н2 л но Чг про вл ющий цитостатическую актив (Л ность. с ел О9 4 :

Description

1 Изобретение от оситс  к новым производным класса модифициронанных нуклеозидов,  вл ющихс  антиметаболитами обмена нуклеиновых кис/гот, конкретно к 3 -фтор-2 ,3 -дидезоксн гуанозину формулы I , „ NH г I НО про вл кцёму цитостатическую активность , который может найти применение в медицине в качестве высокоэффективного противоопухолевого средс на. Структурными аналогами предлагае мого соединени   вл ютс  2,3 -диде зоксигуанозин формулы И i 3 -фтор-2 ,3-дидезоксиаденозин формулы III М , :мн2 1 А Данных о биологической активност соединени  формулы II в литературе не имеетс . 3-Фтор-2,3 -дидезокси аденозин Ш про вл ет цитостатичес кую активность. Ингибиру  синтез нуклеиновых кис лот, антиметаболиты действуют как ц тостатические агенты. К числу широк примен емых в медицинской практике антиметаболитов, используемых дл  лечени  злокачественных новообразо ваний, относитс  меркаптопурин 3J который  вл етс  аналогом по назна чению дл  3-фтор-2,З-дидезоксигуанозина . Однако серьезным недост ком меркаптопурина  вл етс  его не /-t2 достаточчо высока  акти кость и плоха  растворимостьп воде,что не позвол ет Г1р(мен ть его в виде инъекций . Целью изобретени   вл етс  новое производное класса модифицированных нуклеозидов, про вл ющее высокую цитостатическую активность и расшир ющее арсенал средств воздействи  на живой организм. Цель достигаетс  свойствами 3 фтор-2 ,3 -дидезоксигуанозина формулы (1), про вл ющего высокую цитостатическую активность. Способ получени  3 -фтор-2 ,3 -дидезоксигуанозина (I) основан на реакции трансгликозгшировани  М и заключаетс  во взаимодействии 5-0-ацетил-3 -фтор-2 ,3-дидезокситимидина (IV) с сильным производным (VI.) N -пальмитоилгуанина (V) при кип чении в безводном ацетонитриле в присутствии триметилсилильного эфира трифторметансульфоновой кислоты (трифлата) в качестве катализатора. Целевой продукт (1) выдел ют в кристаллическом виде Етутем аммонолиза (раствор аммиака в метаноле) промежуточного 9-/5-0-ацетил-3-фтор-2 , 3-дидезокси-/3-1 -рибофуранозил/-М2-пальмитоилгуанина (VII), который получают в индивидуальном К1)исталлическом состо нии в результате разделени  продуктов реакции, использу  колоночную хроматографию на силикагеле, О О(Нз)зЗ:С1 JL -NHC(CH2)(CH3) ОЗКСНзЬ / 0 . ЗКСНз)з {СНз)з31 j О НМ -СНз ч ( трифлат) СГз80з5(СНз)з

О

NHC(CH2)i4CH3

N

ЛсО

V/I

О

SH,

w

-хУ

Fг

Пример. 3-Фтор-2,3 -диде зоксигуанозкн,

1,Ь г (4 моль) N -пальмитоилгу нииа (V) суспендируют в 13 мл гексаметилдисилазана и 0,7 мл триметш хлорсилана . Реакционную смесь кип т т , добавл   через 1 ч и 4 ч по 0,5 мл триметилхлорсилана. Через 5 ч полученный раствор упаривают в вакууме с добавлением толуола. Оставгоийс  сиропообразный остаток силилированного №-пальмитоилгуанина (VI) раствор ют в 15 мл безводного ацетонитрила, добавл ют 0,68 г (2,4 ммоль) 3-фтор-2,3-дидез окси-5-О-ацетилтимидина (IV), а затем при перемешивании 0,55 мл (3,22 ммоль) триметилсилильного эфира трифторметансульфоновой кислоты (трифлата). Реакционную смесь кип т т 3 ч с удалением влаги, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают при перемешивании в 150 мл смеси насыщенного водного раствора КНСО и этилацетата (1:1, по объему) . юи раздел ют, водньш слой промывают этилацетатом (2X50 мп Объединенные органические фазы фильтруют дл  удалени  0,4 г вьтавшего N -пальмитоилгуанина, затем упаривают в вакууме досуха с добавлением безводного бензола. Маслообразный остаток раствор ют в хлороформе и нанос т на колонну 120 см силикагел  (Kieselgel 60, Merk), заполненную в хлороформе. Колонну элюруют сначала хлороформом, а затем смесью хлороформ-метанол с постепе ным увеличением содержани  метанола

отдел   фракции по 15 нл. Фракции 25-37 собирают отдельно и получают 320 мг (24,6%) 9-/3-фтор-2,3-дидезокси-5-0-ацетил-/3-В-рибофуранозил/5 -№-пальмитоилгуанина (VII), Эти фракщш после упаривани  обрабатывают насыщенным NHj в метаноле при комнатной темперагуре. Спуст  сутки реакционную смесь упаривают до не0 большого объема, вьтавшие кристаллы фильтруют, промывают етанолом, получают 120 мг (81%) 3 -фтор-2,3-ди дезоксигуанозина. При 265 С - потемнение кристаллов (при 290 С не пла5 в тс ). УФ:Дма°кс 255 им (в 15000), плечо при 275 нм, 208 нм ( 16400). Масс-спектр: пик молекул рного иона с т/е 269, углеводный фрагмент /S/CyHgOjF cm/e 119, гетероцикли0 -ческое основание /В + Н/ cm/e 151, , CfoHj O NyF /269, 25/,

Биологические испытани  провод т на культуре клеток асцитной карциномы Эрлиха. Опухолевые клетки выдел ют из подбрюшинной полости предварительно зараженных белых мышей на 5-6-й день инкубации. Процент ингибировани  размножени  опухолевых клеток определ етс  путем визуаьпьного подсчета числа клеток в контрольном эксперименте , в присутствии 3 -фтор-. -2,i -дидезоксигуанозина и в присутствии 3-фтор-2,з -дидезоксиаденозина . Степень размножени  клеток в

контрольных опытах составл ла 86%

за 24 ч. В сравнении с контролем рост клеток, обработанных 3 -фтор-2 ,3 -дидезоксигуанозином и 3 -фтор-2 ,3 -дидезоксиаденозином , подавл етс 

0 следующим образом (см, таблицу),

Растворы 3 -фтор-2 ,3 -дидеэоксигуанозина (I) и 3 -фтор-2,3 -дндезоксиаденозина (111 ) в воде готов т путем последовательного разбав 5 лени  концентрированных Ьбраз Меркаптопурин - аналог З-фтор-2 ,3 -дидезоксигуанозина по назначению испытывают в тех же услови х, но из -за его плохой раствори0 мости раствор ют в диметилсульфоксиде .

Степень ингибировани  размножени 

опухолевьк клеток в присутстии меркаптопурина составл ет 28% при кон5 дентрации 1- моль.

Данные испытаний свидетельствуют о высокой цитостатической активности 3 -фтор-2,3 -дидезоксигуанозина.

про вл ющейс  даже в концентрации 110 коль. Активность предлагаемого соединени  сравнима но величине с активностью структурного аналога (111, и превышает примерно в 50 раз активность меркаптопурина.

1 . I (

3 -Фтор-/ ,3 -дидезоксигуанозин (I)

З-Фтор-2 ,3 -дидезоксиаденозин (Ш)

46

82

100

53

68

98

100

64