NO833857L

NO833857L - Nye benzodioksolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og tilsvarende farmasoeytiske sammensetninger

Info

Publication number: NO833857L
Application number: NO833857A
Authority: NO
Inventors: Marc Ernest Ballenegger; Paul Zbinden
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1982-10-22
Filing date: 1983-10-21
Publication date: 1984-04-24
Also published as: ES8703449A1; ES543683A0; FI833819A0; EP0107622A1; AU567894B2; EP0107622B1; JPS5995284A; ES8608506A1; ES8603860A1; GR78709B; PT77539A; ZA837811B; ES8703450A1; CA1223874A; NZ206035A; ES543684A0; DE3374408D1; DK485583A; PT77539B; FI833819A

Description

Oppfinnelsen gjelder fremstilling av nye benzodioksolderivater.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen tilsvarer den generelle formel I,

hvor betyr en usubstituert eller substituert alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk rest, alk en alkylen-, alkenylen- eller alkyliden-rest med høyst 5 karbonatomer, n^null, en eller to og n_ null eller en, , R^°9^4uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen og A resten -0-R^, hvori R,- står for hydrogen eller en usubstituert eller substituert alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, eller betyr resten

hvori Rg og R^uavhengig av hverandre står for

hydrogen eller lavere alkyl, eller forbundet med hverandre og sammen med det nærliggende nitrogenatomet for eventuelt lavere alkyl substituert tetra- til heksa-etylenimino, 4-morfolinyl eller lH-tetrazol-l-yl. De kan foreligge som racemater eller optiske antipoder, eller ved tilsvarende betydning av de variable, også som racemat-blandinger. Likeledes gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåten

for fremstilling av salter av forbindelser med den generelle formel I, hvor A betyr OR,- og der R,- betyr hydrogen, med baser, såvel som syreaddisjonssalter av forbindelser med den generelle formel I, hvis rest R^oppviser basisk karakter. Forsåvidt ikke annet her bemerket, skal det som lavere rester eller forbindelser i det foranstående og etterfølg-ende, forstås slike med høyst 7, fortrinnsvis høyst 4 karbonatomer .

En alifatisk rest R-^ er spesielt en alkyl-, alkenyl- eller alkynylrest med høyst 12 karbonatomer, fortrinnsvis lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl, som oktyl, nonyl, decyl, undecyl, sosecyl, 2,2,4-trimetyl-l-pentenyl, 1-okti-nyl hhv. pentyl, isopentyl, heksyl, heptyl, 1-heksenyl hhv. spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyletenyl, 1-metyletyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, etinyl eller 1-propinyl.

En araomatisk rest R, er spesielt en 1- eller 2-naftylrest og fremfor alt en fenylrest. En heteroaromatisk rest R^

er fortrinnsvis en bicyklisk eller spesielt en monocyklisk rest. Som tilsvarende monocyklisk rest inneholder R^spesielt to nitrogenatomer eller fortrinnsvis et nitrogenatom og/eller et oksygen- eller svovel-atom, og er eksempelvis en mono- eller di-azacyklisk, oksa- eller tiacyklisk eller oksaza- eller tiaza-cyklisk rest med 5 ringledd, f.eks. lH-pyrrolyl, som lH-pyrrol-2-yl eller -3-yl, lH-pyrazolyl, som lH-pyrazol-3-yl, -4-yl- eller -5-yl, lH-imidazolyl,

som lH-imidazol-2-yl, -4-yl eller -5-yl, furyl, som 2-

eller 3-furyl, tienyl, som 2- eller 3-tienyl, oksazolyl,

som 2-oksazolyl, isoksazolyl, som 3- eller 5-isoksazolyl, tiazolyl, som 2- eller 4-tiazolyl, eller en mono- eller diazacyklisk rest med 6 ringledd, f.eks. pyridyl, som 2-

3- eller 4-pyridyl, pyridazinyl, som 3-pyridazinyl, pyrimidinyl, som 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, eller 2-pyrazinyl. Tilsvarende bicykliske rester R^består eksempelvis av en 5-leddet heteroring av aromatisk karakter med to nitrogenatomer eller med et nitrogenatom og/eller et oksygen- eller svovelatom som ringledd, og en tilkondensert benzenring, eller av en 6-leddet heteroring av aromatisk karakter med to eller spesielt et nitrogenatom som ringledd og en tilkondensert benzenring. Tilsvarende dette, er bicyklisk heteroaryl f.eks. lH-indolyl, som lH-indol-2-yl, -3-yl, -4-yl, -5-yl, eller -6-yl, lH-indazolyl-3-yl, lH-benzimi-dazolyl, som lH-benzimidazol-2-yl, -4-yl, -5-yl eller -6-yl, benzofuranyl, som 2-, 3-, 5- eller 6-benzofuranyl,

benzo[bjtienyl, som benzo[b ]tien-2-yl, -3-yl, -5-yl eller -6-yl, benzoksazolyl, som 2-, 4-, 5- eller 6-benoksazolyl, benzotiazolyl, som 2-, 4-, 5- eller 6-benzotiazolyl, hhv. kinolinyl, som 2-, 4-, 5- eller 6-kinolinyl, isokinolinyl, som 1-, 3- eller 4-isokinolinyl, kinazolinyl, som 2-, 4- eller 6-kinazolinyl, kinoksalinyl, som 2- eller 6-kinoksalinyl, eller ftalazinyl, som 1- eller 6-ftalazinyl.

Som substituert alifatisk rest, er R, f.eks. substituert med halogen som brom eller spesielt fluor eller klor, hvorved spesielt skal nevnes polysubstitusjonen med samme karbonatom, dvs. geminalt, og substitusjonen på en multippel-binding, som f.eks. i triklormetyl, 2,2,2-trikloretyl hhv. 2-kloretenyl. Videre kan en alifatisk rest R^f.eks. også være en substituert med lavere alkoksy eller lavere alkyl tio, som f.eks. med de tilsvarende, lengre nedenfor nevnte rester, og da bety metoksyetyl, etoksyetyl hhv. metyltio-etyl. Som substituert aromatisk eller heteroaromatisk rest er R^ f.eks. substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis høyst 3 ganger med halogen, som brom, jod eller spesielt fluor eller klor, med lavere alkyl, som f.eks. etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl eller spesielt metyl, lavere cykloalkyl, som cyklopentyl eller spesielt cyklo-heksyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller lavere alkyl sulfonyl som etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy hhv. etyltio, isopropyltio, butyltio hhv. etylsul-fonyl og speislet metoksy hhv. metyltio, hhv. metylsulfonyl og/eller trifluormetyl, hydroksy, lavere alkanoyl, lavere alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylamino eller lavere alkylsulfonylamino, som f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, hhv. formamido, acetamido, propion-amido, butyramido eller isobutyramido, hhv. metoksykar-bonylamino eller etoksykarbonylamino, hhv. metan sulfon amido eller etansulfonamido, lavere alkoksy karbonyl, karbamoyl, mono- eller di-lavere alkylkarbamoyl, sulfamoyl, mono- eller di-lavere alkylsulfamoyl, som f.eks. metoksy-eller etoksykarbony1, metyl-, etyl- eller isopropylkarba-moyl, dimetyl- eller dietyl-karbamoyl, metyl- eller etyl-

sulfamoyl eller dimetylsulfamoyl.

En alkylen-, alkenylen- eller alkyliden-rest alk kan være lineær eller forgrenet, og er f.eks. 1,1-, hhv. 2,2- eller 1,2-dimetyletylen, 1-etyletylen, tetrametylen eller 1-pro-pyletylen hhv. 3,3-dimetylpropenylen hhv. 1-metyl-propyliden, 2- metylpropyliden, butyliden eller 1-etylpropyliden, men spesielt en rest med høyst 3 karbonatomer, som etylen, pro-pylen, trimetylen hhv. etenylen, propenylen eller 1-metyl-etenylen hhv. etyliden, propyliden eller 1-metyl-etyliden og fremfor alt metylen.

1*2, R-, og R. er som laverealkyl f.eks. etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert.-butyl og spesielt metyl, som lavere alkoksy, f.eks. etoksy, propoksy, isopropoksy,-butoksy, isobutoksy og spesielt metoksy, og som halogenbrom, jod, spesilet fluor eller fremfor alt klor.

I resten A er R^som usubstituert eller substituert alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, f.eks. alkyl med høyst 12 karbonatomer, spesielt lavere alkyl, videre 2-eller 3-lavere alkenyl eller 2-laverealkinyl, lavere alkoksy laverealkyl, halogenert laverealkyl, som geminal poly-halogen laverealkyl, hhv. f.eks. fenyl laverealkyl eller cinnamyl, i hvilke fenylresten f.eks. kan være substituert på samme måte som en fenylrest R]_. R^er som alkyl f. eks. propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neo-pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl og fremfor alt metyl eller etyl; R^ er som lavere alkenyl f.eks. lalyl, 1- eller 2-metylallyl, 2-butenyl eller 3-butenyl, lavere alkynyl, f.eks. 2-propinyl, lavere alkoksy lavere alkyl, spesielt 2- eller 3-laverealkoksy lavere alkyl, som f.eks. 2- metoksy-, 2-etoksy-, 2-isopropoksy-eller 2-butoksy-etyl, 2- eller 3-metoksypropyl, 2- eller 3- etoksypropyl, videre 3- eller 4-metoksybutyl eller 3-eller 4-etoksybutyl, og halogenert lavere alkyl, spesielt geminal, dvs. lavere alkyl som er polyhalogenert på samme karbonatom som 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloretyl. R. som fenyllaverealkyl er f.eks. benzyl, 2-fenyl-etyl, 2- eller 3-fenylpropyl eller 2-, 3- eller 4-fenylbutyl.

Som lavere alkyl Rg og R^kan f.eks. de allerede som tilsvarende representanter for R^nevnte rester foreligger, og som eventuelt laverealkyl substituert tetra- til heksametylen-imino betyr R5og R^sammen f.eks. 2- eller 3-metyl-l-pyrrolidinyl, 2,5-, 3,3- eller 3,4-dimetyl-l-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2-, 3- eller 4-metyl-l-piperidinyl, 2,6- eller 4,4-dimetyl-l-piperidinyl eller heksahydro-lH-azepin-l-yl.

Salter av de nye forbindelsene er spesielt salter av forbindelser med den generelle formel I, hvor A betyr hydroksy og R5hydrogen, med baser, fremfor alt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med baser. Som slike salter med baser kommer eksempelvis alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter, som natrium-, kalium-, kalsium- eller magne-siumsalter, videre ammoniumsalter med ammoniakk eller organiske aminer, som mono- eller dilaverealkylaminer, f.eks. metylamin, etylamin, dimetylamin eller dietylamin, eller med eventuelt lavere alkylerte mono- eller di(hydroksy-alkyl)-aminer, eller med tri(hydroksyalkyl)aminer, f.eks. 2-aminoetanol, 2-(dietylamino)-etanol, 2,2<1->iminodietanol, N-metyl-2,2'-iminodietanol eller 2,2', 2"-nitrilotri-

etanol i betraktning.

Som syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R-^oppviser basisk karakter, kommer eksempelvis slike med egnede uorganiske syrer, som halogenhydrogensyrer, f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre, videre salpetersyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske syrer, som karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, ravsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metyl-maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, salicylsyre, 4-amino-salicyl syre, 2-fenoksy-benzosyre, 2-acetoksybenzosyre, embonsyre, nikotinsyre eller isonikotinsyre, eller organiske sulfonsyrer, som eventuelt hydroksyholdige, lavere alkan-sulfonsyrer, f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre eller etan-1,2-disulfonsyre, eller arylsulfonsyrer, f.eks. benzensulfonsyre, 4-metyl-benzensulfonsyre eller naftalin-2-sulfonsyre eller ytterligere sure substanser, som askorbinsyre, i betraktning.

De nye forbindelsene med den generelle formel I og deres salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker spesielt diuretisk og natriuretisk på rotter i doseområdet fra 1 til 300 mg/kg pr. os, og på hund i doser fra 1 til 20 mg/kg pr. os, slik kan fastslås ved oppsamling av urin i løpet av 3 timer etter avlevering (rotte), hhv. hver time i løpet av 5 timer etter avlevering (hund), og bestemmelse av urinvolumene og natrium-, kalium- og klorionene. Herved økes kalium-utskillelsen mindre sterkt enn natrium-utskillelsen. Den gode tålbarheten skal også fremheves.

Eksempelvis økes ved avlevering av 10 mg/kg pr. os 5-metyl-6-fenylsulfonyl-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre til rotter (6 dyr pr. dose) sammenlignet med ubehandlede kontrolldyr utskillelsen av natriumioner med 3,6 ganger, av kaliumioner med 1,1 gang og av klorioner med 2,6 ganger.'Hos hunder økes f.eks. ved avleverings av 20 mg/kg pr. os 5-metyl-6-fenylsulfonyl-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre (4 dyr pr. dose) den gjennomsnittlige utskillelsen pr. minutt i løpet av de første 5 timer etter avlevering av det aktive stoffet sammenlignet med den gjennomsnittlige utskillelse pr. minutt i løpet av den siste timen før avleveringen når det gjelder natriumioner med 13,3 ganger, når det gjelder kaliumioner med bare 1,5 ganger, når det gjelder klorioner, med 10,4 ganger, og når det gjelder urinvolumet, med 3,2 ganger. Økningen av kaliumioneutskillelsen ved den nevnte karboksylsyren, er således hos rotter såvel som også hos hunder meget liten sammenlignet med stigningen av natriumione- og klor-ione-utskilieIsen.

Videre har forbindelsene med den generelle formel I urikosurisk virkning, slik det kan vises f.eks. ved hjelp av forsøk på Cebus-aper (Cebus apella). Ved disse forsøkene tilføres dyrene i pentobarbital-narkose polyfruktosan i Ringer-løsning intravenøst og prøvesubstansen injiseres

som vandig løsning i stigende doser intravenøst. Før den første prøvesubstans-tilførsel og etter hver prøvesubstans-dose, oppsamles urin i løpet av hver 3 10-minutters perioder og før den første og den siste oppsamlingsperioden uttas likeledes arterielt blod. Urinsyre- og polyfruktosan-"clearance" beregnes av deres plasma- og urin-konsentrasjon, og til slutt bestemmes den fraksjonelle urinsyreutskillelsen (Fractional excretion of uric acid, FE ) som koeffesient

UK

mellom urinsyre-"clearance" og glomerulær filtreringshastig-het. Forbindelser med den generelle formel I, som f.eks. 5-metyl-6-fenylsulfonyl-1,3-benzodiokso1-2-karboksylsyre viser i denne test "virkninger i doseområdet fra 1 til 10 mg/kg intravenøst. Tilsvarende kan forbindelser med den generelle formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter anvendes som kaliumskånende diuretika med urikosurisk til-leggsvirkning, f.eks. for behandling av ødemer og hyperten-s j on.

Oppfinnelsen angår fortrinnsvis forbindelser med den generelle formel I, hvor R^er en alifatisk hydrokarbonrest som er usubstituert eller substituert med halogen til atom nr. 35, laverealkoksy eller lavere alkyltio, med i alt,

dvs. omfattende substituentene, høyst 12 karbonatomer, eller en mono- eller bicyklisk arylrest eller tilsvarende heteroarylrest med høyst 2 nitrogenatomer som er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, lavere cykloalkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, trifluormetyl, hydroksy, lavere alkanoyl, lavere alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylamino og/eller lavere alkylsulfonylamino, eller et oksygen- eller svovel-atom og eventuelt et nitrogenatom som heteroringledd, med alk, n-^, n^,

R^og R^har de under formel I nagitte betydninger, og R5

er hydrogen eller en alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest med i alt høyst 12 karbonatomer eller en rest

i hvilken Rg og R-^ har de under formel I angitte betydninger, som er usubstituert eller substituert med halogen til atom nr. 35, hydroksy eller lavere alkoksy i høyere enn 1- hhv. -stilling, såvel som salter av slike forbindelser, i hvilke R^er hdyrogen, med baser.

Oppfinnelsen angår spesielt forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R, betyr fenyl, tienyl, furyl eller ar-benzodiazolyl, som er usubstituert eller høyt 3 ganger substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen til atom nr. 35, lavere alkanoyl og/eller lavere alkanoylamino, alk betyr alkylen, alkyliden eller alkenylen med høyst 3 karbonatomer, R2betyr lavere alkyl eller halogen til atom nr. 35, R^betyr hydrogen, lavere- alkyl eller halogen til atom nr. 35, og R^betyr hydrogen og n-^, n2 og A har den betydning som er angitt under formel I, idet n, spesielt betyr 2, n2 0, og A OR^, og hvori R^betyr hydrogen eller lavere alkyl, såvel som saltene av slike forbindelser, i hvilke R5er hydrogen, med baser.

Oppfinnelsen angår spesielt forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R-^betyr fenyl eller tienyl som er usubstituert eller høyst 3 ganger substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen til atom nr. 35, lavere alkanoyl og/eller lavere alkanoylamino, alk betyr metylen, n-^2,

n20 eller 1, R 2 lavere alkyl, spesilet metyl, eller halogen, spesielt fluor eller klor, R^hydrogen eller lavere alkyl, spesielt metyl,R^hydrogen, og A OR,- og hvori R,_ betyr hydrogen eller lavere alkyl, såvel som de farmatøy-tisk godtagbare salter av slike forbindelser, i hvilke R^er hydrogen, med baser.

Oppfinnelsen angår fremfor alt forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R^betyr fenyl som er usubstituert eller høyst 3 ganger substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy og/elkler halogen til atom nr. 35, alk betyr metylen, n-, betyr 2, n 2 0 eller 1, R2lavere alkyl, spesielt metyl, eller halogen, spesielt fluor eller klor, R^hydrogen eller lavere alkyl, spesilet metyl, R^hydrogen og A = OR^ og hvori R^betyr hydrogen eller lavere alkyl, og fenylsulfonylresten er bundet i 5- eller 6-stilling, såvel som de farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser, i hvilke R^er hydrogen, med baser.

Oppfinnelsen angår i første rekke forbindelser med den generelle formel I, i hvilke R, betyr fenyl som fremfor alt er usubstituert eller høyst 3 ganger substituert med lavere alkyl, spesielt metyl, lavere alkoksy, spesielt metoksy og/eller halogen, spesielt klor, alk betyr metylen, n, betyr 2, n21 eller fremfor alt 0, R2lavere alkyl, spesielt metyl, eller halogen, spesielt klor, R^og R4hydrogen og A OR,- og hvori R,, betyr hydrogen eller lavere alkyl,

og fenyl sulfonyl-resten er bundet i 5- eller 6-stilling, såvel som de farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser, i hvilke R5er hydrogen, med baser, som den allerede ovenfor nevnte 5-metyl-6-fenylsulfonyl-1,3-benzo-dioksol-2-karboksylsyre og dens farmasøytisk godtagbare salter med baser.

De nye forbindelsene med den generelle formel I og salter av slike forbindelser, i hvilke A er OR^ og hvori R,, er hdyrogen, eller som har basisk karakter, fremstilles i-følge oppfinnelsen på i og for seg kjent måte, ved at

a) en forbindelse med den generelle formel II

hvor R^, alk, n^,]^, R2/ R3og R^har de under formel I angitte betydninger, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel III

hvor Hal betyr halogen og A har den under formel I angitte betydning, eller et salt av en slik forbindelse, hvor A betyr OR5og deri R^betyr hydrogen, eller

b) i en forbindelse med den generelle formel IV

hvor A fø betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl eller acetyl, og R^, alk, n-^, , R2 1 R3'R4°9A har ^e ur>der formel I angitte betydninger, erstattes resten K° med hydrogen, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, i hvilken A har den betydning som er angitt under formel I med unntagelse av en rest OR^, i hvilken R^betyr hdyrogen, og R^, alk, n£, R3°9R4^ar ^e betydninger som er angitt under formel I og n^betyr 1 eller 2, omsettes en forbindelse med den generelle formel V med en forbindelse med den generelle formel VI, eller et anhydrid av den samme, hvor A^har den betydning som er angitt for A under formel I med unntagelse av en rest 0R5'1 vhilken R,- betyr hydrogen, n^betyr en eller to og R2, R-, og R4hhv. R-^, alk og n2har de betydninger som er angitt under formel I, eller d) for fremstilling av en forbindelse i hvilken n2er en eller R^er en definisjonsmessig, falifatisk rest og R-^ henholdsvis n2*alk, n2, R2/R3/R4°9A nar de betydninger som er angitt under formel I, omsettes en forbindelse med den generelle formel VII i hvilken Z betyr en reaksjonsdyktig, foresteret hdyroksy-gruppe, spesielt halogen med et atomnummer på minst 17, R^har den betydning som er angitt under formel I og n2betyr en , eller dersom R2 er en alifatisk rest,også kan være 0, eller en forbindelse med den generelle formel VIII

dd

i hvilken Z betyr en enverdig anion eller normalekvivalenten av et enverdig anion og R^og n2har de betydninger som er angitt under formel I, med et salt av en forbindelse med den generelle formel IX

i hvilken n-^,]^, R-^ , R^og A har den betydning som er angitt under formel I, eller, e) en eventuelt in situ dannet metallforbindelse med den generelle formel Xa eller Xa i hvilke betyr et enverdig hhv. M2et toverdig metallion og R, alk og n2har de betydninger som er angitt under formel I, omsettes med en forbindelse med den generelle formel Xla eler Xlb, i hvilken Hal betyr halogen og n^, R2, R3, R^og A har de betydninger som er angitt under formel I, eller f) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, i hvilken A betyr OR^og hvori R,, betry hydrogen og R-^, alk, n-^, n2, R2 1 R3 og R^har de betydninger som er angitt under formel I, eller et salt av denne forbindelsen, overføres til en forbindelse med den generelle formel

XIII,

i hvilken A betyr en gruppe som kan overføres til en kar-boksygruppe og R-^, alk, n-^, n2, R'2, R^og R^har de betydninger som er angitt under formel I, gruppen A^ til karboksygruppen i fri eller salt form, eller g) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, i hvilken A har den betydning som er angitt under formel I med unntagelse av en rest OR^, i hvilken R^betyr hydrogen, og Rj_, alk, n-^, n2, R2og R^har de betydninger som er angitt under formel I, overføres i en forbindelse med den generelle formel XIV

i hvilken A^ betyr en rest som kan overføres i en rest CO-A.^, i hvilken A^ har den betydning som er angitt for

A under formel I med unntagelse av en rest OR^, i hvilken R^betyr hydrogen, og R-^alk, n^, n2, R2, R^og R^har

de betydninger som er angitt under formel I, resten A^

i resten -CO-A^, og

h) om ønsket oksyderes en forbindelse med den generelle formel I, i hvilken n-^ betyr 0 eller 1, til den tilsvarende

forbindelse, i hvilken n^ betyr en eller to, eller

i) om ønsket, reduseres en forbindelse med den generelle formel I i hvilken n^ betyr to eller en, til den tilsvarende forbindelse, i hvilken n^betyr en eller 0, og/eller

om ønsket overføres en oppnådd forbindelse med den generelle formel I på en annen i og for seg kjent måte til en annen forbindelse med den generelle formel I, og/eller en som racemat oppnådd forbindelse med den generelle formel I oppdeles i de optiske antipoder, og/eller en oppnådd forbindelse med den generelle formel I, i hvilken A betyr OR^og hvori R^ betyr hydrogen, overføres til et salt med en base eller en slik forbindelse frigjøres fra et oppnådd salt, eller en oppnådd forbindelse med den generelle formel I

av basisk karakter overføres i et syreaddisjonssalt, eller en slik forbindelse frigjøres fra et oppnådd salt.

I utgangsstoffene med den generelle formel III, er Hal fortrinnsvis klor eller brom, hvorved også to forskjellige halogenatomer kan foreligge. Omsetningene ifølge fremgangsmåten a) gjennomføres fortrinnsvis i organiske løsnings-midler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis i eteraktige, samt f.eks. dibutyleter, 1,2-dimetoksyetan, dietylenglykol dimetyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, alkoholaktig, som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-metoksy-etanol eller 2-etoksyetanol, eller amidaktige, som f.eks. dimetylformamid eller N,N,N',N<1>,N",N"-heksametylfosforsyretriamid; eller i hydrokarboner, som f.eks. petroleter, cykloheksan, benzen eller toluen. Omsetninger med frie forbindelser med den generelle formel II som også med frie halogeneddiksyrer med den generelle formel III gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av bas-iske stoffer. Som slike kan det eksempelvis anvendes organiske eller uorganiske derivater av alkali- eller jordalkali-metaller, som organiske derivater, f.eks. alkalimetall-eller jordalkalimetall alkoksyder, som natrium- eller li-tium-metoksyd, -etoksyd, n-butoksyd eller -tert.-butoksyd, hhv. barium-metoksyd, eller som uorganiske derivater, f.eks. tilsvarende hydroksyder, som natrium-, kalium- eller kalsium-hydroksyd, eller karbonater, som f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat. Spesielt karbonater kan anvendes i større, f.eks. opp til 5 gangers overskudd. Ved anvendelse av karbonater, kan også ytterligere organiske løsningsmidler, som lavere alkanoner, f.eks. aceton eller 2-butanon, komme i betraktning som tilstrekkelig inerte.

Som salter av forbindelser med den generelle formel II og

av dihalogeneddiksyrer som faller under den generelle formel III og som eventuelt anvendes, egner seg eksempelvis tilsvarende alkali- eller jordalkali-metallsalter. Reaksjonstemp-eraturene ligger eksempelvis mellom romtemperatur og ca. 150°C og fortrinnsvis mellom ca. 70 og 120°C.

Et antall utgangsstoffer med de generelle formlene II og

III er kjente, og kan videre fremstilles analogt med de kjente forbindelsene. Så kan eksempelvis utgangsstoffer med den generelle formel II fremstilles, ved at først 1,2-dimetoksybenzen, som kan være substituert tilsvarende definisjonen for R2, R^og R^, kondenseres med en sulfonsyre med den generelle formel VI i polyfosforsyre i varme, f.eks.

ved ca. 100-110°C til det tilsvarende sulfon eller kondenseres med et acylhalogenid som ér avledet fra en slik sulfonsyre eller også en tilsvarende sulfonsyre ifølge Friedel-Crafts, f.eks. ved hjelp av aluminiumklorid i 1,2-dikloretan ved romtemperatur, likeledes til tilsvarende sulfon hhv. til tilsvarende sulfoksyd, og i dette spalte begge metoksygruppene på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppvarming med pyridin-hydroklorid eller med 48%-ig bromhydrogensyre i eddiksyre. Dersom det behøves utgangsstoffer med formel II, i hvilke alk er en lavere alkyliden-rest,

men spesielt et 1-lavere-alkyliden som 1-metyletylidenresten, kan det etter Friedel-Crafts-kondensasjonen og før spaltingen av metoksygruppene i en sulfon-forbindelse, i hvilken alk er metylen eller lavere alkyliden, innføres en eller fortrinnsvis to lavere alkyl, hhv. en lavere alkyl, spesielt

metyl, ved omsetning med et lavere alkyl halogenid, som metyljodid, f.eks. i et tofase-system av en konsentrert vandig løsning av tetrabutyl ammoniumhydroksyd eller -bromid og et inert, organisk løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid. En fremgangsmåte som fører direkte til dihydroksysulfoner med den generelle formel II og derfor er spesielt fordelaktig, er omsetningen av sulfinsyrer som faller under den generelle formel VI, som natriumsalter som eventuelt er substituert med 1,2-benzen dioler tilsvarende definisjonen for R^, R3og R^i nærvær av kalium-heksacyanoferrat-(III) ■ og natriumacetat i vann.

Utgangsstoffer med den generelle formel II i hvilke n1er

0, kan eksempelvis fremstilles analogt med fremgangsmåte

d) .

For gjennomføring av fremgangsmåten b) oppvarmes eksempelvis et utgangsstoff med den generelle formel IV i hvilket A fø betyr karboksy og A såvel som også R^, R^, R3og R^har de betydninger som er angitt under formel I, i nær- eller fravær av en katalysator, f.eks. kobberpulver, og/eller et løsnings- eller fortynningsmiddel, som f.eks. o-diklorbenzen eller 1,2,3,4-tetrahydronaftalin, til minst den tilnærmet ekvimolare mengde karbondioksyd er frigjort.

fø Utgangsstoffer med den generelle formel IV, i hvilke A betyr karboksy og A betyr OR^ og hvori R,, betyr hydrogen, fremstilles eksempelvis ved hydrolyse av tilsvarende forbindelser, i hvilke A er OR^og hvori R^er lavere alkyl og lavere alkoksy karbonyl eller cyano står som henholdsvis istedet for A°, i surt eller alkalisk medium, eksempelvis ved oppvarming med en sterk mineralsyre i vandig eller vandin-organisk, f.eks. vandig-lavere alkanolisk medium, hhv. med minst den dobbelt molare mengde av et alkalimetall hydroksyd, spesilet natrium- eller kalium-hydroksyd, f.eks. i et lavere alkanol, som metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol, eller i en lavere alkanl-

diol eller monoalkyleter av den samme, f.eks. etylen-

glykol, 2-metoksyetanol eller 2-etoksyetanol, hvorved de nevnte løsningsmidler eventuelt tilføyes vann i volumfor-holdet løsningsmiddel til vann på ca. 10:1 til 1:2. Videre kan det også som reaksjonsmedium anvendes vann eller en blanding av vann med vannløslige, eteraktige løsningsmidler, som dioksan eller tetrahydrofuran.

Dersom hydrolysen foregår i en vannholdig mineralsyre, kan den fremgangsmåtemessige dekarboksyleringen gjennomføres i tilslutning til denne, dvs. i samme medium og arbeidsgang .

Utgangsstof f er med den generelle formel IV, i hvilke A*3 betyr karboksy og A betyr en rest tilsvarende definisjonen under formel I med unntagelse av en rest OR^, i hvilken R^betyr hydrogen, kan fremstilles f.eks. ved partiell hydrolyse i alkalisk medium av tilsvarende forbindelser med laverealkoksykarbonyl som rest A føunder anvendelse av omtrent ekvimolare mengder av et alkalimetall-hydroksyd istedet for minst den dobbelt molare mengde. En annen mulighet for fremstilling av slike utgangsstoffer med den generelle formel IV, består i hydrogenolysen av tilsvarende forbindelser, i hvilke benzyloksykarbonyl befinner seg istedet for A^3.

Desalkoksykarbonyleringen eller desacetyleringen av tilsvarende utgangsstoffer med den generelle formel IV, dvs. slike, i hvilke A fø betyr lavere alkoksykarbonyl eller acetyl, og A en definisjonsmessig rest med unntagelse av en rest

OR5, i hvilken R,- betyr hydrogen, foregår eksempelvis ved omsetning med den ca. ekvimolare mengde av et alkalimetall lavere alkoksyd i en vannfri, lavere alkanol, hvorved, dersom A er en rest OR,-, i hvilken R,- betyr lavere alkyl, fortrinnsvis den samme lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol, n-butanol, som velges som bestanddel i utgangs-esteren og det lavere alkoksydet, såvel som reaksjonsmedium. Men det kan også ved anvendelse av en relativt høyerekokende alkanol som ikke er identisk med den lavere alkanol som foreligger som ester-bestanddel, som reaksjonsmedium og avdestillering av en del derav, samtidig med den definisjonsmessige omsetningen gjennomføres en omestring eller også

ta med en partiell omestring på kjøpet, dersom esteren med den generelle formel I som oppnås som reaksjonsprodukt,

ikke direkte skal anvendes som aktivt stoff, men skal hydrolyseres til den tilsvarende syre. Videre kan det som reaksjonsmedium istedenfor en lavere alkanol f.eks. også anvendes et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. benzen eller toluen. Den definisjonsmessige omsetningen gjennomføres ved romstemperatur eller forhøyet temperatur, f.eks. ved koketemperaturer for det anvendte reaksjonsmedium. Eventuelt kan den oppnådde ester med den generelle formel I, som allerede nevnt i sammenheng med omestringen, hydrolyseres i samme arbeidsgang til den tilsvarende syre, når det tilsettes vann til reaksjonsmediet.

b Utgangsstoffene med den generelle formel IV, i hvilke A

er lavere alkoksykarbony1 eller acetyl, såvel som de lenger ovenfor nevnte forprodukter til forbindelse med den generelle

fø

formel IV med karboksy som resten A , som inneholder lavere alkoksykarbonyl hhv. cyano som hhv. istedet for A<*3>, kan fremstilles analogt med fremgangsmåte a) ved omsetning av

forbindelser med den generelle formel II med geminale dihalogen-forbindelser, som skiller seg fra slike med den generelle formel III ved forekomsten av lavere alkoksykarbonyl, acetyl eller cyano, istedet for hydrogenatomet som befinner seg

ved siden av begge halogenatomene, i nærvær av en base.

Ifølge fremgangsmåten c) kan eksempelvis frie sulfonsyrer med den generelle formel VI kondenseres i polyfosforsyre eller pyrofosforsyre under oppvarming, f.eks. ved ca. 80

til ca. 120°C, spesielt ved ca. 100 til 110°C med forbindelse med den generelle formel V. Videre kan anhydrider av forbindelser med den generelle formel VI, eksempelvis deres halogenider, som klorider eller bromider, videre f.eks.

deres symmetriske anhydrider, kondenseres i nærvær av vanlige Friedel-Crafts-kondensasjonsmidler, som aluminiumklorid eller tinn(IV)-klorid, videre f.eks. sinkklorid, videre f.eks. i konsentrert svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre eller pyrofosforsyre med forbindelser med den generelle formel V. De foran nevnte syrer anvendes fortrinnsvis,

når det som utgangsstoff anvendes et symmetrisk anhydrid av en sulfonsyre med den generelle formel VI. Omsetningene foretas ved anvendelse av kondensasjonsmidler fortrinnsvis i et løsningsmiddel. Som slike kan det eksempelvis anvendes halogen hydrokarboner, som 1,2-dikloretan, tetraklorkarbon, metylenklorid, o-diklorbenzen, videre f.eks. alifa-tiske eller cykloalifatiske hydrokarboner, som heptan eller cykloheksan, nitrohydrokarboner, som nitrometan, nitro-cykloheksan eller nitrobenzen og videre under milde betingelser også svovelkarbon. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ca. -20 og +80°C, fortrinnsvis mellom ca. 0° og romstemperatur.

Utgangsstoffene med den generelle formel V kan på sin side fremstilles analogt med fremgangsmåte a) fra 1,2-benzylen-diol som eventuelt er substituert tilsvarende definisjonen for R2, R3og R^, som f.eks. 4-metyl-l,2-benzendiol, med dihalogen eddiksyrer eller deres funksjonelle derivater tilsvarende den generelle formel III. Av de sulfon- eller sulfin-syrer med den generelle formel IV og deres funksjonelle derivater av forbindelser med den generelle formel VI som er nødvendige som den andre reaksjonsbestanddelen,

er mange kjente, og kan fremstilles analogt med de kjente.

Omsetninger av forbindelser med den generelle formel VII, som f.eks. av eventuelt substituerte alkyl-, alkenyl-, alkinyl-halogenider eller aralkyl-, spesielt benzyl-halogenider, med salter, spesielt alkalimetallsalter, f.eks. natrium- eller kaliumsalter, av forbindelser med den generelle formel IX gjennomføres eksempelvis i vann, vandig-organisk eller organisk medium, f.eks. i en lavere alkanol, som metanol eller etanol, fortrinnsvis i varmen, dvs. f.eks. ved ca. 70 til ca. 160°, fremfor alt ved ca. 80-100°, hhv. ved koketemperaturen for mediet eller i lukket kar også

over denne. Saltet av forbindelsen med den generelle formel VII kan dannes in situ ved tilsetning av alkali hydroksyder eller alkalimetallsalter av svake syrer, f.eks. av natriumacetat.

Diazoniumsaltene med den generelle formel VIII fremstilles på vanlig måte fra de tilsvarende primære aminer, i hvilke n-j_ fortrinnsvis er 0 og R1er en aromatisk rest, f.eks.

i vandig løsning ved behandling med saltsyre og natrium-nitrit, og omsettes under oppvarming og tilsetning av natronlut med salter av forbindelser med den generelle formel IX som eventuelt er dannet in situ. Utgangsstoffer med de generelle formlene VII og VIII er kjente, hhv. frem-stillbare analogt med de kjente. Utgangsstoffer med den generelle formel IX oppnås f.eks. ved omsetning av tilsvarende svovelfrie benzodioksolderivater med den generelle formel V med klorsulfonsyre til tilsvarende klorsulfonylfor-bindelser, og i og for seg kjent reduksjon til de tilsvarende sulfinsyrer, f.eks. med natriumsulfitt, hhv. til merkaptaner, f.eks. med sinkstøv og konsentrert saltsyre i dietyleter eller et eteraktig løsningsmiddel.

I fremgangsmåten ifølge e), anvendes som utgangsstoffer

med den generelle formel Xa f.eks. butyllitium, fenyllitium eller 4-metoksyfenyllitium, sml. f.eks. A. Schønberg et al., Chem. Ber. 66, 237-244 (1933), eller også tilsvarende

Grignard-forbindelser, hhv. som utgangsstoff med den generelle formel Xb, f.eks. difenylkadmium, bis-(4-klorfenyl)-kadmium eller bis-(4-metoksyfenyl)-kadmium, sml. f.eks.

H.R. Henze et al., J. Chem. Soc. 1957, 1410-1413 eller difenyl kvikksølv, og det arbeides i begge tilfeller f.eks.

i absolutt dietyleter eller et annet eteraktig løsnings-middel. Sulfoklorider med den generelle formel Xla ble allerede nevnt som forprodukter for forbindelser med den generelle formel IX, såvel som de tilsvarende sulfinsyrer

og merkaptaner som kan oppnås derfra ved reduksjon. Fra de første oppnås f.eks. sulfinylklorider med den generelle formel Xla med tionylklorid, hhv. fra den siste disulfider med den generelle formel XLb ved hjelp av i og for seg kjent oksydasj on.

Ved fremstilling av frobindelse med den generelle formel

I, i hvilke A betyr resten OR5og deri R^betyr hydrogen, ifølge fremgangsmåte f), kan forvandlingen av en gruppe A til karboksygruppen foregå på i og for seg kjent måte, spesielt ved hydrolyse i alkalisk eller surt medium, hvorved det i første tilfelle også direkte kan oppnås et salt. Utgangsstoffer for hydrolysen er først og fremst slike forbindelser med den generelle formel I, i hvilke A er en rest OR^i hvilken R,- betyr hdyrogen, særlig lett hydrolyserbare blant disse forbindelser, som f.eks. lavere alkylestrene, men også ytterligere andre funksjonelle derivater av dikarboksylsyrer som er ønskelige som sluttprodukter, som f.eks. nitriler og imidoestere, spesilet imidolavere alkylestere, av karboksylsyrer som faller under den generelle formel I. Hydrolysen foregår eksempelvis i lavere alkanoliske eller vandig-lavere alkanoliske alkalihydroksyd-løsninger ved romtemperatur til ca. 100°C, hhv. koketemperaturen for reaksjonsmediet. Lavere alkylestere, som metyl- eller etyl-estere og andre lett spaltbare estere av karboksylsyrer som faller under den generelle formel I, kan hydrolyseres med vann under enda mildere betingelser, f.eks. i nærvær av kalium- eller natriumkarbonat ved romtemperatur, eller om nødvendig, ved svakt forhøyede temperaturer på f.eks. 40°C, i vandig-organisk medium, f.eks. i et medium som oppnås ved tilsetning av en reaksjonsblanding som oppnås ved omsetningen ifølge a) til et løsningsmiddel som er bland-bart med vann, som f.eks. 1,2-dimetoksyetan. Fra de derved først oppnådde alkalimetallsalt-løsningene av dikarboksylsyrer som faller under den generelle formel I, kan det tilsvarende rene alkalisalt oppnås direkte med inndamping og avfiltrering, hhv. inndamping og omkrystallisering eller karboksylsyren kan først frigjøres, og deretter renses f.eks. ved orakrystallisasjon og om ønsket, igjen overføres i et salt med en egnet uorganisk eller organisk base. Funksjonelle derivater av dikarboksylsyrer som faller inn under den generelle formel I, kan videre også i surt medium, f.eks. ved oppvarming i en f.eks. 60-70%-ig svovelsyre som er fortynnet med vann eller i lavere alkanolisk-vandig saltsyre, overføres til den frie karboksylsyren med den generelle formel I.

De nødvendige funksjonelle derivatene av karboksylsyrer,

som faller inn under den generelle formel I, fremstilles ifølge en av de foran nevnte fremgangsmåter, og andre funksjonelle derivater, som f.eks. nitriler, fremstilles analogt med disse fremgangsmåter.

Utgangsstoffer med den generelle formel XIV er tilsvarende resten A som inneholdes i dem, eksempelvis karboksylsyrer, karboksylsyrehalogenider eller -anhydrider, spesielt blandede anhydrider, videre aktiverte estere, f.eks. cyanometylestere, såvel som også lavere alkylestere, som, eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler, kan omsettes med hydroksyforbindelser med den generelle formel XV

eller ammoniakk hhv. aminer med den generelle formel XVI

i hvilke formlene R^hhv. Rg og R-, har de betydninger som er angitt under formel I, eller salter, spesilet alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter av de frie karboksylsyrene, som kan omsettes med reaksjonsdyktige estere av hydroksy-forbindelser med den generelle formel XV, som

halogenider eller organiske sulfonsyreestere, f.eks. lavere alkansulfonsyre- eller arensulfonsyreestere, som metansulfonsyre- hhv. p-toluensulfonsyreestere, eller også med karba-minsyrehalogenider som er avledet av aminer med den generelle formel XVI hvis rester Rg og R^er forskjellige fra hydrogen, spesielt -klorider, videre f.eks. imidoestere, spesilet imidolavereakylestere, hhv. nitriler som kan hydrolyseres til estere, spesielt lavere alkylestere, hhv. til usubstituerte amider. Frie karboksylsyrer kan f.eks. også omsettes med diazo lavere alkaner til lavere alkylestere eller med isocyanater, som er avledet fra primære aminer som faller inn under den generelle formel XVI, til N-monosubstituerte amider.

Omsetningene av frie karboksylsyrer med hydroksyforbindelser med den generelle formel XV foregår fordelaktig i nærvær av en sur, vannavspaltende katalysator, som en protonsyre, f.eks. av klor- eller bromhydrogen-, svovel-, fosfor- eller bor-syre, benzensulfon- eller toluensulfon-syre, eller en Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorid-eterat, i et overskudd

av den anvendte hydroksyforbindelsen og/eller i et inert løsningsmiddel, f.eks. i et hydrokarbon av benzenrekken,

som benzen eller toluen, et halogenert hydrokarbon som kloroform, metylenklorid eller klorbenzen, eller i et eteraktig løsningsmiddel, som tetrahydrofuran, om nødvendig under destillativ, f.eks. aksiotrop, fjerning av vann som frigjøres ved reaksjonen. Videre kan omsetningene også gjennomføres i nærvær av andre vannbindende kondensasjonsmidler, f.eks. karbodiimider som er substituert med hydrokarbonrester,

som N,N'-dietyl-, N,N'-dicykloheksy1- eller N-etyl-N1 -(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, i inerte, organiske løsnings-midler, f.eks. de foran nevnte. Halogenider og blandede anhydrider omsettes eksempelvis i nærvær av syrebindende midler, f.eks. organiske, spesielt tertiære nitrogen-baser, som f.eks. trietylamin, etyldiisopropylamin eller pyridin, eller også uorganiske baser, f.eks. alkalimetall-eller jordalkalimetall-hydroksyder eller -karbonater, som natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, hhv. -karbonat,

i inerte, organiske løsningsmidler, f.eks. de ovenfor nevnte, og om nødvendig, under oppvarming. Omsetningene av reaksjonsdyktige estere av karboksylsyrer med den generelle formel I, f.eks. cyanometylestrene, med hydroksyforbindelser med

den generelle formel XV, gjennomføres eksempelvis i et løs-ningsmiddel som er inert overfor reaksjonsdeltagerne, f.eks.

i et hydrokarbon som toluen eller xylen, et eteraktig løs-ningsmiddel, som tetrahydrofuran eller dioksan, eller ved moderate temperaturer også en ester, som etylacetat, i temperaturområdet fra ca. 0°C til ca. 120°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til ca. 60°C. For omestringer av lavere alkylestere av karboksylsyrer med den generelle formel I, anvendes fortrinnsvis hydroksyforbindelser med den generelle formel XV med kokepunkt som ligger tydelig over kokepunktet for

den forestrede, lavere alkanolen, og reaksjonen gjennomføres f.eks. i et overskudd av hydroksyforbindelsen og/eller et inert, organisk løsningsmiddel som likeledes fortrinnsvis koker tydelig over den lavere alkanolen, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f.eks. et alkalimetall-lavere alkoksyd, som natrium- eller kalium-metoksyd eller -etoksyd,

i varmen og fortrinnsvis under avdestillering av den fri-gjorte lavere alkanolen. Hydrolysen av imidoestrene, spesielt imido lavere alkylestrene, av karboksylsyrer med den generelle formel I foregår eksempelvis ved hjelp av vannholdig mineralsyre, som saltsyre eller svovelsyre, hvorved f.eks. det imidoester-hydroklorid som oppnås ved tilsetning av klorhydrogen til nitril og omsetning med vannfrie hydroksy-forbindelser, med den generelle formel XV, spesielt lavere alkanoler, etter tilsetning av vann direkte kan hydrolyseres til de tilsvarende estere, eller f.eks. også kan oppnås fra en blanding av nitril, hydroksyforbindelser og svovelsyre med egnet vanninnhold, uten isolering av imidoesteren av den tilsvarende ester med den generelle formel I som oppstår in situ.

Omsetningen av frie karboksylsyrer med den generelle formel

I med forbindelser med den generelle formel XVI foregår eksempelvis i nærvær av de ovennevnte vannbindende midler og i de inerte organiske løsningsmidler som nevnes der,

men de ammoniumsalter som først dannes av de frie karboksyl-syrerie og forbindelsene med den generelle formel XVI, kan også ved oppvarming, eventuelt i et egnet organisk løsnings-middel av midlere eller høyere kokepunkt, som f.eks. xylen, klorbenzen eller 1,2,3,4-tetrahydronaftalin, og destillativ, evt. azeotropisk, fjerning av det vann som frigjøres ved reaksjonen, overføres til amider med den generelle formel I.

Som reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater av karboksylsyrer med den generelle formel I for omsetning med forbindelser med den generelle formel XVI og som tilhørende kondensasjonsmidler og løsningsmidler kommer i det vesentlige de samme i betraktning, som ble angitt ovenfor for omsetningene med hydroksyforbindelser med den generelle formel XV, med den forskjell, at det som syrebindende middel og evt. eneste reaksjonsmedium istedet for andre, dvs. tertiære, organiske baser, også kan anvende et overskudd av den forbindelse med den generelle formel XVI som skal anvendes. Den parti-elle hydrolyse av de tilsvarende nitriler som er nevnt som en ytterligere mulighet for dannelse av N-usubstituerte amider, kan eksempelvis gjennomføres ved hjelp av vannholdige mineralsyrer, som saltsyre eller fortynnet svovelsyre ved romtemperatur eller moderat forhøyet temperatur.

De frie karboksylsyrer med den generelle formel I som er nødvendige som utgangsstoffer for fremgangsmåte g), kan spesielt fremstilles ifølge fremgangsmåte a) eller b) og deres reaksjonsdyktige funksjonelle derivater f.eks. fra de frie karboksylsyrene på i og for seg kjent måte.

Oksydasjonen ifølge h) foregår eksempelvis ved hjelp av hydrogenperoksyd i et organisk eller organisk-vandig løsnings-middel som er inert overfor dette, som eventuelt vann inne-holdende eddiksyre, f.eks. i den blanding som oppstår fra iseddik og vandig hydrogenperoksyd-løsning, ved moderat forhøyede temperaturer mellom ca. 60 og 100°C, spesielt ved ca. 80-90°C, og med mer enn den dobbelt molare mengde hydrogenperoksyd, når det som oksydasjonsprodukt skal oppnås en sulfonyl-forbindelse, tilsvarende n^= 2. Oksydasjonen av tilsvarende tio- til sulfinyl-forbindelser, tilsvarende n^= 0, hhv. 1, gjennomføres f.eks. enten ifølge ovenstående fremgangsmåte i temperaturområdet fra ca. 20 til 60°C med om nødvendig bare en ca. ekvimolar mengde hydrogenperoksyd, eller f.eks. spesielt under anvendelse av alkalimetall-, særlig natrium- eller kalium-perjodat, som natriummetaper-jodat i organisk-vandig, f.eks. lavere alkanolisk-vandig, spesielt etanolisk-vandig medium i kulde, f.eks. ved 0°C

til romtemperatur.

Ifølge fremgangsmåte i) kan f.eks. forbindelser med den generelle formel I, hvor n^er 1, reduseres ved hjelp av fri fenylfosfin i kokende tetraklorkarbon til de tilsvarende forbindelser, i hvilke n-^er 0.

Oppnådde saltdannende forbindelser med formel I kan på i

og for seg kjent måte overføres til salter, f.eks. slike med hydroksy som rest A med tilsvarende baser, som f.eks. alkalimetall-hydroksyder, til salter med baser, eller slike av basisk karakter til sine syreaddisjonssalter. Fortrinnsvis fremstilles farmasøytisk godtagbare salter.

Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte forvandles til de frie forbindelsene, f.eks. ved behandling med et surt reagens, som en mineralsyre, hhv. med en base, f.eks. en alkalimetallhydroksydløsning, som natronlut.

Forbindelsene innbefattet deres salter kan også oppnås i form av deres hydrater, eller deres krystaller kan innbefatte det løsningsmiddel som ble anvendt for krystallisasjonen.

Ifølge den nære forbindelse mellom de nye forbindelser med den generelle formel I, i hvilke A betyr hydroksy, i fri form og i form av deres salter med baser, såvel som av slike forbindelser, hvis rest R, oppviser basisk karakter i fri form eller i form av syreaddisjonssalter, skal i det foran gående og etterfølgende under de frie forbindelsene eller deres salter betydnings- og hensikts-messig, eventuelt også forstås de tilsvarende salter hhv. frie forbindelser.

De nye forbindelsene kan, avhengig av antall asymmetri-sentra såvel også av valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter, oppnås i form av racemater eller racematblandinger (diastereomer-blandinger) eller eventuelt også som rene antipoder.

Oppnådde racemat-blandinger kan på grunn av de fysikalisk-kjemiske forskjeller mellom bestanddelene på kjent måte oppdeles i de rene racemater, hhv. diastereomerer, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Oppnådde racemater lar seg videre oppdele ifølge kjente metoder i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt løsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av et surt sluttprodukt med den generelle formel I med en optisk aktiv base som danner salter med den racemiske syren, hhv. omsetning av et basisk sluttprodukt med den generelle formel I med en optisk aktiv syre, og oppdeling av det salt som oppnås på denne måte, f.eks. på grunn av deres forskjellige løse-ligheter, i diastereomerene, fra hvilke antipodene kan fri-gjøres ved innvirkning av egnede midler. Fordelaktig iso-leres den mest virksomme av de to antipodene.

Oppfinnelsen gjelder også de utførelsesformene av fremgangsmåten, ifølge hvilke det utgås fra en forbindelse som oppnås som mellomprodukt på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten og de manglende trinnene gjennomføres eller et utgangsstoff i form av et salt og/eller racemat, hhv. antipoder anvendes, eller spesielt dannes under reaksjonsbetingelsene.

Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de forbindelser som er angitt innledningsvis som særlig verdifulle. Nye utgangsstoffer og fremgangsmåter for fremstilling av dem danner likeledes en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen angår videre farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelsene med den generelle formel I som aktive stoffer, såvel som fremgangsmåten for fremstilling av dem.

Når det gjelder de farmasøytiske preparatene, handler det

om preparater for enteral, som oral eller rektal, såvel som for parenteral tilførsel til varmblodige. Doseringen av det aktive stoffet, som tilføres alene eller sammen med de vanlige bærer- og hjelpe-materiale, avhenger av arten av den varmblodige, dens alder og den individuelle tilstanden såvel som tilførselsmåten. De daglige dosene beveger seg mellom 0,15 og 120 mg/kg for pattedyr, og ligger for slike med ca. 70 kg vekt, avhengig av den individuelle tilstand og alder, fortrinnsvis mellom 10 og 600 mg, spesielt mellom 25 og 300 mg. Tilsvarende orale doseringsenhetsformer, f.eks. drageer, tabletter eller kapsler, inneholder fortrinnsvis 5 til 150 mg, spesielt 10 til 100 mg av et aktivt stoff som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, dvs. en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med den generelle formel I som er istand til å danne salter, sammen med farmasøytiske bærer-stoffer.

De farmasøytiske preparatene fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, drageerings-, løsnings- eller lyofiliserings-fremgangsmåter. Således kan det oppnås farmasøytiske preparater for oral anvendelse ved at det aktive stoffet kombine-res med faste bærestoffer, en oppnådd blanding, eventuelt granuleres, og blandingen hhv. granulatet, om ønsket eller nødvendig, videreforarbeides til tabletter eller dragee-

kjerner etter tilsetning av egnede hjelpestoffer.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker,

f.eks. laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, cellu-losepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsium-fosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler,

som stivelseklister og anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potet-stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, om ønsket, sprenge-midler, som de ovenfor nevnte stivelse, videre karboksylmetyl-stivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke strømnings-regulerings- og smøremiddel, f.eks. kieselsyre, kalk, stearinsyre eller salter derav, som magne-sium- eller kalsium-stearat, og/eller polyetylenglykol. Dragee-kjerner utstyres med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, hvorved det bl.a. anvendes konsentrerte sukkerløsninger, som eventuelt inneholder gummi arabikum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titan-dioksyd. Lakkløsninger i egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddel-blandinger eller, for fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, løsninger av egnede cellu-losepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypro-pylmetyl-cellulose-ftalat, anvendes. Tablettene eller dragee-overtrekkene kan tilføyes fargestoffer eller pig-

menter, f.eks. for identifisering eller for kjennetegning av forskjellige doser av aktive stoffer.

Ytterligere, oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, såvel som myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykgjører, som glycerol eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde det aktive stoffet i form av

et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelse, og/eller glidemidler, som kalk eller magnesiumstearat, og eventuelt med stabilisatorer.

I myke kapsler er det aktive stoffet fortrinnsvis oppløse eller suspendert i egnede væsker, som hete oljer, parafin-

olje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved det også

kan tilsettes stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, som består av en kombinasjon av det aktive stoffet med en suppositorie-grunnmasse. Som suppositorie-grunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglyderider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektal kapsler, som inneholder en kombinasjon av det aktive stoffet og en grunnmasse. Som grunnmasse-stoffer kommer f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner på tale.

For parenteral tilførsel egner seg i første rekke vandige løsninger av et aktivt stoff i vannløslig form, f.eks. et vannløslig salt, videre suspensjoner av det aktive stoffet, som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner, hvorved det anvendes egnede lipofile løsningsmidler eller vehikler, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyre-estere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetshøynende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol og/eller dekstran og eventuelt stabilisatorer.

De nye forbindelsene med formel I og de farmasøytisk godtagbare salter og slike kan anvendes som farmakologisk aktive forbindelser, spesielt som diuretika med urikosurisk tilleggs-virkning, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater i en fremgangsmåte for profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av dyre- eller menneske-legemer, spesilet for behandling av ødemer og/eller hypertensjon.

De etterfølgende eksempler illustrerer den ovenfor beskrekvne oppfinnelse. De skal imidlertid ikke på noen måte begrense dennes omfang. Temperaturen angis i C°.

Eksempel 1.

Til en suspensjon av 10,6 g (40 mmol) 4-metyl-5-fenylsulfonyl-1,2-benzendiol i 65 ml kald 1,2-dimetoksyetan tilsettes 27,7 g (200 mmol) vannfritt kaliumkarbonat. Under sterk omrøring tildryppes i løpet av 30 minutter en løsning av 7,85 g (50 mmol) dikloreddiksyre-etylester i 5 ml 1,2-dimetoksyetan. Blandingen omrøres videre ved romtemperatur i 1 time, og kokes så under omrøring og under tilbakeløp i 3 timer. Så avkjøles den til 30°, tilsettes vann, omrøres i 30 minutter og innstilles på pH 1-2 med saltsyre. I en rotasjonsfordamper fjernes en del av 1,2-dimetoksyetanet og den gjenværende løsning ekstraheres 3 ganger med etylacetat. De forenede etylacetat-løsninger vaskes med vann og så med mettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat, behandles med aktivt kull og inndampes. Den oppnådde gul-grønne olje krystalliseres fra etylacetat-heksan.

De sandfargede krystallene oppløses i etylacetat og behandles igjen med aktivt kull. Løsningsmidlet fjernes i en rotasjonsfordamper. Den gjenværende gule olje krystalliseres ved 0° fra metylenklorid, hvorved 5-metyl-6-fenylsulfonyl-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre med smeltepunkt 169-171° oppnås.

Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:

a) Til en løsning av 16,4 g (100 mmol) benzensulfinsyre-natriumsalt og 13,6 g (110 mmol) 4-metyl-l,2-benzendiol

i 150 ml vann tildryppes under nitrogen ved romtemperatur i løpet av 30 minutter en løsning av 50 g (152 mmol) kalium-heksacyano-ferrat-(III) og 95 g natriumacetat-trihydrat i 200 ml vann. Etter 1% times omrøring avsyres reaksjonsblandingen og ekstraheres flere ganger med etylacetat.

De forenede organiske fasene vaskes med vann og mettet na-triumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra eter-heksan, hvorved 4-metyl-5-fenylsulfonyl)-1,2-benzensiol med smp. 145-149° oppnås.

Eksempel 2.

En blanding av 20,8 g (100 mmol) 5-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre-etylester, 18,2 g (105 mmol) benzolsulfon-syre-natriumsalt, 200 g polyfosforsyre og 85 ml metansulfonsyre omrøres kraftig ved 25°C under nitrogen i 4 dager. Reaksjonsblandingen tilsettes så under isavkjøling 500 ml isvann og ekstraheres 4 ganger med eter. De forenede organiske fasene vaskes først med vann og så med en mettet natriumklorid løsning, tørkes over natriumsulfat og inn-

dampes til tørrhet. Den gjenværende 5-metyl-6-fenylsulfonyl-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre-etylester renses ved søyle-kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-heksan i forholdet 1:1. De fraksjoner som inneholder enhet-lig substans forenes og inndampes. Den gule, oljeaktige resten krystalliserer ved henstand. Den utrøres så i 2

timer ved 0° med eter, avfiltreres, vaskes med kald eter og tørkes. Esteren som krystalliserer i lysgule nåler, smelter ved 89-90° .

8,6 g (24,7 mmol) 5-metyl-6-fenylsulfonyl-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre-etylester suspenderes i 37 ml metanol. Så tilsettes ved romtemperatur langsomt 37 ml l-n natronlut, hvorpå utgangsstoffet raskt går i oppløsning. Etter 1 time avkjøles reaksjonsblandingen, tilsettes konsentrert saltsyre og ekstraheres 3 ganger med etylacetat. De forenede organiske fasene vaskes med vann og så med en mettet natriumkloridløs-ning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende gule olje tilsettes 50 ml metylenklorid og omrøres inntil krystallisasjon. De avfiltrerte krystallene omkrystalliseres fra litt 1,2-dikloretan, hvorved 5-metyl-6-fenylsulfonyl-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre oppnås som hvite krystaller med smp. 169-171°C.

Den 5-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre etylester som anvendes som utgangsstoff, kan fremstilles ifølge en av de to nedenfor beskrevne fremgangsmåtene: a) En løsning av 38,7 g (0,3 mol) dikloreddiksyre, 12 g (0,3 mol) natriumhydroksyd, 40 ml vann og 0,6 g "Aliquat" omrøres under nitrogen og oppvarmes til 95°. Ved denne temperatur tildryppes i løpet av 2h timer jevnt en løsning av 24,8 g (0,2 mol) 4-metyl-l,2-benzendiol (Homopyrokatekol), 100 ml vann og 20 g (0,5 mol) natriumhydroksyd, som på for-hånd er fremstilt under nitrogen. Det røres så videre i lh timer ved 95 og det avkjøles så til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ansyres med saltsyre til pH 8, og vaskes to ganger med eter. Den vandige fasen innstilles så på

pH 1-2 med konsentrert saltsyre og ekstraheres med eter.

De forenede eterløsningene vaskes med vann og mettet natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes fullstendig i en rotasjonsfordamper.

b) Den rå 5-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyren som oppnås som rest i a), oppløses i 400 ml vannfri etanol og

kokes med 0,5 ml konsentrert saltsyre i 2 timer. Løsningen inndampes sterkt og den oppnådde rå esteren oppløses i eter eller metylenklorid. Løsningen vaskes med mettet natrium-bikarbonat-løsning, vann og mettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Råproduktet som blir igjen som en brun olje, destilleres under vannstrålevakuum, hvorved 5-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre-etylester går over ved 105-108°C/5 mbar.

b) Til en suspensjon av 34,6 g (250 mmol) vannfritt kaliumkarbonat i 150 ml dimetylformamid tilsettes en løsning av

6,2 g (50 mmol) 4-metyl-l,2-benzendiol i 20 mol dimetylformamid. Etter 5 minutters forløp tilsettes i løpet av 15 minutter en løsning av 12 g (55 mmol) dibromeddiksyre i 25 ml dimetylformamid og oppvarmes i 4 timer ved 80°. Så tilsettes vann til reaksjonsblandingen, den ansyres og ekstraheres flere ganger med etylacetat. De forenede ekstraktene vaskes med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten foresteres som beskre-vet under a) med etanol i nærvær av litt konsentrert salt-

syre.

Eksempel 3.

Analogt med eksempel 1, kokes under tilbakeløp en blanding

av 27,1 g (196 mmol) kaliumkarbonat, 12,5 g (39,16 mmol) 4-klor-5-(2-klorfenylsulfonyl)-1,2-benzendiol og 6,76 g (43,08 mmol) dikloreddiksyre etylester i 200 ml 1,2-dimetoksyetan i 15 timer. Det faste materialet som har avsatt seg på veggen, skrapes vekk, og det tilsettes ytterligere 27,1 g (196 mmol) kaliumkarbonat og 6,76 g (43,08 mmol) dikloreddiksyre etylester, og det kokes videre under tilbake-løp i 8 timer. Reaksjonsblandingen helles på is/vann, ansyres og ekstraheres med etylacetat. 5-klor-6-(2-klorfenyl-sulf onyl ) -1 , 3-benzodioksol-2-karboksylsyre som blir igjen som brun olje etter inndampingen, bringes til krystallisasjon fra acetonitril og omkrystalliseres enda en gang derfra, hvorpå den oppnås som hvite krystaller med smp. 226-227°.

Den nødevendige 4-klor-5-(2-klorfenylsulfonyl)-1,2-benzen-diold fremstilles som følger: a) Til en løsning av 28,8 g (163 mmol) 2-klorbenzensulfinsyre, (oppnådd ved reduksjon av 2-klorbenzensulfonylklorid med natriumsulfit) i 163 ml 1 N-natronlut tilsettes under omrøring og under nitrogen 24,6 g (170 mmol) 4-klor-l,2-benzendiol. I løpet av 40 minutter tildryppes ved romtemperatur en løsning av 82 g (240 mmol) kalium-heksacyano-ferrat-(III) og 150 g natriumacetat-trihydrat i 300 ml vann. Løsnin-gen ble uklar og det danner seg en olje, som krystalliserer etter 2 timers omrøring. Reaksjonsblandingen ekstraheres 3 ganger med etylacetat. De organiske fasene vaskes med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørkes og inndampes.

De rå, brune krystallene oppløses i varm isopropanol og behandles med aktivt kull. Løsningen filtreres, inndampes til 200 ml, inndryppes i 800 ml iskaldt vann og omrøres i 2 timer under isavkjøling. Den hvite suspensjonen avsuges, resten på filtret vaskes med vann og tørkes, hvorved 4-klor-5-(2-klorfenylsulfonyl)-1,2-benzendiol oppnås som hvite krystaller med smp. 226-229°C.

Eksempel 4.

En suspensjon av 12,0 g (43,1 mmol) 4-metyl-5-(4-metylfenyl-sulf onyl)-1,2-benzendiol og 30 g (216 mmol) nettopp utglødet kaliumkarbonat i 200 ml tørt 1,2-dimetoksyetan omrøres i 5 minutter under nitrogen med en omrører med høy omrørings-hastighet. Temperaturen stiger derved til 75°. Så tildryppes under moderat omrøring, (propellrører) i løpet av 1

time, en løsning av 6,77 g (43,1 mmol) dikloreddiksyre etylester i 50 ml tørt 1,2-dimetoksyetan og blandingen kokes deretter i 15 timer under tilbakeløp. Så helles den på en blanding av is og vann, og innstilles på pH 1-2 med konsentrert saltsyre. En del av 1,2-dimetoksyetanet avdampes i en rotasjonsfordamper og den gjenværende løsning ekstraheres med etylacetat. De forenede organiske fasene vaskes med vann og mettet natriumkloridløsning, tørkes over natrium-sulf at og inndampes i en rotasjonsfordamper. Den oppnådde svarte olje oppløses i etanol, tilsettes 0,5 g p-toluensulfonsyre og kokes under tilbakeløp i et kar som er utstyrt med en Soxhlet-oppsats, som er fylt med en molekylsikt.

Den etanoliske løsningen inndampes så fullstendig og kromatograferes på silikagel (løsningsmiddel etylacetat/heksan i forholdet 1:1). De enhetlige fraksjonene som inneholder den ønskede substans, forenes og inndampes. 5-metyl-6-(4-metylfenylsulfonyl)-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre-etylester oppnås så som en gul olje, som kan hydrolyseres direkte.

En løsning av 10 g 4-metyl-5-(4-metylfenylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre etylester i 30 ml metanol avkjø-les til 5°. Under nitrogen og under omrøring tilsettes 41,3 ml l-n natronlut, hvorved temperaturen stiger til 30°.Blandingen avkjøles til 20° og omrøres ved romtemeratur

i ennå 30 minutter. Så tilsettes den isvann, filtreres,

filtratet innstilles på pH 1-2 med konsentrert saltsyre og ekstraheres 3 ganger med etylacetat. De forenede etylacetat-fasene vaskes med vann og med en mettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes fullstendig. Resten krystalliseres fra acetonitril. Krystallisatet omrø-res så med kald eter, avfiltreres så og tørkes. Den således oppnådde 5-metyl-6-(4-metylfenylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre smelter ved 162-165°.

Den nødvendige 4-metyl-5-(4-metylfenylsulfonyl)-1,2-benzen-diol fremstilles som følger: a) Under nitrogen oppvarmes en blanding av 500 g polyfosforsyre og 47,6 g (250 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat

til 10° og til settes så 41,9 g (275 mmol) 1,2-dimetoksy-4-metylbenzen (4-metyl-veratrol). Den rødaktige suspensjon omrøres i 30 minutter ved 105°, avkjøles til 80°, tilsettes 1500 ml vann og avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, behandles med aktivt kull og inndampes. Den oppnådde faste substans omkrystalliseres fra toluen, men kan også omsettes direkte videre. 1,2-dimetoksy-4-metyl-5-(4-metylfenylsulfonyl)-benzen oppnås fra toluen som hvite krystaller med smp. 133-134,5°.

b) 326 g vannfritt pyridin-hydroklorid oppvarmes til 180°. Under omrøring tilsettes raskt 33 g (113 mmol) 1,2-dimetoksy-4-metyl-5-(fenylsulfonyl)-benzen. Reaksjonsblandingen oppvarmes i ytterligere 15 minutter ved 190° og omrøres ved denne temperatur i 1 time. Den varme reaksjonsblandingen helles på en is-vann-blanding og ekstraheres 3 ganger med eter. Eterfåsene forenes, vaskes med vann og mettet natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i rotasjonsfordamperen. Det oppnås da mørke brune krystaller, som krystalliseres fra eter-heksan. På denne måten oppnås 1,2-dimetoksy-4-metyl-5-(fenylsulfonyl)-benzen med smp. 162-163° som sandfargede krystaller. Disse anvendes

videre uten ytterligere rensing.

Eksempel 5.

Analogt med eksempel 4 oppnås under anvendelse av 25,0 g (83,7 mmol) 4-(4-klorfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol, 13,2 (83,7 mmol) dikloreddiksyre etylester, 57 g (418 mmol) kaliumkarbonat, 220 ml 1,2-dimetoksyetan og påfølgende forsåpning med natronlut i metanol den ønskede 5-(4-klorfenyl-sulf onyl ) -6-metyl-l , 3-benzodioksol-2-karboksylsyre som hvite krystaller med smp. 169-171°C fra 1,2-dikloretan.

Den nødvendige 4-(4-klorfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol fremstilles som følger: a) Til en løsning av 35,0 g (198,2 mmol) 4-klorbenzensulfinsyre (oppnådd ved reduksjon av 4-klorbenzensulfonylklorid

med natriumsulfit) i 198,2 ml vandig l-n natriumhydroksyd-løsning, tilsettes under omrøring og under nitrogen 27,9

g (224,6 mmol) 4-metyl-l,2-benzendiol. Ved romtemperatur tildryppes i løpet av 40 minutter en løsning av 109 g (330,3 mml) kaliumheksacyanoferrat-(III) og 198,2 g natriumacetat-trihydrat i 400 ml vann. Etter lh timers omrøring, ansyres reaksjonsblandingen og ekstraheres med etylacetat. De forenede organiske fasene vaskes med vann og mettet natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes.

Den faste resten omkrystalliseres fra 1,2-dikloretan. Det således oppnådde 4-(4-klorfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzen-diol smelter ved 184-186°.

Eksempel 6.

Analogt med eksempel 4 oppnås ved kondensasjon av 25,0 g (72,2 mmol) 4-(4-cykloheksylfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzen-diol med 11,3 g (72,7 mmol) dikloreddiksyre etylester og 50 g (361 mmol) kaliumkarbonat i 190 ml 1,2-dimetoksyetan og påfølgende forsåpning med natronlut i metanol 5-(4-cyklo- heksyl fenyl sulfonyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre som hvite krystaller med smp. 159-161,5° fra etylacetat/ heksan.

4-(4-cykloheksyl fenyl sulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol som anvendes som utgangsmateriale, oppnås fra 28,2 g (226,7 mmol) 4-metyl-l,2-benzendiol og 44,9 g (200 mmol) 4-cyklo-heksyl benzensulfinsyre (oppnådd ved reduksjon av det tilsvarende sulfonylkloridet med natriumsulfit (ved oksydativ kondensasjon analogt med eksempel 5a).

Eksempel 7.

En suspensjon av 34,6 g (250 mmol) nettopp utglødet kaliumkarbonat i 150 ml dimetylformamid omrøres først med en rører med høy omdreiningshastighet i 5 minutter og så med en normal omrører. Det tilsettes så en løsning av 16,07 g (50 mmol) 4- (3-acetamido fenyl sulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol i 50 ml dimetylformamid. Etter 5 minutters forløp tilsettes i løpet av 15 minutter en løsning av 11,98 g (55 mmol) dibromeddiksyre i 25 ml dimetylformamid og denne reaksjonsblanding oppvarmes i 4 timer til 80°. Det tilsettes så vann, ansyres med saltsyre og avsuges. Filtratet ekstraheres flere ganger med etylacetat. Den faste substansen oppløses i den forenede organiske fasen og løsningen vaskes med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes ved 60° inntil krystallisasjonen begynner. 5- (3-acetamido fenyl sulfonyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre omkrystalliseres fra etylacetat, smp. 186-188°.

Det nødvendige 4-(3-acetamido fenyl sulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol oppnås analogt med eksempel 3a fra 29,7 g (150 mmol) 3-acetamido benzen sulfin-syre og 21,1 g (170 mmol) 4-metyl-l,2-benzendiol ved oksydativ kobling, smp. 220-222° fra isopropanol/vann.

Eksempel 8.

Analogt med eksempel 4 oppnås ved kondensasjon av 19,0 g (67,3 mmol) 4-(4-fluorfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol med 10,6 g (67,3 mmol) dikloreddiksyre etylester og 46,5

g (336,5 mmol) kaliumkarbonat i 200 ml 1,2-dimetoksyetan og påfølgende forsåpning med natronlut i metanol den ønskede 5-(4-fluorfenyl sulfonyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre som hvite krystaller med smp. 157-158,5° fra 1,2-dikloretan.

Den nødvendige 4-(4-fluorfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzen-diol oppnås ved oksydativ kondensasjon av 31,6 g (197 mmol) p-fluorbenzensulfinsyre (fremstilt enten ved reduksjon av det tilsvarende sulfonylkloridet med natriumsulfit eller ved Friedel-Craft-reaksjon mellom fluorbenzen og svovelkarbon) med 38,7 g (213 mmol) 4-metyl-l,2-benzendiol analogt med eksempel 5a), som gule krystaller med smp. 175-177°

fra acetonitril.

Eksempel 9.

En suspensjon av 72,8 g (526 mmol) nylig utglødet kaliumkarbonat i 300 ml 1,2-dimetoksyetan omrøres under nitrogen i 10 minutter med en omrører med høy omdreiningshastighet og deretter tilsettes under normal omrøring, 37,0 g (105,3 mmol) 4-(3-acetamido-4-metoksy fenyl sulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol, 16,5 g (105,3 mmol) dikloreddiksyre-etylester og 3 g tetrabutylammonium-bromid. Blandingen kokes under tilbakeløp, 300 ml aceton tilsettes, kokes videre i 3 timer under tilbakeløp, tilsetter ytterligere 60 g kaliumkarbonat og 16,5 g dikloreddiksyre-etylester og kokes under tilbakeløp i ytterligere 9 timer. Reaksjonsblandingen helles på vann og ansyres med saltsyre til pH 1-2. En den av løsningsmidlet avdampesunder vakuum og den gjenværende vannfase ekstraheres med etylacetat. De forenede organiske fasene vaskes med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørkes over natrium sulfat og inndampes i rotasjonsfordamper. Resten omkrystalliseres 4 ganger fra acetonitril, hvorved 5-(3-acetamido-4-metoksyfenyl sulfonyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre oppnås som hvite krystaller med smp. 230°,(sintrer ved 150°).

Den nødvendige 4-(3-acetamido-4-metoksyfenyl sulfonyl)-5-metyl-1,2-benzendiol oppnås analogt eksempel 5a) fra 34,4

g (150 mmol) 3-acetamido-4-metoksybenzen-sulfinsyre og 211

g (170 mmol) 4-metyl-l,2-benzendiol som krystaller med smp. 230-232° (fra isopropanol).

Eksempel 10.

Analogt-med eksempel 4 kokes 30,0 g (111 mmol) 4-metyl-5-(2-tienylsulfonyl)-1,2-benzendiol, 17,4 g (111 mmol) dikloreddiksyre-etylester og 76,7 g (555 ml) kaliumkarbonat i 300 ml 1,2-dimetoksyetan under tilbakeløp. Etter 18 timer helles reaksjonsblandingen i vann, omrøres ved romtemperatur i 1 time, og innstilles så ved hjelp av saltsyre på pH 1-2. En den av 1,2-dimetoksyetanet avdestilleres under vakuum og den gjenværende blanding ekstraheres med etylacetat.

De forenede organiske fasene vaskes med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i rotasjonsfordamper. Den oppnådde mørkerøde oljen kromatograferes på silikagel. Som elueringsmiddel benyttes en blanding av kloroform-metanol-konsentrert ammoniakk i forholdet 40-10-1 inntil eluering av utgangsdiolen, og så den analoge blanding i forholdet 12-5-1. De enhetlige fraksjonene forenes og inndampes nesten fullstendig. Resten tilsettes is/vann og innstilles på pH 1-2 med konsentrert saltsyre. Den sure løsningen ekstraheres med etylacetat. De forenede organiske fasene vaskes, tørkes og inndampes. Resten kokes i diisopropyleter og avdekanteres fra det utfelte, svarte slammet. Den klare løsningen inndampes sterkt, og den utkrystalliserte substans avsuges. Krystallene omkrystalliseres fra 1,2-dikloretan, hvorved det oppnås 5-metyl-6-(2-tienylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre

som hvite krystaller med smp. 162,5-164,5°.

a) 4-metyl-5-(2-tienyl sulfonyl)-1,2-benzendiol som anvendes som utgangsstoff, oppnås analogt med eksempel 5a) fra 90

g (600 mmol) 2-tiofensulfinsyre (oppnådd ved reduksjon av 2-tiofensulfonylklorid med natriumsulfit) og 84,5 g (681 mmol) 4-metyl-l,2-benzendiol som gulaktige krystaller med smp. 161-163,5° (fra etylacetat).

Eksempel 11.

Analogt med eksempel 4 kokes 21,3 g (64 mmol) 4-(2,5-diklor-fenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol, 10,0 g (64 mmol)

dikloreddiksyre etylester og 44,2 g (320 mmol) kaliumkarbonat i 160 ml 1,2-dimetoksyetan under tilbakeløp. Etter 18 timers forløp filtreres reaksjonsblandingen og det faste filtrerings-godset vaskes to ganger med 1,2-dimetoksyetan. Til de forenede organiske løsningene tilsettes 44 g frisk kaliumkarbonat og 10 g dikloreddiksyre-etylester, omrøres i 5 minutter med en omrører med høy omdreiningshastighet og kokes videre under normal omrøring i 17 timer. Opparbeidelsen finner sted analogt med eksempel 10. Etter omsorgsfull tørking oppnås 5-(2,5-diklorfenyl sulfonyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre som hvite krystller med smp. 155-157° (fra diisopropyleter) .

a) 4-(2,5-diklorbenzen sulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol oppnåd fra 40 g (189,5 mmol) 2,5-diklorbenzen sulfinsyre

(fremstilt ved reduksjon av 2,5-diklorbenzen sulfoklorid

med natriumsulfit) og 26,7 g (215 mmol) 4-metyl-l,2-benzen-diol analogt med eksempel 5a) som sandfargede krystaller med smp. 209,5-212° (fra acetonitril).

Eksempel 12.

Til en finkornig suspensjon av 50,9 g (385 mmol) nylig utglø-det kaliumkarbonat i 180 ml tørt dimetylformamid, tilsettes 23 g (77 mmol) 4-(2-klorfenyl sulfonyl)-5-metyl-l,2-benzen-diol og i løpet av 15 minutter tildryppes en løsning av 8,50 g (39 mmol) dibromeddiksyre i 80 ml dimetylformamid. Deretter omrøres blandingen i 15 timer ved 80°.

Så helles reaksjonsblandingen på is og innstilles på pH

1-2 med konsentrert saltsyre. Den vandige fasen ekstraheres med etylacetat. De forenede organiske fasene vaskes med vann og mettet natriumklorid løsning, tørkes med natrium-sulf at og inndampes. Den oppnådde brune olje omrøres med 150 ml etylaceatat ved 0° til krystallisasjon. Den således oppnådde rå 5-(2-klorfenyl sulfonyl)-6-metyl-l,3-benzodi-oksol-2-karboksylsyre omkrystalliseres to ganger fra acetonitril, hvorpå den oppnås som sandfargede krystaller med smp. 211-213,5°.

a) 4-(2-klorfenyl sulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiolen oppnås fra 26,5 g (150 mmol) 2-klorbenzolsulfonsyre og 21,1 g (170

mmol) 4-metyl-l,2-benzendiol analogt med eksempel 5a) som hvite krystaller, smp. 225-229° fra etylacetat.

Eksempel 13.

Analogt med eksempel 12 oppnås 5-(3-acetamido-4-klorfenyl-sulf onyl ) -6-metyl-l , 3-benzodioksol-2-karboksylsyre ved kondensasjon av 22,0 g (61,8 mmol) 4-(3-acetamido-4-klorfenyl-sulf onyl ) -5-metyl-l , 2-benzendiol med 16,25 g (74,18 mmol) dibromeddiksyre og 42,7 g (309 mmol) kaliumkarbonat i 225 ml dimetylformamid, smp. 198-200°.

Opparbeidelsen foregår likeledes analogt med eksempel 12. Den mørke røde oljen som oppnås som råprodukt, kromatograferes imidlertid over en silikagel-trakt (kloroform-metanol-konsentrert ammoniakk 40:10:1).

De enhetlige fraksjonene ekstraheres med etylacetat, og

den substans som blir igjen etter inndamping av ekstraktet,

omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved sluttstoffet oppnås som sandfargede krystaller med smp. 198-200° (sintrer fra 120°) .

4-(3-acetamido-4-klorfenyl sulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol som anvendes som utgangsmateriale, fremstilles som følger: a) 66 g (297,8 mmol) 4-klor-3-nitro-benzensulfinsyre (fremstilt ved reduksjon av 4-klor-3-nitro-benzensulfonylklorid

med natriumsulfit), kondenseres med 41,95 g (337,9 mmol) 4-metyl-l,2-benzendiol analogt med eksempel 4, hvorved det oppnås 4-(4-klor-3-nitrofenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzen-diol som krystaller med smp. 196-197° (fra etylacetat/heksan).

b) 47,5 g (138,2 mmol) av det produkt som oppnås ifølge

a), hydreres katalyttisk med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel til 4-(3-amino-(4-klorfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol. Den sistnevnte krystalliserer fra 1,2-dikloretan som sandfargede krystaller med smp. 191-193°. c) 40 g (112,42 mmol) av det amin som oppnås ifølge b), acetyleres med 11,48 g (112,42 mmol) acetanhydrid i 240

ml iseddik til den ønskede 4-(3-acetamido-4-klorfenylsul-fonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol, som oppnås fra acetonitril som hvite krystaller med smp. 224-226,5°.

Eksempel 14.

21,0 g (70,3 mmol) 4-klor-5-(4-metylfenylsulfonyl)-1,2-benzendiol og 48,6 g (ca. 350 mmol) vannfritt, pulverisert kaliumkarbonat suspenderes ved romtemperatur under inert gass i 160 ml dimetylformamid. Deretter tildryppes ved romtemperatur i løpet av 15 minutter en løsning av 16,8

g (77,4 mmol) dibromeddiksyre i 80 ml dimetyklformamid under omrøring. Så oppvarmes reaksjonsblandingen under omrøring i 15 timer til 95°. For opparbeiding helles reaksjonsblandingen på is-vann-blanding og ansyres med konsentrert salt-

syre til pH 2. Råproduktet ekstraheres med etylacetat og løsningsmidlet fordampes. Den gjenværende rå syren løses i 100 ml metanol og tilsettes 0,5 ml konsentrert saltsyre. Etter 5 timers henstand ved romtemperatur, starter krystallisasjonen. Krystallsuspensjonen avkjøles i et isbad i 18 timer, så frafiltreres krystallene og vaskes med iskald metanol. Derpå suspenderes de i 60 ml metanol og det tilsettes ved romtemperatur 35 ml 2-n natronlut, hvorved oppløs-ning inntrer. Etter 1 times henstand, helles løsningen på is/vann-blanding og ansyres med 6-n saltsyre. 5-klor-6-(4-metylfenylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre faller ut og ekstraheres med etylacetat. Inndampningsres-ten av ekstrakten omkrystalliseres fra acetonitril og den ovenstående substans oppnås som sandfargede krystaller med smp. 181-183,5°.

Det aromatiske utgangsstoffet fremstilles som følger:

a) Analogt med eksempel 5a) kondenseres p-toluensulfinsyre oksydativt med 4-klor-l,2-benzendiol. Ved omkrystallisasjon

fra 1,2-dikloretan oppnås 4-klor-(4-metylfenylsulfonyl)-1,2-benzendiol som fargeløse krystaller med smp. 162-164°.

Eksempel 15.

42,6 g (ca. 0,13 mol) 4-brom-5-(fenylsulfonyl)-1,2-benzendiol og 90,0 g (ca. 0,65 mol) vannfritt, pulverisert kaliumkarbonat omrøres i 300 ml dimetylformamid under inert gassbeskyt-telse. Ved romtemperatur tilsettes halvparten av en løsning av 57,0 g (ca. 0,26 mol) dibromeddiksyre i 100 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 8 timer ved 95°,

så tilsettes resten av dibromeddiksyre-løsningen og det røres videre i 8 timer ved 95°. Deretter avdestilleres dime-tylf ormamidet ved forminsket trykk, resten løses i vann, løsningen innstilles på pH 1-2 med konsentrert saltsyre,

og ekstraheres med etylacetat. Etylacetat-løsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten

oppløses i 150 ml metanol og tilsettes 0,3 ml konsentrert saltsyre. Etter henstand over natten ved romtemperatur, inndampes løsningen og resten kromatograferes på en søyle av silikagel med elueringsmiddel-blandingen etylacetat/heksan 1:1. De enhetlige fraksjonene forenes og inndampes. Denne inndampingsresten tilsettes 50 ml 2-n natronlut og omrøres med en magnet-rører ved romtemperatur, til det er oppnådd en løsning. Denne innstilles på pH 1-2 med konsentrert saltsyre, og den utfelte syre ekstraheres gjentatte ganger med etylacetat. De forenede etylacetat-løsningene vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes, hvorpå 5-brom-6-(fenylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyren utfeller som en hvit krystallskorpe. Etter omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan oppnås ovennevnte substans som fargeløse krystaller med smp. 219-222° (spaltning ) .

Det aromatiske utgangsstoffet oppnås på følgende måte.

a) 48,0 g 4-brom-l,2-benzendiol (smlgn. W. Rosenmund, Ber. 62, 1262 osv. (1923)) kondenseres oksydativt med 33,4 g

benzensulfinsyre-natriumsalt analogt eksempel 5a). Etter krystallisasjon fra 1,2-dikloretan oppnås 4-brom-5-(fenylsulfonyl)-1,2-benzendiol som fargeløse krystaller med smp. 166-168°.

Eksempel 16.

25,0 g (ca. 85 mmol) 4-(4-metoksyfenylsulfonyl)-5-metyl-1,2-benzendiol omsettes i 200 ml dimetylformamid under anvendelse av 60 g kaliumkarbonat med 20,4 g (93,5 mmol) dibromeddiksyre i 100 ml dimetylformamid helt analogt med eksempel 14. Den oppnådde rå syren oppløses i etylacetat og tilsettes en løsning av 5,8 g heksansyre-natriumsalt i metanol.

De derved utfelte krystallene avfiltreres og tørkes. Det oppnås således natriumsaltet av 5-(4-metoksyfenyl sulfonyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre som fargeløse krystaller, som smelter over 220° (spaltning).

Det aromatiske utgangsstoffet oppnås på følgende måte:

a) 27,5 g 4-metoksybenzensulfinsyre (oppnås f.eks. ved reduksjon av 4-metoksybenzensulfonylklorid med natriumsulfit)

kondenseres oksydativt med 30,7 g 4-metyl-l,2-benzendiol analogt med den i eksempel 5a) beskrevne måte og oppnås etter krystallisasjon fra 1,2-dikloretan 4-(4-metoksyfenyl-sulf onyl ) -5-metyl-l , 2-benzendiol som fargeløse krystaller med smp. 145-147,5°.

Eksempel 17.

15,0 g (0,05 mol) 4-(2,4-difluorbenzensulfonyl)-5-metyl-1,2-benzendiol og 34,6 g (0,25 mol) kaliumkarbonat suspenderes under nitrogen beskyttelse i 100 ml dimetylformamid ved romtemperatur. I løpet av 10 minutter tildryppes en løsning av 11,9 g (ca. 0,055 mol) dibromeddiksyre i 30 ml dimetylformamid og reaksjonsblandingen oppvarmes deretter under omrøring i 5,5 timer ved 90°. Reaksjonsblandingen helles i 1500 ml vann og innstilles på pH 1-2 med konsentrert saltsyre. Den rå syren ekstraheres med etylacetat,

etylacetat-løsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Til inndampingsresten tilsettes 50 ml l-n natronlut og den således oppnådde løsning inndampes i en rotasjonsfordamper, inntil natriumsaltet begynner å

utkrystallisere. Ved tilsetning av isopropanol og oppvarming til tilbakeløp, oppnås igjen en løsning, som tilsettes aktivt kull og filtreres. Fra filtratet utskilles ved av-kjøling natriumsaltet av 5-(2,4-difluorfenylsulfonyl)-6-metyl-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre i fargeløse nåler. Etter filtrering og tørking smelter saltet over 200°, etter sintring fra 160°.

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

a) Ved Meerwein-reaksjonen utgående fra 2,4-difluoranilin oppnås 2,4-difluorbenzensulfonylklorid med kokep. 87°/mbar. b) Ved reduksjon av 2,4-difluorbenzensulfonylklorid med natriumsulfit, oppnås 2,4-difluorbenzensulfinsyre. c) Analogt med eksempel 5a) oppnås ved oksydativ kondensasjon av 23,5 g 2,4-difluorbenzensulfinsyre med 18,5 g 4-metyl-1,2-benzendiol etter omkrystallisasjon fra 1,2-dikloretan 4-(2,4-difluorbenzensulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol med smp. 158-162°.

Eksempel 18.

Analogt med eksempel 1 omsettes 18,3 g 4-(3-klor-4-fluor-fenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol i nærvær av 39,9 g kaliumkarbonat med 10,0 g dikloreddiksyre etylester i 150

ml dimetoksyetan. Etter analog opparbeidelse og omkrystallisasjon av acetonitril, oppnås 5-(3-klor-4-fluorgenylsulfonyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre som fargeløse krystaller med smp. 188,5-190,5°.

Det aromatiske utgangsstoffet fremstilles som følger:

a) Det 3-klor-4-fluorbenzensulfoklorid som anvendes i eksempel 18b med kokepunkt 90-95°/5 mbar oppnås ifølge litteratur-kjente metoder, således f.eks. ved Meerwein-reaksjon fra 3-klor-4-fluoranilin. b) Ved reduksjon av 3-klor-4-fluorbenzensulfoklorid med natriumsulfit oppnås 3-klor-4-fluorbenzensulfinsyre med

et smp. 6 6-68°.

c) Analogt med eksempel 5a) oppnås ved oksydativ kondensasjon av 3-klor-4-fluorbenzensulfinsyre med 4-metyl-l,2-benzen-diol den i ovenstående eksempel 18 anvendte 4-(3-klor-4-fluorfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol med et smeltepunkt 166-167,5° som fargeløse krystaller.

Eksempel 19.

Analogt med eksempel 17 omsettes 14 g (42,8 mmol) 5-(4-klor-2,5-dimetylfenylsulfonyl)-4-metyl-l,2-benzendiol og 10,3 g dibromeddiksyre i nærvær av 29,6 g kaliumkarbonat i 150 ml dimetylformamid og det oppnås etter opparbeidelse, saltdannelse med natronlut og omkrystallisasjon fra isopropanol/vann 5-(4-klor-2,5-dimetylfenylsulfonyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre natriumsalt som fargeløse krystaller med smp. over 180°, (spaltning).

Det som utgangsstoff anvendte 5-(4-klor-2,5-dimetylfenyl-sulf onyl ) -4-metyl-l , 2-benzendiol oppnås ved oksydativ kondensasjon av 4-klor-2,5-dimetylbenzolsulfonsyre (på sin side oppnådd ved reduksjon av 4-klor-2,5-dimetylbenzensulfoklo-rid med natriumsulfit) med 4-metyl-l,2-benzendiol analogt med eksempel 5a) og krystallisasjon fra etylacetat som gulaktige krystaller med smp. 193-196° (sintring fra 143°).

Eksempel 20.

31,2 g (0,1 mol) 5-(4-klor-2,5-dimetylfenylsulfonyl)-4-metyl-1,2-benzendiol og 55 g (0,4 mol) kaliumkarbonat suspenderes under inert gass i 150 ml dimetylformamid. Ved romtemperatur tilsettes 17,3 g (0,11 mol) dikloreddiksyre-etylester og blandingen oppvarmes deretter i 10 timer til 80°. For opparbeidelse avdestilleres dimetylformamidet i vakuum og resten løses i vann. Løsningen ansyres med konsentrert saltsyre til pH 1-2, og den utfelte, rå syren ekstraheres flere ganger med etylacetat. De forenede etyl-acetatløsningen inndampes og resten oppløses i varmen i den ekvivalente mengde 2-n natronlut. Ved avkjøling utskilles natriumsaltet av 5-(4-klor-2,5-dimetylfenylsulfonyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karoksylsyre. Etter avkjøling avfiltreres den og omkrystalliseres fra isopropanol som i eksempel 19.

Eksempel 21.

Analogt med eksempel 17 omsettes 25 g (71,7 mmol) 4-(2,4-diklor-5-metylfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol med 17,14 g (78,7 mmol) dibromeddiksyre i nærvær av 49,5 g kaliumkarbonat i 250 ml dimetylformamid. Etter opparbeidelse, saltdannelse og omkrystallisasjon, oppnås analogt eksempel 17 natriumsaltet av 5-(2,4-diklor-5-metylfenylsulfonyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre som fargeløse krystaller med smp. 200° (spaltning).

a) Den foran anvendte 4-(2,4-diklor-5-metylfenylsulfonyl)— 5-metyl-l,2-benzendiol oppnås ved oksydativ kondensasjon

fra 2,4-diklor-5-metyl-benzensulfinsyre (fra 2,4-diklor-5- metyl-benzensulfoklorid ved reduksjon med natriumsulfit) med 4-metyl-l,2-benzendiol analogt med eksempel 5a), smp. 203,5-206° (spaltning, fra acetonitril).

Eksempel 22.

Analogt med eksempel 15 omsettes 60,0 g 4-(4-bromfenylsul-fonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol i nærvær av 120 g kaliumkarbonat i 300 ml dimetylformamid med en løsning av 76,2 g dibromeddiksyre i 100 ml dimetylformamid. Etter opparbeidelse og kromatografisk rensing analogt med eksempel 15 og krystallisasjon fra 1,2-dikloretan oppnås 5-(4-bromfenylsulfonyl)-6- metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre som sandfargede krystaller med smp. 170-172,5°.

a) 4-(4-bromfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiolen som ble anvendt i ovenstående eksempel, oppnås ved oksydativ

kondensasjon av 76,0 g p-brombenzensulfinsyre (fra p-brom-benzensulfoklorid ved reduksjon med natriumsulfit) med 53,0

g 4-metyl-l,2-benzendiol analogt med eksempel 5a) som farge-løse krystaller med smp. 190-191,5° (fra kloroform).

Eksempel 23.

39,6 g (ca, 0,105 mol) 4-[ (2-tert.butyl-6-benzotiazolyl)-sulfonyl]-5-metyl-l,2-benzendiol og 72,3 g (0,523 mol) kaliumkarbonat innrøres under inert gass beskyttelse ved romtemperatur i 300 ml dimetylformamid. I løpet av 20 minutter tildryppes halvparten av en løsning av 45,6 g (0,209 mol) dibromeddiksyre i 100 ml dimetylformamid. Deretter omrøres reaksjonsblandingen i 21 timer ved 100°, og i løpet av denne tiden tilsettes resten av dibromeddiksyre-løsningen i små porsjoner. For opparbeidelse avdestilleres dimetylformamidet i en rotasjonsfordamper under vannstrålevakuum. Resten oppløses i vann og innstilles på pH 1-2 med konsentrert saltsyre. Den utfelte syren ekstraheres 3 ganger med etylacetat. De forenede etylacetat-løsningene vaskes 1 gang med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten oppløses i 500 ml etanol, og løsningen får stå i

10 dager ved romtemperatur etter tilsetning av 0,5 ml konsentrert saltsyre. Etylesteren av 5-metyl-6 .[( 2-tert. -butyl-6-benzotiazolyl)-sulfonyl]1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre faller under dette ut som fargeløse krystaller. Krystallsuspensjonen avkjøles til 0° og krystallene frafiltreres. Krystallene som ennu er fuktige av etanol tilsettes 90 ml

2-n natronlut og blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur hvorved det oppstår en løsning. Denne ansyres med konsentrert saltsyre og den utfelte syren ekstraheres 3 ganger med etylacetat. Etylacetat-løsningene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra etylacetat, hvorved 5-metyl-6- [( 2-tert. bu.tyl-6-benzotiazolyl)-sulf onyl ] 1, 3-benzodioksol-2-karboksylsyre oppnås som fargeløse krystaller, med smp. 247° (spaltning), etter sintring fra 203°.

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

Utgangsstoffet ble fremstilt som følger:

a) 2-tert.-butyl-6-benzotiazolsulfoklorid oppnås ved hjelp av den kjente Meerwein-reaksjonen, utgående fra 6-amino-2-tert.-butyl-benzotiazol. b) Ved reduksjon av 2-tert.-butyl-6-benzotiazol sulfoklorid oppnås 2-tert.-butyl-benzotiazol-2-sulfinsyre, som smelter

over 150°.

c) 4-metyl-5-[(2-tert.butyl-6-benzotiazolyl)-sulfonylj-1,2-benzensiol oppnås analogt med eksempel 5a) og påfølg-ende kromatografi med et smp. på 185° (spaltning).

Eksempel 24.

Analogt med eksempel 15 omsettes tilsvarende mengder 4-klor-5-fenylsulfonyl-1,2-benzendiol og dibromeddiksyre i dimetylformamid i nærvær av kaliumkarbonat. Etter opparbeidelse, rensing og omkrystallisasjon oppnås analogt eksempel 15 5-klor-6-fenylsulfonyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre med smp. 183-185°.

a) Den i ovenstående eksempel anvendte 4-klor-5-fenylsulfonyl-1,2-benzendiol oppnås ved omsetning av benzensulfinsyre

med 4-klor-l,2-benzensiol analogt med eksempel 5a), smp. 161-165°.

Eksempel 25.

Analogt med eksempel 15 oppnås ved omsetning av tilsvarende mengder 4-klor-5-(4-klorfenylsulfony1)-1,2-benzendiol og dibromeddiksyre i dimetylformamid i nærvær av kaliumkarbonat og analog opparbeidelse, rensing og omkrystallisasjon 5-klor-6-(4-klorfenylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre, smp. 194-196°.

a) Det i ovenstående eksempel anvendte 4-klor-5-(4-klorfe-nylsulfonyl)-1,2-benzendiol oppnås ved omsetning av 4-klor benzensulfinsyre og 4-klor-l,2-benzendiol analogt med eksempel 5a), smp. 165-176°.

Eksempel 26.

20,1 g 4-(4-acetylfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol og 28,3 g dibromeddiksyre omsettes i 130 ml dimetylformamid i nærvær av 45 g kaliumkarbonat analogt med eksempel 14. Etter analogt opparbeidelse og rensing, oppnås 5-(4-acetyl-fenylsulfonyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre,

smp. 107-110°.

Det aromatiske utgangsstoffet fremstilles som følger:

a) Ved reduksjon av 4-acetylbenzensulfonylklorid med natriumsulfit oppnås 4-acetylbenzensulfinsyre. b) Ved oksydativ kondensasjon av 4-acetylbenzensulfinsyre med 4-metyl-l,2-benzendiol oppnås 4-(4-acetylfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol med smp. 184-188°.

Eksempel 27.

10,0 g (0,0359 mol) 4-fenylsulfonyl-5-etyl-l,2-benzendiol og 31,5 g (0,288 mol) kaliumkarbonat tilsettes til 100 ml dimetylformamid ved romtemperatur under inertgassbeskyttelse og tilsettes 9,0 g (0,413 mol) dibromeddiksyre. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring i 14 timer på en indre temperatur på ca. 80°. Deretter avdestilleres dimetylformamidet på en rotasjonsfordamper under vannstrålevakuum, og resten opptas i vann.Løsningen innstilles på pH 1-2 med konsentrert saltsyre, råsyren ekstraheres med etylacetat, ekstraktet tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes på en rotasjonsfordamper til tørrhet. Resten oppløses i 100 ml absolutt etanol, 0,2 ml konsentrert saltsyre tilsettes og løsnigen kokes på tilbakeløp i 2 timer. Det inndampes til tørrhet, resten opptas i etylacetat og vaskes

i en skilletrakt en gang med mettet natriumbikarbonatløsning og 2 ganger med vann. Etylacetat-fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten tilsettes 20 ml 2-n natriumhydroksyd og oppvarmes på et varmt vannbad til det oppstår en gulaktig løsning. Det avkjøles, innstilles på pH 1-2 med konsentrert saltsyre, og den rensede 5-fenylsulfonyl-6-etyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre ekstraheres med etylacetat. Ekstraktløsningen tørkes over natriumsulfat og filtreres. Det tilsettes 50 ml toluen og etylacetatet fordampes på en rotasjonsfordamper. Syren utfelles i form av fargeløse krystaller, smp. 143-145°. a) Den i ovenstående eksempel anvendte 4-fenylsulfonyl-5- etyl-l,2-benzendiol oppnås ved oksydativ kobling av benzensulfinsyre med 4-etyl-l,2-benzendiol analogt med eksempel la), smp. 180-182°.

Eksempel 28.

27,5 g (0,097 mol) 4-(2-metyl-fenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol, 62,1 g (0,45 mol) kaliumkarbonat og 32,7 g (0,145 mol) dibromeddiksyre (97%-ig) omsettes i 300 ml dimetylformamid under inert gass atmosfære analogt med eksempel 27. Etter opparbeidelse, rensing over etylesteren og forsåpning, helt analogt med eksempel 27, oppnås fargeløse krystaller med smp. 178-180° (på toluen) 5-(2-metylfenylsulfonyl)-6- metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre.

Den ovenfor anvendte 4-(2-metylfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol fremstilles som følger: a) 33,2 (0,108 mol) 1,2-dimetoksy-4-(2-metylfenylsulfonyl)-5-metylbenzol og 70 g (0,6 mol) pyridin-hydroklorid oppvarmes i et bad på 200° i 2,5 timer sammen til en smelte. Smeiten helles på is og det tilsettes 20 ml konsentrert saltsyre og det ekstraheres så med etylacetat. Ekstraktløsningen vaskes to ganger med vann, tørkes med natriumsulfat, fil treres og inndampes på en rotasjonsfordamper. Når det oppnås et volum på ca. 100 ml, begynner produktet å utkrystallisere. Det avkjøles i en halv time i et isbad, frafiltreres og det oppnådde beige krystaller av 4-(2-metylfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol tørkes, smp. 221-223°.

Det i eksempel 28a) anvendte utgangsstoff oppnås på følg-ende måte: b) 50 g fosforpentoksyd overhelles 400 ml metansulfosyre og omrøres ved 60° inntil det er oppstått en klar løsning.

Så tilsettes 30,4 g (0,2 mol) 1,2-dimetoksy-4-metylbenzen

og 43 g (0,2 mol) 2-metylbenzensulfonsyre (80%-ig) og den indre temperaturen økes for 30 minutter til 80°. Blandingen helles på 4 liter isvann og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktløsningen vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes på en rotasjonsfordamper. Den gjenværende olje krystalliserer strakt. Det utdrives med dietyleter og frafiltreres. Således oppnås fargeløse krystaller av 1,2-dimetoksy-4-(2-metylfenylsul-fonyl)-5-metylbenzen, smp. 126-128°.

Eksempel 29.

24,5 g (0,088 mol) 4-(3-metylfenylsulfonyl)-1,2-benzendiol, 60,7 g (0,44 mol) kaliumkarbonat og 29,6 g (0,132 mol) dibromeddiksyre (97%-ig) omsettes i 300 ml dimetylformamid analogt eksempel 27. Etter opparbeidelse, rensing over etylesteren og forsåpning analogt med eksempel 27, oppnås fra toluen/etylacetat, fargeløse krystaller av 5-(3-metyl-fenylsulfonyl)-6-metyl-l,3-benzendioksol-2-karboksylsyre,

smp. 155-157°. a) Den ovenfor anvendte 4-(3-metylfenylsulfonyl)-1,2-benzendiol fremstilles analogt med eksempel 28a) ved eterspalting av 1,2-dimetoksy-4-(3-metylfenylsulfonyl)-5-metyl-benzen ved hjelp av pyridin-hydroklorid. Smp. 172-174°,

(fra toluen/etylacetat).

b) Det ovenstående 1,2-dimetoksy-4-(3-metylfenylsulfonyl)-5-metylbenzen oppnås ved omsetning av 3-metylbenzensulfonsyre med 1,2-dimetoksy-4-metylbenzen analogt med eksempel 28b), smp. 135-140° (fra eter).

Eksempel 30.

13,1 g (0,0438 mol) 4-(3-klorfenylsulfonyl)-5-metyl-l,2-benzendiol, 30,0 g (0,217 mol) kaliumkarbonat og 14,7 g (0,065 mol) dibromeddiksyre (97%-ig) omrøres i 150 ml dimetylformamid i 5 timer under inert gass atmosfære ved en indre temperatur på 80°. Etter opparbeidelse, rensing over etylesteren og forsåpning analogt med eksempel 27, oppnås farge-løse krystaller av 5-(3-klorfenylsulfonyl)-6-metyl-l,3-ben-zodioksol-2-karboksylsyre, smp. 172-174°, (fra toluen/etylacetat ) . a) Den ovenfor anvendte 4-(3-klorfenylsulfonyl)-5-metyl-1,2-benzendiol oppnås analogt med eksempel 28a) ved eterspalting fra 1,2-dimetoksy-4-(3-klorfenylsulfonyl)-5-metyl-benzen, smp. 185-187°, (fra toluen/etylacetat). b) Det i eksempel 30 a) anvendte 1,2-dimetoksy-4-(3-klorfe-nylsulfonyl)-5-metylbenzen oppnås analogt med eksempel 28b)

ved kondensasjon av 3-klorbenzensulfonsyre med 1,2-dimetoksy-4-metylbenzen i fosforpentoksyd/metansulfosyre ved 1 times oppvarming til 80°, smp. 151-152° (fra toluen).

Eksempel 31.

9,2 g (0,029 mol) 4-klor-5-(3-klorfenylsulfonyl)-1,2-ben-zendiol, 18,0 g (0,13 mol) kaliumkarbonat og 9,5 g (0,042 mol) dibromeddiksyre (97%-ig) omsettes i 70 ml dimetylformamid analogt med eksempel 27. Etter opparbeidelse og fores-tring analogt med eksempel 27, kromatograferes råesteren

med løsningsmiddelblandingen heksan/etylacetat (9:1) over 200 g silikagel, de enhetlige fraksjonene forenes, inndampes og forsåpes derettter med 2-n natriumhydroksyd. Etter fri-gjøring og isolering av 5-klor-6-(3-klorfenylsulfonyl)-1,3-benzeriioksol-2-karboksylsyre, omkrystalliseres denne fra toluen/etylacetat, smp. 182-184°. På analogt måte oppnås 4,5-diklor-6-(3-klorfenylsulfonyl)-1,3-benzendioksol-2-karboksy lsyre , 5-brom-6-(3-klorfenylsulfonyl)-l,3-benzen-disoksol-2-karboksylsyre, smp. 189-192, og 5-klor-6-(3-metyl-fenylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre.

Den ovenfor anvendte 4-klor-5-(3-klorfenylsulfonyl)-1,2-benzendiol kan fremstilles på følgende måter: a) Ved oksydativ kobling av 3-klorbenzensulfinsyre med 4-klor-l,2-bnzendiol analogt med eksempel 3a), oppnås etter krystallisasjon fra toluen/etylacetat 4-klor-5-(3-klorfe-nylsulfonyl)-1,2-benzendiol med smp. 192-194°. b) Ved eterspalting av 1,2-dimetoksy-4-klor-5-(3-klorfenyl-sulf onyl)-benzen ved hjelp av pyridin-hydroklorid analogt med eksempel 28a) oppnås likeledes 4-klor-5-(3-klorfenyl-sulf onyl ) -1 , 2-benzendiol . c) Det i eksempel 31 b) anvendte 1,2-dimetoksy-4-klor-5-(3-klorfenylsulfonyl)-benzen oppnås ved omsetning av 3-klor-benzensulf onsyre med 1, 2-di'metoksy-4-klorbenzen analogt med eksempel 28b), smp. 154-156°.

Eksempel 32.

19,7 g (0,065 mol) 4-klor-5-(4-fluorfenylsulfonyl)-1,2-benzendiol, 40,1 g (0,29 mol) kaliumkarbonat og 23,6 g

(0,108 mol) dibromeddiksyre (97%-ig) omrøres i 160 ml dimetylformamid i 24 timer under inert gass atmosfære ved 80°. Dimetylformamidet avdampes på en rotasjonsfordamper under vannstrålevakuum og resten opptas i vann. pH innstilles

på 1-2 ved hjelp av konsentrert saltsyre, så ekstraheres med etylacetat. Ekstraktløsningen inndampes og resten opp-løses i 250 ml absolutt etanol. Etter tilsetning av 0,2

ml konsentrert saltsyre, kokes det i 2 timer på tilbakeløp og inndampes deretter til tørrhet. Den harpiks-aktige resten kromatograferes med en løsningsmiddelblanding av kloroform/ heksan/etylacetat (1:1:1) over 400 g silikagel. De enhetlige fraksjonene samles og inndampes. Den således oppnådde etylester av 5-klor-6-(4-fluorfenylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre tilsettes 100 ml 2-n natriumhydroksyd og omrøres i 1 time ved 80°. Den således oppnådde gule løsning tilsettes aktivt kull i varme og filtreres. Ved avkjøling krystalliserer natriumsaltet av 5-klor-6-(4-fluorfenylsul-fonyl)-1,3-benzeodioksol-2-karboksylsyre i fine, fargeløse blader, smp. 216-220°, (spaltning).

a) Den ovenfor anvendte 4-klor-5-(4-fluorfenylsulfonyl)-1.2- benzendiol oppnås analogt med eksempel 3a) ved oksydativ

kobling av 4-klor-l,2-benzendiol med 4-fluorbenzensulfinsyre, smp. 180-182°, (fra etylacetat/toluen).

Eksempel 33.

18,1 g (0,05 mol) 4-klor-5-(4-bromfenylsulfonyl)-1,2-benzendiol, 31,0 g (0,244 mol) kaliumkarbonat og 18,4 g (0,083 mol) dibromeddiksyre (97%-ig) omsettes i 120 ml dimetylformamid analogt med eksempel 37. Etter opparbeidelse, rensing over etylesteren og forsåpning helt analogt med eksempel 27, oppnås 5,8 g 5-klor-6-(4-bromfenylsulfonyl)-1.3- benzendioksol-2-karboksylsyre, smp. 193-196° (fra toluen). a) Den ovenfor anvendte 4-klor-5-(4-bromfenylsulfonyl)-1,2-benzendiol oppnås ved oksydativ kobling av 4-brombenzen-sulfonsyre med 4-klor-l,2-benzendiol analogt med eksempel 3a), smp. 183-187°.

Eksempel 34.

12.3 g (0,037 mol) 5-fenylsulfinyl-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyreester oppvarmes med 20 ml 2-n natriumhydroksyd i en halv time til 60-70°. Det avkjøles, innstilles på

pH 1-2 med 2-n saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den krystallinske resten på 10 g løses varmt med 300 ml etylacetat og 50 ml aceton, tilsettes aktivt kull og filtreres. Filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper til 100 ml. Derved utfellet beige-fargede krystaller av 5-fenylsulfinyl-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre, smp. fra 170° (spaltning).

Den ovenfor anvendte etylester fremstilles på følgende måte: a) 20,8 g (0,1 mol) 5-metyl-l,3-benzodioksok-2-karboksyl-syreester (eksempel 2b) og 19,2 g (0,125 mol) fenylsulfin-syreklorid oppløses i 200 ml 1,2-dikloretan og avkjøles med et isbad til 5°. Ved 5-10° tilføres under omrøring i løpet av ca. 15 minutter 13,3 g (0,1 mol) aluminiumklorid. Det omrøres videre i 1 time på isbad og helles så på isvann. Den således oppnådde emulsjon fortynnes med 200 ml dikloretan og filtreres over et sjikt av et filterhjelpemiddel (f.eks. Hyflo). Filtratet tilføres til en skilletrakt og sjiktene skilles. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat , filtreres og inndampes til tørrhet. Det oppnås et lysebrunt, honningaktig produkt, 5-fenylsulfinyl-6-metyl-l,3-benzo-dioksol-2-karboksylsyreesteren.

Eksempel 35.

24.4 g (0,065 mol) 5-klor-6-(4-klorfenylsulfonyl)-1,3-benzo-dioksol-2-karboksylsyre, (oppnådd ifølge eksempel 25) tilsettes 250 ml absolutt etanol og 0,2 ml konsentrert saltsyre og kokes i en halv time ved tilbakeløp. Det avdestilleres 100 ml etanol og fra den gjenværende løsning utkrystalli-

seres ved avkjøling grove, fargeløse krystaller av 5-klor-6-(4-klorfenylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre-etylesterm smp. 122-123°.

Eksempel 36.

3,88 g (0,0069 mol) 5-klor-6-(4-klorfenylsulfonyl)-1,3-benzo-dioksol-2 -karboksylsyreester oppløses i 20 ml dimetylformamid og tilsettes ved romtemperatur 0,71 g (0,012 mol) guani-din. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, og helles så på 200 ml vann. Etter en halv times omrøring danner det seg en krystallsuspensjon. Denne filtreres, vaskes med vann og råproduktet tørkes i vakuumtørkeskap ved 30-40°. Råproduktet digereres så med 25 ml etylacetat, hvorved det inntrer delvis oppløsning og gjenkrystallisasjon. Det avkjøles i en halv time i et isbad, filtreres, tørkes

og det oppnås, som beige krystaller 5-klor-6-(4-klorfenyl-sulf onyl )-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre-guanidin, smp.

fra 215° (spaltning).

Eksempel 37.

4,03 mol 5-klor-6-(4-klorfenylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre-etylester oppløses i 50 ml diklormetan ved romtemperatur. Under kraftig omrøring tilsettes 50 ml av en konsentrert vandig ammoniakk-løsning og røringen fortset-tesi 18 timer. Fra emulsjonen som ble dannet til å begynne med, ble det dannet en tykk krystallsuspensjon. Ved tilsetning av 6-n saltsyre, innstilles pH på 2-3 ved romtemperatur, filtreres og vaskes etter med vann. Etter tørking oppnås fargeløse krystaller av 5-klor-6-(4-klorfenylsulfonyl)-1,2-benzodioksol-2-karboksylsyreamidet, smp. 240-242°.

Eksempel 38.

34,8 g (0,1 mol) 5-fenylfulsonyl-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyreetylester (fra eksempel 2) oppløses i 350

ml absolutt dioksan og behandles i en trykkautoklav med ca. 20 g ammoniakkgass. Reaksjonsblandingen oppvarmes i autoklaven i 10 timer ved 80°, trykket avlastes og løsningen inndampes under forminsket trykk til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra 120 ml etanol og det oppnås fargeløse krystaller av 5-fenylsulfonyl-6-metyl-l,3-benzodioksol-2karboksylsyre, smp. 138-141°.

Eksempel 39.

Tabletter som inneholder 50 mg 5-metyl-6-fenylsulfonyl-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre kan eksempelvis fremstilles med følgende sammensetning:

Fremstilling.

Det aktive stoffet blandes med melkesukker, en del av hvetestivelsen og med kolloidal kiselsyre og blandingen røres gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen for-klistres med en 5 ganger så stor mengde vann på vannbad og denne pulverblanding knas med dette klister, til det er oppnådd en svakt plastisk masse. Massen drives gjennom en sikt med ca. 3 mm maskevidde, tørkes og det tørre granulatet føres igjen gjennom en sikt. Derpå tildannes resten av hvetestivelsen, talk og magnesiumstearat. Den oppnådde blanding presses til tabletter på 250 mg med bruddsnitt.

Eksempel 40.

For å fremstille 1000 kapsler som hver inneholder 50 mg aktivt stoff, blandes 50,0 g 5-metyl-6-fenylsulfonyl-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre med 223,0 g laktose, blandingen fuktes jevnt med en vandig løsning av 2,0 g gelatin og den granuleres gjennom en egnet sikt (f.eks. sikt III etter Ph. Heiv. V.). Granulatet blandes med 10,0 g tørket mais-stivelse og 15,0 g talk, og det fylles jevnt i 1000 hårgela-tinkapsler av størrelse 1.

Istedet for 5-metyl-6-fenylsulfonyl-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre kan det i eksemplene 39 og 40 også anvendes en annen forbindelse med den generelle formel I eller et farma-søytisk godtagbart salt av en forbindelse med den generelle formel I som er istand til saltdannelse, f.eks. en av de i eksemplene 3 til 38 beskrevne forbindelser eller et farma-søytisk godtagbart salt av en slik.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen I

hvor R 1 betyr en usubstituert eller substituert alifatisk, aromatisk eller heteroaromatisk rest, alk en alkylen-, alkenylen- eller alkyliden-rest med høyst 5 karbonatomer, n^ 0, en eller 2, og n 2 0 eller en, R^' R3°9 R4 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, og A resten -O-R^ , hvor R<- står for hdyrogen eller en usubstituert eller substituert alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, eller betyr resten Rg -N <R>7 hvor Rg og R^ uavhengig av hverandre står for hydrogen eller lavere alkyl, eller forbundet med hverandre og sammen med et nærliggende nitrogenatomet står for eventuelt lavere alkyl-substituert tetra- til heksa-metylenimino, 4-morfolinyl eller lH-tetrazol-l-yl, salter av forbindelser med den generelle formel I, i hvilke A betyr OR^ og hvor R,-betyr hydrogen, med base, såvel som syreaddisjonssalter av forbindelser med den generelle formel I, hvis restR^ oppviser basisk karaktert, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II hvor R^ , alk, n^ , n^ , R2 , R3°9 R4 ^ar ^e ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel III

hvor Hal betyr halogen og A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt av en slik forbindelse, hvori A betyr OR^ og hvor R5 betyr hydrogen, ellerb) i en forbindelse med den generelle formel IV

hvor A fø betyr karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller acetyl, og R^ , alk, n-^ , n,,, R2 , R^' R4°9 A ^ar ^e ovenf° r angitte betydninger, erstattes resten A° med hydrogen, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor A ahr den voenfor angitte betydning med unntagelse av en rest OR^ , hvor R^ betyr hdyrogen, ogR^ , alk, n2 , R2 , R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger og n^ betyr en eller to, en forbindelse med den generelle formel V

omsettes med en forbindelse med den generelle formel VI,

eller et anhydrid av den samme, hvor A^ har den ovenfor angitte betydning for A med unntagelse av en rest OR^, hvor R^ betyr hdyrogen, n^ betyr en eller 2, og Rj, R^ og R^ hhv. R-^, alk og n2 har de ovenfor angitte betydninger, eller d) for fremstilling av en forbindelse, hvor n2 er en eller er en definisjonsmessig alifatisk rest og R^ hhv. n2 , alk, n2 , R2 , R^ , R^ og A har de ovenfor angitte betydninger, en forbindelse med den generelle formel VII

hvor Z betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt halogen med et atomnummer på minst 17, R^ har den voenfor angitte betydning og n2 betyr 1, eller dersom R2 er an alifatisk rest, også kan være 0, eller en forbindelse med den generelle formel VIII

dd hvor Z betyr et enverdig anion eller normalekvivalenten av et flerverdig anion og R] _ og n^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et salt av en forbindelse med den generelle formel IX

hvor n^ , , R^- i R 4 og A har de ovenfor angitte betydninger, eller e) en metallforbindelse som eventuelt er dannet in situ med den generelle formel Xa eller Xb

hvor betyr et enverdig hhv. M2 et toverdig metallion og R, alk og n2 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel Xla eller Xlb,

hvor Hal betyr halogen og n^ , R2 , R^ , R^ og A har de ovenfor angitte betydninger, eller f) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor A betyr OR,- og hvor Rc betyr hydrogen og R^ , alk, n^ , n^ , R2 , R3 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt av denne forbindelse, i en forbindelse med den generelle formel XIII

hvor A^ betyr en gruppe som kan overføres til en karboksy-gruppe og R^ alk, n^ n,,, R^, R^ og R4 har de ovenfor angitte betydninger, gruppen A overføres til karboksygruppen i fri eller saltet form, eller g) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor A har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av en rest OR,-, hvor R^ betyr hydrogen, og R^ , alk, n^ , n^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, i en forbindelse med den generelle formel XIV

hvor A^ betyr en rest som kan overføres til en rest CO-A^ , hvor A^ har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av en rest ORj -, hvor R^ betyr hydrogen, og R^ , alk, n^ , n2 , R2 , R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, over-føres resten A^ til resten -CO-A-^ , og h) om ønsket, oksyderes en forbindelse med den generelle formel I, hvor betyr 0 eller en, til den tilsvarende forbindelse, hvor n^ betyr en elelr to, eller, i) om ønsket reduseres en forbindelse med den generelle formel I hvor n^ betyr to eller en, til den tilsvarende forbindelse, hvor n^ betyr en eller null, og/eller om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med den generelle formel I på en annen i og for seg kjent måte til en annen forbindelse med den generelle formel I, og/eller en som racemat oppnådd forbindelse med den generelle formel I spaltes i de optiske antipodene, og/eller en oppnådd forbindelse med den generelle formel I, hvor A betyr OR^ og hvori R,, betyr hydrogen, overføres til et salt med en base eller en slik forbindelse frigjøres fra et oppnådd salt, eller en oppnådd forbindelse med den generelle formel I av basisk karakter overføres til et syreaddisjonssalt eller en slik forbindelse frigjøres fra et oppnådd salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelser med formel I, hvor R^ er en alifatisk hydrokarbonrest med i alt, dvs. innbefattet substituentene, høyst 12 karbonatomer, som er usubstituert eller substituert med halogen til atom nr. 35, lavere alkoksy eller lavere alkyltio, eller en mono- eller bi-cyklisk arylrest eller tilsvarende heteroarylrest med høyst 2 nitrogenatomer, som er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, lavere cykloalkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, trifluormety1, hydroksy, lavere alkanoyl, lavere alkanoylamino. lavere alkoksykarbonylamino og/eller lavere alkylsulfonylamino, eller er et oksygen-eller svovel-atom og eventuelt er et nitrogenatom som heteroringledd, alk, n1 ,n2 , R2 , R^ og R^ har de i krav 1 angitte betydninger, og R^ er hydrogen eller en alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest med i alt høyst 12 karbonatomer eller en rest

hvor Rg og R-, har de i krav 1 angitte betydninger, som er usubstituert eller substituert med halogen til atom nr.

35, hydroksy eller lavere alkoksy i høyere enn 1- hhv. a-stillingen, såvel som salter av slike forbindelser, i hvilke R^ er hdyrogen, med baser fremstilles.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med for mel I, hvor R^ er fenyl, tienyl, furyl eller ar-benzotiazolyl som er usubstituert eller høyst tre ganger substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen til atom nr.

35, lavere alkanoyl og/eller lavere alkanoylamino, alk betyr alkylen, alkyliden eller alkenylen med høyst 3 karbonatomer, R^ betyr lavere alkyl eller halogen til atom nr.

35, R^ betyr hydrogen, lavere alkyl eller halogen til atom nr. 35, og R^ betyr hydrogen og n^, n 2 og A har de betydninger som er angitt i krav 1, såvel som saltene av slike forbindelser, hvor R^ er hydrogen, med baser.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I hvor R-^ er fenyl eller tienyl som er usubstituert eller høyst tre ganger substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen til atom nr. 35, lavere alkanoyl og/eller lavere alkanoylamino, alk betyr metylen, n^ er to, n~ er null eller 1, R^ er lavere alkyl eller halogen, R^ er hydrogen eller lavere alkyl, R^ er hydrogen, og A OR,- og hvor R,- er hydrogen eller lavere alkyl, såvel som de farmasøy-tisk godtagbare salter av slike forbindelser, hvor R,- er hydrogen, med baser.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvor R^ er fenyl som er usubstituert eller høyst tre ganger substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen til atom nr. 35, alk er metylen, n^ er to, n^ er null eller en, R2 er lavere alkyl eller halogen, R^ er hydro gen eller lavere alkyl, R4 er hydrogen og A er OR,, og hvor R,- er hydrogen eller lavere alkyl, og fenylsulfonylresten er bundet i 5- eller 6-stilling, såvel som de farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser, hvor R^ er hydrogen, med baser.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I hvor R^ er fenyl som er usubstituert eller høyst tre ganger substituert med metyl, metoksy og/eller klor, alk er metylen, n^ er to, n_ er null eller en, R2 er metyl eller klor, R^ og R4 er hydrogen og A er OR^ , og hvor R^ er hydrogen elelr lavere alkyl, og fenylsulfonyl-resten er bundet i 5- eller 6-stilling, såvel som de farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser, hvor R5 er hydrogen, med baser.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 5-metyl-6-fenylsulfonyl-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre og dens farmasøytisk godtagbare salter med baser.

8. Fremgangsmåten ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 5-klor-6-(2-klorfenylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre og dens farmasøytisk godtagbare salter med baser.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-(2-klorfenylsulfonyl)-6-metyl-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre fremstilles og deres far-masøytisk godtagbare salter med baser.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 5-klor-6-(4-klorfenylsulfonyl)-1,3-benzodiokso-2-karboksylsyre og dens farmasøytisk godtagbare salter med baser.

11. Fremgangsmåten ifølge krav 1, k a r a k - terisert ved at det fremstilles 5-(3-klorfenyl-sulf onyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol-2-karboksylsyre og dens farmasøytisk godtagbare salter med baser.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 5-klor-6-(3-klorfenylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre og dens farmasøytisk godtagbare salter med baser.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 5-klor-6-(4-klorfenylsulfonyl)-1,3-benzodioksol-2-karboksylsyre.

14. Farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse som fremstilles ifølge et av kravene 1-9.

15. Farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse som er fremstilt ifølge kravene 10-12.