NO834398L - Fremgangsmaate for fremstilling av 4(5)-acetyl-2-metylimidazol - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte

for fremstilling av 4(5)-acety1-2-metylimidazol, som er et verdifullt mellomprodukt. Mer spesielt angår den fremstilling av dette mellomprodukt ved en Grignard-reaksjon med metyl-magnesiuitiklorid og 2-metylimidazol-4(5)-karboksaldehyd, i hvilket 1-stillingen er beskyttet på passende måte, fulgt av fjernelse av den beskyttende gruppen (avblokkering) og oksydasjon, eller oksydasjon fulgt av fjernelse av den beskyttende gruppen.

Kjente metoder for fremstilling av 4(5)-acetyl-2-metylimidazol er beskrevet i EP publikasjon nr. 50.458A, publisert 28. april 1982. De omfatter bestråling av l-acetyl-2-metylimidazol med ultrafiolett lys, og omsetning av et 3-halogen-4-n-alkoksy-3-buten-2-on med acetamidin eller et salt derav,

i nærvær av en base så som trietylamin, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Utbyttene oppnådd ved disse to metoder er relativt lave, i størrelsesorden fra henholdsvis 40-50% til 20-30%.

Fremstilling av sekundære alkoholer fra aldehyd via en Grignard-reaksjon er velkjent innen organisk kjemi (Fieser og Fieser, "Organic Chemistry", D.C. Heath and Company, Boston,

Mass., 1944, s. 118-119). Oksydasjon av sekundære alkoholer

til ketoner og anvendelse av mangandioksyd som oksydasjonsmiddel generelt og for omdannelse av alkoholer til ketoner er også velkjent (Fieser og Fieser, "Reagents for Organic Synthesis",

John Wiley & Sons, Inc., N.Y., 1967, s. 636-643).

Det er nu funnet at 4(5)-acetyl-2-metylimidazol kan fremstilles ved omsetningene skissert nedenfor som ikke bare er hensiktsmessige og lett kan tilpasses fremstilling i stor målestokk, men som også tilveiebringer produkter av høy kvalitet i utbytter som er meget høyere enn de som oppnås ved de tidligere kjente metoder.

I de ovenstående formler betyr R en beskyttende gruppe, og fortrinnsvis en benzyl- eller monosubstituert benzyl-gruppe med formel (a):

hvor R<1>er hydrogen, klor, brom, fluor, (C^_^)-alkyl, ^ c^^~ alkoksy eller fenyl.

4(5)-acetyl-2-metylimidazol er et mellomprodukt for fremstilling av 2-guanidino-4-(2-metyl-4(5)-imidazolyl)tiazol,

en histamin r^-antagonist som er verdifull ved behandling av økt syreinnhold i maven og peptiske sår, som beskrevet i EP publikasjon nr. 50.458A, publisert 28. april 1982.

Den forbedrede fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen starter med 2-metylimidazol-4(5)-karboksaldehyd som i 1-stilling er beskyttet med en benzylgruppe som definert under formel (a).

Den foretrukne beskyttende gruppe er benzyl fordi den kan fjernes relativt enkelt under relativt milde betingelser.

Forbindelsen med formel I hvor R er benzyl er en kjent forbindelse. De resterende forbindelser med formel I, dvs.

de hvor R er substituert benzyl, er nye forbindelser. Disse nye forbindelsene fremstilles fra 2-metylimidazol på samme måte som l-benzyl-2-metylimidazol-4-karboksaldehyd. Fremgangsmåten omfatter aralkylering av natriumsaltet av 2-metylimidazol med det passende benzylklorid (eller bromid) i dimetylformamid i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Godefroi, J. Org.

Chem. 3_3, 860-861 (1968). Det således fremstilte 2-metylimidazol som er beskyttet i 1-stilling, hydroksymetyleres så i et eddiksyre-natriumacetat-bufret medium i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Godefroi et al., Ree. trav. chim. Pays Bas 91, 1383-1392 (1972).

Det således fremstilte 1-(R-substituerte)-4-hydroksymetyl-2-metylimidazol oksyderes derefter ved hjelp av bly-tetraacetat i pyridin til det tilsvarende 1-(R-substituerte)-2-metylimidazol-4-karboksaldehyd (I).

Arten av den beskyttende gruppen R er ikke kritisk for oppfinnelsen, eftersom dens betydning ligger i dens evne til å beskytte imidazol N-H-bindingen fra uønskede reaksjoner samtidig med at den lett kan fjernes for å gjenopprette nevnte N-H-binding under betingelser som ikke forårsaker reaksjoner på andre steder i.den/beskyttede forbindelse eller den avblokkerte forbindelse fremstilt fra denne. Valg og bestemmelse av passende beskyttelsesgrupper kan lett og raskt gjøres av en fagmann.

Hvor egnet og effektiv en gruppe er som N-H-beskyttende gruppe bestemmes ved å anvendes en slik gruppe i ovenstående reaksjons-sekvens.

I tillegg til benzyl og substituerte derivater derav

kan det som beskyttende grupper også anvendes benzhydryl, benzyloksymetyl, 1- og 2-naftylmetyl og 9-fluorenyl som lett fjernes ved katalytisk hydrogenolyse over Pd/C; og trityl, substituert trityl og trialkylsilyl så som trimetylsilyl som lett fjernes ved mild syrehydrolyse.

Det beskyttede 2-metylimidazol-4-karboksaldehyd (I) omsettes derefter med metylmagnesiumklorid (Grignard reaksjon) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter for å fremstille en alkohol med formel II.

Forbindelsen med formel II avblokkeres derefter for å gi

en forbindelse med formel III. Avblokkeringen utføres ved katalytisk hydrogenolyse under anvendelse av palladium, særlig palladium-på-kull, som katalysator. Omsetningen utføres i

et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som metanol eller etanol med Pd/C som katalysator. Tilstedeværelse av eddiksyre er normalt fordelaktig under åvblokkeringstrinnet når forbindelsen med formel II oksyderes til acetyl-derivatet før avblokkeringen.

Hydrogentrykket er ikke kritisk, men kan variere over et

vidt område så som fra underatmosfærisk til overatmosfærisk, f.eks. fra 0,5 til 2000 atmosfærer. Av praktiske grunner anvendes imidlertid trykk fra ca. 1 til ca. 10 atmosfærer (1,03 til 10,3 kg/cm 2), og fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 3 atmosfærer (1,03 til 3,10 kg/cm 2). Temperaturen under hydrogenolysen er ikke kritisk, men kan variere fra ca. 20°C til ca. 150°C. Temperaturer fra 20 til 100°C og fortrinnsvis fra 20 til 50°C anvendes.

Den avblokkerte alkohol-forbindelsen med formel III omdannes til acetyl-forbindelsen ved oksydasjon i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel under anvendelse av mangandioksyd som oksydasjonsmiddel. Oksydasjonen utføres ved temperaturer mellom omgivelsestemperatur og 100°C og fortrinnsvis ved fra 25 til 50°C, eftersom dette område gir en balanse mellom reaksjonstider, utbytter og energiforbruk. Representative reaksjonsinerte opp-løsningsmidler for denne oksydasjon er dioksan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, klorerte hydrokarboner, så som kloroform og metylenklorid.

Mangandioksydet og en forbindelse med formel III omsettes normalt i molforhold fra ca. 2:1 til ca. 4:1. Høyere forhold kan anvendes, men gir ingen fordeler og er ikkeønskelige fra et økonomisk synspunkt.

Alternativt oksyderes den beskyttede forbindelse (formel II) i henhold til ovennevnte metoder og l-benzyl-2-acetyl-4(5)-metylimidazol-forbindelsen åvblokkeres derefter i henhold til metodene beskrevet ovenfor.

Eksempel 1

1- benzyl- 2- metylimidazol

Til en oppslemning av 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid i

50 ml dimetylformamid under en nitrogenatmosfære ble under om-røring satt 8,2 g (0,1 mol) 2-metylimidazol. En langsom eksoterm reaksjon fant sted, og.temperaturen nådde 43°C.

Da den eksoterme reaksjon avtok ble reaksjonsblandingen oppvarmet på dampbad til 70-75°C i en halv time og derefter ved 95°C i 15 minutter for åt "omsetningen^skulle bli fullført, noe som viste seg ved at gass-utviklingen opphørte. Den ble derefter avkjølt til 68°C og 12,7 g (0,1 mol) benzylklorid ble dråpevis tilsatt. Det fant sted en eksoterm reaksjon, og temperaturen nådde 95°C. Efter omrøring en halv time efter at tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen hellet i 600 ml vann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble vasket suksessivt med vann (1 x 400 ml), mettet, vandig natriumkloridoppløsning (1 x 100 ml) og derefter med 6N HC1 (1 x 50 ml). HCl-vaskevæsken ble ekstrahert med eter (1 x 25 ml) og derefter gjort basisk ved tilsetning av natriumhydroksyd. Den gule oljen som ble utskilt ble ekstrahert inn

i eter, og ekstrakten ble tørret (MgSO^) og inndampet under redusert trykk for å gi en blekgul olje. Utbytte 11,5 g (60,5%). NMR viser at forbindelsen ble oppnådd som mono-hydratet. Det ble anvendt direkte for hydroksymetylerings-reaksjonen.

Ved å gjenta denne metode, men anvende passende Substituerte benzylhalogehider (klorid eller bromid) istedenfor benzylklorid, fikk man følgende forbindelser:

Eksempel 2

l- benzyl- 4- hydroksymetyl- 2- metylimidazol

En blanding av 8,5 g (0,05 mol) l-benzyl-2-metylimidazol-monohydrat, 50 ml 36% formaldehyd, 6 ml eddiksyre og 8,0 g (0,098 mol) natriumacetat ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 26 timer. Den ble derefter omrørt over en weekend (ca. 65 timer) ved romtemperatur og nøytralisert med fast natrium-karbonat. Den nøytrale oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk til en olje. Vann (10 ml) og isopropanol (50 ml) ble satt til oljen, og oppløsningen ble omrørt natten over og derefter inndampet under redusert trykk. Det erholdte oljeaktige residuum ble tatt opp i vann, og oppløsningen ble gjort sterkt basisk ved

tilsetning av fast natriumhydroksyd. Den ble avkjølt og skilt med dietyleter, og det hvite faste stoff som ble dannet, ble fjernet ved filtrering og lufttørret. Utbytte = 1,8 g (18%),

sm.p. 140-146°C.

Dette ble renset ved oppløsning i 30 ml varmt (50°C) etylacetat og filtrering. Konsentrering av filtratet til ca. 2/3 volum og avkjøling ga 1,3 g av et hvitt, fast stoff,

sm.p. 147-151°C. Tynnskiktkromatografi under anvendelse av etylacetat:metanol:dietylamin (80:10:10) ga en enkelt flekk.

Eksempel 3

1- benzyl- 2- metylimidazol- 4- karboksaldehyd

En oppslemning av 9,0 g (0,446 mol) 1-benzy1-4-hydroksymetyl-2-metylimidazol (produktet fra eksempel 2), 750 ml metylenklorid og 50,0 g (0,575 mol) mangandioksyd ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble derefter filtrert, filterkaken ble vasket med metylenklorid og de samlede filtrat- og vaske-

væsker ble inndampet under redusert trykk for å gi en olje. Oljen ble tatt opp i 100 ml dietyleter, 100 ml heksan ble tilsatt/og oppløsningen ble podet med noen få krystaller av tittelforbindelsen. Konsentrering av oppløsningen under en nitrogen-strøm med periodevis erstatning av heksan ga et krystallinsk produkt som ble isolert ved filtrering: 7,2 g, 81% utbytte,

sm.p. 57-60°C.

Et andre utbytte (0,75 g) ble oppnådd ved konsentrering av filtratet. Sm.p. 57-59,5°C. Totalt utbytte = 89,4%.

Tilsvarende omdannes de resterende forbindelser fra eksempel 2 til de respektive karboksaldehyd-derivater.

Eksempel 4

1- benzy1- 4-( 1- hydroksyetyl)- 2- metylimidazol

Til en oppløsning av 7,2 g (0,306 mol) l-benzyl-2-mety1-imidazol-4-karboksaldehyd (tittelproduktet fra eksempel 3) i 100 ml tetrahydrofuran ble satt 15 ml 2,9M metylmagnesiumklorid (0,044 mol) i tetrahydrofuran. Et hvitt bunnfall ble dannet umiddelbart. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og derefter oppvarmet med 50 ml av en 25% vandig ammoniumklorid-oppløsning. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med tetrahydrofuran og lufttørket. De samlede filtrat- og vaske-oppløsninger ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til et fast residuum. Residuet ble oppløst i 300 ml kokende etylacetat, tørket (Na2S04) og konsentrert til halvt volum under redusert trykk. Det faste stoff som ble utskilt ved avkjøling ble fra-filtrert og lufttørket. Totalt utbytte = 7,1 g (90%).

Sm.p. 162,5-167,5°C.: De resterende forbindelser fra eksempel 3 omdannes til de tilsvarende l-beskyttede-4-(1-hydroksyetyl)-2-metylimidazoler på tilsvarende måte.

Eksempel 5

4( 5)-( 1- hydroksyetyl)- 2- metylimidazol

Et Parr rysteapparat ble fyllt med 10,0 g (4b,23 mmol) 1- benzyl-4-(1-hydroksyetyl)-2-metylimidazol (produktet fra eksempel 4), 60 ml metanol og 2,0 g 5% palladium-på-kull (50% vann). Hydrogengass ble innført til 2,1 kg/cm<2>

(2,04 atmosfærer), og blandingen ble oppvarmet til 50°C og rystet i 16 timer. Den ble avkjølt til 30°C og filtrert gjennom diatoméjord, og filterkaken ble vasket med 10 ml metanol. Inndampning av de samlede filtrat- og vaskevæsker under

redusert trykk ga 6,44 g (97% utbytte) av tittelproduktet som en olje.

Produktet kan krystalliseres ved tilsetning av nok tetrahydrofuran til å oppløse oljen og omrøring av oppløsningen ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Dét hvite, krystallinske, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og lufttørket.

Sm.p. 107-111°C.

1-(substituért benzyl)-derivatene fra eksempel 4 avblokkeres på tilsvarende måte.

Eksempel 6

4( 5)- acetyl- 2- metylimidazol

Til en blanding av 1240 g (9,989 mol) 4(5)-(1-hydroksyetyl)-2- metylimidazol (tittelproduktet fra eksempel 5) i 10 liter tetrahydrofuran under tilbakeløp ble satt 2200 g (25,293 mol) mangandioksyd i løpet av en periode på 10 minutter. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet natten over (18 timer), og ble deretter filtrert varm gjennom diatoméjord. FilterKaken ble vasket med 4 liter tetrahydrofuran.

De samlede filtrar- og vaskevæsker fra to slike omsetninger ble omrørt og konsentrert ved atmosfærisk trykk til et velum på ca. 6 liter, ved hvilket punkt blandingen ble fast. Etylacetat (2 liter) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet for å danne en oppløsning og tillate ytterligere fjernelse av tetrahydrofuran. Da blandingen ble fast ble ytterligere 2 liter etylacetat tilsatt og oppvarmning gjentatt. Da blandingen ble fast ble oppvarmning og omrøring avbrutt, og blandingen ble avkjølt natten over. Etylacetat (3,8 liter) ble tilsatt, og den faste massen ble brutt opp ved hjelp av en spatel. Da den ble omrørbar ble oppslemningen oppvarmet ved 50°C i 3 timer og derefter avkjølt ved 5°C i 1 time og filtrert under sug. Den gule filterkaken ble vasket med 1,5 liter etylacetat ved 5°C og derefter lufttørket.

Utbytte = 1887 g (76,08%), sm.p. 128-130°C.

Eksempel 7

4- acetyl- l- benzyl- 2- metylimidazol

En oppslemning av 6,0 g (0,0278 mol) l-benzyl-4(5)-(1-hydroksyetyl)-2-metylimidazol (produktet fra eksempel 4),

125 ml tetrahydrofuran og 35,0 g (0,403 mol) mangandioksyd ble omrørt ved romtemperatur i en halv time og derefter under tilbake-løpstemperatur i 1 time. Den ble derefter filtrert, filterkaken ble vasket med tetrahydrofuran, og samlet filtrat-og vaskevæsker ble konsentrert til en olje. Oljen ble dekket med et lag heksan, og blandingen ble omrørt natten over. Det hvite, fast stoff som ble dannet, ble filtrert fra, vasket med heksan og lufttørket. Utbytte = 4,5 g (75,5%), sm.p. = 43-47,5°C.

Et andre utbytte (300 mg) ble gjenvunnet fra moderluten.

De resterende forbindelser fra eksempel 4 oksyderes på tilsvarende måte for å fremstille de tilsvarende 4-acetyl-l-beskyttede-2-metylimidazoler.

Eksempel 8

4( 5)- acetyl- 2- metylimidazol

En suspensjon av 33,9 g (0,156 mol) l-benzyl-4-(1-hydroksy-etyl )-2-metylimidazol i 1330 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur inntil fullstendig oppløsning hadde funnet sted. Den ble derefter avkjølt til 50°C, og 156,5 g

(1,80 mol) mangandioksyd ble tilsatt.Blandingen ble tilbakeløps-behandlet i 2 timer, avkjølt til 55°C og derefter filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til en olje. Metanol (500 ml) ble satt til oljen, og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Dette trinn ble gjentatt en gang til, og den resulterende gule olje ble oppløst i 417,5 ml metanol.

Metanol-oppløsningen ble plassert i en Parr flaske, og

41,7 ml eddiksyre og 33,4 g palladium-på-trekull (50% vann) ble tilsatt. Flasken ble spylt med nitrogen og derefter med hydrogen. Hydrogen ved 1,7 atmosfærer ble innført, og flasken ble rystet natten over ved romtemperatur. Flasken ble igjen satt under trykk med hydrogen ved 3,5 kg/cm 2 (3,40 atmosfærer) og rystet i

ytterligere 5 timer. Innholdet i flasken ble filtrert, og filterkaken ble vasket med metanol. De samlede filtrat- og vaskevæsker ble konsentrert i vakuum til en olje. Vann (35 ml) ble satt til oljen, fulgt av 95,9 g kaliumkarbonat. Da skummingen avtok ble 200 ml tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Det faste stoff ble fra-filtrert og vasket med tetrahydrofuran. Filtratet pluss vaskevæsken ble separert i to lag. Tetrahydrofuran-laget ble fra-skilt, tørret (I^CO-j) og konsentrert i vakuum. Det faste residuum ble oppløst i etylacetat under tilbakeløp (150 ml), og opp-løsningen ble konsentrert til halvt volum og derefter omrørt ved romtemperatur over en weekend. Den ble avkjølt til 5° og det faste stoff ble filtrert fra, vasket med kald etylacetat og tørket i vakuum ved 40°C. Utbytte = 12 g (61,9%).

Sm.p. 127-129°C.

Ytterligere 1,8 g fast stoff ble erholdt fra moderluten

ved konsentrasjon av denne. Totalt utbytte = 71,2%.

Eksempel 9

l- benzyl- 4-( 1- hydroksyetyl)- 2- metylimidazol

En oppslemning av 15 g (0,744 mol) l-benzyl-4-hydroksymetyl-2-metylimidazol i 300 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet langsomt til 50-55°C for å danne en oppløsning. Mangandioksyd (30,1 g) ble tilsatt i fire like porsjoner med 15 minutters mellomrom. 1 time efter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen filtrert, og filterkaken ble vasket med to ganger 100 ml tetrahydrofuran. Samlet filtrat og vaskevæsker ble tørket (MgSO^). Til den tørkede oppløsning ble under en atmosfære av nitrogen satt 35 ml 2,9M metylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran. En halv time senere ble en andre 35 ml porsjon av metylmagnesiumklorid tilsatt, efterfulgt en halv time senere av en 17 ml porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter og ble derefter behandlet med 125 ml 25% vandig ammoniumklorid-oppløsning. Det hvite, faste stoff ble fjernet ved filtrering og vasket med mettet, vandig ammoniumklorid-oppløsning. Filtratet og vaske-væskene ble samlet, tørket (Na2S04) og. inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i kokende etylacetat, avfarvet med aktivt trekull og konsentrert til et volum på ca. 150 ml. Det fikk derefter avkjøles til romtemperatur, og tittelproduktet, som ble utfelt, ble filtrert fra, vasket med etylacetat og luft-tørket. Utbytte = 13,9 g (86,3%).. Sm.p. 162-165°C.

Eksempel 10

4( 5)- bromacetyl- 2- metylimidazol- hydrobromid

2,40 g (19,3 mmol) 4(5)-acetyl-2-metylimidazol ble oppløst

i 30 ml 48% hydrogenbromid. Til den omrørte oppløsningen ble ved 25°C i løpet av en periode på 5 minutter satt 3,36 g (21 mmol) brom oppløst i 5 ml 48% hydrogenbromid. Reaksjons-blandingén ble oppvarmet til 70° i 2,5 timer og derefter konsentrert i vakuum til en mørk olje. En blanding av isopropyl-alkohol/eter ble tilsatt, og utgnidning av oljen ga et fast stoff. Dette ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter for å gi 2,8 g (51%) av tittelproduktet, sm.p. 181° (dek.);

NMR (DMSO-dg) 6: 8,71 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).

Eksempel 11

2- guanidino- 4-( 2- metyl- 4( 5)- imidazolyl) tiazol- hydrobromid

2,8 g (9,86 mmol) 4(5)-brom-acetyl-2-metylimidazol-hydrobromid ble oppløst i 10 ml vann. Mettet natriumbikarbonat-oppløsning ble tilsatt til pH 10, og det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 15 ml vann. Den tørkede frie base ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 50 ml aceton. Til den klare aceton-oppløsningen under tilbakeløp ble satt

1,2 g (9,86 mmol) amidinotiourinstoff. Oppløsning fant stedøyeblikkelig, og innen et minutt begynte et fast stoff å bli dannet. Efter 1 time under tilbakeløpskjøling ble oppslemningen avkjølt, og det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med aceton fulgt av eter for å gi 2,37 g (79%) av tittelforbindelsen, sm.p. 158° (dek.);

NMR (DMS0-d6) 6: 7,71 (s, skulder på bred s, 1H); 7,56 (bred s, 4H); 4,32 (s, 1H); 2,51 (s, 3H).

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor R° er hydrogen, benzyl eller mono-substituert benzyl hvor substituenten er klor, brom, fluor, (C^ _4 )alkyl, (C1-4 )alkoksy eller fenyl, karakterisert ved at en forbindelse med formelen

hvor R° er som angitt ovenfor, oksyderes med mangandioksyd i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R° er hydrogen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R° er benzyl.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av 4(5)-acetyl-2-metylimidazol, karakterisert ved at(a) en forbindelse med formel I

hvor R er benzyl eller mono-substituert benzyl hvor substituenten er klor, brom, fluor, (C^ _4 )alkyl, (C1-4 )alkoksy eller fenyl, omsettes med metylmagnesiumklorid i et reaksjonsinert oppløsnings-middel for å fremstille en forbindelse med formel II

hvor R er som angitt ovenfor; (b) forbindelsen med formel II avblokkeres ved katalytisk hydrogenolyse for å fremstille en forbindelse med formel III

(c) forbindelsen med formel III oksyderes som angitt i krav 1.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel IV

hvor R er benzyl eller mono-substituert benzyl hvor substituenten er klor7 brom, fluor, (C1 _4 )alkyl, (C1 _4 )alkoksy eller fenyl, karakterisert ved at en forbindelse med formel II

hvor R er som angitt ovenfor, oksyderes med mangandioksyd i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av 4(5)-acetyl-2-mety1-imidazol, karakterisert ved at en forbindelse med formel IV hvor R er benzyl eller mono-substituert benzyl hydrogenolyseres katalytisk ved hjelp av palladium-på-kull og hydrogen.