FR2537144A1 - 3',5'-diarabinosides, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

DINUCLEOSIDES MONOPHOSPHATES DE FORMULES : ARA A-P-ARA C ET C-P-ARA A DANS LESQUELLES ARA A EST LA 9-B-D-ARABINOFURANOSYL-ADENINE, ARA C EST LA 1-B-D-ARABINOFURANOSYL-CYTOSINE, P EST LE GROUPE MONOPHOSPHATE. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.

Description

La présente invention apour objet des 3',5'-diarabinosides, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les nucléosides de l'Arabinose ou Arabinosides, analogues structuraux des Ribosides, présentent d'intéressantes propriétés antivirales et antitumorales qui ont permis l'utilisation en thérapeutique de certains d'entre eux, comme la 9-ss-D-ara- binofuranosyl-adénine (Adénine Arabinoside) et la 1-ss-D- ara binofuranosyl-cytosine (Cytosine Arabinoside) -.
Un inconvénient que l'on-rencontre lors de la mise en forme therapeutique de ces substances résulte de leur faible sol.u- bilié (de l'ordre de 1 p. 1000 à la température ordinaire) qui oblige à l'utilisation de solvant tel que le DMSO dans les préparations topiques ou à la perfusion de volumes liquides considérables lorsqu'on doit recourir àla voie géné- raie.
On a cherché à tourner cette difficulté en utilisant à la place des nucléosides leurs 5'-monophosphates qui sont bien solubles. Toutefois ces molécules porteuses de deux charges électriques négatives ne pénètrent que difficilement dans les cellules et, de fait, leur activité antivirale et antitumorale est très faible. An contraire, les dinucléotides de formule générale Arabinoside-.3',5'-phosphate-Arabinoside n'ont qu'une seule charge électrique pour deux molécules de nucléosides et l'expérience-montre que leur activité biologique est gale à celle des nucléosides constituants.
Leur solubilité est satisfais.ante.
I1 a été montré précédemment (Privat de Garilhe et De Rudder
Progr. ntimicr. & Anticancer Chemother., Vol. II, pp. 180184, Tokyo 1970) qu'il existe entre Adénine Arabinoside et
Cytosine Arabinoside une activité synergique décelable notamment sur la tumeur ascitique d'Ehrlich de la Souris.
Le but de la présente invention est de tirer parti des constatations précédentes en préparant des molécules de 3',5'diarabinosides dont la solubilité soit satisfaisante et qui soient pourvues d'une très bonne activité.
Les composés de l'invention sont des dinucléotides constitués par les motifs
Ara A = adénine arabinoside ou 9-ss-D-arabinofuranosyl-adénine, ou adénine arabinoside
Ara C = cytosine arabinoside ou l-(3-Darabinofuranosyl-cyto- sine, ou cytosine arabinoside et de formules Ara A-p-Ara C et Ara C p Ara A ; p représentant un groupe phosphate.
Les composés de l'invention sont préparés selon les schémas réactionnels suivants dans un premier temps on prépare les deux synthons de départ portant un groupe OH libre en 3'(figures I et 2) ; puis dans un deuxième temps on prépare les deux synthons de.
départ portant un groupe OH libre en 5' (figures 3 et 4) ; et enfin on prépare les dinucléotides monophosphates de l'invention Ara A-p-Ara C et Ara C-p-Ara A (schémas réactionnels 5, 6, 7) par la méthode aux phosphotriesters qui nécessite deux étapes la première étape consiste en une phosphorylation du synthon portant un OH libre en 3' (figure 5) la deuxième étape consiste en une condensation du -diester ainsi obtenu et du nucléoside à l'aide d'un agent de condensation qui est par exemple le mésitylènesufonyl-1 nitro-3 trazole-1, 2, 4 (MsNT) (figure 6); puis en la déprotection des dimères que l'on obtient finalement sous la forme de sel de triéthylammonium (figure 7).
La phosphorylation du synthon portant un OH libre en 3' peut être effectuée par un agent phosphorylant bifonctionnel tel que l'o-chloro-phényl-phosphorodichloridate.
La réaction des dérivés nucléosidiques psoteges en 2' et 5' (6) et (12) avec un exces d'o-chlorophenyl phosphorodi-(triazol-l, 2, 4 ide) (19) prépare in situ dans la pyridine conduit, après traitement avec de la triethylamine, aux phosphodiesters (20a) et (20b). Ces derniers ont été isolés sous la forme de sel de triethylammonium après extraction au chloroforme et précipitation dans de l'éther de pétrole (figure 5).
Dans la deuxième étape, l'agent de condensationchoisi est le mésitylène sulfonyl-l n-itro-3 trazole-1,2,4 (MSNT) (13).
Une solution, dans de la pyridine des nucléosides phosphodiesters (20a) ou (20b) et des synthons (15) ou (18) est traitée par 2,5 à 3 équivalents de MSNT durant 45 mn à la température ambiante. Le mélange réactionnel brut est ensuite vers-é dans une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et extrait au chloroforme (figure 6).
Les deux dinucléosides monôphosphates (21a) et (21b) sont obtenus après purification sur colonne de gel de silice et précipitation dans de l'éther de pétrole.
La déprotection des composés (21a) et (21b) a eté effectuée de la manière suivante - les groupements O-chlorophényles sont débloqués par une solution de nitro-4 benzaldoxime (0,3M) et de triéthylamine (0,3 M) dans un mélange dioxanne-eau (1/1, V/V) pendant 24 h à 35 C - les groupes benzoyles sont éliminés par l'ammoniaque à 500C pendant 24 h - le groupe monométhoxytrityle est hydrolysé par de l'acide acétique à 80 % pendant 1 h 15 mn.
Après extraction, les dimères (22a) et (22b) sont purifiés sur colonne de DEAE-Sephadex A25, puis repurifiés par HPLC semi préparative sur colonne C18 en phase inverse -avec un gradient eau/acétonitrile (figure 7).
Ils sont obtenus sous la forme de leurs sels de triéthylammonium.
Les schémas réactionnels sont indiqués ci-dessous.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Les analyses et les spectres UV, IR et RMN confirment la structure des composés.
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Figure 7
Exemple 1 :Synthon Ara-adénosine portant un-groupe OH libre en 3' 1.1. benzoyl-N6ss -D- arabinofuranosyl-9 adénine (2)
A une suspension de 1 g (3,74 mmole) d'Arabinosyl-Adénine (1) dans 30 ml de pyridine anhydre , on ajoute goutte à goutte, en refroidissant, 18 ml (150 mmole) de chlorure de benzoyle.
Après 36 heures d'agitation à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau glacée. Le mélange réactionnel est extrait au chloroforme (4 x 60 ml).
La phase organique est lavée à l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux (5 x 70 ml), puis à l'eau (5 x 50 ml), séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée, ensui.te coévaporée au toluène (2 x 50 ml).
Après purification sur colonne de gel de silice (éluant CHC13), les nucléosides obtenus sont dissous dans 25 ml de pyridine.
bette solution est ajoutée à 40 ml de NaOH (2N), puis agitée durant 20 mn. 80 ml de résine Dowex 50 - X2 (pyridinium) (pH = 6-7) sont ensuite ajoutés. La résine est filtrée, lavée avec (3 x 50 ml) d'eau. La phase aqueuse est extraite à l'é- ther (6 x 100 ml), concentrée, le -précipité formé est filtré, puis cristallisé dans l'eau.On obtient le composé (2)
F = 145 - 1470C (eau) 1.2. TIPDSi-3',5' benzoyl-N6ss -D-arabinofuranosyl-9 adénine(3)
A 1,98 g (6,.71 mmole) de TIPDSiC12, on ajoute 1,34 g (19,66 mmole) d'imidazole, 1,66 g (4,47 mmole) du composé (2) et 50 ml de DMF anhydre.
Après une heure d'agitation à la température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau. On évapore le mélange sous pression réduite. Le résidu est redissous dans 100 ml d'eau puis extrait au chloroforme (3 x 80 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec.
Après purification sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3/
AcOEt, 50/50, V/V), on obtient le composé (3) sous. la forme d'une mousse blanche.
1.3. TIPDSi-3',5' dibenzoyl-2;N6ss-D- arabinofuranosyl-9 adénine (4)
On agite,3 heures,à la température ambiante une solution contenant 2,1 g (3,42 mmole) du composé (3), 0,851 g (3,76 mmole) d'anhydride benzolque et 0,138 g (1,14 mmole) de diméthylami no-4 pyridine dans 15 ml de pyridine anhydre.
Après évaporation sous pression réduite de la pyridine, le résidu est dissous dans 100 ml de chloroforme ; la solution résultante est lavée successivement avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau (2 x 100 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de'sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite.
Après chromatographie sur colonne de gel de silice (eluant
CHC13/éther, 98/2, 95/5, 90/10, V/V) le composé (4) est obtenu sous la forme d'une mousse blanche.
1.4. Di-benzoyl-2',N6ss-D- arabinofuranosyl-9 abenine (5)
On dissout loo mg (0,139 mmole) du composé (4) dans 6 ml d'une solution (0,5M) de fluorure de tétrabutylammonium dans du tétrahydrofuranne ; après 45 mn d'agitation à la température ambiante, la solution est évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHC13/MeOH, 99/1, 98/2 V/V/). Le compose (5) est obtenu après précipitation dans le chloroforme.
F = 124 - 1260C (CHCl3) 1.5. Monomethoxytrityl-5'di-benzoyl-2',N6ss-D- arabinofurano syi-9 adenine (6)
Une solution contenant 0,900 g (1,89 mmole) du composé (5) et 1,10 g (3,78 mmole) de chlorure de monométhoxytrityle dans 20 ml de pyridine anhydre est agitée durant 22 heures à la température ambiante à l'abri de l'humidité et de la lumière.
Après addition de 150 ml d'eau glacée, le mélange réactionnel est extrait avec du chloroforme (3 x 70 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée à sec, puis coévaporée au toluène (2 x 30 ml). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant : CHC13/Et3N 100/0,1 , V/V). Le produit (6) est obtenu après précipitation dans de l'éther de pétrole.
Exemple 2 : Synthen Ara-cytidine portant un groupe OH libre en 3'.
2.1. Benzoyl-N4ss-D- arabinofuranosyl-1 cytosine (8)
A une suspension de 500 mg (1,79 mmole) de chlorhydrate d'Ara-C dans 5 ml de méthanol anhydride on ajoute 10 ml (1,79 mmole de sodium) de méthylate de sodium.
Après 15 mn d'agitation à la température ambiante, le résidu est évaporé, évaporé à l'éthanol 100, puis à la pyridine anhydre. Au précipité blanc obtenu, on ajoute 10 ml de pyridine et 8 ml de chlorure de benzoyle (à 0 C). Après une nuit d'agitation, le mélange est versé sur 50 ml d'eau glacée, puis extrait au chloroforme (3 x 50 ml).
La phase organique est lavée à l'eau (3 x 30 ml), à l'hydrogénocarbonate de sodium, filtrée et évaporée au toluène (2 x 10 ml). Le mélange réactionnel est purifié sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3). La mousse obtenue est dissoute dans 22 ml de pyridine puis additionnée de 11 ml de NaOH(2N).
Après 20 mn d'agitation, la solution est neutralisée par la résine Dowex-50 W X2 (pyridinium). La résine est filtrée, la véeà l'eau (3 x 80 ml). La phase aqueuse est extraite à 1'éther (5 x 100 ml) r puis évaporée sous pression réduite. Le produit (8) cristallise dans le méthanol.
F = 186 - 190 C (méthanol) 2.2. TIPDSi-3',5' benzoyl-N4ss-D- arabinofuranosyl-1 cytosine (9)
On dissout 200 mg (0,82 mmole) du composé (8) dans 4-ml de pyridine. A cette solution on ajoute 0,3 mi (0,97 mmole) de
TIPDSiCl2. Après une heure d'agitation à la température ambiante, le mélange est évaporé à sec. Le résidu obtenu est redissous dans 10 ml de chloroforme, lavé avec 20 ml d'eau, et extrait avec (3 x 20 ml) de chloroforme. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. L'huile résultante est fractionnée sur colonne de gel de silice (éluant : CHC13,
CHCl3/MeOH, 99/1, V/V). On obtient le composé (9).
2.3. TIPDSi-3',5' dibenzoyl-2',N4ss-D- arabinofuranosyl-1 cytosine (10)
On agite une solution de 250 mg (0,42 mmole) du composé (9), 105 mg (0,46 mmole) d'anhydride benzoique et 17 mg (0,14 mmole) de diméthylamino-4 pyridine, dans 2 mi de pyridine anhydre, à la température ambiante, pendant deux heures. Le mélange réactionnel brut est versé sur 10 ml d'eau, puis extrait au chloroforme (3 x 10 ml). La phase organique est lavée à l'eau (3 x 10 ml), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, éva porée, puis coévaporée au toluène (2 x 5 ml). Le résidu est fractionné sur colonne de gel de silice (éluant CHC13/MeOH 99,5/0,5 , V/V).
Le composé (10) est obtenu sous la forme d'une mousse blanche.
2.4. Dibenzoyl-2',N4ss-D- arabinofuranosyl-l cytosine (11)
On dissout 245 mg (0,35 mmole) du composé (10) dans 6,5 ml d'une solution (0,5 M) de fluorure de tétrabutylammonium dans du THF anhydre. Après 45 mn d'agitation à la température ambiante, la solution est évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant CHC13/MeOH, 98/2, V/V). On obtient le composé (11).
F = 219 - 222 C (chloroforme) 2.5. Monomethoxytrityl-5' d@benzoyl-2',N4ss-D- arabinofuranosyl-l cytosine (12)
On ajoute une solution de 140 mg (0,31 mmole) du composé (11) anhydre et 184 mg (0,62 mmole) de chlorure de monométhoxytrityle dans 2 ml de pyridine anhydre, durant 22 heures, à la température ambiante, à labri de l'humidité et de la lumière.
Après addition de 10 ml d'eau glacée, on extrait le mélange réactionnel au chloroforme (3 x 10 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée, puis coévaporée au toluène (2 x 5 ml). L'huile obtenue est chromatographiée sur colonne de gel de silice (éluant : CHC13/MeOH/
Et3N, 99/1/0,1, V/V/V). On obtient le composé (12).
Exemple 3 Synthon Ara-adénosine portant un groupe ÔH libre en S'.
3.1. Monomethoxytrityl-5' benzoyl-N6ss-D- arabinofuranosyl-9 adenine (13)
On agite une solution de 400 mg (1,08 mmole) du composé (2) et 650 mg (2,16 mmole) de chlorure de monométhoxytrityle dans 7 ml de pyridine anhydre, à la température ambiante, durant 22 heures, à l'abri de l'humidité et de la lumière. Après addition de 25 ml d'eau glacée, le mélange réactionnel est extrait au chloroforme (3 x 15 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée, puis coévaporée au toluène (2 x 10 ml).
Le résidu est chromatographié sur colonne de gel@de silice (éluant CHC13/MeOH/Et3N, 98/1/1 , V/V/V). On obtient le composé (13).
3.2. Monomethoxytrityl-5' tribenzoyl-2',3',N6ss-D- arabinofuranosyl-9 adénine (14)
On agite une solution de 200 mg (0,31 mmole) du composé (13) de 146 mg C0,69 mmole) d'anhydride benzoïque et de 13 mg (0,10 mmole) de diméthylamino-4 pyridine dans 2 ml de pyridine anhydre, à la température ambiante, durant 1 h 15.
Après addition de 30 ml d'hydrogénocarbonate de sodium aqueux, la solution est extraite au chloroforme (3 x 20 ml). La phase organique est lavée à l'eau (3 x 15 ml), séchée sur sulfate de sodium, filtrée, évaporée, coévaporée au toluène (2 x 10 ml).
Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice.(éluant CHCl3/hexane/Et3N, 80/19/l ; V/V/V).
Le compose (14) est obtenu après précipitation dans de l'hexane.
3.3. Tribenzoyl-2',3',N6ss-D- arabinofuranosyl-9 adénine (15)
On dissout 200 mg (0,24 mmole) du composé (14) dans 9 ml d'un mélange chioroforme/méthanol (7/3, V/y ) contenant 2 % d'acide benzene-sulfonique.. On agite le mélange réactionnel pendant 20 mn à OOC. On ajoute 10 ml d'hydrogénocarbonate de sodium aqueux. Le mélange est extrait au chloroforme (3 x 8 ml).
La phase organique est lavée avec 10 ml d'hydrogénocarbonate de sodium aqueux, puis avec de l'eau (3 x 10 ml), séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite.
Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant
CHCl3/MeOH, 99/1, V/V).
Le produit (15) est obtenu après cristallisation dans de l'éthanol.
-F = 135 - 137 C (éthanol)
Exemple 4 Synthon Ara-cytidine portant un groupe OH libre en 5'.
4.1. Monométhoxytrityl-5'ss-D- arabinofuranosyl-l cytosine (16)
On agite le mélange-contenant 100 mg (0,41 mmole) d'Ara-C(p et 186 mg (0,61 mmole) de chlorure de monométhoxytrityle dans 3 ml de pyridine-anhydre est agitée à température ambiante durant 10 heures à l'abri de l'humidité et de la lumière.
Après addition de 10 ml d'eau glacée, le mélange réactionnel est extrait avec (3 x 10 ml) de chloroforme ; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée, puis coévaporée au toluène (2 x 10 ml). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant : CHC13/MeOH/Et3N, 95/5/0,1, V/V/V) on obtient le composé(16).
4.2. Monomethoxytrityl-5' tribenzoyl-2',3',N4ss-D- arabinofu ranosyS-l cytosine(17)
Une solution contenant 415 mg (0,82 mmole) du composé(16), 615 mg (2,72 mmole) d'anhydride benzoïque, 34 mg (0,27 mmole) de diméthylamino-4 pyridine, dans 3 ml de pyridine, est agitée une nuit à la température ambiante.
20 ml d'eau sont ajoutés. La solution résultante est extraite au chloroforme (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée, puis coévaporée au toluène. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant CHC13/hexane/Et3N, 79/20/1, V/V/V). On obtient le composé(17).
4.3. Tribenzoyl-2',3'N4ss-D- arabinofuranosyl-1 cytosine (18)
On dissout 672 mg (0,82 mmole) du composé (17) dans 20 ml d'un mélange chloroforme/méthanol (7/3, V/V/) contenant 2 % d'acide benzène-sulfonique, la reaction est agitée pendant 20 mn à OOC. 20 ml d'hydrogénocarbonate de sodium aqueux sont additionnés, le mélange est extrait au chloroforme (3 x 20 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée sous pression réduite. Le résidu est fractionné sur colonne de gel de silice (éluant : CHC13/MeOH, 98,5/1,5,
V/V). Le produit(l8)est obtenu après cristallisation dans de méthanol à 95 %.
F = 169 - 171 C (éthanol 95)
Exemple 5 o-Chlorophenylphosphate-3' (monométhoxytrityl-5' dibenzoyl-2',N6 Ara-A) de triéthylammonium(20 a)
On prépare, in situ, une solution d'o-chlorophénylphosphorodi- (triazol-l, 2,4 ide) (12) dans 1 ml de pyridine anhydre, à partir de 100 mg (0,408 mmole) d'o-chlorophénylphosphorodichlo- ridate et de 162 mg (2,347 mmole) de triazole-1,2,4.
Après 20 minutes d'agitation à la température ambiante, 80 mg (0,107 mmole) du composé(6)sont ajoutés. L'agitation est poursuivie durant 20 mn. On ajoute ensuite une solution composée de 0r.75 ml de triéthylamine, 0,5 ml d'eau et 0,5 ml de pyridine. La réaction est arrêtée 1Q mn après, en ajoutant 8 ml dthydrogénocarbonate de sodium aqueux. Le mélange est extrait avec du chloroforme (3 x 8 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, fil trée, évaporée, coévaporée au toluène (2 x 5 mi).
Après purification sur colonne de gel de silice (éluant
CHC13/MeOH/Et3N, 98/2/0,1 V/V/V) le composé(20 a)est obtenu après précipitation dans de l'éther de pétrole.
Rf = 0,11 (éluant CHC13/MeOH, 90/10, V/V
U.V. : #max (éthanol 95) : 278 nm (#= 20 700) 232 (t= = 33 50Q)
Dimère Ara A p Ara C(21a)complètement protégé
A une solution de 601 mg (0,578 mmole) du phosphodiestet(20a) et de 305 mg (0,549 mmole) du tribenzoyl-2',3',N4 Ara-C(18) dans 2,9 ml de-pyridine, on ajoute 513 mg (1,735 mmole) de mésitylène sulfonyl-l nitro-3 triazole-1,2,4. La réaction est arrêtée après 45 mn d'agitation à la température ambiante, en ajoutant 0,8 mS d'hydrogénocarbonate de sodium.Après 10 mn, la solution obtenue est versée sur 20 ml d'hydrogénocarbonate de sodium aqueux, puis extraite au chloroforme (4 x 20 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée, et coévaporée au toluène (2 x 10 ml). Le résidu est fractionné sur colonne de gel de silice (éluant : CHCl3/
Et3N 100/0,1, V/V). Le dimère(21a)est obtenu après précipitation dans l'éther de petrole.
Rf = 0,20 ; 0,34 deux diastéréoisomères (éluant
CHCl3/MeOH ; 97/3 ; V/V
U.V. : #max (éthanol 95) : 269 mm (#= 11 000) 234 nm (#= 20 000)
Exemple 6 o-Chlorophenylphosphate-3' (monométhoxytrityl-5' dibenzoyl-2',N4 AraC) de triéthylammonium(20 b).
On prépare, in situ, une solution d'o-chlorophénylphosphorodi (triazol-1,2,4 ide) (12) dans 2 ml de pyridine anhydre, à partir de 272 mg (1,11 mmole) d'o-chlorophénylphosphoroaichlori- date, de 377 mg (5,54 mmole) de triazole-1,2,4. Après 20 mn d'agitation à température ambiante, 160 mg (0,22 mmole) du composé(12)sont ajoutés. L'agitation est poursuivie durant 20 mn. On ajoute ensuite une solution composée de 0,5 mi de triéthylamine, 0,3 ml d'eau et 0,3 ml de pyridine. La réaction est arrêté 10 mn après. Le mélange réactionnel est traité suivant le même mode opératoire que lors de la synthèse de(20 a).Le résidu est chrometographié sur colonne de gel de silice (éluant : CHC13/MeOH/Et3N, 97/3/0,1, V/V/V).Le composé(20 b)est obtenu après précipitation dans de.l'éther de pétrole.
Rf = 0,23 (éluant : CHC13/MeOH, 90/10, V/V -:)
U.V. : #max (éthanol 95) : 303 nm (#= 12 300)
261 nm ( = 31 700)
232 nm (t= 54 100)
Dimère Ara C p Ara A(21 b)complètement protégé
A une solution de 200 mg (0,197 .mmole) du phosphodiester(20b) et de llO mg (0,191 mmole) du tribenzoyl-2',3',N6 Ara A(15) dans 1 ml de pyridine, on ajoute 175 mg (0,591 mmole) de mêsitylène sulfonyl-1 nitro-3 triazole-1,2,4. La. réaction est arrêtée après 45 mn d'agitation à température ambiante, puis traitée comme ci-dessus. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant Benzène/MeOH/Et3N, 99/0,9/0,1, V/V/V).
Le dimère(21b)est obtenu après précipitation dans de l'éther de pétrole.
Rf= 0,20;deux diastéréoisomères (éluant : CHC13/MeOH, 97/3 V/V)
U.V. : (éthanol 95) : 269 nm (= 9 700) 232 nm (t 17 600)
Exemple 7 Déprotection et purification des dimères AraA p
Ara C (21a) et Ara C p Ara A (21b).
a) Déprotection
Une solution de 0,020 mmole d'oîigonucléotide totalement protégé (21 a ou 21b) de (0,3 M de nitro-4 syn-benzaldoxime et de 0,3 M de triéthylamine, dans un.mélange dioxanne - eau (4 ml ; 1/1 ; V/V ) est agitée,24 heures,à 30 C.
Après évaporation sous pression réduite on ajoute à la gomme obtenue 5,4 ml d'ammoniaque concentrée(20 %) ; cette solution est chauffée 24 heures à 50 C dans un tube scellé.
Le mélange réactionnel brut est neutralisé par la résine Dower 50 W-X2 (forme pyridinium)La résine est filtrée, lavée à l'eau (3 x 20 ml) etàEtOH (3 x 20 ml). La phase eau-éthanol est évaporée à sec. Le résidu est dissous dans 40 ml d'eau. La phase aqueuse est lavée à l'éther (10 x 30 ml), puis évaporée sous pression réduite. Au résidu obtenu, on ajoute 4 ml d'acide acétique aqueux à 80 %. La solution ainsi obtenue est agitée -à température ambiante durant 1 h 15, puis évaporée, coévaporée avec de l'eau jus-qu'à pH neutre, puis successivement lavée avec du chloroforme (15 x 30 ml) et de l'éther éthylique (5 x 20 ml).
La phase aqueuse est évaporée sous pression réduite.
b) Purification
Le résidu est purifié sur colonne de DEAE Sephadex A-25 (gradient linéaire 10-3M à 0,3M, tampon aqueux d'hydrogéno-carbonate dè triéthylammonium, pH = 7,5).
Les fractions contenant le dimère(21)sont réunies et évaporées.
Le produit ainsi obtenu est repurifié par HPLC semi-préparative. Celle-ci est réalisée sur colonne C18 avec un gradient eau, CH3CN (5 %) d'une durée de 13 mn.
Les fractions contenant le dimère(21)sont évaporées à sec, coévaporées à l'eau, puis lyophilisées.
On obtient ainsi les sels de triéthylammonium (22a) et (22b) des dimères Ara A p Ara C et Ara C p Ara A.
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur intéret dans le domaine antitumoral.
L'action des composés sur le développement de la tumeur ascitique d'Ehrlich chez la Souris a été observée.
Les essais se font sur des lots de 5 ou 6 souris Swiss de 12 à 15 g. Chaque animal reçoit 2 x 106 cellules malignés par voie péritonéale. Le traitement débute 16 h après l'inoculation et consiste en 2 injections par jour de 0,75 ml d-'une solution de dinucléotide à 2 mg/ml dans le péritoine c'est-àdire 3 mg par animal et pr jour ou 200 mg/kg. La durée du traitement est de 4 jours.
Les dinucléotides,composés de l'invention, ont été testés de la manière indiquée.
Les résultats sont donnés dans le tableau suivant
TABLEAU
Figure img00210001
<tb> <SEP> Témoins <SEP> Ara <SEP> A <SEP> Ara <SEP> C <SEP> Témoins <SEP> Ara <SEP> A <SEP> p <SEP> Ara <SEP> C
<tb> Durée <SEP> de <SEP> survie <SEP> 16,54 <SEP> j <SEP> 24,5 <SEP> j <SEP> 32 <SEP> j <SEP> 18 <SEP> j <SEP> > <SEP> 36 <SEP> j
<tb> des <SEP> souris
<tb> % <SEP> d'augmentation <SEP> - <SEP> 48,5% <SEP> 94,4% <SEP> - <SEP> > <SEP> 100%
<tb> de <SEP> survie
<tb> <SEP> (pour <SEP> les <SEP> animaux
<tb> décédés)
<tb> Nombre <SEP> d'animaux <SEP> 0/12 <SEP> O <SEP> O <SEP> 0/5 <SEP> | <SEP> 4/5
<tb> sans <SEP> tumeur <SEP> au
<tb> 28ème <SEP> jour
<tb>
Les composés de l'invention possèdent des propriétés antitumorales et peuvent être utilisés pour le traitement de diverses maladies telles que - certaines affections virales causées par des virus à ADN
. Herpès dans toutes ses localisations.
. Varicelle
. Zona
. Cytomégalie
. Mononucléose infectieuse
. Hépatite B
. Malidies du groupe Variole-Vaccine
. Adénoviroses - certaines affections malignes sensiblesx Ara A (leucémies
myéloides chroniques en cours de poussées aiguës). ou à
Ara C (leucose myéloblastique aiguë).
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être liquides ou solides et se présenter sous la forme de solutions, collyres, onguents, pommades.
Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients pharmaceutiques habituellement utilisés dans de telles compositions et choisis en fonction de la forme galénique à réaliser. Ces excipients peuvent être constitués par des solvants aqueux ou non, des stabiîisants,'des mouillants, des vaselines, des lanolines, des polyéthylène -glycols, des esters d'acides gras du sorbitanne, polyhydroxyéthylés ou non.
La concentration en principe actif des préparations pharma ceutiques ainsi réalisées est variable selon la gravité des cas et le mode d'utilisation envisagé : elle peut être par exemple comprise.entre 0,1 % et 5 %.

Claims (7)

Revendications
1. Dinucléosides monophosphates de formules
Ara A-p-Ara C et Ara C-p-Ara A dans lesquelles
Ara A est la 9-ss-D-arabinofuranosyl-adénine
Ara-C est la l-B-D-arabinofuranosyl-cytosine p est le groupe monophosphate.
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que 1) 1) on prépare les synthons adénine et cytosine portant un groupe OH libre en 3',
2) on prépare les synthons adénine et cytosine portant un groupe OH libre en 5',
3) on effectue la synthèse des dinucléosides monophosphates
- en phosphorylant le synthon portant un OH libre en 3' à l'aide d'un agent phosphorylant bifonctionnel,
- en condensant le diester obtenu avec le nucléoside choisi à l'aide d'un agent de condensation,
- et en dêprotégeant les composés obtenus pour arriver aux dimères cherches sous la forme de sels de triéthylammonium.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent phosphorylant bifonctionnel est l'o-chloro-phényl pho-sphorodichloridate.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent de condensation est le mésitylène sulfonyl-l nitro-3 tiazole-1,2,4 (MSNT).
5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que - l'on déprotège les groupements o-chloro-phényles par une solution de nitro-4 benzaldoxime et de triéthylamine, - l'on élimine les groupes benzoyles par de l'ammoniaque - l'on hydrolyse le groupe monométhoxytrityle par de l'acide acétique.
6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un dinucléoside monophosphate tel que spécifié dans la revendication 1.
7. Composition pharmaceutique caractérisée ce ce qu'elle contient un dinucléoside monophosphate tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.
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CHEMICAL ABSTRACTS, vol.87, no.23, 5 décembre 1977, page 224, résumé no.179734p, COLUMBUS OHIO (US) *
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PROGR. ANTIMICR. & ANTI. CHEM. vol.II, 1970, TOKYO (JP) *

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