NO833350L - Trisubstituerte oksazaforbindelser - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye trisubstituerte oksazaforbindelser, spesielt forbindelser med den generelle formel

hvori en av restene R-^ og R2betyr heteroaryl og den andre karbocyklisk aryl eller heteroaryl og A betyr en toverdig hydrokarbonrest og R-, betyr karboksy, forestret eller amidert karboksy, samt deres isomerer og deres salter, samt fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelsen av forbindelsene med formel I, deres isomerer og deres salter som virkesomme stoffer i legemidler og/eller til fremstilling av farmasøytiske preparater.

Karbocyklisk aryl er eksempelvis monocykliske karbocykliske aryl som eventuelt substituert fenyl.

Heteroaryl er eksempelvis monocyklisk, fortrinnsvis 5- eller 6-leddet heteroaryl, idet minst et ringledd er et heteroatom som et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom, idet et nitro-genatom eventuelt også kan foreligge i oksydert form. Slike 5-leddede rester er f.eks. pyrrolyl som 2-pyrrolyl.

Som 6-leddet heteroaryl kommer det f.eks. på tale pyridyl som 2-, 3- eller 4-pyridiyl, 1-oksidopyridyl som 1-oksido-3-pyridyl eller l-oksido-4-pyridyl og pyrimidyl som 2^pyrimidyl.

Som substituenter av karbocyklisk aryl som fenyl respektivt heteroaryl som pyridyl eller 1-oksido-pyridyl, kommer det eksempelvis i betraktning halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller aceloksy. Acyloksy er eksempelvis avledet fra en organisk karboksylsyre og betyr f.eks. laverealkanoyloksy.

En hydrokarbonrest A er eksempelvis en toverdig alifatisk, cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest .

Som toverdige, alifatiske hydrokarbonrester kommer det f.eks. på tale laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen eller laverealkenyliden. Toverdige cykloalifatiske hydrokarboner er eksempelvis monocykliske 3- til 8-leddet cyklo-alkylener eller cykloalkylidener. Cykloalifatisk-alifatiske hydrokarbonrester er eksempelvis slike som som cykloalifatisk rest har en monocyklisk 3- til 8-leddet cykloalifatisk rest og som alifatisk rest laverealkyliden som cykloalkyl-laverealkyliden.

Forestret karboksy er eksempelvis karboksy forestret med

en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk alkohol. En alifatisk alkohol er eksempelvis en laverealkanol som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sek- eller tert-butanol, mens som cykloalifatisk alkohol eksempelvis kommer på tale en 3- til 8-leddet cykloalkanol, som cyklopentanol, -heksanol eller -heptanol. Som substituenter av slike laverealkanoler respektivt cykloalka-noler kommer det eksempelvis på tale hydroksy, merkapto, eventuelt substituert fenyl, laverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, hydroksy-hydroksylaverealkoksylaverealkoksy, lavere-alkdksylaverealkoksy-laverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, .karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy. En aromatisk alkohol er eksempelvis en fenol eller heterocyklisk alkohol som hver gang eventuelt kan være substituert med .laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, spesielt hydroksypyridin, f.eks. 2-, 3- eller 4-hydroksypyridin.

Amidert karboksy er eksempelvis karbamoyl, monosubstituert

med hydroksy, amino eller eventuelt substituert fenyl, med laverealkyl mono- eller disubstituert eller med 4- til 7-leddet alkylen resp. 3-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-okso-

eller 3-tiaalkylen disubstituert karbamoyl. Som eksempler skal det nevnes karbamoyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl som N-metyl-, N-etyl-, N,N-dimetyl-, N,N-dietyl-eller N,N-dipropylkarbamoyl, pyrrolidino- eller piperidino-karbonyl, morfolino-, piperazino- resp. 4-metylpiperazino-samt tiomorfolinokarbonyl, anilinokarbonyl eller méd laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert anilinokarbonyl .

Ovenfor og nedenfor er det med "lavere" organiske rester

og forbindelser fortrinnsvis å forstå slike som inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4 karbonatomer (C-atomer).

De ovenfor og nedenfor nevnte generelle definisjoner har

innen oppfinnelsens ramme i første rekke følgende betydninger: Halogen er f.eks. halogen til og med atomnr. 35 som fluor, klor eller brom, videre jod.

Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, videre en pentyl-, heksyl- eller heptylrest.

Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, iso-propyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek-butyloksy eller tert-butyloksy.

Laverealkyltio er -f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek-butyl- eller tert-butyltio.

Fenyllaverealkoksy er f.eks. fenylmetoksy, fenyletoksy eller fenylpropyloksy.

Fenyllaverealkyltio er f.eks. benzyl-, fenyletyl- eller fenylpropyltio.

Hydroksylaverealkoksy er f.eks. hydroksyetoksy, hydroksy-propyloksy eller 1,2-dihydroksypropyloksy.

Laverealkoksylaverealkoksy er f.eks. metoksyetoksy, etoksy-etoksy, metoksypropyloksy eller metoksybutyloksy.

Fenyllaverealkoksylaverealkoksy er f.eks. 2-benzyloksyetoksy eller 2-(2-fenyletoksy)-etoksy.

Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyl-, propionyl-, butyryl-, iso-, sek- eller tert-butyryloksy.

Laverealkylen er f.eks. rettlinjet som metylen, etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen eller forgrenet som 1,2-propylen, 1,2- eller 1,3-(2-metyl)-propylen eller 1,2-butylen.

Laverealkyliden har et tertiært eller spesielt et kvartært C-atom og er f.eks. etyliden eller 1,1- eller 2,2-propyliden, videre 1,1- eller 2,2-butyliden eller 1,1-, 2,2- eller 3,3-pentyliden.

Laverealkenylen er f.eks. etenylen, 1,2- eller 1,3-propenylen eller 1,2-, 1,3- eller 1,4-buten-2-ylen.

Laverealkenyliden er f.eks. etenyliden, 1,1-propen-l-yliden, 1,l-propen-2-yliden, videre et butenyliden som 1,1-buten-3-yliden.

Cykloalkylen er f.eks. cyklopropylen, 1,2- eller 1,3-cyklo-butylen, 1,2-, 1,3- eller 1,4-cyklopentylen, videre et'~~cykloheksylen.

Cykloalkyliden er f.eks. cyklopropyliden, cyklobutyliden, cyklopentyliden eller cykloheksyliden.

Cykloalkyl-laverealkyliden er f.eks. en cyklopropyl-, cyklo-butyl-, cyklopentyl- eller cykloheksyl-metylen, -etylen •eller -propylen, videre en cykloheksyl-butyliden. Karboksylaverealkoksy er f.eks. karboksymetoksy, 2-karboksy-etoksy, 2-, 3-karboksypropyloksy, l-karboksy-2-propyloksy,

2-, 3- eller 4-karboksy-n-butyloksy, l-karboksy-2-metyl-propyl-3-oksy eller l-karboksy-2-metyl-propyl-2-oksy.

Laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy inneholder hver gang i laverealkoksydelen uavhengig av hverandre de ovenfor under laverealkoksy anførte betydninger.

Salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I er fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare salter som farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter og/eller når R^ betyr karboksy, indre salter eller salter med baser. Egnede syreaddisjonssalter er eksempelvis salter med uorganiske syrer som mineralsyre, med sulfaminsyrer, som cykloheksylsulfaminsyre, med organiske karboksylsyrer som laverealkankarboksylsyrer, eventuelt umettede dikarboksylsyrer, med ved hjelp av hydroksy og/eller okso substituerte karboksylsyrer eller med sulfonsyrer, eksempelvis sulfater eller hydrohalogenider som hydro-bromider eller hydroklorider, oksalater, malonater, fumarater eller maleinater, tartrater, pyruvater eller citrater, sulfo-nater som metan-, benzen- eller p-toluensulfonater.

Egnede salter med baser er eksempelvis alkali- eller jord-alkalimetallsalter f.eks. natrium-, kalium- eller magnesium-salter, farmasøytisk anvendbare overgangsmetallsalter som sink- eller koppersalter, eller salter med ammoniakk eller av substituerte organiske aminer, som cykliske aminer, f.eks. morfolin, tiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, som mono-, di- eller resp. trilaverealkylaminer eller mono-, di-^resp. trihydroksylaverealkylaminer, f.eks. mono- di- resp. trietanolamin. Monol-averealkylaminer er eksempelvis etyl- eller tert-butylamin. Dilaverealkylaminer er f.eks. dietyl- eller diisopropylamin, og som trilaverealkylamin kommer det i betraktning f.eks. trietylamin.

De nye forbindelser med formel I og deres farmasøytiske anvendbare salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spe sielt har de f.eks. ved lokal anvendelse en utpreget anti-inflammatorisk virkning.

Denne egenskap lar seg eksempelvis påvise ifølge den av G. Tonelli, L. Thibault, "Endocrinology", 77, 625 (1965) utviklede metode ved hemming av det med krotonolje induserte rotteøreødem ved normalrotte i dosisområde fra ca. 1 til ca. 100 mg/ml. Således ble det eksempelvis for forbindelsen 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-imidazol-2-y1]-eddiksyreetylester i ovennevnte prøve fastslåtte ED^Q-verdi på 17 mg/ml.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I er derfor egnet som legemiddel spesielt eksternt (topisk) hudflogistika for behandling av betente dermatoser av enhver genese, som ved lette hudirritasjoner, kontaktdermatitis, eksantemer, forbrenninger samt som slimhudflogistika for behandling av mukosabetennelser, f.eks. i øye, nese, lepper, genital-, analregionen. Videre kan forbindelsene anvendes som sol-beskyttelsesmiddel.

Oppfinnelsen vedrører f.eks. forbindelser med formel I, hvori en av restene R^ og R2betyr en 5- eller 6-leddet,

som heteroatom eller -atomer nitrogenholdig heteroaryl som kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og den andre betyr usubstituert eller med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyl substituert fenyl, eller en 5- eller 6-leddet som heteroatom eller -atomer nitrogenholdig heteroarylrest som kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl", hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyl, A betyr laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen, laverealkenyliden, cykloalkylen, cykloalkyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden og R^ betyr karboksy, karboksy forestret med en laverealkanol, 3- til 8-leddet cykloalkanol, fenol, en hydroksypyridin, en substituert fenol resp. hydroksypyridin betyr videre karbamoyl eller med hydroksy, amino,

fenyl eller substituert fenyl mono-substituert, med laverealkyl mono- eller disubstituert eller med 4- til 7-leddet alkylen resp. 3-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-oksa- eller 3-tiaalkylen disubstituert karbamoyl, idet en laverealkanol kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, eventuelt substituert fenyl, laverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylavereaikoksy, hydroksylaverealkoksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy og substituert fenyl, fenol resp. hydroksypyridin, hver gang kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl samt deres isomerer samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formel

I, hvori en av restene R-^og R£betyr pyridyl eller 1-oksido-pyridyl, som kan være usubstituert og/eller hver gang substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og den andre betyr fenyl, pyridyl eller 1-oksidopyridyl som kan være usubstituert og/eller hver gang substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenylen med til og med 4 C-atomer som 1,3-propen-2-ylen, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,1-buten-3-yliden, 3- til 8-leddet cykloalkylen, som cyklopropylen,

3- til 8-leddet cykloalkyliden som cyklopentyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden med til og med 7 C-atomer i alkylidendelen og med en 3- til 8-leddet cykllalkyldel som

2- cykloheksyl-l,1-etyliden og betyr karboksy, med en laverealkanol, en 3- til 8-leddet cykloalkanol, fenol eller en substituert fenol forestret karboksy, karbamoyl, N-mono-, N,N-di-laverealkylkarbamoyl, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, 4-laverealkyl-piperazino-, tiomorfolino-, anilino- eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert anilinokarbonyl, idet laverealkanol kan være usubstituert eller kan være substituert med hydroksy, merkapto, fenyl, substituert fenyl, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, fenyllaverealkyltio, i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylavérealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, fenyllaverealkoksylaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, hydroksylavérealkoksy la ver ealkoksy , laverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksy-karbonyllaverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy og substituert fenol resp. fenyl hver gang kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl samt deres isomerer samt deres salter.

Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formel

I, hvori en av restene R-^og R2betyr usubstituert eller

i annen rekke med halogen med atomnr. til og med 35 som klor, hydroksy, laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl, som 3- pyridyl eller 1-oksido-pyridyl eller l-oksido-3-pyr±dyl som hver gang kan være usubstituert eller i annen rekke substituert med halogen med atomnr. til og med 35 som klor, hydroksy og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,l-buten-3-yliden eller 3- til 8-leddet cyklolaverealkyliden som 1,1-cyklopentyliden og R^ betyr karboksy,

laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl, idet laverealkoksykarbonyl kan være substituert med laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer som pivaloyloksy betyr videre hydroksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-(2-hydroksyetoksy)-etoksykarbonyl, laverealkoksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-(2-metoksyetoksy)-etoksykarbonyl, hydroksylaverealkoksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]-etoksykarbonyl eller laverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-etoksykarbonyl, hver gang med til og 4 C-atomer i laverealkoksydelen samt deres isomerer samt deres salter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori en av restene R-^og R_ betyr usubstituert eller

i annen rekke med halogen med atomnr. til og med 35 som klor, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy substituert fenyl, den andre betyr pyridyl som 3-eller 4-pyridyl eller 1-oksido-pyridyl som l-oksido-3-pyridyl eller l-oksido-4-pyridyl, A betyr laverealkyliden med til og med 4 C-atomer som 2,2-propyliden og R^betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl samt deres isomerer samt deres salter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori en av restene R-^ og R£betyr usubstituert eller i annen rekke med halogen med atomnr. til og med 3 5 som klor, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy substituert fenyl og den andre betyr pyridyl som 3- eller 4-pyridyl eller 1-oksido-pyridyl som l-oksido-3-pyridyl eller l-oksido-4-pyridyl, A betyr et kvartært C-atom-holdig laverealkyliden med til og med 4-C-atomer som 2,2-propyliden, idet det kvartære C-atomet er bundet direkte til imidazolringen og R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl samt deres isomerer, samt deres salter.

Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke forbindelse med formel I, hvori betyr fenyl, R£betyr 1-oksidopyridyl som l-oksido-3-pyridyl, A betyr 2,2-propyliden og R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl samt deres isomerer, samt deres salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte nye forbindelser og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, samt de i eksemplene oppførte fremstillingsfremgangsmåter.

En fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I er eksempelviskarakterisert vedat en forbindelse med formel

en tautomer og/eller et salt derav, hvori en av restene X-^og X2betyr eventuelt substituert imino og den andre oksy eller eventuelt substituert imino cykliseres eller hvoriX^betyr oksy og X2betyr okso cykliseres under kondensasjon og hvis ønsket overføres en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel I i en annen forbindelse, en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres i et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres i et annet salt eller i en fri forbindelse og hvis ønsket, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblandingT' dens komponenter.

Tautomere av forbindelser med formel II er eksempelvis slike hvor en partiell enol- resp. enamin-gruppering foreligger i form av den tilsvarende tautomere keto- resp. ketiminform og omvendt, idet de eventuelle tautomere står i likevekt med hverandre.

Cykliseringen av en forbindelse med formel II, en tautomer og/eller salt derav foregår på vanlig, spesielt på de fra litteraturen for analoge reaksjoner kjent måte, hvis nødven-dig under oppvarming, som i et temperaturområde fra ca. 20°C til ca. 250°C under trykk og/eller i nærvær av et katalytisk middel, fortrinnsvis en syre eller et syreanhydrid. Som syrer egner det seg eksempelvis uorganiske syrer som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, polyfosforsyre eller halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyre eller organiske syrer som laverealkankarboksylsyrer f.eks. eddiksyre. Som syreanhdyrider kommer det f.eks. i betraktning mineralsyreanhydrider som sulfuryl- eller fosfor(oksy)halogenider f.eks. fosforoksy-.klorid. Derved arbeider man hvis nødvendig i et inert opp-løsningsmiddel, eksempelvis et eventuelt halogenert hydrokarbon som kloroform, klorbenzen, heksan, pyridin eller toluen, en laverealkanol som metanol, f.eks. dimetylformamid eller formamid, eller en laverealkankarboksylsyre som maur-eller eddiksyre og/eller under inertgass som nitrogen.

Utgangsstoffene med formel II, deres tautomerer og/eller salter dannes etter i og for seg kjente fremgangsmåter for en overveiende del in situ, omsettes under reaksjonsbetingelsene uten isolering videre til forbindelsene med formel I. Derved kan cykliseringen foregå i tilknytning til den foran-gående kondensasjon.

Således kan i en foretrukket utførelsesform av ovennevnte fremgangsmåte eksempelvis en forbindelse med formel

en tautomer og/eller salt herav, hvori eventuelt betyr

funksjonelt modifisert hydroksy omsetter en forbindelse med formel R^-A-Y2(Ilb), hvori Y2betyr minst et nitrogenholdig funksjonelt modifisert karboksy eller et salt herav, eller en forbindelse med formel Ila, en tautomer og/eller salt herav, hvori Y-^betyr amino, omsettes med en forbindelse med formel Ilb, hvori Y2betyr eventuelt funksjonelt modifisert karboksy eller et salt herav, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel. Derved kan det eksempelvis dannes tilsvarende forbindelse med formel II eller en tautomer herav, som ifølge oppfinnelsen viderereagerer under reak-sjon sbe tinge Isene .

I en spesielt foretrukken utførelsesform av ovennevnte fremgangsmåte omsettes eksempelvis forbindelser med formel

hvori Y^betyr eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy, med karboksylsyre med formel R^-A-COOH (lic), deres salter eller funksjonelle derivater og med ammoniakk, eller forbindelser med formel

som er oppnåelig ved kondensasjon av forbindelser med formel Ila med eventuelt "funksjonelle derivater av forbindelser

med formel lic omsettes med ammoniakk.

Salter av forbindelser med formel II og Ila er eksempelvis syreaddisjonssalter som hydrohalogenider. Funksjonelt modifisert hydroksy Y-^ er eksempelvis amino eller reaksjonsdyktig forestret hydroksy som hydroksy forestret med en uorganisk mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyre eller med en organisk sulfonsyre, f.eks. eventuelt substituert benzensulfonsyre. Som eksempler for reaksjonsdyktig forestret hydroksy skal det i første rekke nevnes halogen, f.eks. klor eller brom, eller sulfonyloksy, f.eks. p-toluensulfonyloksy. Funksjonelt modifisert karboksy Y2er eksempelvis anhydridisert karboksy som halogenkarbonyl, laverealkanoyloksy-karbonyl eller laverealkoksykarbonyloksykarbonyl, karbamoyl eller amidino.

Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er eksempelvis hydroksy, forestret med en fortrinnsvis sterk uorganisk eller organisk syre, som mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyre, f.eks. brom- eller klorhydrogensyre eller organiske sulfonsyrer,

som eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. p-toluen-sulf onsyre. Funksjonelt modifiserte karboksyderivater med formel lic, er eksempelvis tilsvarende eventuelle forestrede amiderte eller anhydridiserte karboksyforbindelser som tilsvarende laverealkoksykarbonyl-, eventuelt substituerte karbamoyl- eller halogenkarbonyl-, laverealkanoyloksykarbonyl-eller laverealkoksykarbonyloksykarbonyl-derivater.

Som egnede kondensasjonsmidler kommer det eksempelvis i betraktning sterke protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, halogenhydrogensyre, fosforsyre, sulfonsyrer,

som eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, eller karboksylsyrer som laverealkankarboksylsyrer eller anhydrider av mineralsyrer, som tislvarende anhydrider av fosforsyrer, karbonsyre eller svovelsyre, f. eks. f osf orpentakloridT'""' fosforoksyklorid, fosforpentoksyd, tionylklorid eller fosgen.

Omsetningen foregår på vanlig måte, hvis nødvendig, under oppvarming og i et inert oppløsriingsmiddel, som et halogenert hydrokarbon.

I en foretrukket fremgangsmåte kommer man til forbindelser med formel II, hvori X^og X2hver betyr oksy, idet for bindelser med formel Ila, hvori Y, betyr hydroksy, omsettes med syrehalogenider med formel lic, spesielt de tilsvarende syrehalogenider. Av de således oppnåelige forbindelser med formel Ild kan de med ammoniakk i nærvær av en syre som eddiksyre dannes de tilsvarende forbindelser med formel I.

Spesielt kommer man til forbindelser med formel II, hvori

X-^ betyr oksy og Y,^ betyr imino, idet en forbindelse med formel Ila, hvori Y^betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, i første rekke betyr halogen omsettes med en tilsvarende forbindelse med formel Ilb, hvori betyr karbamoyl under de ovenfor angitte reaksjonsbetingelser.

Spesielt kommer man til forbindelse med formel II, hvori

X-^ betyr imino og Y.^betyr okso, ved omsetning av en forbindelse med formel Ila, hvori Y^betyr amino, et salt og/ eller tautomer herav med en forbindelse med formel Ilb,

hvori Y2betyr anhydridisert karboksy i første rekke halogenkarbonyl under de angitte reaksjonsbetingelser.

Forbindelser med formel II, hvori X^ og X2betyr imino, er foretrukket oppnåelig når en forbindelse med formel Ila, hvori Y^betyr eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy,

i første rekke hydroksy, et salt herav og/eller tautomer herav omsettes med en forbindelse med formel Ilb, hvori Y2betyr amidino.

Utgangsstoffene med formel Ila, Ilb og lic er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.

Således lar eksempelvis forbindelser med formel Ila seg eksempelvis oppnå ved esterkondensasjon av forestrede syrer med formler R-^Cr^-COOH resp. R2-CH2-COOH med forestrede syrer med formlene R-^-COOH resp. R2-COOH, fortrinnsvis i nærvær av en base. Det resulterende a-metylen-keton med formel

bromeres eksempelvis og overføres således til en forbindelse med formel Ila resp. et salt f.eks. hydrohalogenid herav hvori Y-^betyr brom. Forbindelser med formel I eller salter herav kan videre fremstilles idet eksempelvis en forbindelse med formel

eller et salt herav reduseres til en forbindelse med formel I og hvis ønsket, overføres den ifølge fremgangsmåten oppnådde frie forbindelse med formel I til en annen fri forbindelse,

en ifølge fremgangsmåten oppnåelig fri forbindelse overføres til et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt over-føres til den fri forbindelse eller til et annet salt og hvis ønsket, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i dens komponenter.

Reduksjonen foregår etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således behandler man forbindelser med formel III eller

deres salter med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator eller med et ditionitt, f.eks. natriumditibnitt, eller med et fosforhalogenid, f.eks. fosfortriklorid. Som hydrogeneringskatalysator lar det seg eksempelvis anvende elementer fra den Vlll-bigruppe samt derivater herav som platina, palladium eller palladiumklorid, som eventuelt er trukket opp på et vanlig bæremateriale som aktivkull eller jordalkalimetallforbindelse, f.eks. bariumkarbonat, eller anvendes Raney-nikkel. Likeledes kan reduksjonen gjennom-

fores med et system av et egnet uedelt metall og protonsyre, eksempelvis med sink/iseddik.

Reduksjonen lar seg hvis nødvendig, gjennomføre under av-kjøling eller oppvarming, eksempelvis i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 150°C, i et inert oppløsningsmiddel som et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform, karbontetra-klorid eller klorbenzen eller en eter som dimetoksyetan, dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran og|eller under inertgass, f.eks. nitrogen.

Utgangsstoffene med formel III eller deres salter er oppnåelig på i og for seg kjent måte eksempelvis idet en forbindelse med formel

en tautomer eller et salt herav, omsettes med et aldehyd med formel R-^-A-C (=0)-H (Illb), eventuelt ved forhøyet temperatur og i nærvær av en syre som mineralsyre, f.eks. saltsyre, sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller karboksylsyre, f.eks. eddiksyre.

Forbindelser med formel I lar seg videre fremstille idet

i en forbindelse med formel

hvori R^' betyr en til R^overførbar rest, overføres restenR3<1>til resten R^ og hvis ønsket, overføres de ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelser med formel I til en annen fri forbindelse, en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres til et salt eller et ifølge fremgangs-

måten oppnådd salt overføres til en fri forbindelse eller til et annet salt, og hvis ønsket oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i dens komponenter.

Slike grupper 1 er eksempelvis ved hjelp av solvolyse eller oksydasjon til eventuelt forestret eller amidert karboksy R^overførbare grupper. Som solvolytisk til R^ overførbare grupper kommer av R^ forskjellig funksjonelt modifisert karboksy på tale, å nevnte er i første rekke cyano, anhydridisert karboksy som halogenkarbonyl, laverealkanoyloksykar-bonyl eller laverealkoksykarbonyloksykarbonyl, eventuelt substituert amidino som laverealkylamidino, eventuelt forestret tiokarboksy, som laverealkyltiokarbonyl, eventuelt forestret ditiokarboksy, eventuelt substituert tiokarbamoyl, som mono- eller dilaverealkyl-tiokarbamoyl, eventuelt forestret eller anhydridisert karboksimidoyl som laverealkoksy-eller halogeniminokarbonyl, eller ester som avleder seg fra ortomaursyreestre som trilaverealkoksy- eller trihalogen-metyl. Slike grupper kan ved hjelp av solvolyse, f.eks. hydrolyse eller alkoholyse, videre ammono- eller aminolyse, overføres i en rest R^.

Solvolysemidler er eksempelvis vann, til den ønskede forestrede karboksygruppe svarende alkohol, ammoniakk eller til den ønskede amiderter karboksygruppe svarende aminer.

Behandlingen med et tilsvarende solvolysemiddel gjennomføres eventuelt i nærvær av en syre eller base, eventuelt under avkjøling eller oppvarming eller hvis nødvendig, i et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel. Som syre egner det seg eksempelvis uorganiske eller organiske protonsyrer som mineralsyre, f.eks. svovelsyre eller halogenhydrogensyre som sulfonsyre, f.eks. laverealkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyre eller som karboksylsyrer som laverealkankarboksylsyrer. Som baser kan det eksempelvis anvendes hydroksyder som alkalimetallhydroksyder.

Således kan eksempelvis cyanogrupper, eventuelt forestret tiokarboksy, eventuelt forestret ditiokarboksy, eventuelt substituert tiokarbamoyl, eventuelt forestret eller anhydridisert karboksyimidoyl, eller fra ortomaursyre avledede rester ', hydrolyseres eventuelt i nærvær av en protonsyre til karboksy R^ , mens eksempelvis cyano, eventuelt S-forestret tiokarboksy eller anhydridisert karboksy '

kan alkoholiseres med en egnet alkohol, eventuelt i nærvær av en protonsyre til forestret karboksy R^- Amidert karboksy R^kan f.eks. også fås ved aminolyse resp. ved behandling med et egnet amin av cyano, idet det eksempelvis ar-beides i nærvær av en Lewis-syre som aluminiumklorid eller anhydridisert karboksy.

Videre til karboksy resp. forestret karboksy R^overførbare grupper er eksempelvis oksydativ til disse overførebare rester som eventuelt hydratisert resp. acetalisert formyl. Disse kan fortrinnsvis dannes in situ i løpet av oksydasjons-reaksjonen f.eks. av acylgruppen av en ot, e-umettet eller a,B-dihydroksylert alifatisk eller aralifatisk karboksylsyre, en eventuelt til hydroksygruppen forestret formylgruppe, eller settes i fri fra en av deres funksjonelle derivater, f.eks. en av deres acetaler, acylaler eller iminer. Acylgrupper av a,B-umettede eller a,B-dihydroksylerte karboksylsyrer er eksempelvis acylgrupper av a,B-umettede alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer f.eks. acryloyl, krotonyl eller acylgruppen av den eventuelt funksjonelt modifiserte fumar-eller maleinsyre, acylgrupper av a,B-umettede aralifatiske karboksylsyrer, f.eks. eventuelt substituert cinnamoyl eller acylgrupper av alifatiske a,B-dihydroksydikarboksylsyrer som av vinsyre eller monofunksjonelle karboksyderivater som estere eller amider av disse. Forestrede hydroksymetyl— grupper er f.eks. grupper forestret til hydroksygruppen med en mineralsyre, som en halogenhydrogensyre, f'..-eks. med klor-eller bromhydrogensyre eller med en karboksylsyre, f.eks. med eddiksyre eller en eventuelt substituert benzosyre. Ace-taliserte formylgrupper er eksempelvis formylgrupper acetalisert med laverealkanoler eller en laverealkandiol som dimetoksy-, dietoksy- eller etylendioksymetyl. Acylaliserte formylgrupper er f.eks. dilaverealkanoyloksymetyl- eller dihalogenmetylgrupper som diacetoksymetyl eller diklormetyl. Iminer av formylgrupper er eksempelvis eventuelt substituerte N-benzylimin eller N-(2-benzotiazolyl)-iminer av disse eller iminer med 3,4-di-tert-butyl-o-kinon. Videre oksyda-tivt til karboksygruppen overførbare rester er f.eks. eventuelt substituerte som i 5-stilling av en acetalisert formylgruppe som dietoksymetylholdig 2-furoylgrupper. Til forestrede karboksygrupper oksyderbare grupper er foretrede hydroksymetyl- eller dihydroksymetylgrupper som laverealkoksy-metyl- eller dilaverealkoksymetylgrupper.

Oksydasjonen av slike grupper R^' foregår på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved omsetning i et egnet oksydasjonsmiddel, eksempelvis i et inert oppløsningsmiddel som en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, et keton, f.eks. aceton, en eter, f.eks. tetrahydrofuran, en heterocyklisk aromat, f.eks. pyridin eller vann eller en blanding herav, hvis nød-vendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. på ca. 0°C

til ca. 150°C. Som oksydasjonsmidler kommer det eksempelvis på tale oksyderende overgangsmetallforbindelser for spesielt slike med elementer fra I, CI, VII eller VIII bigrupper.

Som eksempler skal nevnes: sølvforbindelser som sølvnitrat-, -oksyd eller -pikolinat, kromforbindelser som kromtrioksyd eller kaliumdikromat, manganforbindelser som kaliumferrat, tetrabutylammonium- eller benzyl(trietyl)ammoniumpermanganat. Ytterligere oksydasjonsmidler er eksempelvis egnede forbindelser med elementene fra 4. hovedgruppe som blydioksyd eller halogen-oksygen-forbindelser som natriumjodat eller kalium-perjodat.

Således fører eksempelvis oksydasjonen av hydroksymetyl resp. av med en laverealkanol foretret hydroksymetyl til karboksy resp. til med en laverealkanol forestret karboksy . Denne omsetning gjennomføres f.eks. fordelaktig med kaliumpermanganat i aceton eller vandig pyridin ved værelsestemperatur. Tilsvarende foregår oksydasjonen av eventuelt hydratisert formyl til karboksy R^, f.eks. med jod i en metanolisk kalium- hydroksydoppløsning. For oksydasjonen av acetalisert formyl til forestret karboksy R, anvendes som oksydasjonsmiddel spesielt brom- eller N-bromsuccinimid.

Utgangsstoffene med formel IV fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Eksempelvis går man ut fra et hydroksy-keton med formel

og omsetter dette med en forbindelse med formel R^'- A- Y^'

(IVb) eller et salt herav, hvori Y^' eventuelt betyr funksjonelt modifisert karboksy, resp. R^'-A-COOH, et funksjonelt derivat eller salt herav og ammoniakk i et inert oppløsnings-middel og under oppvarming in situ til forbindelsen med formel IV uten isolering av mellomprodukter.

I de ovenfor omtalte fremgangsmåter til fremstilling av f.eks. forbindelser med formel IV kan ammoniakk som man overveiende tilsetter i overskudd også anvendes i form av et ammoniakk-avgivende middel, idet frigjøringen foregår ved forhøyet temperatur og eventuelt under trykk. Som ammoniakk-avgiv-ende middel kommer det f.eks. på tale ammoniumsalter av laverealkankarboksylsyrer, fortrinnsvis ammoniumacetat, videre et egnet laverealkankarboksylsyreamid, spesielt formamid.

Aldehydet med formel R3-A-C(=0)-H (Illb) kan i ovennevnte fremgangsmåte for forbindelse med formel I frigjøres eksempelvis også under reaksjonsbetingelsene fra et oksazinderivat med formel

Forbindelsene med formel Ille lar seg eksempelvis fremstille idet man omsetter 2-metyl-2,4-pentandiol med et nitril med formel R^-A-CN i nærvær av svovelsyre. Det derved dannede tilsvarende substituerte dihydro-1,3-oksazin reduseres i en blanding av tetrahydrofuran og etanol ved -45°C og en pH-verdi på ca. 7 under innvirkning av natriumborhydrid til tetrahydro-1,3-oksazin med formel Ille.

En ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse kan på vanlig måte overføres i en annen forbindelse med formel I.

Således kan man ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med formel I omdanne fri og forestrede karboksygrupper R^

i hverandre.

En fri karboksylgruppe R^lar seg eksempelvis på vanlig måte forestre til en forestret karboksylgruppe R^eksempelvis ved behandling med et diazolaverealkan, dilaverealkyl-formamidacetal, alkylhalogenid eller trilaverealkyloksonium-, trilaverealkylkarboksonium- eller dilaverealkylkarbonium-salter som heksaklorantimonat eller heksafluorofosfat eller fremfor alt for omsetning med den tilsvarende alkohol eller et reaksjonsdyktig derivat som en karboksyl-, fosforsyrling-, svovelsyrling- eller karbonsyreester. F.eks. en lavere-alkankarboksylsyreester, trilaverealkylfosfit, dilavere-alkylsulfit eller pyrokarbonatet eller en mineralsyre- eller sulfonsyreester, f.eks. klor- eller bromhydrogensyre- eller svovelsyre-, benzensulfonsyre-, toluensulfonsyre- eller metansulfonsyreester av den tilsvarende alkohol eller et derav avledet olefin.

Omsetningen med den tilsvarende alkohol selv kan fortrinnsvis foregå i nærvær av en sur katalysator som en protonsyre, f.eks. av klor- eller bromhydrogen-, svovel-, fosfor-, bor-, benzensulfon- og/eller toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorid-eterat i et inert oppløsningsmiddel spesielt et overskudd av den anvendte alkohol og hvis nødven- dig i nærvær av et vannbindende middel og/eller under destillativ, f.eks. azeotrop fjerning av reaksjonsvannet og/eller ved forhøyet temperatur.

Omsetningen med et reaksjonsdyktig derivat av den tilsvarende alkohol kan gjennomføres på vanlig måte, idet det gås ut fra en karboksyl-, fosforsyrling-, svovelsyrling- eller karbonsyreester, eksempelvis i nærvær av en syrekatalysa-tor som en av de ovenfor nevnte i et inert oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. i benzen eller toluen eller et overskudd av det anvendte alkoholderivat eller av den tilsvarende alkohol. Idet det gås ut fra en mineralsyre- eller sulfonsyreester anvender man den syre som skal forestres fortrinnsvis i form av et salt, f.eks. av natrium-eller kaliumsaltet og arbeider hvis nødvendig, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som en uorganisk base f.eks. av natrium- eller kalium- eller kalsiumhydroksyd eller

-karbonat, eller en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks.

av trietylamin eller pyridin, og/eller i et inert oppløs-ningsmiddel som et av de ovenfor tertiære nitrogenbaser eller et polart oppløsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid og/eller ved forhøyet temperatur.

Reaksjonen med et dilaverealkyl-formamidacetal som dimetyl-formamidacetal foregår eventuelt under oppvarming, mens omsetningen med et alkylhalogenid gjennomføres i nærvær av en base som et amin, f.eks. trietylamin.

Omsetningen med et olefin kan eksempelvis foregå i nærvær av en sur katalysator, f.eks. en Lewis-syre som bortriflubrid, en sulfonsyre f.eks. av p-toluensulfonsyre eller fremfor alt av en basisk katalysator f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som en eter som dietyleter eller tetrahydrofuran.

De ovenfor omtalte omdannelser av fri til forestrede karboksylgrupper R^ kan imidlertid også gjenomføres således at man overfører en forbindelse med formel I, hvori R^betyr karboksyl i første rekke på vanlig måte til et reaksjonsdyktig derivat, eksempelvis ved hjelp av et halogenid av fosfor eller svovel, f.eks. ved hjelp av fosfortriklorid eller -bromid, fosforpentaklorid eller tionylklorid, til et syrehalogenid og ved omsetning av en tilsvarende alkohol til en reaktiv ester, dvs. ester med elektrontiltrekkende struktur s.om estere med fenol, tiofenol, p-nitrofenol eller cyanmetylalkohol og omsetter det dannede reaksjons-dyktige derivat deretter på vanlig måte f.eks. som nedenfor omtalt for omforestring resp. gjensidig omdannelse"av forestrede karboksylgrupper med en tilsvarende alkohol til den ønskede gruppe R^.

En forestret karboksylgruppe R^kan på vanlig måte overføres til en fri karboksylgruppe R^f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis en basisk eller surt middel som en sterk base, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.

En forestret karboksylgruppe R^kan på vanlig måte omforestres til en annen forestret karboksylgruppe R^f.eks. ved omsetning med et metallsalt av natrium- eller kaliumsalt av en tilsvarende alkohol eller med denne selv i nærvær av en katalysator eksempelvis en sterk base, f.eks. av natrium-eller kaliumhydroksyd eller en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller en organisk sulfonsyre, f.eks. av p-toluensulfonsyre eller en Lewis-syre, f.eks. av brotrifluorideterat.

Videre kan man overføre karboksy resp. reaksjonsdyktig funksjonelle karboksyderivater til en ønsket amidert form ved solvolyse med ammoniakk eller et primært resp. sekundært amin, idet også hydroksylaminet resp. hydraziner kan anvendes på vanlig måte under dehydratisering, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel. Som kondensasjonsmiddel anvendes fortrinnsvis baser, eksempelvis uorganiske baser som alkalimetall hydroksyder, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, organiske nitrogenbaser, som tert-aminer, fe.ks. pyridin, tributyl-

amin eller N-dimetylanilin eller tetrahalogensilaner som tetraklorsilan. Likeledes kan man ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med formel I, hvori R., betyr amidert karboksy etter i og for seg kjente metoder spalte amid-bindingen og således overføre karbamoylet til fritt karboksy. Her arbeider man i nærvær av en katalysator eksempelvis en base som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalisum-hydroksyd eller -karbonat, eller en syre som en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.

Inneholder minst en av substituentene R^, R2og R^som

ekstra substituenter hydroksy, så lar denne seg foretre på

i og for seg kjent måte. Omsetningen med en alkoholkompo-nent, f.eks. med en laverealkanol som etanol, i nærvær av syrer, f.eks. mineralsyre som svovelsyre, eller av dehydra-tiseringsmidler som dicykloheksylkarbodiimid, fører til laverealkoksy. Fenoler resp. deres salter lar seg overføre i tilsvarende laverealkylfenyletere eller arylfenyletere f.eks. i nærvær av baser som alkalimetallhydroksyder eller

-karbonater f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat,

ved hjelp av dilaverealkylsulfater, diazaolaverealkaner eller alkyl- resp. arylhalogenider. Omvendt kan man spalte etere til alkoholer. Således oppstår f.eks. av alkoksyaryl-forbindelser aromatiske alkoholer, idet man gjennomfører eterspaltningen ved hjelp av syrer som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, som bromhydrogensyre eller som Lewis-syre, f.eks. halogenider av elementene fra 3. hovedgruppe som bortribromid eller ved hjelp av baser f.eks. laverealkyl-aminer som metylamin.

Videre lar hydroksy seg omdanne til laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med en ønsket laverealkankarboksylsyre som eddiksyre eller et reaksjonsdyktig derivat herav, eksempelvis i nærvær av en syre som en protonsyre f.eks. klor-,

bromhydrogen-, svovel-, fosfor- eller en benzensulfonsyre,

i nærvær av en Lewis-syre f.eks. av bortrifluorideterat eller i nærvær av et vannbindende middel. Omvendt kan forestret hydroksy, f.eks. ved basekatalyse solvolyseres til hydroksy.

Dannede fri forbindelser med formel I kan på i og for seg kjent måte overføres til salter. Hydroksyholdige grupper resp. R2samt karboksy R^ omdannes tilsvarende baser som alkalimetallhydroksyder i de innledningsvis oppførte salter med baser eller ved behandling med en som ovenfor oppført syreaddisjonssaltdannende syre til syreaddisjonssalter.

Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til

de fri forbindelser f.eks. ved behandling med et surt reagens som en mineralsyre resp. en base, f.eks. alkali-hydroksyd.

På grunn av det snevre forhold mellom forbindelsen i fri form eller i form av deres salter er det i foregående og følgende med fri forbindelser og deres salter også eventuelt også

de tilsvarende salter resp. den fri forbindelse.

Forbindelsene kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge i form en av de mulige isomerer eller som blandinger av disse.

Forbindelsene innbefatter deres salter kan også fås i form

av deres hydrater eller inneslutte andre til kry s tal li---sering anvendte oppløsningsmidler.

Forbindelsene kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeids-måte foreligge i form av en av de mulige isomerer eller som blandinger av disse, f.eks. alt etter antall av asymmetriske karbonatomer som rene optiske isomerer, som antipoder eller som isomerblandinger som racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger, videre som tautomere.

Dannede diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene på kjent måte oppdeles i de rene isomerer, diastereomerer eller racemater eksempelvis ved kromatografi og/eller frak-sjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder spalte ved optisk antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering av et optisk aktivt oppløsnings-middel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av et surt sluttstoff med en med den racemiske syre saltdannende optisk aktiv base og atskillelse- av de på"denne måte dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter spaltes i de diastereomere, hvorav anti-podene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder .

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende trinn eller anvender utgangsstoffet i form av et salt eller spesielt danner det under reaksjonsbetingelsene.

Utgangsstoffene med formel II, III og IV som spesielt ble utviklet for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fremgangsmåtene til deres fremstilling samt deres anvendelse omfattes også av oppfinnelsen.

Ved de farmasøytiske preparater som minst inneholder et virksomt stoff eller et farmasøytisk anvendbart salt herav, dreier det seg fortrinnsvis om slike til topisk anvendelse på varmblodsdyr, idet det farmakologisk virksomme stoff er inneholdt alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bæremateriale. Den daglige dosering av det virksomme stoff avhenger av alderen av den individuelle tilstand samt av applikasjonsmåten. Tilsvarende midler med et konsentrasjons-område fra ca. 1 til ca. 10% vekt/vekt, f.eks. i form av kremer, salver eller oppløsninger, kan eksempelvis applise-

res 2-3 ganger daglig.

Som topisk anvendbare farmasøytiske preparater kommer det

i første rekke på tale kremer, salver, pastaer, skum, tinkturer eller oppløsninger som inneholder fra ca. 0,1 til ca. 10% av det virksomme stoff.

Kremer er olje-i-vann-emulsjoner som har mer enn 50% vann. Som oljeaktig grunnlag anvender man i første rekke fettalkoholer f.eks. lauryl-, cetyl- eller stearylalkohol, fettsyre, f.eks. palmitin- eller stearinsyre, flytende til faste vokser, f.eks. isopropylmyristat, ullvoks eller bivoks og/eller hydrokarboner f.eks. vaseliner (Petrolatum) eller parafinolje. Som emulgatorer kommer det på tale over-flateaktive stoffer med overveiende hydrofile egenskaper som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer f.eks. fettsyreestere av polyalkoholer eller etylenoksydaddukter herav som poly-glyserolfettsyreestere eller polyoksyetylenfettsyreestere (Tweens), videre polyoksyetylenfettalkoholetere eller -fettsyreestere eller tilsvarende ioniske emulgatorer som alkalimetallsalter av fettalkoholsulfater, f.eks. natrium-laurylsulfat, natriumcetylsulfat eller natriumstearylsulfat, som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer f.eks. cetylalkohol eller stearylalkohol. Tilsetninger til vannfasen er blant annet midler som hindrer kremenes uttørkning f.eks. polyalkoholer som glyserol, sorbit, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, luktstoffer, etc.

Salver er vann-i-ol je-emuls joner som inneholder inntii;"70%, fortrinnsvis imidlertid fra ca. 20% til ca. 50% vann eller vandige faser. Som fettfaser kommer det i første rekke på tale hydrokarboner, f.eks. vaseliner, parafinolje og/eller hårdparafiner som for forbedring av vannbindeevnen fortrinnsvis inneholder egnede hydroksyforbindelser som fettalkoholer eller estere herav, f.eks. cetylalkohol eller ullvoksalkoho-ler resp. ullvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile stof fer som sorbitanfettsyreestere (Spans), f.eks. sorbitanoleat og/eller sorbitanisostearat. Tilsetninger til vannfasen er blant annet fuktighetsholdige midler, som polyalkoholer, f.eks. glyserol, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol samt konserveringsmiddel, luktstoffer etc.

Fettsalver er vannfrie og inneholder som grunnlag spesielt hydrokarbon, f.eks. parafin, vaselin og/eller flytende parafin, videre naturlige eller partialsyntetisk fett, f.eks. kokosfettsyretriglyserid eller fortrinnsvis herdede oljer, f.eks. hydrogenert jordnøtt- eller ricinusolje, videre fettsyrepartialestere av glyserol, f.eks. glyserolmono- og

-distearat, samt f.eks. de i forbindelse med salvene nevnte

■vannopptaksevneøkende fettalkoholer, emulgatorer og/eller tilsetninger.

Pastaer er kremer og salver med sekretabsorberende pudder-bestanddeler som metalloksyder, f.eks. titanoksyd eller sink-oksyd, videre talkum og/eller aluminiumsilikater som har den oppgave å binde tilstedeværende fuktighet eller sekreter.

Skum administreres f.eks. fra trykkbeholdere og er i aerosol-form foreliggende flytende olje-i-vann-emulsjoner, idet halogenerte hydrokarboner som klorfluorlaverealkaner, f.eks. diklordifluormetan og diklortetrafluoretan anvendes som drivmiddel. Som oljefase anvender man blant annet hydrokarboner f.eks. parafinolje, fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fettsyreestere, f.eks. isopropylmyristat og/eller andre vokser. Som emulgator anvender man blant annet blandinger av slike med overveiende hydrofile egenskaper som polyoksy-etylen-sorbitan-fettsyreestere (Tweens), og slike med overveiende lipofile egenskaper, som sorbitan-fettsyreestere (Spans). Dertil kommer de vanlige tilsetninger som konserveringsmidler etc.

Tinkturer og oppløsninger har for det meste et vandig-etano-lisk grunnlag som blant annet polyalkoholer, fe.ks. glyserol, glykoler og/eller polyetylenglykol som fuktigholdemiddel til nedsetning av fordampning og tilbakefettende stoffer som fettsyreestere med lavere polyetylenglykoler f.eks. i vandig blanding oppløselig, lipofile stoffer som erstatning for de fra huden med etanolen fjernede fettstoffer og tilsettes hvis nødvendig, andre hjelpe- og tilsetningsmidler.

Fremstilling av de topisk anvendbare farmasøytiske preparater foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppløs-ning eller suspendering av det virksomme stoff i grunnlaget eller i en del derav, hvis nødvendig. Ved forarbeidelse av det virksomme stoff som oppløsning, oppløses dette vanligvis før emulgeringen i en av de to faser ved forarbeidelse som suspensjon blandes det etter emulgering med en del av grunnlaget og deretter tilsettes resten til formuleringen.

Oppfinnelsen skal beskrives nærmere ved hjelp av noen eksempler hvor temperaturen er angitt i Celsius-grader.

Eksempel 1

En oppløsning av 39,0 g 1-fenyl-2-(3-pyridyl)-glyoksal (ny-destillert) i 500 ml metanol blandes under omrøring ved 0°C porsjonsvis i løpet av 5 timer med 2,5 g natriumborhydrid. Etter - avsluttet tilsetning omrøres blandingen ennå 2 timer

ved 0°C, hensettes 15 timer ved 0°C og blandes deretter med 200 ml 2N saltsyre. Man inndamper suspensjonen under nedsatt trykk til tørrhet, blander residuet med is og innstiller alkalisk ved tilsetning av 2N natriumkarbonatoppløs-ning. Den vandige suspensjon ekstraheres tre ganger med hver gang 200 ml etylacetat. De forenede etylacetatoppfløs-ninger vaskes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under- nedsett trykk ved 40°C. Residuet, en brun olje, kromatograferes på 500 g kiselgel. Fraksjonene 1 og 2 eluert med hver 1000 ml toluenetylacetat (1:1), inneholder utgangsstoffet (1-fenyl-2-(3-pyridyl)glyoksal). Fraksjonene 3 og 4 eluert med hver gang 1000 ml toluen-etylacetat (1:1), forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet krystalliseres fra eter-petroleter. a-hydroksy-

benzyl-(3-pyridyl)-ketonet smelter ved 109-111°C. Fraksjonene 5 og 6 eluert med hver gang 1000 ml toluen-etylacetat (1:1) kasseres. Fraksjonene 7-14 eluert med hver gang 1000 ml toluen-etylacetat (40:60), forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet krystalliserer man fra eter-petroleter. a-hydroksy-fenyl-[(3-pyridyl)-metyl]-keton smelter ved 93-95°C.

Eksempel 2

En blanding av 6,0 g a-hydroksy-[(3-pyridyl)-metyl]-keton

og 1 ml trietylamin i 80 ml vannfri benzen blandes under omrøring og innføring av nitrogen ved 10°C med en oppløsning av 6,0 g dimetyl-malonsyre-mono-etylester-klorid i 30 ml vannfri benzen i løpet av 20 minutter, omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, blandes med 30 ml etylacetat og 90 ml vann og omrøres igjen en time ved værelsestemperatur. Man atskiller den vandige fase og vasker den to ganger med hver gang 20 ml etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med 20 ml mettet koksaltoppløsning, 30 ml 2N kaliumbikarbonat og igjen 30 ml mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet, en olje, kromatograferes på 200 g kiselgel. Fraksjonene 1 til 2 eluert med hver gang 200 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 3 til 9 eluert med kloroform-metanol (99:1) forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet, dimetyl-malonsyre-monoetylester-[a-benzoyl-(3-pyridyl-metyl)-ester]foreligger som olje.

Analogt fås: metyl-malonsyre-mono-etylester-[a-benzoyl-(3-pyridyl-metyl)-ester (olje) når det gås ut fra a-hydroksy-fenyl-[(3-pyridyl)-metyl]-keton og metylmalonsyre-mono-etylester-klorid.

Malonsyre-mono-etylester-[a-benzoyl-(3-pyridyl-metyl)-ester (olje) når det gås ut fra

a-hydroksy-fenyl-[(3-pyridyl)-metyl]-keton og malonsyre-mono-etylester-klorid.

Eksempel 3

En blanding av 3,1 g dimetylmalonsyre-mono-etylester-[a-ben-zoyl- (3-pyridyl-metyl)-ester, 2,4 g ammoniumacetat og 24

ml iseddik blandes under omrøring i 2 timer ved en badtemperatur på 140°C. Man avkjøler hele reaksjonsblandingen på

100 ml isvann og innstiller med konsentrert vandig ammoniakk-oppløsning på pH 8,0. Man ekstraherer tre ganger med hver gang 70 ml etylacetat og vasker etylacetatekstraktene to ganger med hver gang 20 ml. De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 100 g silikagel. Fraksjonene 1-7 eluert med hver gang 100 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 8 og 9 eluert med hver gang 100 ml kloroform forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet, en olje, utdrives med petroleter. De utskilte krystaller frafiltreres og ettervaskes med kald petroleter. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester smelter ved 70-71°C.

Analogt fås: 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester (olje),

NMR (CDC13): 8,85 "(s, br, H-2'), 8,56 (d, br, H-6'), 7,87 (dt, H-4'), 7,64 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (øvrige aromatiske H), 7,18 (dd, H-5'), 4,03 (q, 'CH-CH3), 1,70 (d, CH3CH), idet det gås ut fra metyl-malonsyre-mono-etylester-[a-benzoyl-(3-pyridyl-metyl)-ester.

2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyreetylester (olje),

NMR (CDC13): 8,85 (s, br, H-2'), 8,56 (d, br, H-6'),

7,87 (dt, H-4'), 7,64 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (øvrige aromatiske H), 7,18 (dd, H-5'), 3,92 (s, C|2,CO),

idet det gås ut fra malonsyre-mono-etylester-[a-benzoyl-(3-pyridyl-metyl)-ester.

Eksempel 4

En oppløsning av 1,6 g 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2- yl]-2-metyl-propionsyreetylester i 20 ml metylenklorid blandes under omrøring ved 0°C dråpevis med en oppløsning av 1,0 g m-klorperbenzosyre i 20 ml metylenklorid. Blandingen omrøres 2 timer ved 0°C, blandes igjen med 0,1 g m-klorpenbenzosyre og omrøres 30 minutter ved 0°C. Blandingen vaskes to ganger med hver gang 10 ml 2N kaliumbikar-bonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet, en olje, kromatograferes på 40 g kiselgel. Fraksjonene 1-3 eluert med hver gang 50 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 4-11 eluert med hver gang 50 ml kloroform forenes og inndampes til tørr-het under nedsatt trykk. Residuet, 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3- pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester foreligger som olje.

NMR (CDC13): 8,39 (t, H-2'), 8,03 (dt, H-6'), 7,10 (dd, H-5"), 7,2-7,6 (m, øvrige aromatiske H), d,65 (s, ifølge CH3).

Analogt fås: 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propiønsyre-etylester (olje), idet det gås ut fra 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester.

2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyre-etylester (olje), idet det gås ut fra

2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyre-etylester.

Eksempel 5

En oppløsning av 2,1 g 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester i 10 ml metanol blandes under omrøring med 7,2 ml IN natronlut. Oppløs-ningen omrøres 5 timer ved værelsestemperatur og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet oppløser man i 50 ml vann og ekstraherer den vandige oppløsning med 20 ml metylenklorid. Deretter atskilles den vandige fase og innstilles med 2N saltsyre nøyaktig på pH 4,0. Suspensjonen omrøres 5 minutter ved' 0°C og frafiltreres. 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre smelter ved 136-137°C.

Analogt fås: 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyre av 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester.

2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyre idet det gås ut fra

2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyreetyl-ester.

2-[ 4- fenyl- 5-( 3- pyridyl)- oksazol- 2- yl]- 2- metyl- propionsyre, smeltepunkt 111-112°C (fra metanol), idet det gås ut fra 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metylpropionsyre-etylester.

Eksempel 6

I en suspensjon av 11,3 g a-oksimobenzyl-(3-pyridyl)-keton

og 12,2 g 2-(2,2-dimetyl-karbetoksymetyl)-4,6,6-trimetyl-2,3,5,6-tetrahydro-l,3-oksim i 300 ml iseddik innføres uten å avkjøles og under god omrøring saltsyregass. Temperaturen øker derved til 45°C og det oppstår en klar oppløsning.

Inn i oppløsningen føres ved 115°C i løpet av 30 minutter saltsyregass, deretter oppvarmes oppløsningen i 15 timer ved 115°C avkjøles og inndampes under nedsatt trykk ved 50°C til tørrhet. Residuet oppløses i 300 ml vann. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk med konsentrert vandig ammoniakk- oppløsning og de utskilte krystaller oppløses med 300 ml etylacetat-metylenklorid (1:1). Den organiske fase vaskes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet krystalliseres fra metanol-eter. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-(3-oksido-oksazol)-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester smelter ved 195-210°C.

Analogt fås: 2-[4-fenyl-5-(3-pyrido)-(3-oksido-oksazol)-2-yl]-propionsyreetylester, når det gås ut fra a-oksimo-benzyl-(3-pyridyl)-keton og 2-(2-metyl-karbetoksymetyl)-4,4,6-trimetyl-2,3,5,6-tetrahydro-1,3-oksazin,

2-[4-fenyl-5-(3-pyrido)-(3-oksido-oksazol)-2-yl]-eddiksyre-etylester, når det gås ut fra a-oksimo-benzyl-(3-pyridyl)-keton og 2-(karbetoksymetyl)-4,4,6-trimetyl-2,3,5,6-tetra-hydro-1,3-oksazin.

Eksempel 7

En oppløsning av 1,2 g 2-[4-fenyl-5-(3-pyrido)-(3-oksido-oksazol)-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester i 10 ml iseddik blandes ved 10°C under omrøring porsjonsvis med 1,2 g sink-støv. Etter avsluttet tilsetning tilsettes dessuten 0,05

ml konsentrert saltsyre. Man oppvarmer blandingen en time ved 90°C, avkjøler, filtrerer og ettervasker med 5 ml iseddik. Filtratet inndampes under nedsatt trykk ved 50°C til tørrhet. Residuet oppløses i 20 ml vann. Den vandige oppløsning innstilles alkalisk med vandig konsentrert ammoniakkoppløsning. Suspensjonen ekstraheres tre ganger med hver gang 3 0 ml etylacetat. Man vasker de forenede organiske faser med 10 ml vann, tørker dem over magnesiumsulf at og inndamper dem<r>~under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 80

g silikagel. Fraksjonene 1-5 eluert med hver gang 50 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 6-9 eluert med hver gang 50 ml kloroform forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet krystalliserer etter utdrivning med petroleter. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester smelter ved 70-71°C.

Eksempel 8

En blanding av 3,6 g a-brom-benzyl-(3-pyridyl)-keton, 1,7

g dimetylmalonsyre-mono-etylester-mono-amid og 1,3 g kolli-din i 100 ml xylen oppvarmes 15 timer ved 120-130°C, idet det dannede vann atskilles med en vannutskiller. Deretter inndampes reaksjonsblandingen under nedsatt trykk til tørr-het. Residuet blandes med 30 ml vann og konsentrert vandig ammoniakkoppløsning og ekstraheres tre ganger med hver gang 40 ml etylacetat. De forenede etylacetatoppløsninger vaskes med 20 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet kromatograferes på 80 g silikagel. Fraksjonene 1-3 eluert med hver gang 100 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 4-6 eluert med hver gang 100 ml kloroform inneholder 2-[4-fenyl-4-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester. De forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet utdrives med petroleter og de utskilte krystaller frafiltreres. Smeltepunkt 70-71°C.

Eksempel 9

En blanding av 3,56 g a-brom-benzyl-(3-pyridyl)-keton-hydro-bromid og 3,66 g dimetyl-malonsyre-monoetylester-natriumsalt i 100 ml vandig etanol oppvarmes under omrøring til tilbake-løp. Etter tilsetning av 1 ml konsentrert svovelsyre, omrøres oppløsningen en time under tilbakeløp og 15 timer ved 50°C. Man avkjøler og inndamper under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet en olje, kromatograferes på 250 g silikagel. Fraksjonene 1-5 eluert med hver gang 300 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 6-8 elueres med hver gang 300 ml kloroform, forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet, dimetyl-malonsyre-mono-etylester-[a-nikotinoyl-benzyl]-ester foreligger som ol j-e.

Analogt fås: metyl-malonsyre-mono-etylester-[a-nikotinoyl-benzyl]-ester (olje), når det gås ut fra a-brom-benzyl-(3-pyridyl)-keton-hydrobromid og metyl-malonsyre-mono-etylester-natriumsalt. Malonsyre-mono-etylester- [ a-nikotinoyl-benzyl]-ester (olje), idet det gås ut fra a-brom-benzyl-(3-pyridyl)-ketonhydro-bromid og malonsyre-mono-etylester-natriumsalt.

Eksempel 10

En blanding av 6,5 g dimetyl-malonsyre-mono-etylester-[a-nikotinoyl-benzyl]-ester, 4,8 g ammoniumacetat og 50 ml iseddik blandes under omrøring 2 timer ved en badtemperatur på 140°C. Det avkjøles, reaksjonsblandingen helles på 400 ml isvann og innstilles med konsentrert vandig ammoniakkopp-løsning på pH 8,0. Det ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml etylacetat og etylacetatekstraktene vaskes to ganger med hver gang 30 ml mettet koksaltoppløsning. De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 300 g silikagel. Fraksjon 1 eluert med 300 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 2-4 eluert med hver gang 300 ml kloroform forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet utdrives med petroleter. De utskilte krystaller frafiltreres og ettervaskes med kald petroleter. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyreetylester smelter ved 70-71°C.

Fraksjonene 5-10 eluert med hver gang 300 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 11-15, eluert med hver gang 300 ml kloroform forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet, 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyreetylester krystalliseres ved utdrivning med kald petrolester. Smeltepunkt 41-42°C.

Analogt fås: 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester (olje) og 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester (olje), idet det gås Ut fra metyl-malonsyre-mono-etylester-[a-nikotinoyl-benzyl]-ester.

2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyreetylester (olje) og 2-[4-(3-pyridyl-5-fenyl-oksazol-2-yl]-eddiksyre-

etylester (olje) idet det gås ut fra malonsyre-mono-etylester-[a-nikotinoyl-benzyl)-ester.

2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester, olje.

NMR (CDC13): 8,85 (s, br. H-2'), 8,56 (d, br, H-6'),

7,87 (dt, H-4'), 7,64 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (øvrige aromatiske H), 7,18 (dd, H-5'), 1,75 (s, iflg. CH3) og

2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester, olje,

NMR (CDC13): 8,90 (s, br, H-2'), 8,57 (d, br. H-6'), 8,00 (dt, H-4'), 7,55 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (m, øvrige aromatiske H), 7,32.(dd, H-5'), 1,73 (s, iflg. CH3),

idet det gås ut fra malonsyre-mono-tert-butylester-[a-niko-tinoyl-benzyl ]-ester.

Eksempel 11

Analogt eksempel 4 fås: 2-[4-(1-oksido-3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester (olje), idet det gås ut fra 2-[4-(3-pyridyl )-5-fenyl-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester. Smeltepunkt 85-90°C (eter-protroleter).

2-[4-(1-oksido-3-pyridy1)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester, idet det gås ut fra 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester.

2-[4-(1-oksido-3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-eddiksyreetyl-ester, idet det gås ut fra 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-eddiksyreetylester.

2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metylpro-pionsyre-tert-butyles ter , olje, NMR (CDC13): 8,39 (t, H-2'), 8,03 (dt, H-6'), 7,10 (dd, H-5'), 7,2-7,6 (m, øvrige aromatiske H), 1,65 (s, iflg. CH3), idet det gås ut fra 2-(4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-

tert-butylester,

2-[4-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester, olje, idet det gås ut fra

2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester.

Eksempel 12

En oppløsning av 6,2 g a-aminobenzyl-(3-pyridyl)-keton i 100 ml vannfri tetrahydrofuran blandes under omrøring og innføring av nitrogengass med 8,8 g dimetyl-malonsyre-monoetylester-klorid og 7,2 ml N,N-diisopropyl-etylamin. Blandingen om-røres 15 timer og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 500 g silikagel. Fraksjonene 1-6 eluert med hver gang 400 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 7-10 eluert med hver gang 400 ml kloroform forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. N-[a-(3-pyridyl)-fenacyl]-dimetyl-malonsyre-mono-etylester-mono-amid, olje.

Analogt fås: N-[a-(3-pyridyl)-fenacyl]-metylmalonsyre-mono-etylester-mono-amid (olje), idet det gås ut fra a-amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton og metyl-malonsyre-mono-etylester-klorid.

N-[a-(3pyridyl)-fenacyl]-malonsyre-mono-etylester-mono-amid, gående ut fra a-amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton og malonsyre-mono-etylester-klorid.

Eksempel 13

En oppløsning av 2,1 g N-[a-(3-pyridyl)-fenacyl]-dimetyl-malonsyre-mono-etylester-mono-amid i 40 ml fosforoksyklorid oppvarmes 4 timer under tilbakeløp. Man avkjøler og heller blandingen på is. - Den utskilte olje ekstraheres med 100

ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ekstraheres to ganger med hver gang 20 ml vann, to ganger med hver gang 20 IN natriumkarbonatoppløsning og igjen med 20 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet kromatograferes på 70 g silikagel. Fraksjonene 1-5 eluert med hver gang 80 ml kloroform kasseres. Fraksjonene

6-8, eluert med hver gang 80 ml kloroform forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet utdrives med petroleter, idet det krystalliserer 2-[4-fenyl ]-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester. Smeltepunkt 70-71°C.

Analogt fremstilles: 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-propionsyreetylester (olje), gående ut fra N-[a-(3-pyridyl)-fenacylj-metyl-malonsyre-mono-etylester-mono-amid. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyreetylester .(olje), gående ut fra N-[a-(3-pyridyl)-fenacylj-malonsyre-mono-etylester-monoamid. a-amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton kan fremstilles på følgende måte: 10,8 g benzyl-(3-pyridyl)-keton omrøres sammen med 40 ml pyridin og en oppløsning av 8 g hydroksylaminhydroklorid i 15 ml pyridin i 6 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen helles på is/vann og etteromrøres 15 minutter. De utfelte krystaller frasuges, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum. Man får benzyl-(3-pyridyl)-keton-oksim av smeltepunkt 122-126°C.

Til en ved -10°C omrørt oppløsning av 8,5 g benzyl-(3-pyridyl)-keton-oksim i 20 ml pyridin dryppes i løpet av 5 minutter en oppløsning av 7,7 g p-toluensulfoklorid i 15 ml pyridin. Reaksjonsblandingen oppbevares 24 timer i isskap og helles deretter på is/vann. Etter noen omrøring og utdrivnitig-stivner den utfelte olje til krystaller. Disse frasuges og vaskes med vann og tørkes i høyvakuum. Man får benzyl-(3-pyridyl)-keton-oksim-p-toluensulfonsyreester som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.

11,6 g rå benzyl-(3-pyridyl)-keton-oksim-p-toluensulfoester suspenderes i 90 ml absolutt etanol. Deretter tildryppes ved 0<b>C under omrøring oppløsningen av 3,7 g kalium-tert-

butylat i 30 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen omrøres 2 timer ved 0°C. Suspensjonen frasuges og filtratet som inneholder det ønskede a-amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton inndampes under nedsatt trykk til tørrhet.

Eksempel 14

En salve'inneholdende 5% 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester kan fremstilles som følger:

Sammensetning:

Fettstoffene og emulgatoren sammensmeltes. Konserverings-midlet oppløses i vann og oppløsningen inemulgeres i fettsmelten ved forhøyet temperatur. Etter avkjøling innarbeides en suspensjon av det virksomme stoff i en del av fettsmelten i emulsjonen.

Eksempel 15

En krem, inneholdende 10% 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester kan fremstilles som følger:

Sammensetning:

Akrylsyrepolymerisatet suspenderes i en blanding av avmine-ralisert vann og 1,2-propylenglykol. Under omrøring tilsettes derpå trietanolamin, hvorved det fås et slim. En blanding av isopropylpalmitat, cetylpalmitat, silikonolje, sor-bitanmonostearat og polysorbat oppvarmes til ca. 75°C og innarbeides under omrøring i det likeledes til ca. 75°C oppvarmede slim. Det til værelsestemperatur avkjølte krem-grunnlag anvendes derpå til fremstilling av et konsentrat med det virksomme stoff. Konsentratet homogeniseres ved hjelp av en gjennomgangshomogenisator og deretter tilsettes porsjonsvis til grunnlaget.

Eksempel 16

En krem inneholdende 5% 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester kan fås som følger:

Sammensetning

Cetylalkohol, cetylpalmitat, triglyseridblandingen, stearinsyre og glyserinstearat sammensmeltes. Den mikrokrystallinske cellulose dispergeres i en del av vannet. I den resterende vanndel oppløses cetomakrogol og propylenglykol samt slimet blandes hertil. Fettfasen settes deretter under omrøring til vannfasen og kaldrøres. Endelig utdrives det virksomme stoff med en del av grunnlaget og derpå innarbeides det utdrevne i resten av kremen.

Eksempel 17

En transparent hydrogel inneholdende 5% 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester fremstilles som følger:

Sammensetning:

Hydroksypropyl-metylcellulosen svelles i vann. Det virksomme stoff oppløses i en blanding av isopropanol og propylenglykol. Deretter blandes den virksomme stoffoppløsning med et svellet cellulose derivat og hvis ønsket, blandes med luktstoffer (0,1%).

Eksempel 18

En transparent hydrogel inneholdende 5% 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester fremstilles som følger:

Sammensetning:

Akrylsyrepolymerisatet og vann dispergeres og nøytraliseres med trietanolamin. Det virksomme stoff oppløses i en blanding av isopropanol og propylenglykol. Deretter blandes den virksomme stoffoppløsning med gelen, idet hvis ønsket,

kan tilsettes luktstoff (0,1%).

Eksempel 19

En skumspray inneholdende 1% 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre kan fremstilles som følger:

Sammensetning:

Cetylalkohol, parafinolje, isopropylmyristat, cetomakrogol og sorbitansterat sammensmeltes. Metyl- og propylparaben oppløses i varmt vann. Smeiten og oppløsningen blandes deretter. Det virksomme stoff suspendert i propylenglykol, innarbeides i grunnlaget. Deretter tilføres chemoderm og kompletteres med vann til sluttvekten.

Fylling:

20 ml av blandingen ifylles en aluminiumblokkboks. Boksen utstyres med en ventil og drivgassen innfylles under trykk.

Eksempel 20

En blanding av 4,0 g a-hydroksyfenyl-[(3-pyridyl)-metyl]-keton og 0,6 ml trietylamin i 70 ml vannfri benzen blandes under omrøring og innføring av nitrogen ved 10°C med en oppløsning av 3,7 g 2-etoksymetyl-2-metyl-propionsyreklorid i 20 ml vannfri benzen i løpet av 20 minutter. Deretter omrøres blandingen i løpet av 3 timer ved værelsestemperatur, blandes med 30 ml etylacetat og 60 ml vann og omrøres ennå

en time ved værelsestemperatur. Man adskiller den vandige fase og vasker den to ganger med hver gang 20 ml etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med 20 ml mettet koksalt-oppløsning, 20 ml 2N kaliumbikarbonatoppløsning og igjen 20

ml mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet (2-etoksymetyl-2-metyl-propionsyre-[a-benzoyl-(3-pyridy1-metyl) ]-ester, (olje), oppløses i 40 ml iseddik tilsettes 4,1 g ammoniumacetat og blandingen oppvarmes under omrøring i 2 timer ved en badtemperatur på 140°C. Man avkjøler, heller reaksjonsblandingen på 150 ml isvann og innstiller med konsentrert vandig ammo-niakkoppløsning på pH 8,0. Det ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml etylacetat og etylacetatekstraktene vaskes to ganger med hver gang 20 ml vann. De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 150 g silikagel. Fraksjonene 1-5 eluert med hver gang 150 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 6-9 eluert med hver gang 150 ml kloroform forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet, 2-[4-(fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-l-etoksy-propan foreligger som olje.

Eksempel 21

En oppløsning av 2,0 g (2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-l-etoksy-propan i 40 ml acton og 12 ml vann blandes ved værelsestemperatur under kraftig omrøring porsjonsvis med kaliumpermanganat, inntil det ikke mer er iakt-tatt noen avfargning. Deretter omrøres blandingen 10 timer ved værelsestemperatur og frafiltreres deretter. Man inndamper filtratet under 11 torr ved 50°C til tørrhet. Residuet blandes med 150 ml isvann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet kromatograferes på 70 g silikagel. Fraksjonene 1-3 eluert med hver gang 50 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 4-8 eluert med hver gang 50 ml kloroform forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet utdriver man kald petroleter. Etter henstand natten over frafiltreres de utskilte krystaller. 2-[ 4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyreetylester smelter ved 70-71°C.

Eksempel 22

En blanding av 1,0 g 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)oksazol-2-yl ]-2-metylpropionsyre, 0,6 g trietylenglykol-monometyleter og 40 mg 4-dimetylaminopyridin i 30 ml metylenklorid blandes ved værelsestemperatur under god omrøring og innføring av nitrogen med 0,7 g dicykloheksylkarbodiimid. Man omrører 48 timer ved værelsestemperatur, tilsetter 40 ml toluen og frafiltrerer. Filtratet inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet oppløser man i 20 ml metylenklorid. Mety-lenkloridoppløsningen vaskes med 5 ml 0,IN natriumkarbonat-oppløsning og 5 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy ]-etylester foreligger som olje.

NMR (CDC13): 8,85 (s, br, H-2'), 8,56 (d, br, H-6'), 7,87 (dt, H-4'), 7,64 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (øvrige aromatiske H), 7,18 (dd, H-5'), 1,75 (s, iflg. CH3) .

Analogt fås: 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-etylester folje), NMR (CDC13): 8,39 (t, H-2'), 8,03 (dt, H-6'), 7,10 (dd, H-5<1>), 7,2-7,6 (m, øvrige aromatiske H), 1,65 (s, iflg. CH3), og

2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]-etylester, (olje),

NMR (CDC13): 8,39 (t, H-2'), 8,03 (dt, H-6'), 7,10 (dd,

H-5<1>), 7,2-7,6 (m, øvrige aromatiske H), 1,65 (s, iflg. CH3) ,

idet det gås ut fra 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl]-2-metylpropionsyre og trietylenglykol-monometyleter resp. trietylenglykol.

2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-2[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]-etylester (olje),

NMR (CDC13): 8,85 (s, br, H-2'), 8,56 (d, br, H-6'), 7,87 (dt, H-4'), 7,64 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (øvrige aromatiske H), 7,18 (dd, H-5'), 1,75 (s, ifølge CH3),

idet det gås ut fra 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre og trietylenglykol.

Eksempel 23

En oppløsning av 1,43 g dietylenglykolmonoklorhydrin i 6 ml heksametylfosforsyretriamid blandes ved 50-60°C under om-røring med 3,46 g 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metylpropionsyre-natriumsalt. Blandingen omrøres 4 timer ved 100°C, avkjøles og helles på 50 ml isvann. Den utskilte olje ekstraheres med 100 ml eter. Eterfasen vaskes med 20 ml vann, 20 ml 2N kaliumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen 20 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet kromatograferes på 100 g silikagel. Fraksjonene 1-3, eluert med hver gang 80 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 4-6, eluert med hver gang 80 ml kloroform forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre- [2-(2-hydroksyetoksy)-etyl]-ester foreligger som olje.

NMR (CDC13): 8,39- (t, H-2'), 8,03 (dt, H'6'), 7,10 (dd, H-5'), 7,2-7,6 (m, øvrige aromatiske H), 1,65 (s, iflg. CH3 ) .

Analogt får man: 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-(2-hydroksyetoksy)-etylester, (olje),

NMR (CDC13): 8,85 (s, br, H-2'), 8,56 (d, br, H-6'),

7,87 (dt, H-4"), 7,64 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (m, øvrige aromatiske H), 7,18 (dd, H-5'), 1,75 (s, iflg. CH3),

idet det gås ut fra 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-natriumsalt og dietylenglykol-mono-klorhydrin.

Claims (45)

1. Trisubstituerte oksazaforbindelser med den generelle formel,

hvori en av restene R-, og R2 betyr heteroaryl og den andre karbocyklisk aryl eller heteroaryl og A betyr en toverdig hydrokarbonrest og R^ betyr karboksy, forestret eller amidert karboksy samt deres isomerer og deres salter.

2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, med den forholdsregel at R^ resp. R2 er forskjellig fra usubstituert tienyl og fra usubstituert furyl.

3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene R^ og R2 betyr en 5- eller 6-leddet som heteroatom nitrogenholdig heteroarylrest, som hver gang kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, og/eller laverealkanoyloksy og den andre betyr usubstituert eller med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyl substituert fenyl eller en 5- eller 6-leddet, som heteroatom nitrogenholdig heteroarylrest, som kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, A betyr laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen, laverealkenyliden, cykloairkylen, cykloalkyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden og R^ betyr karboksy med en laverealkanol, 3-til 8-leddet cykloalkanol, fenol, en hydroksypyridin, et substituert fenol resp. hydroksypyridin forestret karboksy, karbamoyl eller med hydroksy, amino, fenyl eller substituert fenyl monosubstituert, med laverealkyl mono- eller disubstituert eller med 4- til 7-leddet alkylen resp. 3-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-oksa-eller 3-tiaalkylen disubstituert karbamoyl, idet en lavere alkanol kan være usubstituert eller kan være substituert med hydroksy, merkapto, eventuelt substituert fenyl, laverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, hydroksylaverealkoksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksy-karbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy og substituert fenyl, fenol resp. hydroksypyridin hver gang kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl samt deres isomerer samt deres salter.

4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene og R2 betyr pyridyl eller 1-oksido-pyridyl som kan være usubstituert og/eller hver gang kan være substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og den andre betyr fenyl, pyridyl eller 1-oksidopyridyl som kan være usubstituert og/eller hver gang substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkyliden med til og med 4 C-atomer samt 1,3-propen-2-ylen, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer, som 1,l-buten-3-yliden, 3- til 8-leddet cykloalkylen som cyklopropylen, 3- til 8-leddet cykloalkyliden samt cyklopentyliden eller cykloalkyl-laverealkyllden med til og med 7 C-atomer i alkylidendelen og med en 3- til 8-leddet cykloalkyldel som 2-cykloheksyl-l,1-etyliden, og R^ betyr karboksy med en laverealkanol, en 3- til 8-leddet cykloalkanol, fenol eller en substituert fenol forestret karboksy, karbamoyl, N-mono-, N,N-dilaverealkylkarbamoyl, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, 4-laverealkyl-piperazino-, tiomorfolino-, anilino- eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert anilino karbonyl, idet laverealkanol kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, fenyl, substituert fenyl, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, fenyllaverealkyltio, i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hdyroksylavere-alkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, fenyllaverealkoksylaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, hydroksylaverealkoksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy og substituert fenol resp. fenyl hver gang kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl samt deres isomerer og salter.

5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene R-^ og R2 betyr usubstituert eller i første rekke med halogen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy, laverealkyl med til og med 4 C-atomer som metyl og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl som 3-pyridyl eller 1-oksido-pyridyl som l-oksido-3-pyridyl, som hver gang er usubstituert eller i annen rekke substituert med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, hydroksy og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,1-buten-3-yliden eller 3- til 8-leddet cyklolaverealkyliden som-1,1-cyklopentyliden og R^ betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl, idet laverealkoksykarbonyl kan være substituert med laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, som pivaloyloksy, hydroksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-(2-hydroksyetoksy)-etoksykarbonyl, laverealkoksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-(2-metoksy-etoksy)-etoksykarbonyl, hydroksylaverealkoksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-[ 2- (2-hydroksyetoksy)-etoksy ]-etoksykarbonyl eller laverealkoksy-1averealkoksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2- [2-(2-metoksyetoksy)-etoksyj-etoksykarbonyl, hver gang med til og med 4 C-atomer i laverealkoksydelen samt deres isomerer og salter.

6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene R-^ og R^ betyr usubstituert eller i annen rekke med halogen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl som 3- eller 4-pyridyl eller 1-oksidopyridyl som l-oksido-3-pyridyl eller l-oksido-4-pyridyl, A betyr laverealkyliden med til og med 4 C-atomer som 2,2-propyliden, og R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl samt deres isomerer samt deres salter.

7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori betyr fenyl, R^ betyr 1-oksidopyridyl som l-oksido-3-pyridyl, A betyr 2,2-propyliden og R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl samt deres isomerer og salter.

8. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester eller et salt herav.

9. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester eller et salt herav.

10. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyre-etylester eller et salt herav.

11. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester.

12 . 2 - [ 4 - ( 4-f enyl-5 - (1-oks i do-.3-pyridyl) -oksazol-2-yl ] - propionsyreetylester.

13. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyreetylester.

14. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre eller et salt herav.

15. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyre eller et salt herav.

16. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyre eller et salt herav.

17. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre.

18. 2-[4 -(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester .

19. 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester.

20. 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-eddiksyre-etylester.

21. 2-[4-(l-oksido-3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester.

22. 2-[4-(1-oksido-3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester.

23. 2-[4-(1-oksido-3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-eddiksyreetylester-.

24. 2-[4-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester eller et salt herav.

25. 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester eller et salt herav.

26. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre^ tert-butylester.

27. 2-[4-(1-oksido-3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester.

28. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre- 2 - [2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-etylester eller et salt herav.

29. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-etylester.

30. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-(2-hydroksyetoksy)-etylester eller et salt herav.

31. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl)-2-metyl-propionsyre-2-(2-hdyroksyetoksy)-etylester.

32. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]-etylester eller et salt herav.

33. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]-etylester.

34. Forbindelse ifølge et kravene 1 til 33 med virkning som eksternt hudflogistatikum.

35. Farmasøytiske preparater inneholdende minst en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 34 ved siden av vanlige hjelpe- og bærestoffer.

36. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel

en tautomer og/eller salt herav, hvorav en av restene X-, og X^ betyr eventuelt substituert imino og den andre oksy eller eventuelt substituert imino, cykliseres eller, hvori X-^ betyr oksy og X2 betyr okso cykliseres under kondensasjon eller en forbindelse med formel

eller et salt herav reduseres til en forbindelse med formel(I) eller i en forbindelse med formel

hvori R^ ' betyr en til R^ overførbar rest, overføres resten R^<1> til en rest R^ og hvis ønsket, overføres en ifølge fremgangsmåten dannet fri forbindelse med formel (I) til en annen fri forbindelse, en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres til et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres i et annet salt eller til en fri forbindelse og hvis ønsket, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i dens komponenter.

37. Fremgangsmåte ifølge krav 36, karakterisert ved at det gås ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomtrinn oppnådd forbindelse og de manglende trinn gjennomføres eller et utgangsstoff anvendes i form av et salt isomer og/eller racemat resp. antipoder eller dannes under reaksjonsbetingelsene.

38. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 36 og 37, karakterisert ved at en forbindelse med formel

en tautomer og/eller et salt herav, hvori Y, betyr eventuelt funksjonelt modifisert hydroksy omsettes med en forbindelse med formel R.j-A-Y2 (Ilb), hvori Y2 minst betyr en nitrogenholdig funksjonelt modifisert karboksy eller et salt herav eller en forbindelse med formel (Ila), en tautomer og/eller et salt herav, hvori Y^ betyr amino omsettes med en forbindelse med formel (Ilb), hvori Y2 betyr eventuelt funksjonelt modifisert karboksy eller et salt herav, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel eller forbindelser med formel

hvori Y^ betyr eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy omsettes med karboksylsyrer med formel R^ -A-COOH (lic), deres salter eller deres funksjonelle derivater og med ammoniakk, eller forbindelser med formel

som er oppnådd ved kondensasjon av forbindelser med formel (Ila) med eventuelt funksjonelle derivater av forbindelser med formel (lic) omsettes med ammoniakk.

39. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 36 og 37, karakterisert ved at det gås ut fra forbindelser med formel (IV) eller deres salter, hvori ' betyr en solvolytisk til R^ overførbar rest, R^ 1 overføres ved hjelp av solvolyse til R^ eller hvori R^ ' betyr en oksidativ til R^ overførbar rest, overføres R^<1> ved oksydasjon til R-j.

40. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at minst en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 34, eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer overføres i en egnet applikasjonsform.

41. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 35 til terapeutisk behandling av mennesker eller dyr.

42. Anvendelse av forbindelser ifølge et av kravene 1 til 34 i en fremgangsmåte til behandling av betente dermatoser.

43. De i eksemplene 1 til 13 og 20 til 27 nevnte nye forbindelser.

44. Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 til 27 og de derav oppnådde nye forbindelser.

45. De i fremgangsmåten ifølge et av kravene 36 til 39 avnendte nye utgangsstoffer og/eller mellomprodukter.