JPS60501407A - 新規な抗ウイルス性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な抗ウィルス剤 発明の分野 本発明は新規なヌクレオチド化合物、その製法および使用に関するものである。

本発明は特に、天然およヒ合成ヌクレオシドのホスフェートホスホン酸誘導体ア ナログおよびその製法およびその抗ウィルス剤としての使用に関する。

発明の背景 抗ウィルス剤の新規開発の必要性はよく認識されてイル＠現在、ヘルペスウィル ス・ホミニス（ｈｏｍｉｎｉｓ）に、６０−／３−０万人の米国人が侵されてい る。現在ヘルペルに最も効果的だといわれている若干種の抗ウィルス剤は、いず れもヌクレオシドアナログである。

このヌクレオシド化合物の例にはヨードデオキシウリジン、コーヒドロキシーエ トキシメチルグアニン１．２／−フルオロ−ｊ−ヨード−／−アラビノ−フラノ シルシトシンおよびＪ”−Ｅ−ブロモビニルデオキシウリジンがあけられる。こ れらの物質は、ウィルス性テミノンキナーゼによって（ただしホストＴＫによら ずに）ヌクレオチドに変換され、これが其後にチオホスフェートに変換されてウ イールスのＤＮＡ中に入って奏効するのであると仏じられている。ウィルスのＤ ＮＡ中へのこれらの化合物の侵入によってウィルスの４９　ｉ（ｒｅｐｌｉｃａ ｔｉｏｎ　）が妨げられ、ウィルスが死滅するのである。しかしながら、この抗 ウィルス剤の作用機付・１に関する学説にはλつの欠点があることが認識されて いる。その第１は、チミジンキナーゼ［４Ｅヘルペスウイルスの突然変異体（Ｔ Ｋ−）が同定されたことである。

これは前記のアナログ化合物のホスホリレーションに対し本質的に不活性でオシ 、ウィルスのＤＮＡ中へのその侵入を許すものである。さらに、ノーヒドロキシ エトキシメチルグアニンに対して耐性を有するＴＫ　突然変異体がマウスにおい て見出されている［　Ｈ，フィールド等、″″Ｊ、Ｉｎｆｅｅｔ　Ｄｉｇ、”　 ／　４ｔ３　１］、Ｊｆ／（／タト／）〕。

ヨードデオキ７ウリジンに耐性を７Ｊ’：ＪＴＫ　突然変異体がヒトから見出さ れている〔平野等、　”　Ａｃｔａ　Ｖｉｒｏビ。

２３　ｐ、、２．２６（／７７り）〕。新たに見出されたこれらの耐性ウィルス 株は、ＤＮＡ中への前記化合物の結合のために必要なモノホスホリレーション反 応またはトリホスフェート生成反応を行わないものであろうと思われる〇 この分野の抗ウィルス剤およびその使用に関する文献として、”　Ａｍ、　Ｊ、 　Ｍｅｄ、　’　７３　、　Ａ　／　Ａ、　／り１ｔ２年７月２０日、”　Ｐｒ ｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ａ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎＡｅｙｅｌｏｖｉｒ 、　”　；Ｂｉｏｃｈｅｍ−Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　”　ｐｐ、　！；７ １？−タｆ４ｔ（、／り乙３）：　”　５ｃｉｅｒ＋ｃｅ　’　／’ＡＳ　ｐｐ −３１３−乙（／り乙４’）；　−５ｃｉｅｎｃｅ　’　１．２３３　ｐｐ−’ Ａｌｙｌ　−１０（／り７Ｊ−）　：　”　Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｒｒｙ、　” 　／ｌ？ｐｐ、’Ａ？３’−（Ｓ’（／り７ｚ）；Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａ ｃａ、　Ｓｃ１．　”　７乙ｐｐ、桿／！；−３ ／ト（／り７り）、　：　−ＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、　”　２２　ｐｐ−，２／ 　−２４１（／り７り）があげられる。

本発明は、酵素モアレーテツドーホスホリレーションに左右されずにＤＮＡ中に 入シ込んでウィルスを死滅できる抗ウィルス剤に関するものである。本発明の抗 ウイルス剤化合物は、デオキシヌクレオチドアナログのモノ−、ジーおよびトリ ホスフェートのホスホネートアナログである。ロパート、エングルの論文（”　 Ｃｈｅｍ−Ｒｅｖｌｅｗｓ　’　＊　／／　ｒ　す３　、ｐｐ、３≠７−３６７ （／り７７））＜は、ヌクレオチドのホスホネートアナログが記載されている。

この分野に関する別の文献として、独国公開特許第、２．３　Ｊ−０，乙０♂号 公報（出願人シンテックス；発明者ジョーンズおよびモアアット）：独国公開特 許第２．００９，１３１／Ｌ号公報（出願人シンテ、クス；発明者−）！Ｉ−ン ズおよびモアアット）；英国特許第１，２≠３．２　／　４を号明細曹（出願人 シンテックス）：米国特許第３，３６０．’１−７ｆ号明細書（発明者マイヤー ズ）があげられ、これらのうちの若干は前記の“Ｃｂｅｍ。

Ｒｅｖｉｅｗｓ”に引用されている。

発明の構成 新規な一層の物質が今や発見された。これらの物質は、広義には抗ウイルス性ヌ クレオシドアナログのモノ−、ジーおよびトリホスフェートのホスホネートアナ ログである。これらのアナログがウィルス非殺滅性の天然ヌクレオシドとの相異 点は、そのリポース基が異なること、および／またはヌクレオシドペース基が異 なることである。本発明の物質は、構造式（ここにＺ　およびｚ２は互いに同一 または相異なる基であって、これは水素、Ｃ４−Ｃ６アルキル基、フェニル基お よびベンジル基からなる群から選択され、ＸはＨまたはＯＨであシ、あるいはＹ と一緒になって０を表わし、 ＹはＨであり、あるいはＸと一緒になって０を表わし、ｎは整数０，２または≠ であシ、 Ｒ４およびＲ２・は−緒になってβ−ベントフラノーズ糖の基を表わし、 あるいはＲ１はＨであシ、そしてＲ２はＨまたは一〇Ｈ２０Ｈであシ、 Ｒ３はＨまたはＯＨであシ、 Ｂはプリンまたはピリミジン塩基である）で表わされる。

本発明はまた、前記物質の製法、前記物質を必須成分とする抗ウイルス剤組成物 、およびウィルス病特にヘルペス疾患への該組成物の使用にも関する。

！ 発明の詳細な記載 本発明の化合物 本発明の化合物は、前記の構造を有するホスホネート化合物である。

次式 のユニット（基）が抗ウイルス性ヌクレオシドを画定する。

既述の如く、上記の構造の中のＲ１およびＲ２は一緒になってβ−ベントフラノ ーズ基を表わすことができる。この構造の中で、これらは好ましくは非置換また は置換β−リボフラノーズまたはβ−アラビノーフラノーズ、たとえばリボース 、ノーデオキシリボース、！、３−ジデオキシーリゴース、３−デオキシリゴー ス、λ−フルオロー２−７Ｊオキシリボースまたはアラビノース等を形成し得る ものである。

この構造の中で、ｚ、およびｚ２の各々は、水素およびＣ４−Ｃ４アルキル基か らなる群から選択されたものであることが好ましい。ＺｌおよびＺ２の各々は、 水素であることが一層好ましい。さらに、前記構造の中で、整数ｎの１直が重要 であり、すなわちｎの値は、轟該化金物がヌクレオシドモノホスフェート、ジホ スフェートまたはトリホスフェートのいずれと同寸法のものであるかを決めるも のである。

好ましい塩基の例にはグアニン、アデニン、ｊ−ヨードウラシル、ｊ−トリフル オロチミン、！−ヨードシトシン、Ｅ−３’−２−ブロモビニルウラシル、ｊ− プロピルウラシルおよびオーエチルウラシルがあげられる。

好ｔしいヌクレオシドアナログ（たとえば次式を有する基を含むもの）の例には ｊ−ヨード−２′−デオキシウリジン、ターＢ＝Ｄ−アラビノフラノシルアデニ ン、タートリフルオロチミジン、Ｅ　−ｊ、−（、ｚ　−ブロモビニル）−Ｊ／ −デオキシウリジン、／−（２’−デオキシ−２′−フルオロ−Ｂ−Ｄ−アラビ ノフラノシル）−ｔ−ヨードシトシン、−ｔ−エチル−２′−デオキシウリジン 、ｊ−ゾロビル−１′−デオキシウリジン、ター（Ｊ−ヒドロキシ−エトキシメ チル）グアニン、ター（エトキシメチル）グアニン、ター（，２−ヒドロキシ− エトキシメチル）アデニン、７−（エトキシメチル）アデニンがあげられる。

７ こレラのヌクレオシドアナログは、次の一改式を有するホスホネート（およびジ ーおよびトリホスフェート−ホスホネートアナログ）を生成し得るものである。

２Ｒ１ ２Ｒ１ 上式において、Ｘ　＋　Ｙ　ｒ　Ｚｌ　＊　ｚ２　Ｔ　Ｂ　ｒ　Ｒ１＊　Ｒ２お よびＲ３は既述の意味を有する。好ましい具体例ではＸは水素またはヒドロキシ ル基であ）、Ｙは水素である。代表的な化合物の構造式を第１表に示す。

第　１　表 Ｈ ０ Ｈ Ｈ２ Ｈ ０Ｈ２Ｃ ／了 ０Ｈ２Ｃ ＯＨ２Ｃ ／７ ／ｄ／Ｈｃ２Ｈ５゜ ２ｄ　、２ＨＣ２Ｈ５０ 工２ａ　−７２ＨＨ０ ２２ｂ　２２ＣＨ３ＣＨ３’０ ２２ａ　−２−２ＨＣＨ３０ ，２２ｄ　、２．？　Ｔ（Ｃ２Ｈ３Ｏ ，２０特表口ｒＪＧＯ−５１１１４０？　（７）八　／Ｈｃ２Ｈ５２ ２２ｄ　、２．２　ＨＣ２Ｈ５２ ２／ 、２．２　．２ｊ　ＨＨｌｊｔ 、２．２　．２．２　ＣＨ３ＣＨ３！ ｎ　二　ＨＣＨ３≠ 、υ　２２ＨＣ２Ｈ５≠ 上表に記載のものは代表的な化合物にすぎず、当業者には明らかなように、前記 の種々の置換基と塩基との組合わせによって、前記以外の独々の化合物を得るこ とも可能である。

製造方法 本発明の化合物は下記の一般的製法に従って製造できる。構造式／　、２　、　 ／Ｊ　、　／３、．２０．２／または、、２．２を有する化合物の如きβ−ベン トフラノーズＸを欠く化合物は、たとえば次の反応図式（１）に記ｒＸの製法に 従って製造できる。

反応図式（１） （ 上記の反応について説明する。トリアルキル（Ｃ２゜Ｃ４またはＣ６）ホスファ イトをアルプゾフ反応に従ってジブロモアルカンと反応させてブロモアルキルホ スホネートを生成させる［　”　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　’　。

ｆ　７Ｇ２）　ｐ、２！；３Ｃ／り乙ｊ）参照）。次イテＤ問！中テ酢酸ナトリ ウムで処理して臭素原子を飯決してアセテートエステルを生成させ、このアセテ ートエステ／ｌ／　ｆ　其後に加水分解してジエチル３−ヒドロキシグロビルホ 、２３ ズホネート〔反応図式（１）において、Ｒ＝　Ｃ２Ｈ３ｔ　ｎ　＝＝／の化合物 〕を生成させる。この物質にクロロメチル化を行ってクロロメチルエステルを生 成させ、次いで、ケリー等の方法［”　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　２’ ｌ−、ｐ、　／夕２１（／りｇ／）〕に従ってトリメチルシリルグアニンノ如き 適当な保＠基付塩基と反応させる。これによって、ホスホノ生成物、たとえばタ ー（３−ホスホノプロピルオキシメチル）グアニンが直接に生ずる。このホスホ ネートは、ブロモトリメチルシランによって円ｉＷＫ分解してホースホン酸エス テルが得られる〔マツヶンナ等の方法、’　Ｔａｔ、　Ｌｅｔｔ、　”　／　夕 ３　（／り７７）〕。

代表的なデオキシリボシドの製法を反応図式（１１）に示す。

、２’、３’　−０−イソプロピリジン−！−プロピルウリジン（１）の酸化反 応を、モファットの方法〔フィッナーおよびモファット、”　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ ｈｅｍ、　Ｓｏｅ、　”　＊　Ｉ！ｒ　ｒｐ−３０，２７（／！ｉ’乙３）〕　 に従って行うことによってｊ′−アルデヒドが生ずる。反応図式（［０に記載の 方法に従ってウィティッヒ試薬を用いて化合物（，２）を反応させることによっ て、連鎖が伸長せる不飽和ヌクレオチド（４’）が得られる。このヌクレオチド （≠）に水素化および脱アセトン反応を行うことによって、一部がブロックされ ていないヌクレオチドすなわちリボシド（，３）が得られる。

せる反応は、最近発表されたレッサーおよびレオナードの方法［−Ｊ、　Ｏｒｇ 、　Ｃｈｅｍ、　ａ、　、　４ＬＡ　＊　ｐ、４Ｌ３００（／りざ／）〕に従っ て実施できる。この変換方法は、完全アシル化ヌクレオチドの選択的な一部脱ア シル反応〔５戸等、−Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　”　、　Ｐａｒｋ　ｌ、ｌ ６３（／り♂０）〕に基いて開発されたものである。たとえば、化合物＜Ｓ＞に ベンゾイル化反応を行って２ｔ、３ｔ−ジー０−ベンゾエート（乙）を生成させ 、これを其後に無水ビリジ／中でヒドロキシアルミニウムアセテートで処理して ３／−ベンゾエート（乙）を生成させる。

化合物（乙）、をチオベンゾイル化し、次いでトリブチル錫で処理し、ナトリウ ムベンゾイルオキサイドを用いて脱ベンゾイル反応を行うことによってλ′−ヒ ドロキシル基をＨに変換させ、３′−ベンゾエートを脱アシ／ｌ／　Ｌ、　、こ のフェニルホスフェートエステルをペンノルホスフェートで置換する操作を行う 〔ジョーンズおよびモフ”ｒｙト、’　Ｊ＊　Ａｍ＊　Ｃｈｅｍ、　５ｏｏｎ　 −、タ０゜ｐ、６３３７（／り乙ト）〕。　次いでハイドロダノリシスを行って ベンジルエステルを除去することによって、所望のホスホン酸（７）が得られる 。

あるいは、反応図式（２）に記載の方法に従って２／−ジオキシヌクレオシドか ら２−デオキシリボースヲ製造することも可能であって、次に、この方法につい て説明スる。ｊ−プロピル−！′−デオキシウリジン（’／）に選択トリチル化 反応を行い、次いでメチル化反応をｊ 行うごとによって化合物（ｆ）を生成させ、次いでｆヒ金物（ｇ）を、Ｄ＆ＩＦ 中で簀息香酸ナトリウムと反応させることによって１，３′−シクロヌクレオシ ド（’；？　）　Ｋ変侠させる〔ユングおよびフォックス、”　Ｊ、’Ａｒｎ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　’　、　ｆ　３　、　ｐ、　３０１０（／りｌ、／）〕 。化合物（り）を酸化してアルデヒド（１０）を生成させ、次いでウイテイッヒ の縮合反応を行って不飽和ホスホネー）（／／）を生成させる。化合物（／／） に水素化反応および開環反応（前記のユングおよびフォックスの論文参照）を行 ってホスホネートエステル（７）を生成させる。化合物（７）にデブロッキング 反応（すなわち、保彼基を除去する反応）を行うことによって遊離ホスホン酸が 得られる〔デブロッキング反応は米国特許第３．タ、２４ｔ、Ｊ≠乙号明到曹お よび−Ｊ、蝕。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｅ＊　”　、り０　、ｐ−３３３７（／り乙ｇ）にｉ己載され ている〕。化合物（／／　）にハイドロボレーション反応ヲ行い、５’−ヒドロ キシ−および乙ｌ−ヒドロキシ異性体の壌混合物（ｒｉｎｇ　ｍ１ｘｔｕｒｅ　 ）を生成される。

このホスホネートに酸素官能性（α）が、反応図式（■）に記載の方法によって 導入できる。適当なプロパルギルホスホン酸（／３）は、テトラヒドロビラニル ーグロパルギルアルコール（７，２）から、チャツタおよびアクイアールの論文 ［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　’　、　３乙ｐｐ、２７／　９−．２０　（／ り７／）〕に記載の方法によって製Ｔｉ　テ＠る０ビニル不スポネートへの＝Ｘ Ｘ的水化反応および其後の反応〔反応図式（ＩＶ）　参照〕を行うことによって 、ホスホネート鎖中に／＝２４ｆｇのヒドロキシル基を有するホスホネートアナ ログが得られる。

反応図式（ＩＩ） ＯＨ 反応図式（至） 反応図式（ＩＶ） カルボニル・アナログは、反応図式（Ｖｌに記載の方法によって製造できる。こ の製法は、山王等の方法［Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　Ｊａｐａｎ　” 　、　３３　（乙）ｔｐ−／乙２ｊ（／り♂０）〕によるトリエチルホスファイ トとβ−アセトキシ−プロピオニルクロライドとのアルブゾフ反応を含むもので ある。

反応図式（Ｖ） ３／ 上記の反応によってα−カルボニルホスホネートエステル（／ｊ）が得られるＯ 化合物（／夕）をどロモエチル誘導体（ｌ乙）に変換させ、次いでトリフェニル ホスフィンと反応させることによって、ウイテイツヒ試薬（／７）が得られるＯ 化合物（／７）を適当なアルデヒド〔たとえば化合物（／ｌ）と反応させること によってオレフィン（／♂）を虫取させ、これに水素化反応およびデプロ、キン グ反応を行うことによって、所望生成物であるヌクレオシドジホスホネートアナ ログ（／り）が得られる。ヌクレオシドトリホスフェートアナログ（／幻）（こ こにｎ＝３）は、ｊ−アセ、トキシパレリルクロライドから出発して製造できる 。

ヌクレオシドモノホスホネートアナログ（２０）は、反応図式（Ｖｌ）に記載の 方法に従って製造できる。

反応図式（Ｍ） ３ 塩 本発明の化合物の生理学的に許容され得る塩は、当業界で知られている種々の塩 生成方法によって製造できる。この塩の例にはアンモニウム塩、および生理学的 に許容され得る金属の塩、特にＬｓ＋＋　Ｋ＋＋　Ｎａ＋＋＋＋ Ｃａ　およびＰ□１ｇ＋＋の塩があげられる。これらの塩も捷た新規化合物であ り、本発明の範囲内に入るものである。金属塩は、本発明の化合物全金属水酸化 物と反応させることによって製造できる。この方法によって製造できる金属塩の 例には、Ｌｉ＋、　Ｎａ＋、　Ｋ＋を含む塩があげられる。比較的溶は難い塩は 、比較的溶は易い塩の溶液に、適当々金属塩全添加することによって沈澱として 得られる。酸塩（ａｃｉｄ　５ａｌｔｓ　）は、本発明の化合物と、Ｔ（Ｃ１、 ＨＢｒ　、　Ｈ２ＳＯ４や有機スルホ７Ｔｍの如き塩とを反応させることによっ て鎧造できる。

薬剤組成物（薬用製剤） 本発明の化合物（その生理学的に許容され得る塩を包含する）は抗ウイルス性を 有するものである。この化合物はヘルペス・シンプレックス・ウィルスおよびそ れに類似のウィルスたとえばヘルペス・シンプレックス・ウィルス−ニーＪＬ’ Ｊ、ヘルペス・シンプレツクス・ウィルス−■型、ニジスタイン−バール・ウィ ルス、パリセラ・シスター・ウィルス、シトメガ口・ウィルス等に有効である。

この化合物は果則組成物の形で１８Ｉｙ用できる。このような組成物は、前記化 ＠物／１消またはそれ以上と、薬学的に許容され得る担体とを含有してなるもの である。書浦ルミントンズ、ファーマセウチカル・サイエンシズ、ＪＪｌｊ版、 Ｅ、Ｗ、マーチン扁、マーク出版社（７９７タ〕に、代表的な担体およびその迩 法が記載されている。

この化合物寸たは組成物は、局所的投与、経口投与、腸管外投与すなわち非羅口 投与（静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射等）等の投与方法によって投与でき 、しかして投与方法は、治療すべきウィルス病の種類や症状に応じて適宜選択で 良る。

内科的な病気の場合には、この組成は経口投与または非経口投与方法によって、 約０．／　−３００ｍｇ、好ましくは／、θ〜３０〜／ゆ　（唾乳動物の体重） 投与できる。ヒトの場合には、単位（ユニット〕投与剤形で／日嶋シ／−≠回投 与でき、しかして羊位投与貴は／−２３０〜程度である。経口投与の場合には、 微粉木または粒剤に希釈剤、分散剤および／丑たは表面へ佐剤全配合してもよ１ く、そして水剤、シロップ剤、カプセル剤として投与でき、あるいは乾譲状縛の 香料と混合して製剤としてもよく、非水性浴液丑たは懸濁液として投与でき（こ の場合には、沈降防止剤が配合できる）、あるいは錠剤として投与でき（この場 合には、活合剤や滑剤が配合できる）、あるいは水中、心濁液またはシロップ中 ７メ濁液の形で投与できる。さらに、所望に応じて、あるいは必要に応じてｉ１ ＠剤、防＃ＬＭ剤、弓化１１１」、乳化剤廊が配合できる。好ま化い経口投与用 製剤は錠剤および粒剤であって、これらにコーティングを行うことも可能である 。

腸・び外投与を行う場合には、たとえば眼病用点眼剤の如き点滴剤全投与する場 合には、この化合物ば（、シ度約０、／−１０憾、好ましくは約０．／−７係の 水溶液として投与できる。この溶液には、酸化防止剤や慢１厨剤等が配合できる 。

また、眼または他の外部器管たとえば口や皮屑の病気の場合には、こ゛の組成物 を患者の身体の患部に局所的に適用することも好ましく、たとえば軟膏、クリー ム剤、エアロゾルまたは勇剤の形で投与でき、しかして軟膏またはクリーム剤と して投与するのが好ましい。

軟膏の場合には、この化合物をたとえば水溶性軟膏基剤と混合して軟膏全作シ、 クリーム剤の場合には、この化合物をたとえば水中油型りＩＪ　ｊｂ基剤と混合 してクリーム剤全作シ、そしてこの場合の該化合物の濃度は約０．０／−１０ｑ ６、好ましくは０．／−７係、最も好ましくは約Ｏ９第１φである。また、ヘル イス性角膜炎の如き眼のウィルス性疾患の場合には、当業界で周知の持続性の薬 剤放出型組成物の形の薬剤を使用して治療することも可能である。

この化合物および組成物の適確な投与方法は、患者の容態や治療方法に応じて担 当医の判断によって適宜法に、本発明會−市具体的に例示するために実画９１１ を示す。しかしながら本発明の］足囲は決して英滴夕１１に記載の範囲内に限定 されるものではない。

Ａ、エバーハードお上びＦ、　Ｈ，ウェストハイマーの方法［”ＪＡＣ８”、ｆ ７．ｐ、２夕３−２乙０（／り乙ｊ）〕に従って製造されたジエチル−３−ブロ モホスホネートｃ／、１．ｏｇ；ｐｌ、ミリモル）を、、　Ｎａ０Ａｃ、　３Ｈ ２０（１１０ｇ）と−緒にＤＭＦ　（／　、２３　ｍｌ　）中で攪拌した。この 攪拌は、水蒸気浴で加熱しながら行った。、２時間後に反応混合物を、乾燥状態 になるまで蒸発させた。次いで、Ｈ２Ｏ相とＥｔＯＡｃ相との両方の相に分け、 水性相にｊ回抽出操作を行った。この酢酸エチル抽出物（エキストラクト）をか ん水（ブライン）で７回洗浄し、Ｎａ２ｓ０４で寛燥し、濾過し、真空中で蒸発 させて乾歎状、卵のものにした。淡黄色の油状物かＺｇｇ得られた（ど７乃）。

’ＨＮＤ’ｆＲ（ＣＤＣ１３）　：　δ　／、３（ｔｒ、乙Ｈ）　、　／、、ｆ −２，０（ｍ　。

７ ＜ＬｉＪ）　、、２．０３　（ｓ　、３Ｈ）　、’１．／　（ａｓｓｙｍ、ｑｕ ｉｎｔ。

Ａ　Ｈ）。薄層クロマトグラフィＣｓ’ＧＦ　：　溶ｔａｆ　剤ＥｔＯＡｃ　： ＣＨ２Ｃｌ　２　（２：／　）　］　：ｒｕＯ，３０゜単離すれたジエチル−３ −アセトキシプロピルホス＊ネ−）　（’；’、１　ｇ：４！／　ミリモル）ｋ ｐｐｈ水ＥｔｏＨ（，２００ｍ１り中に入れ、ダウエックスｊ　ＯＣＨ＋）　Ｃ ３０ｍ１）と共に攪拌した（このダウエックスは、Ｈ２ＯおよびＥ　ｔＯＨの各 々で３回づつ洗浄したものであった）。室温にお／ いて←Σ日日間った後に、前記の場合と同様に調泄された樹脂１０ｒｄをさらに 添加した。２時間後に反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。定量的収率で 黄色油状物が得られヘノ；、これ全ドライコラムクロマトグラフ操作によって精 製した。この操作は、直径２．７５インチのナイロン管にシリカをｔｔｏｏｉ充 填したものを用いて行った。溶離剤はＭｅＯＨ：　ＥｔＯＡｃ　（／　：　９　 ）であった。適当な両分を回収し、ＭｅＯＨ：　ＥｔＯＡｃ　（／　：　／　） でスラリー化した。濾過および真空蒸発操作を行った。

４宵黄色の油状物がよ３３ｇ得られた（乙乙係）。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３１Ｄ２０）：δ／、３０Ｃｔｒ、ＡＨ）。

／、１Ｏ−１０１ｒ　（ｍ、’ｌＨ）、３．乙７　（ｔｒ　、ｊＨ）　。

’Ａ／　３　（ｑｕｌｎｔ　、　’ｌ−Ｈ）　。薄層クロマトグラフィ［５ｉＧ Ｆ　：溶離剤ＭｅＯＨ：　ＥｔＯＡｅ　（／　：　？　）　］　ＲｆＯ，３７゜ ター（３−ホスホノ−／−プロピルオキシメチル）グアニン 乾ＹＲ’）ルエン（７ｍ、ｌ　）中にンレート化（５ｉｌａｔｅｄ　）グアニン （Ｚ’ｌＯミリモル）〔ジェームスＬ、ケリー、マークＰ、クロチマルおよびホ ワードＪ、シェファ一、”Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｂｅｍ、”、、２’１．　Ｐｌ）−／ ｊ、２１−／３３／　（／りｒ／シン金入れ、ジエチル−３−クロロメトキシプ ロピルホスホネート（７４０６９モル）（これは、ケリー等の方法に従ってジエ チル−３−ヒドロキシプロピルホスホ　゛ネートから製造された）を添加し、次 いでトリエチルアミン（２，，２ｄ）を添加した。反応混合物を、２を時間還流 し、真空中で乾燥状態になるまで蒸発させた。残留物２ｚｔｏＨＣ７０が）中に 入れて充分に砕いた。吸引濾過によって。カサ高い黄褐色の固体全単離した。こ の固体を、濃↑州、ＯＨで塩基性にした水に溶解し、過剰量のジ酢酸鉛水溶液で 処理した。遠心操作によって鉛塩を単離し、ｊ０係酢酸に溶解し、次いでＨ２Ｓ で２０分簡処理した。生じた黒色硫化鉛を、セライトを用いる吸引濾過によって 除去した。Ｆ液を乾燥状態になるまで真空中で蒸発させ、Ｅ　ｔＯＨ中ですりつ ぶし操作を行い、濾過したＪ残留物ヲＤＶｒＦ中に入れてさらにすりっぷし操作 を行い、濾過した。灰白色の固体が３．２０ｍ９得られた。

この固体を最低量の水に溶解し、／Ｍ−ＨＣＩで酸性化した。次いでこれｆ　／ 　Ｍ　−Ｎａ０ｆｊで中和し、親液性化した。この固体残留物ｉＤ・ＱＩＦ　、 　Ｈ２ＯおよびＥｔＯＨの混合液中に入れてすりつぶし操作全行い、Ｐ鍋した。

？−（３−ホスホノ−／−プロピルオキシメチル９グアニン（ｊ　７　＆　ｍ’ ！　）が白色固体として得られた（ど、３・係）。

分析値（Ｃ，Ｈ，２Ｎ５０５Ｐ　、　、２Ｎａ　、　３；Ｈ２０）　Ｃ１Ｈ，Ｎ 　：　ＵＶｒｍａ）ｃ（ε）：ＰＨ１，２！；！；Ｃ／ｌＡ、７００）　’、Ｐ ｌ＋７．．Ｂ／（／ｊ、乙０θ）：Ｉｉ＋ｉｉ、、２ｓ’ｙｃｉ、ｚ、ｇｏｏ） 。

２乙７Ｃ／２．ｇｏｏ）；質量スペクトル（ＴＭＳ誘尋休）体　ｒｒｖ’ｅ　ｊ 　９／　（ＴＭＳ４誘尋体のＭ　）　、　’Ｈｍｍ（Ｈ２０）：δ／、）、３− ／、９０Ｃｍ、’ｌ−’ｆ’−）、３．’Ａ、２．Ｃｔｒ、、２Ｋ）。

左夕ＯＣｓ、２Ｈ）、７．９．２δ（ｓ、／Ｈ）。藻屑クロマトグラフィ［５Ｉ ＧＦ：溶離剤ＣＨ６ＣＮ　：　０．ｌＮ−ＮＨ４ＣｌＣ７：３）］：ＲｆＯ，， ２０゜ 例　■ Ｓ　ｉ　（ＣＨ３）　３ ≠７ ０ビン２およびハツトフィールドの方法〔モリスＪ。

ロビングおよびぎ一ターＷ、ハツトフィールド”Ｃａｎ、　Ｊ。

Ｃｈｅｒｎ、”　＋乙Ｏｐｐ−３；’Ａ７−　タタ３　（／り１：２）〕に従っ てシレート化されそしてＨｇＣＣＮ）２で処理されたλ−アミノー乙−クロロプ リン（０，夕Ｉ；）、りｊミリモル）の溶液（溶媒はベンゼングＱｍｌ）ｆ、ジ エチル−３−クロロメトキシフロビルホスホネート（，２，乙にミリモル）の溶 液〔これは、ケリー等の方法〔ジェームスＬ、ケリー、マークＰ、クロチマルお よびホワードＪ、シェ７アー、”Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、’　２’ｌ　、　 ＰＰ−１３２ｇ−／３３／　（／　９ｇ　／　）　、：１に従ってジエチル−３ −ヒドロキシプロビルホスホネ−ト（０，５，２３＆　）から調製された〕に添 加した。反応混合物をノ時間還流し、冷却し、ＣＨＣｌ３（グ００ａ）を添加し た。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液ふ・よび／Ｍ−ＫＩ水溶液の各々で順次洗 浄した。仄いで有機相をＮａ２５ｏ４で乾燥し、蒸発操作を行うことによって、 黄色のガム状物が７７０η得られた。この粗製物質の一部會使用して加水分解実 験を行った。残りの物質には、シリカコラムを用いるクロマトグラフ操作を行っ た。赳反応生成物（５７４’ｆｆｉｇ）の溶液を、シリカ、２ｏｙｔ充填したコ ラム内に入れ、溶を層剤として、ＥｔＯＡｃ　：　ｎＰｒ０ＨＣ，３−：３）全 １更用した。この混合′吻型浴、ＩＥｉ１１を用いる、合流操作によって／２百 の両分が得られ、各：引分の童ば１０−．２０ｍ１であった。百分７−／、２全 −緒にして無色油状物２３　ｇ　ｍ９が得られたが、これは自然に結晶化Ｌｉ。

ＣＨ２Ｃｌ　２・Ｅｔ２０中ですりつぶし操作を行うことによって、白色固体（ ，２０７”Ｈ９）が２回にわたって収得され、その融点は１０タ−Ｚノθ℃であ った（、２に係）。収量の４’乙係は、出発原料であるプリン（≠左スミリモル ）について行われた反応操作によって得られた。

分析値（Ｃ４３Ｈ２１ＣＩＮ５０４Ｐ５）Ｃ４Ｈ４Ｎ；Ｕｖγｍａｘ（ε）：ｐ Ｈ／。

、２４ｔＡＣｔＡＡＯＯ）、３１０Ｃ７，２００）：ｐＨ７，２４１７Ｃ乙ｚｏ ｏ）。

３０１（７４ｔ００）　：Ｐ）１／／　、、２１１７（１，１，００）　、３０ ｆＣ７１００）　：質量スペクトル：　ｒｒＩ／／ｅ　３７７　（Ｍ＋）　：　 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　’δ／、３（ｔｒ、ＡＨ）、／、ｊ２−．２．／Ｉ ？（ｍ、４’Ｈ）。

３．５　ｇ　（ｔｒ　、　、２Ｈ）　、　ｌｌ−，０り（ｑｕ　、　ｇＨ）　、 左’ＡＩ（ｓ’、　（ｂｒ、ｂａｓｅ）　、４’Ｈ）　、’　７１９（ｓ　、／ Ｈ）。

５ｉＧＦおよびＥｔＯＡｃ：ｎＰｒＯＨ（Ｊ’　：　３　）　ｋ用いるｌス居ク ロマトグラフィ：ＲｆＯ，１ＡＯ０ ７−（エチルホスホノ−／−プロピルオキシメチル）乙−クロロ−５’−＜３− ジエチルホスホノ−／−フロビルオキシメチル）グアニン（７！１−ｍ９：０． ．２ミリモル）をｌＮ−ＮａＯＨ水射液（５尼）と混合し、７時１司還流した。

冷却後に、反応混合物音ダウエックス′夕ＯＸｇ（ピリジニウム型）で中５１１ １　Ｌ、ｉＦ　：ｊｍ　Ｌ、水で光分に玩１−ｐシた。この耐液を蒸発させて、 ５１Ｊクンを鴎云し、次いで親液性化した。ケイシャされた溶液（λｍｌ）ニク ロマトグラフ操作ｋ　、ワットマンＤＢ−Ｊｌセルローズ（ＨＣＯ２型）のコラ ム（寸法０．９×≠乙（帰ヲ用込て行った。最初にＨ２０ｋ溶離剤として操作を 行った後に、Ｈ２０および０．．２Ｍ−ＮＨ４ＲｅＯ４の各々を／！づつ用いて 屑状濃度勾配を作って操作を行った。画分グ３−１１７ｃ各画分は７ゴ）から、 ３回の親液性化操作の後に綿毛状白色固体が、２！；ｍ１ｊｃ３Ｉ！ｌ、％’） 得られた。電子インパクト質量スペクトル実験（ＴＭＳ誘導誘導体績果は、ｉｔ Ｊ−４１７（ＴＭＳ誘導体′のＭ＋　）であった。化学的イオン化質量スペクト ル実験（ＴＭＳ誘導体）の結果は、ｍ／／夕！　ｆ　（ＴＭＳ３誘導体のＭ”　 ＋　Ｈ）であった。’ＨＭ佃（Ｄ２０）　：δＡ／り（ｔｒ　、　３　Ｈ，）　 、　／、’Ａ　−／、り（ｍ。

＋ａ）：３．タタ（ｔｒ　、　２．、Ｈ）　、３．９０　（ｑｕｌｎｔｌ、２Ｈ ’）　。

！１Ａ７（ａ　、、２Ｈ）ｙｆ、、２（ｂｒ、ｓ、／Ｈ）。

薄層クロマトグラフィ（５ｉＧＦ　：　ＣＨ３０Ｍ　：　０．ＩＮ　−ＮＨ４Ｃ １水溶液（７二３）〕：ＲｆＯ，グ０゜この物質の化学式ばＣ１，Ｈ４８Ｎ５０ ５Ｐ、Ｈ２０であり、その分析値は次の通シであった。

計算値：　Ｃ−３７，ｇ２係；Ｈ−左７７係：Ｎ−，２０，０係測定値：Ｃ−３ と２７係：Ｈ−よｆ＆％：Ｎ−１５！乙夕係この物質に■スペクトル分析全行っ たが、その結果は次の通シであった。ＵＶγｍａ’ｘ　（εｌ　：ＰＨ／　、２ ３ｔＣ１０Ａｔ００）。

２７　ｇ　”　ｓ　ｈ　ｏ　ｕ　１　ｄ　ｅ　ｒ″ＰＨ７１，２Ｊ２Ｃ／／　、 ３００）、２７／　”５ｈｏｕｌｄｅｒ”：ｐＨ／／　、　、２３ｔ−２！；ｇ （り、乙００）ｌ乙７　”５ｈｏｕＬｄｅｒ”　６　この生成物は再び親液性化 された。

ｇ−りｏロー９−（７−シエチルホスポノー／−へソチルーメチルングアニン 例／のジエチル３−クロロメトキシプロピルホスボネートの製法の場合と同様な 方法によって、／、７−ジブロモへブタンふ・よびトリエチルホスファイトから ジエチル７−クロロメトキシへプチルポスポネートヲ製造した。これをシレート 化λ−アミノ−１−りｏ　ｏ　７’リンおよびシアン化水銀と反応はせることに よって、無色のガム状の生成物（３２％）が得らゎ、た〔この反応は、例）の２ −クロロ−ター（３−ジエチルポスボッ−／−プロピルオキシ−メチル）グアニ ンのＶｍのときの反応の場合と同様な方法で行った〕。この生成物の分析の結果 は次−９通りであった。ＴＪＶ　７ｍａｘｐＨ／：２’ｌｌｒｎｍ　（＝　ｌｙ 、２２０）、３１０ｎｍＣｔ　１ｒ３ＩＯ）：ｒｍａｘ　’ｐＨ７，２４’７ｎ ｒｎ（ｔ　３９１０）　、３１０ｎｍ（ｅ　ｌ’ｉ’１０　）　：ｒｍａｘ　Ｐ Ｉ（／ハ、２’ｌｌｙｎｍ（ｉ　Ａ；９３０）、３０９ｎｍＣｉｔ、３１０）。

質量スペクトル、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：δ／、／−／、９（ｍ、／ｇ Ｈ）。

３、’ｌｌ　（ｔ　、、２Ｈ）　、１Ａ１０（ｑ　、１ｌ−Ｈ）　、　左’Ａ７ （ｓ　、、２Ｈ）、、！；、ｇ！？（ｓ　、２Ｈ）、７り３（ｓ。

／Ｈ）。薄層クロマトグラフィ〔シリカケゝルＧＦ：ＩＨｅエチル：エタノール Ｃ１００：／　）　］　：Ｒ１０，／Ｊ０Ｉ 例Ｈの９−　Ｃ３−エチルホスホノ−／−プロピルオキシメチル）グアニンの製 造の場合の方法と同様な方法によって、２−クロロ−７−（７−シエチルポスホ ノー／−へブチルオキシ−メチル）グアニンｆ　ＩＮ−水痘化ナトリウム水ｍＷ 中でグ時闇：’ｉＷすることによって７゜水分解した。生１５Ｘ、物が収率３　 ’０係で得られた。

グア ｆＷＮクロマ°トグラフイ：Ｒ（０，ｊ（シリカゲルＧＦ；アセトニトリル：θ 、／Ｎ−塩化アンモニウム水溶液（７：３）〕。

プロトンＮＭＲ（Ｉ）ｚＯ）　：　／、　／　−／、　３　（ｍ　、／　ｊ　Ｈ ）　、３．３（ｔ、、２Ｈ）、３．９′Ｏ（ｑ、２Ｈ）、Ｊ：４ｊ（ｓ。

Ｊ　Ｈ）　ＴＪＶ＠ 生物学的試、険 例Ｉおよび例■の化合物をｉｎ　ｖｉｔｒｏで試験して、ヘル〈スウイルスに対 する抗ウィルス剤としての薬効を評価した。

使用されたウィルス種は、ヘルペスウィルス−１ｍのマクレ一種（Ｓｔｒａｉｎ 　ＭｃＣｒａｅ）　（チミジンキナーゼ陽性ウィルス）であった。これは、ＭＡ 、−１０１１細胞中でタイターされ（ｔｌｔｅｒｅｄ）　％そして使用時迄−９ ０℃において冷蔵された・ サルの腎蔵の細胞（ＭＡ　−／　０ＩＡ）　（ａ物体内通過を連続的に行ったも の）全使用し、生長培地は、ＮａＨＣＯ３０、／チおよび死亡コウゾの血清７％ ’に添加した最低必須媒培地（ＭＥＭ　）であった。試験培地は■Ｍに、死亡ウ シの血清！係、ＮｈＨＣＯ３０，／　ｇ　％　’よびグンタミシンｊ０μ！全添 加してなるものであった。

最後に述べた化合物は試１験培地に１．２ｏｏｏμｍ１／ｍｌの義度で添加し、 これ？ボシチブ・コントロールとして使用した。

抗ウイルス性の拭、倹方法 培地をケイシャによって分離した細胞の単層（ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ　、２’ Ａ　ｈｏｕｒ　ｍｏｎｏｌａｙｅｒ）　ｋ有するプレート（り乙ｗｅｌｌ　ｍ１ ｃｒｏｔｉｔｅｒ　ｐｌａｔｅ）に所定の濃度の試１験化合物含有液０．／ｄｋ 添加しく試験化合物含有液の４度は’　ｔｏｇｌａの祷度差で順次変えた〕、こ れを前記細胞上λ で７５分間培養し、次いで３２０の細胞培杉濃度でウィルス０．　／ゴを添加し た〔５０％感染性投与量（ＣＣＩＤオ０）／θ、／ｍｌ！〕。このプレートをプ ラスチック包装材で覆い、３７℃において培養した。各試験では対照毒性試料も 使用した〔所定の濃度の化合物＋試験培地（ウィルスの代シに使用）〕、ウィル ス対照試料（ウィルス＋試験培地（化合物の代りに使用）、対照細胞試験（ウィ ルス薪よび化合物の代りに試験培地を使用）〕。７２時間後に細胞を顕微鏡で観 察し、細胞毒性およびウィルス性細胞変性効果（ＣＰＥ　）　ｋ調べた。

同一種類のプレート上でビダラビンの試験も平行して行ったＯ 抗ウイルス性は、ウィルス性ＣＰＥ　−１ｌｌ制効果の観察によって決定した。

抗ウイルス性の大小は、最低抑制一度（ＭＩＣ）で判定した。このＭＩＣは、Ｃ ＰＢ抑制率を５０％とするに要する化合物投与量として定置されるものである。

抗ウイルス性の“等級付け’　（ＶｉｒｕｓＲａｔｉｎｇ　：　ＶＲ）もまた行 った。これは、細胞特性の！視察結果を考慮に入れて化合物の抗ウィルス活性？ ：数量で表わすのである。一般に、　ＶＲが０．／−０，４ｔであることゲタ が０．ター０．９であることは、中程度の抗ウイルス効果があることを意味し、 　ＶＲが≧／、０であること（マ、抗ウイルス効果がかなり犬であることを意味 する。

これらの試験の結果を表Ａおよび表Ｂに示す。前記の試験化合物は、チミジンキ ナーゼ陽性ヘルペスウィルス−■型に対し高い抗ウィルス活性を示すものであっ た。コノ活性は、ビダラビンの活性に大体等しいものと考えられる。

Ｏ 表　Ａ ＲｌＡ−／　０４Ｉ−Ａ　胞におけるチミジンキナ−−に’　陽ａヘルペスウィ ルスーＩ型に対する例Ｉの化合物およびビダラ ビンの効果 １０００　／θｏ　１ｏｏｏ　１０゜ ３．２０　９１１　３２０　１００ （θ ＭＩＣ１０１０ 夕／ 表Ａの註： （ａ）　ＣＰＥ　（訓胞変性効果）は、細胞の変性または破壊率（＠を意味する 。

（ｂ）ｖＲ（抗ウイルス性の数量的表現）〔シドウエルル等”Ａｐｐｌ、　Ｍｉ ｃｒｏｂｉｏｌ、”、２ｊ　、　ｐ　、　７９７　（／　９７／　）　］の値に ３’、、−Ｌ八て、０．　／　−０，７は低い抗ウイルス性、Ｏ，５−０７は中 程度の抗ウイルス性、≧７．０は高度の抗ウイルス性を表わす。

（ｃ）　ＭＩＣ（最低有効濃度〕は、ＣＰＢのＳＯＳ抑制効果が与られるときの 抗ウイルス性化合物の投与量〔濃度値（μＩ／ｍｌ）で示す〕を意味する。

表　Ｂ Ｍｆｉ、−１０≠＋？王月規におけるチミジンキナーゼ陽性ヘルペスウィルス− １ｍ に対する例■の化合物およびビダラ ピンの効果（２回の試験の汚果） １０００　１００　７乙　１０００　１００　１００３２０　、ｒ、２　乙７　 ３２０　１００　１００１００　≠７　３−７　１００　タ乙　ｇｓ３２　Ａ　 ５７　３２９乙　ｊ７ ／Ｄ　３１　グ♂　１０　乙０　３り ３０．２　タ乙　！２　３．．２　２　０Ａ、２　乙タ　≠ｇ　／、０　０　０ ０ ＶＲｂ＞、２．０　＞／、１ＬｔＶＲｂＯ，ｇ　Ｏ，７ＭＩＣｃ　く／、０　く ／、ＯＭＩＣｃ　１０　１０ＭＴＤｄ３２０　＞１０００　７０　１０夕３ 表Ｂの註： （ａ）　ＣＰＦ：、（細胞変性効果）は、細胞の変性または破壊率（＠を意魅す る◎ （ｂ）　ＶＲ（抗ウイルス性の数ｌ的表現）〔シドウェルル等”Ａｐｐｌ、　Ｍ ｉｃｒｏｂｉｏｌ、　’２２　ｔ　ｐ−７９７（／り７／）〕の値において、ｏ 、ｉ−ｏ、ｉｔは低い抗ウイルス性、０．！−〇、９は中程度の抗ウイルス性、 ≧／、０は高度の抗ウイルス性を表わす。

（ｃ）　ＭＩＣ（最低有効濃度）は、ＣＰＥのＳＯ％抑制効果がみられるときの 抗ウイルス性化合物の投与量〔濃度値（μｇ／プ）で示す〕全意味する。

（ｄ）　ＭＩＤ　（最高許容投与量；μｇ／ゴ）。

例■の化合物をさらに試験し、シトメガ゛ロウイルスに対する抗ウィルス性全調 べた。この試験は前記のｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験方法に従って行った。この化合物 は強い抗ウイルス性を示し、　ＶＲの値はλ、／−２，３であった。

例■の化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ試験を行った。この試験では、モルモットを用い てチミジンキナーゼ陽性ヘルペスウィルスに対する抗ウイルス性を調べた。この 動物に前記ウィルスを接種し、／ど時間後に、例■の化合物（０，１１，５６水 溶液または／−２係溶液）、アシクロビアの！チ溶液、またはポリビニルアルコ ールのハＩ溶液を投与し、そして５日後に接種場所の泡疹の直径を測定した。周 囲の付随発疹の状態も調べた。

この試・・次の結呆を表Ｃに示す。表Ｃから明らかなように、この化合物はＴＫ 　ウィルスに対して大なる抗ウイルス性を示すものである。

表　Ｃ ヘルイスウイルスに対する例Ｈの化合物の抗ウイルス性（ｉｎ　ｖｉｖｏ試験） 周囲の付随的発疹　９　４ｔ、４　／／＊飽和溶液 ＊＊発疹の平均個数 薬剤組成物（展剤） 本発明の化合物を必須成分とせる組成物の代表例およびその製法を以下に記載す る・。

下表に記載の物質のうちの最初の４Ｌ種の物質を硯合し、真後に最下欄の物質を 添加することによって、筋肉注射または腹腔内注射用薬剤として適した組成物が 調製できる。

本発明の化合物　７ｇ １（エチレングリコール）　３０ｇ プロピレングリコール　ｓｏｇ 沈ｊ防止剤（「ツウイーンどＯＪ）　／、３ｇ注土用食塩水　２　’００　ｍｌ ｊｊ 上記の組成物は透明な溶液であり、これ全濾過し、滅菌容器に入れて密封する。

簡単な静脈注射用組成物は、本発明の活性化合物／Ｉを注射用食塩水に溶解し、 次いで涙過し、滅菌瓶に入れて密封することによって調製できる。

局所的投与のためのクリーム剤は次の方法によって製造できる。本発明の活性化 合物（／　０１　）　ｋ！油（，２θｇ）、石油ゼリー（ＩＩ−０１１）、混合 メチル／プロピルパラベン（０，３ｆ／）およびノニオン系表面活性剤（ｓｐ） と−緒に５０℃にあ・いて攪拌する。次いで高速攪拌下にこの混合物に水（７５ ０ｇ）を添加することによってクリーム剤を作り、これ全冷却し、ふた付容器に 入れる。

経口投与用薬剤組成物の裏造例を示す。本発明の化合物（１０１）、乳糖（ｉｏ ｏｇ）およびデン粉（／９）＝Ｆ混合し、ステアリン酸マグネシウム（ｏ、ｉｐ ）を添加し、メタノール中で混合操作を行い、粒状化した。攪拌下にゆるやかに 加熱してメタノールを除去した。この物質の一部は粒状散薬として経口投与のた めに使用し、残シは手動型錠剤機において２ｊＯＷｉ−錠剤とした。

本明細書中の実施例および薬剤の処方例は本発明の例示のために記載されたもの であわ、本発明の範囲は決してこれらの具体例に記載の範囲内に限定されるもの ではなく、すなわち、本発明の範囲は後記の請求の５乙、特表Ｂ８６０−５０１ ４０７　（１６）範囲の記載に基いて定められるべきものであることが理解され るべきでＺ’Ｊｒるユ 図面の簡単な説明 国際調査報告 Ｉｎ＋＋＋、＋１ｌｏｎａｌ　ＡｐｐＨ【ａｔｉｏｎ　Ｎｏ、　ＰＣＴ　／　Ｌ ＩＳ　８４　／　Ｑ　Ｏ７３７＋１．ＯＯＣＬＩＭＥＮＴｇ　ｅＯＮｓｌＤＥＲ ＥＯ丁ｏＢＥ　ＲＥＬＥＶＡＮＴ　（ＣＱＮＴ＋Ｎｕ’ＥＯＦＲＱＭ　ＴＨＥ　 ５ＥＣＯＮｅｌ　ＳＭｔＥＴ１１１１０６１７’１Ｃｉ１＋ｌｉａｎａｌＤｏｃ ｕｍｅｎ１．ｌ’ｗロｈｌｉｄイ＋ａｌｉｏｎ、ｗｈｅ＋５ｊｐｐＩｏｐｌｉｌ １４ｏ１ｔｈｅｌ・１ａｖａロ１ＤＩＩＩＩＯＩＩ’Ｉ］Ｒｇｌ＋＋職ｎ＋１６ ＣＩ＋１ｍＮｏ＋＋χ、Ｙ　、　ｔ’ｓ、Ａ、３５６０４７８　ＴＴ、ＭＥＹＥ Ｒ５Ｉ　２　Ｆｅｂｒｕａｒｙ９７１ ｓｅｅ　ｃｌａｉｍｓ　＋−６１−３４＜、Ｙ　ＬＩＳ、Ａ、３４４６７９３　 ＩＣ，ＪＯＮＥＳＩ　２７　Ｍａｙ　１９６９ｓｅｅ　ｃｌａｉ＋ｈｓ　１−３ 　１−３４＜、ＹＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｒｒｌｉｓｔｒ ｙ、ｖｏｌ、２２゜ｌ　ｎｏ、　１．　Ｊａｎｕａｒｙ　１９７９Ｊ、ハ、Ｍｏ ｎｔｇｏｒｎｅｒｙ　ｅｔ　ａｌ、：　”Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅａｎａｌｏｇ ｕｅ　ｏｆ　２’−Ｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｃｌｙａｃｉｃｌ”、 　ｐａｇｅｓ　１０９−１１１．　ｓｅｅ　ｐａｇｅｓ　１０９−　１−３６１ ０ ：、Ｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌＩＣＣｈｅｍｉｓｔｒｙ 、ｖｏｌ。

ＸＩｒ　ＦｅｂｒｕａｒＹｒ　ハｐｒｉｌ、Ｊｕｎｅ　１９１４Ｊ、Ａ、ＭＯｎ ｔｑＯｍｅｒシ′ｅｔａ１．：”Ｔｈｅｕｓｅｒｏｆ　ｔｈｅ　ｗｉｔｔｉｇ　 ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅｍｏｃ］１ｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｕｒｉ ｎｅ　ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓｌ　、　ｆｉｌｌｌ、　ｐａｇｅｓ　２１１−２ １８．　ｓｅｅ　ｐａｇｅ　２１３　１−３４パ′−”°°”°”°（煎：：富 ÷°；°°”°”°°”°°”°゛″ｌ　ｖｏｌ、　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　１９ ７０Ｇ、）！、　、　”ＣｏｍＩＴｌｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　ｔ。

１ｔｈｅｅｄ１七〇ｒ、５ｙｎｔｈｅＳＩＳＯｆ工５ｏｓｔｅｒｉｃＰｈｏｓｐ ｈｏｎａｔｅ　ａｎａｌｏｇｓ　ｏｆ　ｓｏｍｅ　ｂｉｏｌｏ−１ｇｉｃａｌｌ ｙ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒｓ”。

ｐａｇｅｓ　５５１０−５５１４．　ｓｅｅ　ｐａｇｅｓ　５５１０−５５１１ 　１−３４、Ｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　７１１Ｔｌｅｒｉｃａｎ　Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ。

ｖｏｌ、９０．　ｎｏ、１９．　１１　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　１９６ＢＧ、Ｈ， ＪｏｎｅＳｅｔ　ａｌ、：　１ｌＴｈｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ　６’−Ｄｅ ｏｘｙｈｏｍｏｎｕｃｌｅｏｓｌｄｅ−６’−ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　Ａｃ１ｄ ｓｌｌ、　ｐａｇｅｓ　５３３７−５３３８．　１−３４ｓｅｅ　ｐａｇｅｓ　 ５３３７−５３３８、Ｙ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍ ｉｅ、ｖｏｌ、１゜１９８４、Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ　（Ｗｅｉｎｈｅｊ 、ｍ、ＤＥＩＪ、Ｈｏｌｌｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ、：　’°Ｄａｒｓｔｅｌｌｕ ｎｇｕｎｄ　Ｋｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｚｕｏｒｄｎｕｎｇ　ｅｉｎｉｇｅｒ ５’−ｈｏｒｎｏｌｏｇｅｒ　Ａｄｅｎｏｓｉｎｄｅｒｉｖａｔｅ”。

ｐａｇｅｓ　９８−１０７．　ｓｅｅ　ｐａｇｅ　９９　１−３４−Ｙ　！　Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ、ｎｏ、３．Ｊｕｎｅ　１９７７’　Ｒ，Ｅｎｇ ｅｌ：　”Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ　ａｓ　ａｎｅ＋ｌｏｇｕｅｓ：　ｏｆ　 ｎａｔｕｒａｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ”、ｐａｇｅｓ　３４９−　１−３４： 　、３６７、　ｓｅｅ　ｐａｇｅ　３５１Ｙ　：　Ｂｉｏｃｈｅｒｐｉｓｔｒｙ 、　ｖｏｌ−１２，ｎｏ、　９．２４　Ａｐｒｉｌ「　１９７３；　Ａ、Ｈａｍ ｐｔｏｎ　ｅｔ　ａＬ：　”５ｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ　ｈｏｍｏａｄｅｎｏｓｉ ｎｅ−６’−ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄａｎｄ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　 ｉｔｓ　５ｕｂｓｔｒａｔｅ　ａｎｄ　−ム□

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／、　次式 （ここに２１およびｚ２は同一または相異々る基であって、これは水素、Ｃ，− Ｃ６アルキル基、フェニル基およびベンジル基からなる群から選択された基であ シ、ＸはＨまたはＯＨであシ、あるいはＸはＹと一緒になって０を表わし、 ＹはＨであシ、またはＸと一緒になってｏ′ｆ：表わし、ｎは整数Ｏ１，２また はグであシ、 Ｒ４およびＲ２は一緒になってβ−ベントフラノーズ糖の基を形成し、あるいは 、Ｒ４はＨでありそしてＲ２はＨまたは−ＣＨ２０Ｈであり、 Ｒ３はＨまたはＯＫでろシ、 Ｂはプリンまたはピリミジン塩基である）を有する化合物。 ！、Ｒ４およびＲ２がβ−ベントフラノーズ裾の基を形成するものである、請求 の範囲４７項に記載の化合物。 ３、Ｂがグアニン、アデニン、ターヨードウラシル、ｊ−トリフルオロチミン、 ターヨードシトシン、Ｅ−ｔ−，２−ブロモビニルウラシル、ｊ−プロピルウラ シルおよび！−エチルウラシル基からなる群から選択されたものである、請求の 範囲第２項に記載の化合物。 ４４ｎがＯである請求の範囲第２項に記載の化合物。 よ　ｎが２、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ・ｌ＝、ｎがｔである請求の範囲第２項に記載の化合物。 Ｚ　前記のβ−ベントフラノーズ基がβ−ＩＪ　＆フラノーズ基である、請求の 範囲第２項記載の化合物。 乙前記のβ−ベントフラノーズ基がアラビノフラノーズ基である、請求の範囲第 ２項に記載の化合物。 ｃ？、ｚｌおよびｚ２°の各々が、水素およびｃ、−ｃ４アルキル基からなる群 から選択されたものである、請求の範囲第２項に記載の化合物。 １０、ｎがＯである請求の範囲第り項に記載の化合物。 ／／、　ｎが２、特許請求の範囲第り項に記載の化合物。 ／、２．　ｎが≠である請求の範囲第７項に記載の化合物。 ／３．ＸおよびＹの各々が水素である、請求の範囲鳴２項記載の化合物。 ／４４　ＸおよびＹが一緒になって＝０を表わす、請求の範囲第２項に記載の化 合物。 ／よ　Ｘがヒドロキシル基であり、Ｙが水素である、請求の範囲第２項に記載の 化合物。 ／乙、Ｒ４か水素であり、Ｒ２も水素である、請求の範囲第１項に記載の化合物 。 ／Ｚ　Ｂがグアニン、アデニン、ｊ−ヨードウラシル、ｊ７ タート刃フルオロチミン、ｊ−ヨードシトシン、Ｅ−３−２−ブロモビニルウラ シル、！−プロピルウラシルおよびターエチルウラシル基からなる群から迭択さ れたものである、請求の範囲第７２項に記載の化合物。 ｉｇ、ｚ、およびｚ２の各々が、水素およびＣ４−Ｃ４アルキル基からなる群か ら選択されたものでるる、請求の範囲第１乙項に記載の化合物。 ／Ｚ　ＸおよびＹの各、々が水素である、請求の範囲第１に項に記載の化合物。 ｘ、ＸおよびＹが一緒になって＝０を表わす、請求の範囲第１ど項に記載の化合 物。 ｙ、）ＩＺヒドロキシル基であシ、Ｙが水素である請求の範囲第１ど項に記載の 化合物。 ｕ、ｎが０である請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２３、ｎが２、特許請求の範囲第１り項に記載の化合物０ ．２４’、ｎが７である請求の範囲第１り項に記載の化合物０ ．２Ｊ−、Ｒが水素であ’）　、Ｒ２がヒドロキシメチル基である、請求の範囲 第１項に記載の化合物。 ２１、、Ｂがグアニン、アデニン、オーヨードウラシル、タートリフルオロチミ ン、！−ヨードシトシン、Ｅ−ｊ−λ−ブロモビニルウラシル、ｊ−プロピルウ ラシルおよびｊ−エチルウラシル基から左る群から選択されたものである、請求 の％？ｉ囲第２夕項に記載の化合物。 ２７ｚ１およびｚ２の各々が、水素およびＣ，−Ｃ４アルキル基からなる群から 逝択されたものである、請求の範囲第、２］項に記載の化合物。 、２ｇ、ＸおよびＹの各々が水素である、請求の範囲第５．２７項に記載の化合 物。 ２Ｆ、ＸおよびＹが一緒になって二〇を表わす、請求の範囲第２７項に記載の化 合物。 ３０、Ｘがヒドロキシル基であり、Ｙが水素である、請求の範囲第２７項番で記 載の化合物。 ３／、ｎが０で些る請求の範囲第２ｇ項に記載の化合物。 ３．２．　ｎがｌである請求の範囲第、２ｇ項に記載の化合物。 ３３、ｎがｔである請求の範囲第２ｇ項に記載の化合物０ ３１１−、前記化合物の金厖塩である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３文　請求の範囲第１項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含有 してなる薬剤組成物。 ３乙、請求の範囲＠３ｊ項に記載の薬剤組成物をヘルペス治療〈有効な量呵乳動 物に投与することを特徴とする、治療が必要な唾乳動物のヘルペスの始原方法。 ／