NO833350L - Trisubstituerte oksazaforbindelser - Google Patents
Trisubstituerte oksazaforbindelserInfo
- Publication number
- NO833350L NO833350L NO833350A NO833350A NO833350L NO 833350 L NO833350 L NO 833350L NO 833350 A NO833350 A NO 833350A NO 833350 A NO833350 A NO 833350A NO 833350 L NO833350 L NO 833350L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- pyridyl
- oxazol
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 116
- -1 carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 175
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 95
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 20
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- LGNVUTMEOPULCN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-(4-phenyl-5-pyridin-3-yl-1,3-oxazol-2-yl)propanoate Chemical compound O1C(C(C)(C)C(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CN=C1 LGNVUTMEOPULCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- IEPUIOBBUFJHHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[5-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-4-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]propanoate Chemical compound O1C(C(C)(C)C(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C[N+]([O-])=C1 IEPUIOBBUFJHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 125000002070 alkenylidene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- YWVBBQQXJQCEDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-phenyl-5-pyridin-3-yl-1,3-oxazol-2-yl)acetate Chemical compound O1C(CC(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CN=C1 YWVBBQQXJQCEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NWJFJJCGBDJCFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-phenyl-5-pyridin-3-yl-1,3-oxazol-2-yl)propanoate Chemical compound O1C(C(C)C(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CN=C1 NWJFJJCGBDJCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- SMWPIDOWXVKWCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-phenyl-5-pyridin-3-yl-1,3-oxazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound O1C(C(C)(C(O)=O)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CN=C1 SMWPIDOWXVKWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003705 anilinocarbonyl group Chemical group O=C([*])N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- RQJFJCONXDUXEK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[5-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-4-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C(C)(C(O)=O)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C[N+]([O-])=C1 RQJFJCONXDUXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- QZGPJRYEYBLDIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-phenyl-4-pyridin-3-yl-1,3-oxazol-2-yl)propanoate Chemical compound O1C(C(C)C(=O)OCC)=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 QZGPJRYEYBLDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YXTDWBQBFPXUBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-4-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]acetate Chemical compound O1C(CC(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C[N+]([O-])=C1 YXTDWBQBFPXUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCEBNIGJQWHYLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-(5-phenyl-4-pyridin-3-yl-1,3-oxazol-2-yl)propanoate Chemical compound O1C(C(C)(C)C(=O)OCC)=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OCEBNIGJQWHYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- BICWPSIIIMZQNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methyl-2-(5-phenyl-4-pyridin-3-yl-1,3-oxazol-2-yl)propanoate Chemical compound O1C(C(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 BICWPSIIIMZQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKUCKWYSGKWMRL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-4-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]acetic acid Chemical compound O1C(CC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C[N+]([O-])=C1 JKUCKWYSGKWMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYHMVFYGLZXASC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-4-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C(C(O)=O)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C[N+]([O-])=C1 AYHMVFYGLZXASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidene Chemical group [C]1CCCC1 PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDEPFTHPLFAHGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]acetate Chemical compound O1C(CC(=O)OCC)=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 IDEPFTHPLFAHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFKMAMWURBWIRP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]propanoate Chemical compound O1C(C(C)C(=O)OCC)=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 MFKMAMWURBWIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RDFKMVVCCTUQMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]propanoate Chemical compound O1C(C(C)(C)C(=O)OCC)=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 RDFKMVVCCTUQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 58
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 17
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 11
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DITKCNQWHVOPIM-UHFFFAOYSA-N NC(C1=CC=CC=C1)C1=NC=CC=C1C(=O)C=1C(=NC=CC=1)C(C1=CC=CC=C1)N Chemical compound NC(C1=CC=CC=C1)C1=NC=CC=C1C(=O)C=1C(=NC=CC=1)C(C1=CC=CC=C1)N DITKCNQWHVOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKNOWMKEKQQXHJ-UHFFFAOYSA-N Br.BrC(C1=CC=CC=C1)C1=NC=CC=C1C(=O)C=1C(=NC=CC1)C(C1=CC=CC=C1)Br Chemical compound Br.BrC(C1=CC=CC=C1)C1=NC=CC=C1C(=O)C=1C(=NC=CC1)C(C1=CC=CC=C1)Br CKNOWMKEKQQXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJBPZRITJDQEMN-UHFFFAOYSA-N 1-o-ethyl 3-o-(2-oxo-1-phenyl-2-pyridin-3-ylethyl) 2,2-dimethylpropanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C(C)(C)C(=O)OCC)C(=O)C1=CC=CN=C1 LJBPZRITJDQEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPTFYTKVVDLNJC-UHFFFAOYSA-N 1-o-ethyl 3-o-(2-oxo-1-phenyl-2-pyridin-3-ylethyl) 2-methylpropanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C(C)C(=O)OCC)C(=O)C1=CC=CN=C1 MPTFYTKVVDLNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSOGGPTVKLKMAW-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-3-ylethane-1,2-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CN=C1 XSOGGPTVKLKMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCCl LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVEQCFMNUYFHOE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-3-ylethanone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 GVEQCFMNUYFHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDWFSABLPAHCPF-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C(O)=O WDWFSABLPAHCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REGOCDRDNZNRMC-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(O)=O REGOCDRDNZNRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBKNFNAHFNVUOW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC(O)=O NBKNFNAHFNVUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTYFCRSNSKHSFW-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)C(O)=O)=O.Cl Chemical compound CCOC(C(C)C(O)=O)=O.Cl MTYFCRSNSKHSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SXVHVTNLFBGLKH-UHFFFAOYSA-N Cl.CCOC(=O)C(C)(C)C(O)=O Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(C)(C)C(O)=O SXVHVTNLFBGLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical class OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNXWRQKYCVBALE-UHFFFAOYSA-M [Na+].C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(OC=1C=1C=NC=CC=1)C(C(=O)[O-])(C)C Chemical compound [Na+].C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(OC=1C=1C=NC=CC=1)C(C(=O)[O-])(C)C NNXWRQKYCVBALE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- ZHCGMQGULHMXIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-4-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]propanoate Chemical compound O1C(C(C)C(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C[N+]([O-])=C1 ZHCGMQGULHMXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZMBZBPLGIXNBT-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenyl-1-pyridin-3-ylethylidene)hydroxylamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=NO)CC1=CC=CC=C1 QZMBZBPLGIXNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Br)=N1 PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazinane Chemical compound C1CNCOC1 LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFGYPDMBFUARS-UHFFFAOYSA-N 1-o-ethyl 3-o-(2-oxo-1-phenyl-2-pyridin-3-ylethyl) propanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)CC(=O)OCC)C(=O)C1=CC=CN=C1 DYFGYPDMBFUARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZMFRLXEQTRPU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethoxy-2-methylpropan-2-yl)-4-phenyl-5-pyridin-3-yl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C(C)(C)COCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CN=C1 XEZMFRLXEQTRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGHURADAKHKBKS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl 2-methyl-2-[5-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-4-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]propanoate Chemical compound O1C(C(C)(C(=O)OCCOCCO)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C[N+]([O-])=C1 HGHURADAKHKBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NLXFKDHULKLENC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,3-oxazine Chemical class C1NCC=CO1 NLXFKDHULKLENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUPBOXSOHYAOG-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CCOCC(C)(C)C(Cl)=O SLUPBOXSOHYAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMNBCBSVCPKEV-UHFFFAOYSA-M CC(C(=O)OCC)C(=O)[O-].[Na+] Chemical compound CC(C(=O)OCC)C(=O)[O-].[Na+] VYMNBCBSVCPKEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N [(1r)-1-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008063 acylals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L carboxylato carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC([O-])=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006371 dihalo methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMUMNBCXDLAIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4,4,6-trimethyl-1,3-oxazinan-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1NC(C)(C)CC(C)O1 UEMUMNBCXDLAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N fumaric acid group Chemical class C(\C=C\C(=O)O)(=O)O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010512 hydrogenated peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical group 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UMPKMCDVBZFQOK-UHFFFAOYSA-N potassium;iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[K+].[Fe+3] UMPKMCDVBZFQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- CQHBBSICMXUMIB-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-dienylcyclohexane Chemical group C=C=CC1CCCCC1 CQHBBSICMXUMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPVUXCIAWUTTQJ-UHFFFAOYSA-N propyl 2-(4,4,6-trimethyl-1,3-oxazinan-2-yl)acetate Chemical compound CCCOC(=O)CC1NC(C)(C)CC(C)O1 NPVUXCIAWUTTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N silicon tetrachloride Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)Cl FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- IPCLZEZFNMGZHL-UHFFFAOYSA-M sodium 3-ethoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropanoate Chemical compound [Na+].C(C)OC(C(C(=O)[O-])(C)C)=O IPCLZEZFNMGZHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- VIANBEAUACIOKY-UHFFFAOYSA-M sodium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [Na+].CCOC(=O)CC([O-])=O VIANBEAUACIOKY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940057429 sorbitan isostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037072 sun protection Effects 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- XDZFCRMCADOESE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methyl-2-(4-phenyl-5-pyridin-3-yl-1,3-oxazol-2-yl)propanoate Chemical compound O1C(C(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CN=C1 XDZFCRMCADOESE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRLMITUKSCSSNV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methyl-2-[5-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-4-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]propanoate Chemical compound O1C(C(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=C[N+]([O-])=C1 RRLMITUKSCSSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye trisubstituerte oksazaforbindelser, spesielt forbindelser med den generelle formel
hvori en av restene R-^ og R2betyr heteroaryl og den andre karbocyklisk aryl eller heteroaryl og A betyr en toverdig hydrokarbonrest og R-, betyr karboksy, forestret eller amidert karboksy, samt deres isomerer og deres salter, samt fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelsen av forbindelsene med formel I, deres isomerer og deres salter som virkesomme stoffer i legemidler og/eller til fremstilling av farmasøytiske preparater.
Karbocyklisk aryl er eksempelvis monocykliske karbocykliske aryl som eventuelt substituert fenyl.
Heteroaryl er eksempelvis monocyklisk, fortrinnsvis 5- eller 6-leddet heteroaryl, idet minst et ringledd er et heteroatom som et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom, idet et nitro-genatom eventuelt også kan foreligge i oksydert form. Slike 5-leddede rester er f.eks. pyrrolyl som 2-pyrrolyl.
Som 6-leddet heteroaryl kommer det f.eks. på tale pyridyl som 2-, 3- eller 4-pyridiyl, 1-oksidopyridyl som 1-oksido-3-pyridyl eller l-oksido-4-pyridyl og pyrimidyl som 2^pyrimidyl.
Som substituenter av karbocyklisk aryl som fenyl respektivt heteroaryl som pyridyl eller 1-oksido-pyridyl, kommer det eksempelvis i betraktning halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller aceloksy. Acyloksy er eksempelvis avledet fra en organisk karboksylsyre og betyr f.eks. laverealkanoyloksy.
En hydrokarbonrest A er eksempelvis en toverdig alifatisk, cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest .
Som toverdige, alifatiske hydrokarbonrester kommer det f.eks. på tale laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen eller laverealkenyliden. Toverdige cykloalifatiske hydrokarboner er eksempelvis monocykliske 3- til 8-leddet cyklo-alkylener eller cykloalkylidener. Cykloalifatisk-alifatiske hydrokarbonrester er eksempelvis slike som som cykloalifatisk rest har en monocyklisk 3- til 8-leddet cykloalifatisk rest og som alifatisk rest laverealkyliden som cykloalkyl-laverealkyliden.
Forestret karboksy er eksempelvis karboksy forestret med
en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk alkohol. En alifatisk alkohol er eksempelvis en laverealkanol som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sek- eller tert-butanol, mens som cykloalifatisk alkohol eksempelvis kommer på tale en 3- til 8-leddet cykloalkanol, som cyklopentanol, -heksanol eller -heptanol. Som substituenter av slike laverealkanoler respektivt cykloalka-noler kommer det eksempelvis på tale hydroksy, merkapto, eventuelt substituert fenyl, laverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, hydroksy-hydroksylaverealkoksylaverealkoksy, lavere-alkdksylaverealkoksy-laverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, .karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy. En aromatisk alkohol er eksempelvis en fenol eller heterocyklisk alkohol som hver gang eventuelt kan være substituert med .laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, spesielt hydroksypyridin, f.eks. 2-, 3- eller 4-hydroksypyridin.
Amidert karboksy er eksempelvis karbamoyl, monosubstituert
med hydroksy, amino eller eventuelt substituert fenyl, med laverealkyl mono- eller disubstituert eller med 4- til 7-leddet alkylen resp. 3-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-okso-
eller 3-tiaalkylen disubstituert karbamoyl. Som eksempler skal det nevnes karbamoyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl som N-metyl-, N-etyl-, N,N-dimetyl-, N,N-dietyl-eller N,N-dipropylkarbamoyl, pyrrolidino- eller piperidino-karbonyl, morfolino-, piperazino- resp. 4-metylpiperazino-samt tiomorfolinokarbonyl, anilinokarbonyl eller méd laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert anilinokarbonyl .
Ovenfor og nedenfor er det med "lavere" organiske rester
og forbindelser fortrinnsvis å forstå slike som inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4 karbonatomer (C-atomer).
De ovenfor og nedenfor nevnte generelle definisjoner har
innen oppfinnelsens ramme i første rekke følgende betydninger: Halogen er f.eks. halogen til og med atomnr. 35 som fluor, klor eller brom, videre jod.
Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, videre en pentyl-, heksyl- eller heptylrest.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, iso-propyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek-butyloksy eller tert-butyloksy.
Laverealkyltio er -f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek-butyl- eller tert-butyltio.
Fenyllaverealkoksy er f.eks. fenylmetoksy, fenyletoksy eller fenylpropyloksy.
Fenyllaverealkyltio er f.eks. benzyl-, fenyletyl- eller fenylpropyltio.
Hydroksylaverealkoksy er f.eks. hydroksyetoksy, hydroksy-propyloksy eller 1,2-dihydroksypropyloksy.
Laverealkoksylaverealkoksy er f.eks. metoksyetoksy, etoksy-etoksy, metoksypropyloksy eller metoksybutyloksy.
Fenyllaverealkoksylaverealkoksy er f.eks. 2-benzyloksyetoksy eller 2-(2-fenyletoksy)-etoksy.
Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyl-, propionyl-, butyryl-, iso-, sek- eller tert-butyryloksy.
Laverealkylen er f.eks. rettlinjet som metylen, etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen eller forgrenet som 1,2-propylen, 1,2- eller 1,3-(2-metyl)-propylen eller 1,2-butylen.
Laverealkyliden har et tertiært eller spesielt et kvartært C-atom og er f.eks. etyliden eller 1,1- eller 2,2-propyliden, videre 1,1- eller 2,2-butyliden eller 1,1-, 2,2- eller 3,3-pentyliden.
Laverealkenylen er f.eks. etenylen, 1,2- eller 1,3-propenylen eller 1,2-, 1,3- eller 1,4-buten-2-ylen.
Laverealkenyliden er f.eks. etenyliden, 1,1-propen-l-yliden, 1,l-propen-2-yliden, videre et butenyliden som 1,1-buten-3-yliden.
Cykloalkylen er f.eks. cyklopropylen, 1,2- eller 1,3-cyklo-butylen, 1,2-, 1,3- eller 1,4-cyklopentylen, videre et'~~cykloheksylen.
Cykloalkyliden er f.eks. cyklopropyliden, cyklobutyliden, cyklopentyliden eller cykloheksyliden.
Cykloalkyl-laverealkyliden er f.eks. en cyklopropyl-, cyklo-butyl-, cyklopentyl- eller cykloheksyl-metylen, -etylen •eller -propylen, videre en cykloheksyl-butyliden. Karboksylaverealkoksy er f.eks. karboksymetoksy, 2-karboksy-etoksy, 2-, 3-karboksypropyloksy, l-karboksy-2-propyloksy,
2-, 3- eller 4-karboksy-n-butyloksy, l-karboksy-2-metyl-propyl-3-oksy eller l-karboksy-2-metyl-propyl-2-oksy.
Laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy inneholder hver gang i laverealkoksydelen uavhengig av hverandre de ovenfor under laverealkoksy anførte betydninger.
Salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I er fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare salter som farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter og/eller når R^ betyr karboksy, indre salter eller salter med baser. Egnede syreaddisjonssalter er eksempelvis salter med uorganiske syrer som mineralsyre, med sulfaminsyrer, som cykloheksylsulfaminsyre, med organiske karboksylsyrer som laverealkankarboksylsyrer, eventuelt umettede dikarboksylsyrer, med ved hjelp av hydroksy og/eller okso substituerte karboksylsyrer eller med sulfonsyrer, eksempelvis sulfater eller hydrohalogenider som hydro-bromider eller hydroklorider, oksalater, malonater, fumarater eller maleinater, tartrater, pyruvater eller citrater, sulfo-nater som metan-, benzen- eller p-toluensulfonater.
Egnede salter med baser er eksempelvis alkali- eller jord-alkalimetallsalter f.eks. natrium-, kalium- eller magnesium-salter, farmasøytisk anvendbare overgangsmetallsalter som sink- eller koppersalter, eller salter med ammoniakk eller av substituerte organiske aminer, som cykliske aminer, f.eks. morfolin, tiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, som mono-, di- eller resp. trilaverealkylaminer eller mono-, di-^resp. trihydroksylaverealkylaminer, f.eks. mono- di- resp. trietanolamin. Monol-averealkylaminer er eksempelvis etyl- eller tert-butylamin. Dilaverealkylaminer er f.eks. dietyl- eller diisopropylamin, og som trilaverealkylamin kommer det i betraktning f.eks. trietylamin.
De nye forbindelser med formel I og deres farmasøytiske anvendbare salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spe sielt har de f.eks. ved lokal anvendelse en utpreget anti-inflammatorisk virkning.
Denne egenskap lar seg eksempelvis påvise ifølge den av G. Tonelli, L. Thibault, "Endocrinology", 77, 625 (1965) utviklede metode ved hemming av det med krotonolje induserte rotteøreødem ved normalrotte i dosisområde fra ca. 1 til ca. 100 mg/ml. Således ble det eksempelvis for forbindelsen 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-imidazol-2-y1]-eddiksyreetylester i ovennevnte prøve fastslåtte ED^Q-verdi på 17 mg/ml.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I er derfor egnet som legemiddel spesielt eksternt (topisk) hudflogistika for behandling av betente dermatoser av enhver genese, som ved lette hudirritasjoner, kontaktdermatitis, eksantemer, forbrenninger samt som slimhudflogistika for behandling av mukosabetennelser, f.eks. i øye, nese, lepper, genital-, analregionen. Videre kan forbindelsene anvendes som sol-beskyttelsesmiddel.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. forbindelser med formel I, hvori en av restene R^ og R2betyr en 5- eller 6-leddet,
som heteroatom eller -atomer nitrogenholdig heteroaryl som kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og den andre betyr usubstituert eller med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyl substituert fenyl, eller en 5- eller 6-leddet som heteroatom eller -atomer nitrogenholdig heteroarylrest som kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl", hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyl, A betyr laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen, laverealkenyliden, cykloalkylen, cykloalkyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden og R^ betyr karboksy, karboksy forestret med en laverealkanol, 3- til 8-leddet cykloalkanol, fenol, en hydroksypyridin, en substituert fenol resp. hydroksypyridin betyr videre karbamoyl eller med hydroksy, amino,
fenyl eller substituert fenyl mono-substituert, med laverealkyl mono- eller disubstituert eller med 4- til 7-leddet alkylen resp. 3-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-oksa- eller 3-tiaalkylen disubstituert karbamoyl, idet en laverealkanol kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, eventuelt substituert fenyl, laverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylavereaikoksy, hydroksylaverealkoksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy og substituert fenyl, fenol resp. hydroksypyridin, hver gang kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl samt deres isomerer samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formel
I, hvori en av restene R-^og R£betyr pyridyl eller 1-oksido-pyridyl, som kan være usubstituert og/eller hver gang substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og den andre betyr fenyl, pyridyl eller 1-oksidopyridyl som kan være usubstituert og/eller hver gang substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenylen med til og med 4 C-atomer som 1,3-propen-2-ylen, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,1-buten-3-yliden, 3- til 8-leddet cykloalkylen, som cyklopropylen,
3- til 8-leddet cykloalkyliden som cyklopentyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden med til og med 7 C-atomer i alkylidendelen og med en 3- til 8-leddet cykllalkyldel som
2- cykloheksyl-l,1-etyliden og betyr karboksy, med en laverealkanol, en 3- til 8-leddet cykloalkanol, fenol eller en substituert fenol forestret karboksy, karbamoyl, N-mono-, N,N-di-laverealkylkarbamoyl, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, 4-laverealkyl-piperazino-, tiomorfolino-, anilino- eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert anilinokarbonyl, idet laverealkanol kan være usubstituert eller kan være substituert med hydroksy, merkapto, fenyl, substituert fenyl, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, fenyllaverealkyltio, i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylavérealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, fenyllaverealkoksylaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, hydroksylavérealkoksy la ver ealkoksy , laverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksy-karbonyllaverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy og substituert fenol resp. fenyl hver gang kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl samt deres isomerer samt deres salter.
Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formel
I, hvori en av restene R-^og R2betyr usubstituert eller
i annen rekke med halogen med atomnr. til og med 35 som klor, hydroksy, laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl, som 3- pyridyl eller 1-oksido-pyridyl eller l-oksido-3-pyr±dyl som hver gang kan være usubstituert eller i annen rekke substituert med halogen med atomnr. til og med 35 som klor, hydroksy og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,l-buten-3-yliden eller 3- til 8-leddet cyklolaverealkyliden som 1,1-cyklopentyliden og R^ betyr karboksy,
laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl, idet laverealkoksykarbonyl kan være substituert med laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer som pivaloyloksy betyr videre hydroksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-(2-hydroksyetoksy)-etoksykarbonyl, laverealkoksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-(2-metoksyetoksy)-etoksykarbonyl, hydroksylaverealkoksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]-etoksykarbonyl eller laverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-etoksykarbonyl, hver gang med til og 4 C-atomer i laverealkoksydelen samt deres isomerer samt deres salter.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori en av restene R-^og R_ betyr usubstituert eller
i annen rekke med halogen med atomnr. til og med 35 som klor, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy substituert fenyl, den andre betyr pyridyl som 3-eller 4-pyridyl eller 1-oksido-pyridyl som l-oksido-3-pyridyl eller l-oksido-4-pyridyl, A betyr laverealkyliden med til og med 4 C-atomer som 2,2-propyliden og R^betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl samt deres isomerer samt deres salter.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori en av restene R-^ og R£betyr usubstituert eller i annen rekke med halogen med atomnr. til og med 3 5 som klor, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy substituert fenyl og den andre betyr pyridyl som 3- eller 4-pyridyl eller 1-oksido-pyridyl som l-oksido-3-pyridyl eller l-oksido-4-pyridyl, A betyr et kvartært C-atom-holdig laverealkyliden med til og med 4-C-atomer som 2,2-propyliden, idet det kvartære C-atomet er bundet direkte til imidazolringen og R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl samt deres isomerer, samt deres salter.
Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke forbindelse med formel I, hvori betyr fenyl, R£betyr 1-oksidopyridyl som l-oksido-3-pyridyl, A betyr 2,2-propyliden og R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl samt deres isomerer, samt deres salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte nye forbindelser og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, samt de i eksemplene oppførte fremstillingsfremgangsmåter.
En fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I er eksempelviskarakterisert vedat en forbindelse med formel
en tautomer og/eller et salt derav, hvori en av restene X-^og X2betyr eventuelt substituert imino og den andre oksy eller eventuelt substituert imino cykliseres eller hvoriX^betyr oksy og X2betyr okso cykliseres under kondensasjon og hvis ønsket overføres en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel I i en annen forbindelse, en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres i et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres i et annet salt eller i en fri forbindelse og hvis ønsket, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblandingT' dens komponenter.
Tautomere av forbindelser med formel II er eksempelvis slike hvor en partiell enol- resp. enamin-gruppering foreligger i form av den tilsvarende tautomere keto- resp. ketiminform og omvendt, idet de eventuelle tautomere står i likevekt med hverandre.
Cykliseringen av en forbindelse med formel II, en tautomer og/eller salt derav foregår på vanlig, spesielt på de fra litteraturen for analoge reaksjoner kjent måte, hvis nødven-dig under oppvarming, som i et temperaturområde fra ca. 20°C til ca. 250°C under trykk og/eller i nærvær av et katalytisk middel, fortrinnsvis en syre eller et syreanhydrid. Som syrer egner det seg eksempelvis uorganiske syrer som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, polyfosforsyre eller halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyre eller organiske syrer som laverealkankarboksylsyrer f.eks. eddiksyre. Som syreanhdyrider kommer det f.eks. i betraktning mineralsyreanhydrider som sulfuryl- eller fosfor(oksy)halogenider f.eks. fosforoksy-.klorid. Derved arbeider man hvis nødvendig i et inert opp-løsningsmiddel, eksempelvis et eventuelt halogenert hydrokarbon som kloroform, klorbenzen, heksan, pyridin eller toluen, en laverealkanol som metanol, f.eks. dimetylformamid eller formamid, eller en laverealkankarboksylsyre som maur-eller eddiksyre og/eller under inertgass som nitrogen.
Utgangsstoffene med formel II, deres tautomerer og/eller salter dannes etter i og for seg kjente fremgangsmåter for en overveiende del in situ, omsettes under reaksjonsbetingelsene uten isolering videre til forbindelsene med formel I. Derved kan cykliseringen foregå i tilknytning til den foran-gående kondensasjon.
Således kan i en foretrukket utførelsesform av ovennevnte fremgangsmåte eksempelvis en forbindelse med formel
en tautomer og/eller salt herav, hvori eventuelt betyr
funksjonelt modifisert hydroksy omsetter en forbindelse med formel R^-A-Y2(Ilb), hvori Y2betyr minst et nitrogenholdig funksjonelt modifisert karboksy eller et salt herav, eller en forbindelse med formel Ila, en tautomer og/eller salt herav, hvori Y-^betyr amino, omsettes med en forbindelse med formel Ilb, hvori Y2betyr eventuelt funksjonelt modifisert karboksy eller et salt herav, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel. Derved kan det eksempelvis dannes tilsvarende forbindelse med formel II eller en tautomer herav, som ifølge oppfinnelsen viderereagerer under reak-sjon sbe tinge Isene .
I en spesielt foretrukken utførelsesform av ovennevnte fremgangsmåte omsettes eksempelvis forbindelser med formel
hvori Y^betyr eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy, med karboksylsyre med formel R^-A-COOH (lic), deres salter eller funksjonelle derivater og med ammoniakk, eller forbindelser med formel
som er oppnåelig ved kondensasjon av forbindelser med formel Ila med eventuelt "funksjonelle derivater av forbindelser
med formel lic omsettes med ammoniakk.
Salter av forbindelser med formel II og Ila er eksempelvis syreaddisjonssalter som hydrohalogenider. Funksjonelt modifisert hydroksy Y-^ er eksempelvis amino eller reaksjonsdyktig forestret hydroksy som hydroksy forestret med en uorganisk mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyre eller med en organisk sulfonsyre, f.eks. eventuelt substituert benzensulfonsyre. Som eksempler for reaksjonsdyktig forestret hydroksy skal det i første rekke nevnes halogen, f.eks. klor eller brom, eller sulfonyloksy, f.eks. p-toluensulfonyloksy. Funksjonelt modifisert karboksy Y2er eksempelvis anhydridisert karboksy som halogenkarbonyl, laverealkanoyloksy-karbonyl eller laverealkoksykarbonyloksykarbonyl, karbamoyl eller amidino.
Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er eksempelvis hydroksy, forestret med en fortrinnsvis sterk uorganisk eller organisk syre, som mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyre, f.eks. brom- eller klorhydrogensyre eller organiske sulfonsyrer,
som eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. p-toluen-sulf onsyre. Funksjonelt modifiserte karboksyderivater med formel lic, er eksempelvis tilsvarende eventuelle forestrede amiderte eller anhydridiserte karboksyforbindelser som tilsvarende laverealkoksykarbonyl-, eventuelt substituerte karbamoyl- eller halogenkarbonyl-, laverealkanoyloksykarbonyl-eller laverealkoksykarbonyloksykarbonyl-derivater.
Som egnede kondensasjonsmidler kommer det eksempelvis i betraktning sterke protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, halogenhydrogensyre, fosforsyre, sulfonsyrer,
som eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, eller karboksylsyrer som laverealkankarboksylsyrer eller anhydrider av mineralsyrer, som tislvarende anhydrider av fosforsyrer, karbonsyre eller svovelsyre, f. eks. f osf orpentakloridT'""' fosforoksyklorid, fosforpentoksyd, tionylklorid eller fosgen.
Omsetningen foregår på vanlig måte, hvis nødvendig, under oppvarming og i et inert oppløsriingsmiddel, som et halogenert hydrokarbon.
I en foretrukket fremgangsmåte kommer man til forbindelser med formel II, hvori X^og X2hver betyr oksy, idet for bindelser med formel Ila, hvori Y, betyr hydroksy, omsettes med syrehalogenider med formel lic, spesielt de tilsvarende syrehalogenider. Av de således oppnåelige forbindelser med formel Ild kan de med ammoniakk i nærvær av en syre som eddiksyre dannes de tilsvarende forbindelser med formel I.
Spesielt kommer man til forbindelser med formel II, hvori
X-^ betyr oksy og Y,^ betyr imino, idet en forbindelse med formel Ila, hvori Y^betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, i første rekke betyr halogen omsettes med en tilsvarende forbindelse med formel Ilb, hvori betyr karbamoyl under de ovenfor angitte reaksjonsbetingelser.
Spesielt kommer man til forbindelse med formel II, hvori
X-^ betyr imino og Y.^betyr okso, ved omsetning av en forbindelse med formel Ila, hvori Y^betyr amino, et salt og/ eller tautomer herav med en forbindelse med formel Ilb,
hvori Y2betyr anhydridisert karboksy i første rekke halogenkarbonyl under de angitte reaksjonsbetingelser.
Forbindelser med formel II, hvori X^ og X2betyr imino, er foretrukket oppnåelig når en forbindelse med formel Ila, hvori Y^betyr eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy,
i første rekke hydroksy, et salt herav og/eller tautomer herav omsettes med en forbindelse med formel Ilb, hvori Y2betyr amidino.
Utgangsstoffene med formel Ila, Ilb og lic er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.
Således lar eksempelvis forbindelser med formel Ila seg eksempelvis oppnå ved esterkondensasjon av forestrede syrer med formler R-^Cr^-COOH resp. R2-CH2-COOH med forestrede syrer med formlene R-^-COOH resp. R2-COOH, fortrinnsvis i nærvær av en base. Det resulterende a-metylen-keton med formel
bromeres eksempelvis og overføres således til en forbindelse med formel Ila resp. et salt f.eks. hydrohalogenid herav hvori Y-^betyr brom. Forbindelser med formel I eller salter herav kan videre fremstilles idet eksempelvis en forbindelse med formel
eller et salt herav reduseres til en forbindelse med formel I og hvis ønsket, overføres den ifølge fremgangsmåten oppnådde frie forbindelse med formel I til en annen fri forbindelse,
en ifølge fremgangsmåten oppnåelig fri forbindelse overføres til et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt over-føres til den fri forbindelse eller til et annet salt og hvis ønsket, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i dens komponenter.
Reduksjonen foregår etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således behandler man forbindelser med formel III eller
deres salter med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator eller med et ditionitt, f.eks. natriumditibnitt, eller med et fosforhalogenid, f.eks. fosfortriklorid. Som hydrogeneringskatalysator lar det seg eksempelvis anvende elementer fra den Vlll-bigruppe samt derivater herav som platina, palladium eller palladiumklorid, som eventuelt er trukket opp på et vanlig bæremateriale som aktivkull eller jordalkalimetallforbindelse, f.eks. bariumkarbonat, eller anvendes Raney-nikkel. Likeledes kan reduksjonen gjennom-
fores med et system av et egnet uedelt metall og protonsyre, eksempelvis med sink/iseddik.
Reduksjonen lar seg hvis nødvendig, gjennomføre under av-kjøling eller oppvarming, eksempelvis i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 150°C, i et inert oppløsningsmiddel som et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform, karbontetra-klorid eller klorbenzen eller en eter som dimetoksyetan, dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran og|eller under inertgass, f.eks. nitrogen.
Utgangsstoffene med formel III eller deres salter er oppnåelig på i og for seg kjent måte eksempelvis idet en forbindelse med formel
en tautomer eller et salt herav, omsettes med et aldehyd med formel R-^-A-C (=0)-H (Illb), eventuelt ved forhøyet temperatur og i nærvær av en syre som mineralsyre, f.eks. saltsyre, sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller karboksylsyre, f.eks. eddiksyre.
Forbindelser med formel I lar seg videre fremstille idet
i en forbindelse med formel
hvori R^' betyr en til R^overførbar rest, overføres restenR3<1>til resten R^ og hvis ønsket, overføres de ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelser med formel I til en annen fri forbindelse, en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres til et salt eller et ifølge fremgangs-
måten oppnådd salt overføres til en fri forbindelse eller til et annet salt, og hvis ønsket oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i dens komponenter.
Slike grupper 1 er eksempelvis ved hjelp av solvolyse eller oksydasjon til eventuelt forestret eller amidert karboksy R^overførbare grupper. Som solvolytisk til R^ overførbare grupper kommer av R^ forskjellig funksjonelt modifisert karboksy på tale, å nevnte er i første rekke cyano, anhydridisert karboksy som halogenkarbonyl, laverealkanoyloksykar-bonyl eller laverealkoksykarbonyloksykarbonyl, eventuelt substituert amidino som laverealkylamidino, eventuelt forestret tiokarboksy, som laverealkyltiokarbonyl, eventuelt forestret ditiokarboksy, eventuelt substituert tiokarbamoyl, som mono- eller dilaverealkyl-tiokarbamoyl, eventuelt forestret eller anhydridisert karboksimidoyl som laverealkoksy-eller halogeniminokarbonyl, eller ester som avleder seg fra ortomaursyreestre som trilaverealkoksy- eller trihalogen-metyl. Slike grupper kan ved hjelp av solvolyse, f.eks. hydrolyse eller alkoholyse, videre ammono- eller aminolyse, overføres i en rest R^.
Solvolysemidler er eksempelvis vann, til den ønskede forestrede karboksygruppe svarende alkohol, ammoniakk eller til den ønskede amiderter karboksygruppe svarende aminer.
Behandlingen med et tilsvarende solvolysemiddel gjennomføres eventuelt i nærvær av en syre eller base, eventuelt under avkjøling eller oppvarming eller hvis nødvendig, i et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel. Som syre egner det seg eksempelvis uorganiske eller organiske protonsyrer som mineralsyre, f.eks. svovelsyre eller halogenhydrogensyre som sulfonsyre, f.eks. laverealkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyre eller som karboksylsyrer som laverealkankarboksylsyrer. Som baser kan det eksempelvis anvendes hydroksyder som alkalimetallhydroksyder.
Således kan eksempelvis cyanogrupper, eventuelt forestret tiokarboksy, eventuelt forestret ditiokarboksy, eventuelt substituert tiokarbamoyl, eventuelt forestret eller anhydridisert karboksyimidoyl, eller fra ortomaursyre avledede rester ', hydrolyseres eventuelt i nærvær av en protonsyre til karboksy R^ , mens eksempelvis cyano, eventuelt S-forestret tiokarboksy eller anhydridisert karboksy '
kan alkoholiseres med en egnet alkohol, eventuelt i nærvær av en protonsyre til forestret karboksy R^- Amidert karboksy R^kan f.eks. også fås ved aminolyse resp. ved behandling med et egnet amin av cyano, idet det eksempelvis ar-beides i nærvær av en Lewis-syre som aluminiumklorid eller anhydridisert karboksy.
Videre til karboksy resp. forestret karboksy R^overførbare grupper er eksempelvis oksydativ til disse overførebare rester som eventuelt hydratisert resp. acetalisert formyl. Disse kan fortrinnsvis dannes in situ i løpet av oksydasjons-reaksjonen f.eks. av acylgruppen av en ot, e-umettet eller a,B-dihydroksylert alifatisk eller aralifatisk karboksylsyre, en eventuelt til hydroksygruppen forestret formylgruppe, eller settes i fri fra en av deres funksjonelle derivater, f.eks. en av deres acetaler, acylaler eller iminer. Acylgrupper av a,B-umettede eller a,B-dihydroksylerte karboksylsyrer er eksempelvis acylgrupper av a,B-umettede alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer f.eks. acryloyl, krotonyl eller acylgruppen av den eventuelt funksjonelt modifiserte fumar-eller maleinsyre, acylgrupper av a,B-umettede aralifatiske karboksylsyrer, f.eks. eventuelt substituert cinnamoyl eller acylgrupper av alifatiske a,B-dihydroksydikarboksylsyrer som av vinsyre eller monofunksjonelle karboksyderivater som estere eller amider av disse. Forestrede hydroksymetyl— grupper er f.eks. grupper forestret til hydroksygruppen med en mineralsyre, som en halogenhydrogensyre, f'..-eks. med klor-eller bromhydrogensyre eller med en karboksylsyre, f.eks. med eddiksyre eller en eventuelt substituert benzosyre. Ace-taliserte formylgrupper er eksempelvis formylgrupper acetalisert med laverealkanoler eller en laverealkandiol som dimetoksy-, dietoksy- eller etylendioksymetyl. Acylaliserte formylgrupper er f.eks. dilaverealkanoyloksymetyl- eller dihalogenmetylgrupper som diacetoksymetyl eller diklormetyl. Iminer av formylgrupper er eksempelvis eventuelt substituerte N-benzylimin eller N-(2-benzotiazolyl)-iminer av disse eller iminer med 3,4-di-tert-butyl-o-kinon. Videre oksyda-tivt til karboksygruppen overførbare rester er f.eks. eventuelt substituerte som i 5-stilling av en acetalisert formylgruppe som dietoksymetylholdig 2-furoylgrupper. Til forestrede karboksygrupper oksyderbare grupper er foretrede hydroksymetyl- eller dihydroksymetylgrupper som laverealkoksy-metyl- eller dilaverealkoksymetylgrupper.
Oksydasjonen av slike grupper R^' foregår på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved omsetning i et egnet oksydasjonsmiddel, eksempelvis i et inert oppløsningsmiddel som en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, et keton, f.eks. aceton, en eter, f.eks. tetrahydrofuran, en heterocyklisk aromat, f.eks. pyridin eller vann eller en blanding herav, hvis nød-vendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. på ca. 0°C
til ca. 150°C. Som oksydasjonsmidler kommer det eksempelvis på tale oksyderende overgangsmetallforbindelser for spesielt slike med elementer fra I, CI, VII eller VIII bigrupper.
Som eksempler skal nevnes: sølvforbindelser som sølvnitrat-, -oksyd eller -pikolinat, kromforbindelser som kromtrioksyd eller kaliumdikromat, manganforbindelser som kaliumferrat, tetrabutylammonium- eller benzyl(trietyl)ammoniumpermanganat. Ytterligere oksydasjonsmidler er eksempelvis egnede forbindelser med elementene fra 4. hovedgruppe som blydioksyd eller halogen-oksygen-forbindelser som natriumjodat eller kalium-perjodat.
Således fører eksempelvis oksydasjonen av hydroksymetyl resp. av med en laverealkanol foretret hydroksymetyl til karboksy resp. til med en laverealkanol forestret karboksy . Denne omsetning gjennomføres f.eks. fordelaktig med kaliumpermanganat i aceton eller vandig pyridin ved værelsestemperatur. Tilsvarende foregår oksydasjonen av eventuelt hydratisert formyl til karboksy R^, f.eks. med jod i en metanolisk kalium- hydroksydoppløsning. For oksydasjonen av acetalisert formyl til forestret karboksy R, anvendes som oksydasjonsmiddel spesielt brom- eller N-bromsuccinimid.
Utgangsstoffene med formel IV fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Eksempelvis går man ut fra et hydroksy-keton med formel
og omsetter dette med en forbindelse med formel R^'- A- Y^'
(IVb) eller et salt herav, hvori Y^' eventuelt betyr funksjonelt modifisert karboksy, resp. R^'-A-COOH, et funksjonelt derivat eller salt herav og ammoniakk i et inert oppløsnings-middel og under oppvarming in situ til forbindelsen med formel IV uten isolering av mellomprodukter.
I de ovenfor omtalte fremgangsmåter til fremstilling av f.eks. forbindelser med formel IV kan ammoniakk som man overveiende tilsetter i overskudd også anvendes i form av et ammoniakk-avgivende middel, idet frigjøringen foregår ved forhøyet temperatur og eventuelt under trykk. Som ammoniakk-avgiv-ende middel kommer det f.eks. på tale ammoniumsalter av laverealkankarboksylsyrer, fortrinnsvis ammoniumacetat, videre et egnet laverealkankarboksylsyreamid, spesielt formamid.
Aldehydet med formel R3-A-C(=0)-H (Illb) kan i ovennevnte fremgangsmåte for forbindelse med formel I frigjøres eksempelvis også under reaksjonsbetingelsene fra et oksazinderivat med formel
Forbindelsene med formel Ille lar seg eksempelvis fremstille idet man omsetter 2-metyl-2,4-pentandiol med et nitril med formel R^-A-CN i nærvær av svovelsyre. Det derved dannede tilsvarende substituerte dihydro-1,3-oksazin reduseres i en blanding av tetrahydrofuran og etanol ved -45°C og en pH-verdi på ca. 7 under innvirkning av natriumborhydrid til tetrahydro-1,3-oksazin med formel Ille.
En ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse kan på vanlig måte overføres i en annen forbindelse med formel I.
Således kan man ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med formel I omdanne fri og forestrede karboksygrupper R^
i hverandre.
En fri karboksylgruppe R^lar seg eksempelvis på vanlig måte forestre til en forestret karboksylgruppe R^eksempelvis ved behandling med et diazolaverealkan, dilaverealkyl-formamidacetal, alkylhalogenid eller trilaverealkyloksonium-, trilaverealkylkarboksonium- eller dilaverealkylkarbonium-salter som heksaklorantimonat eller heksafluorofosfat eller fremfor alt for omsetning med den tilsvarende alkohol eller et reaksjonsdyktig derivat som en karboksyl-, fosforsyrling-, svovelsyrling- eller karbonsyreester. F.eks. en lavere-alkankarboksylsyreester, trilaverealkylfosfit, dilavere-alkylsulfit eller pyrokarbonatet eller en mineralsyre- eller sulfonsyreester, f.eks. klor- eller bromhydrogensyre- eller svovelsyre-, benzensulfonsyre-, toluensulfonsyre- eller metansulfonsyreester av den tilsvarende alkohol eller et derav avledet olefin.
Omsetningen med den tilsvarende alkohol selv kan fortrinnsvis foregå i nærvær av en sur katalysator som en protonsyre, f.eks. av klor- eller bromhydrogen-, svovel-, fosfor-, bor-, benzensulfon- og/eller toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorid-eterat i et inert oppløsningsmiddel spesielt et overskudd av den anvendte alkohol og hvis nødven- dig i nærvær av et vannbindende middel og/eller under destillativ, f.eks. azeotrop fjerning av reaksjonsvannet og/eller ved forhøyet temperatur.
Omsetningen med et reaksjonsdyktig derivat av den tilsvarende alkohol kan gjennomføres på vanlig måte, idet det gås ut fra en karboksyl-, fosforsyrling-, svovelsyrling- eller karbonsyreester, eksempelvis i nærvær av en syrekatalysa-tor som en av de ovenfor nevnte i et inert oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. i benzen eller toluen eller et overskudd av det anvendte alkoholderivat eller av den tilsvarende alkohol. Idet det gås ut fra en mineralsyre- eller sulfonsyreester anvender man den syre som skal forestres fortrinnsvis i form av et salt, f.eks. av natrium-eller kaliumsaltet og arbeider hvis nødvendig, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som en uorganisk base f.eks. av natrium- eller kalium- eller kalsiumhydroksyd eller
-karbonat, eller en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks.
av trietylamin eller pyridin, og/eller i et inert oppløs-ningsmiddel som et av de ovenfor tertiære nitrogenbaser eller et polart oppløsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid og/eller ved forhøyet temperatur.
Reaksjonen med et dilaverealkyl-formamidacetal som dimetyl-formamidacetal foregår eventuelt under oppvarming, mens omsetningen med et alkylhalogenid gjennomføres i nærvær av en base som et amin, f.eks. trietylamin.
Omsetningen med et olefin kan eksempelvis foregå i nærvær av en sur katalysator, f.eks. en Lewis-syre som bortriflubrid, en sulfonsyre f.eks. av p-toluensulfonsyre eller fremfor alt av en basisk katalysator f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som en eter som dietyleter eller tetrahydrofuran.
De ovenfor omtalte omdannelser av fri til forestrede karboksylgrupper R^ kan imidlertid også gjenomføres således at man overfører en forbindelse med formel I, hvori R^betyr karboksyl i første rekke på vanlig måte til et reaksjonsdyktig derivat, eksempelvis ved hjelp av et halogenid av fosfor eller svovel, f.eks. ved hjelp av fosfortriklorid eller -bromid, fosforpentaklorid eller tionylklorid, til et syrehalogenid og ved omsetning av en tilsvarende alkohol til en reaktiv ester, dvs. ester med elektrontiltrekkende struktur s.om estere med fenol, tiofenol, p-nitrofenol eller cyanmetylalkohol og omsetter det dannede reaksjons-dyktige derivat deretter på vanlig måte f.eks. som nedenfor omtalt for omforestring resp. gjensidig omdannelse"av forestrede karboksylgrupper med en tilsvarende alkohol til den ønskede gruppe R^.
En forestret karboksylgruppe R^kan på vanlig måte overføres til en fri karboksylgruppe R^f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis en basisk eller surt middel som en sterk base, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.
En forestret karboksylgruppe R^kan på vanlig måte omforestres til en annen forestret karboksylgruppe R^f.eks. ved omsetning med et metallsalt av natrium- eller kaliumsalt av en tilsvarende alkohol eller med denne selv i nærvær av en katalysator eksempelvis en sterk base, f.eks. av natrium-eller kaliumhydroksyd eller en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller en organisk sulfonsyre, f.eks. av p-toluensulfonsyre eller en Lewis-syre, f.eks. av brotrifluorideterat.
Videre kan man overføre karboksy resp. reaksjonsdyktig funksjonelle karboksyderivater til en ønsket amidert form ved solvolyse med ammoniakk eller et primært resp. sekundært amin, idet også hydroksylaminet resp. hydraziner kan anvendes på vanlig måte under dehydratisering, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel. Som kondensasjonsmiddel anvendes fortrinnsvis baser, eksempelvis uorganiske baser som alkalimetall hydroksyder, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, organiske nitrogenbaser, som tert-aminer, fe.ks. pyridin, tributyl-
amin eller N-dimetylanilin eller tetrahalogensilaner som tetraklorsilan. Likeledes kan man ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med formel I, hvori R., betyr amidert karboksy etter i og for seg kjente metoder spalte amid-bindingen og således overføre karbamoylet til fritt karboksy. Her arbeider man i nærvær av en katalysator eksempelvis en base som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalisum-hydroksyd eller -karbonat, eller en syre som en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.
Inneholder minst en av substituentene R^, R2og R^som
ekstra substituenter hydroksy, så lar denne seg foretre på
i og for seg kjent måte. Omsetningen med en alkoholkompo-nent, f.eks. med en laverealkanol som etanol, i nærvær av syrer, f.eks. mineralsyre som svovelsyre, eller av dehydra-tiseringsmidler som dicykloheksylkarbodiimid, fører til laverealkoksy. Fenoler resp. deres salter lar seg overføre i tilsvarende laverealkylfenyletere eller arylfenyletere f.eks. i nærvær av baser som alkalimetallhydroksyder eller
-karbonater f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat,
ved hjelp av dilaverealkylsulfater, diazaolaverealkaner eller alkyl- resp. arylhalogenider. Omvendt kan man spalte etere til alkoholer. Således oppstår f.eks. av alkoksyaryl-forbindelser aromatiske alkoholer, idet man gjennomfører eterspaltningen ved hjelp av syrer som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, som bromhydrogensyre eller som Lewis-syre, f.eks. halogenider av elementene fra 3. hovedgruppe som bortribromid eller ved hjelp av baser f.eks. laverealkyl-aminer som metylamin.
Videre lar hydroksy seg omdanne til laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med en ønsket laverealkankarboksylsyre som eddiksyre eller et reaksjonsdyktig derivat herav, eksempelvis i nærvær av en syre som en protonsyre f.eks. klor-,
bromhydrogen-, svovel-, fosfor- eller en benzensulfonsyre,
i nærvær av en Lewis-syre f.eks. av bortrifluorideterat eller i nærvær av et vannbindende middel. Omvendt kan forestret hydroksy, f.eks. ved basekatalyse solvolyseres til hydroksy.
Dannede fri forbindelser med formel I kan på i og for seg kjent måte overføres til salter. Hydroksyholdige grupper resp. R2samt karboksy R^ omdannes tilsvarende baser som alkalimetallhydroksyder i de innledningsvis oppførte salter med baser eller ved behandling med en som ovenfor oppført syreaddisjonssaltdannende syre til syreaddisjonssalter.
Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til
de fri forbindelser f.eks. ved behandling med et surt reagens som en mineralsyre resp. en base, f.eks. alkali-hydroksyd.
På grunn av det snevre forhold mellom forbindelsen i fri form eller i form av deres salter er det i foregående og følgende med fri forbindelser og deres salter også eventuelt også
de tilsvarende salter resp. den fri forbindelse.
Forbindelsene kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge i form en av de mulige isomerer eller som blandinger av disse.
Forbindelsene innbefatter deres salter kan også fås i form
av deres hydrater eller inneslutte andre til kry s tal li---sering anvendte oppløsningsmidler.
Forbindelsene kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeids-måte foreligge i form av en av de mulige isomerer eller som blandinger av disse, f.eks. alt etter antall av asymmetriske karbonatomer som rene optiske isomerer, som antipoder eller som isomerblandinger som racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger, videre som tautomere.
Dannede diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene på kjent måte oppdeles i de rene isomerer, diastereomerer eller racemater eksempelvis ved kromatografi og/eller frak-sjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder spalte ved optisk antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering av et optisk aktivt oppløsnings-middel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av et surt sluttstoff med en med den racemiske syre saltdannende optisk aktiv base og atskillelse- av de på"denne måte dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter spaltes i de diastereomere, hvorav anti-podene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder .
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende trinn eller anvender utgangsstoffet i form av et salt eller spesielt danner det under reaksjonsbetingelsene.
Utgangsstoffene med formel II, III og IV som spesielt ble utviklet for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fremgangsmåtene til deres fremstilling samt deres anvendelse omfattes også av oppfinnelsen.
Ved de farmasøytiske preparater som minst inneholder et virksomt stoff eller et farmasøytisk anvendbart salt herav, dreier det seg fortrinnsvis om slike til topisk anvendelse på varmblodsdyr, idet det farmakologisk virksomme stoff er inneholdt alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bæremateriale. Den daglige dosering av det virksomme stoff avhenger av alderen av den individuelle tilstand samt av applikasjonsmåten. Tilsvarende midler med et konsentrasjons-område fra ca. 1 til ca. 10% vekt/vekt, f.eks. i form av kremer, salver eller oppløsninger, kan eksempelvis applise-
res 2-3 ganger daglig.
Som topisk anvendbare farmasøytiske preparater kommer det
i første rekke på tale kremer, salver, pastaer, skum, tinkturer eller oppløsninger som inneholder fra ca. 0,1 til ca. 10% av det virksomme stoff.
Kremer er olje-i-vann-emulsjoner som har mer enn 50% vann. Som oljeaktig grunnlag anvender man i første rekke fettalkoholer f.eks. lauryl-, cetyl- eller stearylalkohol, fettsyre, f.eks. palmitin- eller stearinsyre, flytende til faste vokser, f.eks. isopropylmyristat, ullvoks eller bivoks og/eller hydrokarboner f.eks. vaseliner (Petrolatum) eller parafinolje. Som emulgatorer kommer det på tale over-flateaktive stoffer med overveiende hydrofile egenskaper som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer f.eks. fettsyreestere av polyalkoholer eller etylenoksydaddukter herav som poly-glyserolfettsyreestere eller polyoksyetylenfettsyreestere (Tweens), videre polyoksyetylenfettalkoholetere eller -fettsyreestere eller tilsvarende ioniske emulgatorer som alkalimetallsalter av fettalkoholsulfater, f.eks. natrium-laurylsulfat, natriumcetylsulfat eller natriumstearylsulfat, som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer f.eks. cetylalkohol eller stearylalkohol. Tilsetninger til vannfasen er blant annet midler som hindrer kremenes uttørkning f.eks. polyalkoholer som glyserol, sorbit, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, luktstoffer, etc.
Salver er vann-i-ol je-emuls joner som inneholder inntii;"70%, fortrinnsvis imidlertid fra ca. 20% til ca. 50% vann eller vandige faser. Som fettfaser kommer det i første rekke på tale hydrokarboner, f.eks. vaseliner, parafinolje og/eller hårdparafiner som for forbedring av vannbindeevnen fortrinnsvis inneholder egnede hydroksyforbindelser som fettalkoholer eller estere herav, f.eks. cetylalkohol eller ullvoksalkoho-ler resp. ullvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile stof fer som sorbitanfettsyreestere (Spans), f.eks. sorbitanoleat og/eller sorbitanisostearat. Tilsetninger til vannfasen er blant annet fuktighetsholdige midler, som polyalkoholer, f.eks. glyserol, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol samt konserveringsmiddel, luktstoffer etc.
Fettsalver er vannfrie og inneholder som grunnlag spesielt hydrokarbon, f.eks. parafin, vaselin og/eller flytende parafin, videre naturlige eller partialsyntetisk fett, f.eks. kokosfettsyretriglyserid eller fortrinnsvis herdede oljer, f.eks. hydrogenert jordnøtt- eller ricinusolje, videre fettsyrepartialestere av glyserol, f.eks. glyserolmono- og
-distearat, samt f.eks. de i forbindelse med salvene nevnte
■vannopptaksevneøkende fettalkoholer, emulgatorer og/eller tilsetninger.
Pastaer er kremer og salver med sekretabsorberende pudder-bestanddeler som metalloksyder, f.eks. titanoksyd eller sink-oksyd, videre talkum og/eller aluminiumsilikater som har den oppgave å binde tilstedeværende fuktighet eller sekreter.
Skum administreres f.eks. fra trykkbeholdere og er i aerosol-form foreliggende flytende olje-i-vann-emulsjoner, idet halogenerte hydrokarboner som klorfluorlaverealkaner, f.eks. diklordifluormetan og diklortetrafluoretan anvendes som drivmiddel. Som oljefase anvender man blant annet hydrokarboner f.eks. parafinolje, fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fettsyreestere, f.eks. isopropylmyristat og/eller andre vokser. Som emulgator anvender man blant annet blandinger av slike med overveiende hydrofile egenskaper som polyoksy-etylen-sorbitan-fettsyreestere (Tweens), og slike med overveiende lipofile egenskaper, som sorbitan-fettsyreestere (Spans). Dertil kommer de vanlige tilsetninger som konserveringsmidler etc.
Tinkturer og oppløsninger har for det meste et vandig-etano-lisk grunnlag som blant annet polyalkoholer, fe.ks. glyserol, glykoler og/eller polyetylenglykol som fuktigholdemiddel til nedsetning av fordampning og tilbakefettende stoffer som fettsyreestere med lavere polyetylenglykoler f.eks. i vandig blanding oppløselig, lipofile stoffer som erstatning for de fra huden med etanolen fjernede fettstoffer og tilsettes hvis nødvendig, andre hjelpe- og tilsetningsmidler.
Fremstilling av de topisk anvendbare farmasøytiske preparater foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppløs-ning eller suspendering av det virksomme stoff i grunnlaget eller i en del derav, hvis nødvendig. Ved forarbeidelse av det virksomme stoff som oppløsning, oppløses dette vanligvis før emulgeringen i en av de to faser ved forarbeidelse som suspensjon blandes det etter emulgering med en del av grunnlaget og deretter tilsettes resten til formuleringen.
Oppfinnelsen skal beskrives nærmere ved hjelp av noen eksempler hvor temperaturen er angitt i Celsius-grader.
Eksempel 1
En oppløsning av 39,0 g 1-fenyl-2-(3-pyridyl)-glyoksal (ny-destillert) i 500 ml metanol blandes under omrøring ved 0°C porsjonsvis i løpet av 5 timer med 2,5 g natriumborhydrid. Etter - avsluttet tilsetning omrøres blandingen ennå 2 timer
ved 0°C, hensettes 15 timer ved 0°C og blandes deretter med 200 ml 2N saltsyre. Man inndamper suspensjonen under nedsatt trykk til tørrhet, blander residuet med is og innstiller alkalisk ved tilsetning av 2N natriumkarbonatoppløs-ning. Den vandige suspensjon ekstraheres tre ganger med hver gang 200 ml etylacetat. De forenede etylacetatoppfløs-ninger vaskes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under- nedsett trykk ved 40°C. Residuet, en brun olje, kromatograferes på 500 g kiselgel. Fraksjonene 1 og 2 eluert med hver 1000 ml toluenetylacetat (1:1), inneholder utgangsstoffet (1-fenyl-2-(3-pyridyl)glyoksal). Fraksjonene 3 og 4 eluert med hver gang 1000 ml toluen-etylacetat (1:1), forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet krystalliseres fra eter-petroleter. a-hydroksy-
benzyl-(3-pyridyl)-ketonet smelter ved 109-111°C. Fraksjonene 5 og 6 eluert med hver gang 1000 ml toluen-etylacetat (1:1) kasseres. Fraksjonene 7-14 eluert med hver gang 1000 ml toluen-etylacetat (40:60), forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet krystalliserer man fra eter-petroleter. a-hydroksy-fenyl-[(3-pyridyl)-metyl]-keton smelter ved 93-95°C.
Eksempel 2
En blanding av 6,0 g a-hydroksy-[(3-pyridyl)-metyl]-keton
og 1 ml trietylamin i 80 ml vannfri benzen blandes under omrøring og innføring av nitrogen ved 10°C med en oppløsning av 6,0 g dimetyl-malonsyre-mono-etylester-klorid i 30 ml vannfri benzen i løpet av 20 minutter, omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, blandes med 30 ml etylacetat og 90 ml vann og omrøres igjen en time ved værelsestemperatur. Man atskiller den vandige fase og vasker den to ganger med hver gang 20 ml etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med 20 ml mettet koksaltoppløsning, 30 ml 2N kaliumbikarbonat og igjen 30 ml mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet, en olje, kromatograferes på 200 g kiselgel. Fraksjonene 1 til 2 eluert med hver gang 200 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 3 til 9 eluert med kloroform-metanol (99:1) forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet, dimetyl-malonsyre-monoetylester-[a-benzoyl-(3-pyridyl-metyl)-ester]foreligger som olje.
Analogt fås: metyl-malonsyre-mono-etylester-[a-benzoyl-(3-pyridyl-metyl)-ester (olje) når det gås ut fra a-hydroksy-fenyl-[(3-pyridyl)-metyl]-keton og metylmalonsyre-mono-etylester-klorid.
Malonsyre-mono-etylester-[a-benzoyl-(3-pyridyl-metyl)-ester (olje) når det gås ut fra
a-hydroksy-fenyl-[(3-pyridyl)-metyl]-keton og malonsyre-mono-etylester-klorid.
Eksempel 3
En blanding av 3,1 g dimetylmalonsyre-mono-etylester-[a-ben-zoyl- (3-pyridyl-metyl)-ester, 2,4 g ammoniumacetat og 24
ml iseddik blandes under omrøring i 2 timer ved en badtemperatur på 140°C. Man avkjøler hele reaksjonsblandingen på
100 ml isvann og innstiller med konsentrert vandig ammoniakk-oppløsning på pH 8,0. Man ekstraherer tre ganger med hver gang 70 ml etylacetat og vasker etylacetatekstraktene to ganger med hver gang 20 ml. De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 100 g silikagel. Fraksjonene 1-7 eluert med hver gang 100 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 8 og 9 eluert med hver gang 100 ml kloroform forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet, en olje, utdrives med petroleter. De utskilte krystaller frafiltreres og ettervaskes med kald petroleter. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester smelter ved 70-71°C.
Analogt fås: 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester (olje),
NMR (CDC13): 8,85 "(s, br, H-2'), 8,56 (d, br, H-6'), 7,87 (dt, H-4'), 7,64 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (øvrige aromatiske H), 7,18 (dd, H-5'), 4,03 (q, 'CH-CH3), 1,70 (d, CH3CH), idet det gås ut fra metyl-malonsyre-mono-etylester-[a-benzoyl-(3-pyridyl-metyl)-ester.
2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyreetylester (olje),
NMR (CDC13): 8,85 (s, br, H-2'), 8,56 (d, br, H-6'),
7,87 (dt, H-4'), 7,64 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (øvrige aromatiske H), 7,18 (dd, H-5'), 3,92 (s, C|2,CO),
idet det gås ut fra malonsyre-mono-etylester-[a-benzoyl-(3-pyridyl-metyl)-ester.
Eksempel 4
En oppløsning av 1,6 g 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2- yl]-2-metyl-propionsyreetylester i 20 ml metylenklorid blandes under omrøring ved 0°C dråpevis med en oppløsning av 1,0 g m-klorperbenzosyre i 20 ml metylenklorid. Blandingen omrøres 2 timer ved 0°C, blandes igjen med 0,1 g m-klorpenbenzosyre og omrøres 30 minutter ved 0°C. Blandingen vaskes to ganger med hver gang 10 ml 2N kaliumbikar-bonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet, en olje, kromatograferes på 40 g kiselgel. Fraksjonene 1-3 eluert med hver gang 50 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 4-11 eluert med hver gang 50 ml kloroform forenes og inndampes til tørr-het under nedsatt trykk. Residuet, 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3- pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester foreligger som olje.
NMR (CDC13): 8,39 (t, H-2'), 8,03 (dt, H-6'), 7,10 (dd, H-5"), 7,2-7,6 (m, øvrige aromatiske H), d,65 (s, ifølge CH3).
Analogt fås: 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propiønsyre-etylester (olje), idet det gås ut fra 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester.
2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyre-etylester (olje), idet det gås ut fra
2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyre-etylester.
Eksempel 5
En oppløsning av 2,1 g 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester i 10 ml metanol blandes under omrøring med 7,2 ml IN natronlut. Oppløs-ningen omrøres 5 timer ved værelsestemperatur og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet oppløser man i 50 ml vann og ekstraherer den vandige oppløsning med 20 ml metylenklorid. Deretter atskilles den vandige fase og innstilles med 2N saltsyre nøyaktig på pH 4,0. Suspensjonen omrøres 5 minutter ved' 0°C og frafiltreres. 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre smelter ved 136-137°C.
Analogt fås: 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyre av 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester.
2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyre idet det gås ut fra
2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyreetyl-ester.
2-[ 4- fenyl- 5-( 3- pyridyl)- oksazol- 2- yl]- 2- metyl- propionsyre, smeltepunkt 111-112°C (fra metanol), idet det gås ut fra 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metylpropionsyre-etylester.
Eksempel 6
I en suspensjon av 11,3 g a-oksimobenzyl-(3-pyridyl)-keton
og 12,2 g 2-(2,2-dimetyl-karbetoksymetyl)-4,6,6-trimetyl-2,3,5,6-tetrahydro-l,3-oksim i 300 ml iseddik innføres uten å avkjøles og under god omrøring saltsyregass. Temperaturen øker derved til 45°C og det oppstår en klar oppløsning.
Inn i oppløsningen føres ved 115°C i løpet av 30 minutter saltsyregass, deretter oppvarmes oppløsningen i 15 timer ved 115°C avkjøles og inndampes under nedsatt trykk ved 50°C til tørrhet. Residuet oppløses i 300 ml vann. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk med konsentrert vandig ammoniakk- oppløsning og de utskilte krystaller oppløses med 300 ml etylacetat-metylenklorid (1:1). Den organiske fase vaskes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet krystalliseres fra metanol-eter. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-(3-oksido-oksazol)-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester smelter ved 195-210°C.
Analogt fås: 2-[4-fenyl-5-(3-pyrido)-(3-oksido-oksazol)-2-yl]-propionsyreetylester, når det gås ut fra a-oksimo-benzyl-(3-pyridyl)-keton og 2-(2-metyl-karbetoksymetyl)-4,4,6-trimetyl-2,3,5,6-tetrahydro-1,3-oksazin,
2-[4-fenyl-5-(3-pyrido)-(3-oksido-oksazol)-2-yl]-eddiksyre-etylester, når det gås ut fra a-oksimo-benzyl-(3-pyridyl)-keton og 2-(karbetoksymetyl)-4,4,6-trimetyl-2,3,5,6-tetra-hydro-1,3-oksazin.
Eksempel 7
En oppløsning av 1,2 g 2-[4-fenyl-5-(3-pyrido)-(3-oksido-oksazol)-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester i 10 ml iseddik blandes ved 10°C under omrøring porsjonsvis med 1,2 g sink-støv. Etter avsluttet tilsetning tilsettes dessuten 0,05
ml konsentrert saltsyre. Man oppvarmer blandingen en time ved 90°C, avkjøler, filtrerer og ettervasker med 5 ml iseddik. Filtratet inndampes under nedsatt trykk ved 50°C til tørrhet. Residuet oppløses i 20 ml vann. Den vandige oppløsning innstilles alkalisk med vandig konsentrert ammoniakkoppløsning. Suspensjonen ekstraheres tre ganger med hver gang 3 0 ml etylacetat. Man vasker de forenede organiske faser med 10 ml vann, tørker dem over magnesiumsulf at og inndamper dem<r>~under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 80
g silikagel. Fraksjonene 1-5 eluert med hver gang 50 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 6-9 eluert med hver gang 50 ml kloroform forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet krystalliserer etter utdrivning med petroleter. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester smelter ved 70-71°C.
Eksempel 8
En blanding av 3,6 g a-brom-benzyl-(3-pyridyl)-keton, 1,7
g dimetylmalonsyre-mono-etylester-mono-amid og 1,3 g kolli-din i 100 ml xylen oppvarmes 15 timer ved 120-130°C, idet det dannede vann atskilles med en vannutskiller. Deretter inndampes reaksjonsblandingen under nedsatt trykk til tørr-het. Residuet blandes med 30 ml vann og konsentrert vandig ammoniakkoppløsning og ekstraheres tre ganger med hver gang 40 ml etylacetat. De forenede etylacetatoppløsninger vaskes med 20 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet kromatograferes på 80 g silikagel. Fraksjonene 1-3 eluert med hver gang 100 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 4-6 eluert med hver gang 100 ml kloroform inneholder 2-[4-fenyl-4-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester. De forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet utdrives med petroleter og de utskilte krystaller frafiltreres. Smeltepunkt 70-71°C.
Eksempel 9
En blanding av 3,56 g a-brom-benzyl-(3-pyridyl)-keton-hydro-bromid og 3,66 g dimetyl-malonsyre-monoetylester-natriumsalt i 100 ml vandig etanol oppvarmes under omrøring til tilbake-løp. Etter tilsetning av 1 ml konsentrert svovelsyre, omrøres oppløsningen en time under tilbakeløp og 15 timer ved 50°C. Man avkjøler og inndamper under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet en olje, kromatograferes på 250 g silikagel. Fraksjonene 1-5 eluert med hver gang 300 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 6-8 elueres med hver gang 300 ml kloroform, forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet, dimetyl-malonsyre-mono-etylester-[a-nikotinoyl-benzyl]-ester foreligger som ol j-e.
Analogt fås: metyl-malonsyre-mono-etylester-[a-nikotinoyl-benzyl]-ester (olje), når det gås ut fra a-brom-benzyl-(3-pyridyl)-keton-hydrobromid og metyl-malonsyre-mono-etylester-natriumsalt. Malonsyre-mono-etylester- [ a-nikotinoyl-benzyl]-ester (olje), idet det gås ut fra a-brom-benzyl-(3-pyridyl)-ketonhydro-bromid og malonsyre-mono-etylester-natriumsalt.
Eksempel 10
En blanding av 6,5 g dimetyl-malonsyre-mono-etylester-[a-nikotinoyl-benzyl]-ester, 4,8 g ammoniumacetat og 50 ml iseddik blandes under omrøring 2 timer ved en badtemperatur på 140°C. Det avkjøles, reaksjonsblandingen helles på 400 ml isvann og innstilles med konsentrert vandig ammoniakkopp-løsning på pH 8,0. Det ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml etylacetat og etylacetatekstraktene vaskes to ganger med hver gang 30 ml mettet koksaltoppløsning. De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 300 g silikagel. Fraksjon 1 eluert med 300 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 2-4 eluert med hver gang 300 ml kloroform forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet utdrives med petroleter. De utskilte krystaller frafiltreres og ettervaskes med kald petroleter. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyreetylester smelter ved 70-71°C.
Fraksjonene 5-10 eluert med hver gang 300 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 11-15, eluert med hver gang 300 ml kloroform forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet, 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyreetylester krystalliseres ved utdrivning med kald petrolester. Smeltepunkt 41-42°C.
Analogt fås: 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester (olje) og 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester (olje), idet det gås Ut fra metyl-malonsyre-mono-etylester-[a-nikotinoyl-benzyl]-ester.
2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyreetylester (olje) og 2-[4-(3-pyridyl-5-fenyl-oksazol-2-yl]-eddiksyre-
etylester (olje) idet det gås ut fra malonsyre-mono-etylester-[a-nikotinoyl-benzyl)-ester.
2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester, olje.
NMR (CDC13): 8,85 (s, br. H-2'), 8,56 (d, br, H-6'),
7,87 (dt, H-4'), 7,64 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (øvrige aromatiske H), 7,18 (dd, H-5'), 1,75 (s, iflg. CH3) og
2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester, olje,
NMR (CDC13): 8,90 (s, br, H-2'), 8,57 (d, br. H-6'), 8,00 (dt, H-4'), 7,55 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (m, øvrige aromatiske H), 7,32.(dd, H-5'), 1,73 (s, iflg. CH3),
idet det gås ut fra malonsyre-mono-tert-butylester-[a-niko-tinoyl-benzyl ]-ester.
Eksempel 11
Analogt eksempel 4 fås: 2-[4-(1-oksido-3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester (olje), idet det gås ut fra 2-[4-(3-pyridyl )-5-fenyl-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester. Smeltepunkt 85-90°C (eter-protroleter).
2-[4-(1-oksido-3-pyridy1)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester, idet det gås ut fra 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester.
2-[4-(1-oksido-3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-eddiksyreetyl-ester, idet det gås ut fra 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-eddiksyreetylester.
2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metylpro-pionsyre-tert-butyles ter , olje, NMR (CDC13): 8,39 (t, H-2'), 8,03 (dt, H-6'), 7,10 (dd, H-5'), 7,2-7,6 (m, øvrige aromatiske H), 1,65 (s, iflg. CH3), idet det gås ut fra 2-(4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-
tert-butylester,
2-[4-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester, olje, idet det gås ut fra
2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester.
Eksempel 12
En oppløsning av 6,2 g a-aminobenzyl-(3-pyridyl)-keton i 100 ml vannfri tetrahydrofuran blandes under omrøring og innføring av nitrogengass med 8,8 g dimetyl-malonsyre-monoetylester-klorid og 7,2 ml N,N-diisopropyl-etylamin. Blandingen om-røres 15 timer og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 500 g silikagel. Fraksjonene 1-6 eluert med hver gang 400 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 7-10 eluert med hver gang 400 ml kloroform forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. N-[a-(3-pyridyl)-fenacyl]-dimetyl-malonsyre-mono-etylester-mono-amid, olje.
Analogt fås: N-[a-(3-pyridyl)-fenacyl]-metylmalonsyre-mono-etylester-mono-amid (olje), idet det gås ut fra a-amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton og metyl-malonsyre-mono-etylester-klorid.
N-[a-(3pyridyl)-fenacyl]-malonsyre-mono-etylester-mono-amid, gående ut fra a-amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton og malonsyre-mono-etylester-klorid.
Eksempel 13
En oppløsning av 2,1 g N-[a-(3-pyridyl)-fenacyl]-dimetyl-malonsyre-mono-etylester-mono-amid i 40 ml fosforoksyklorid oppvarmes 4 timer under tilbakeløp. Man avkjøler og heller blandingen på is. - Den utskilte olje ekstraheres med 100
ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ekstraheres to ganger med hver gang 20 ml vann, to ganger med hver gang 20 IN natriumkarbonatoppløsning og igjen med 20 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet kromatograferes på 70 g silikagel. Fraksjonene 1-5 eluert med hver gang 80 ml kloroform kasseres. Fraksjonene
6-8, eluert med hver gang 80 ml kloroform forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet utdrives med petroleter, idet det krystalliserer 2-[4-fenyl ]-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester. Smeltepunkt 70-71°C.
Analogt fremstilles: 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-propionsyreetylester (olje), gående ut fra N-[a-(3-pyridyl)-fenacylj-metyl-malonsyre-mono-etylester-mono-amid. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyreetylester .(olje), gående ut fra N-[a-(3-pyridyl)-fenacylj-malonsyre-mono-etylester-monoamid. a-amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton kan fremstilles på følgende måte: 10,8 g benzyl-(3-pyridyl)-keton omrøres sammen med 40 ml pyridin og en oppløsning av 8 g hydroksylaminhydroklorid i 15 ml pyridin i 6 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen helles på is/vann og etteromrøres 15 minutter. De utfelte krystaller frasuges, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum. Man får benzyl-(3-pyridyl)-keton-oksim av smeltepunkt 122-126°C.
Til en ved -10°C omrørt oppløsning av 8,5 g benzyl-(3-pyridyl)-keton-oksim i 20 ml pyridin dryppes i løpet av 5 minutter en oppløsning av 7,7 g p-toluensulfoklorid i 15 ml pyridin. Reaksjonsblandingen oppbevares 24 timer i isskap og helles deretter på is/vann. Etter noen omrøring og utdrivnitig-stivner den utfelte olje til krystaller. Disse frasuges og vaskes med vann og tørkes i høyvakuum. Man får benzyl-(3-pyridyl)-keton-oksim-p-toluensulfonsyreester som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.
11,6 g rå benzyl-(3-pyridyl)-keton-oksim-p-toluensulfoester suspenderes i 90 ml absolutt etanol. Deretter tildryppes ved 0<b>C under omrøring oppløsningen av 3,7 g kalium-tert-
butylat i 30 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen omrøres 2 timer ved 0°C. Suspensjonen frasuges og filtratet som inneholder det ønskede a-amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton inndampes under nedsatt trykk til tørrhet.
Eksempel 14
En salve'inneholdende 5% 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester kan fremstilles som følger:
Sammensetning:
Fettstoffene og emulgatoren sammensmeltes. Konserverings-midlet oppløses i vann og oppløsningen inemulgeres i fettsmelten ved forhøyet temperatur. Etter avkjøling innarbeides en suspensjon av det virksomme stoff i en del av fettsmelten i emulsjonen.
Eksempel 15
En krem, inneholdende 10% 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester kan fremstilles som følger:
Sammensetning:
Akrylsyrepolymerisatet suspenderes i en blanding av avmine-ralisert vann og 1,2-propylenglykol. Under omrøring tilsettes derpå trietanolamin, hvorved det fås et slim. En blanding av isopropylpalmitat, cetylpalmitat, silikonolje, sor-bitanmonostearat og polysorbat oppvarmes til ca. 75°C og innarbeides under omrøring i det likeledes til ca. 75°C oppvarmede slim. Det til værelsestemperatur avkjølte krem-grunnlag anvendes derpå til fremstilling av et konsentrat med det virksomme stoff. Konsentratet homogeniseres ved hjelp av en gjennomgangshomogenisator og deretter tilsettes porsjonsvis til grunnlaget.
Eksempel 16
En krem inneholdende 5% 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester kan fås som følger:
Sammensetning
Cetylalkohol, cetylpalmitat, triglyseridblandingen, stearinsyre og glyserinstearat sammensmeltes. Den mikrokrystallinske cellulose dispergeres i en del av vannet. I den resterende vanndel oppløses cetomakrogol og propylenglykol samt slimet blandes hertil. Fettfasen settes deretter under omrøring til vannfasen og kaldrøres. Endelig utdrives det virksomme stoff med en del av grunnlaget og derpå innarbeides det utdrevne i resten av kremen.
Eksempel 17
En transparent hydrogel inneholdende 5% 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester fremstilles som følger:
Sammensetning:
Hydroksypropyl-metylcellulosen svelles i vann. Det virksomme stoff oppløses i en blanding av isopropanol og propylenglykol. Deretter blandes den virksomme stoffoppløsning med et svellet cellulose derivat og hvis ønsket, blandes med luktstoffer (0,1%).
Eksempel 18
En transparent hydrogel inneholdende 5% 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester fremstilles som følger:
Sammensetning:
Akrylsyrepolymerisatet og vann dispergeres og nøytraliseres med trietanolamin. Det virksomme stoff oppløses i en blanding av isopropanol og propylenglykol. Deretter blandes den virksomme stoffoppløsning med gelen, idet hvis ønsket,
kan tilsettes luktstoff (0,1%).
Eksempel 19
En skumspray inneholdende 1% 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre kan fremstilles som følger:
Sammensetning:
Cetylalkohol, parafinolje, isopropylmyristat, cetomakrogol og sorbitansterat sammensmeltes. Metyl- og propylparaben oppløses i varmt vann. Smeiten og oppløsningen blandes deretter. Det virksomme stoff suspendert i propylenglykol, innarbeides i grunnlaget. Deretter tilføres chemoderm og kompletteres med vann til sluttvekten.
Fylling:
20 ml av blandingen ifylles en aluminiumblokkboks. Boksen utstyres med en ventil og drivgassen innfylles under trykk.
Eksempel 20
En blanding av 4,0 g a-hydroksyfenyl-[(3-pyridyl)-metyl]-keton og 0,6 ml trietylamin i 70 ml vannfri benzen blandes under omrøring og innføring av nitrogen ved 10°C med en oppløsning av 3,7 g 2-etoksymetyl-2-metyl-propionsyreklorid i 20 ml vannfri benzen i løpet av 20 minutter. Deretter omrøres blandingen i løpet av 3 timer ved værelsestemperatur, blandes med 30 ml etylacetat og 60 ml vann og omrøres ennå
en time ved værelsestemperatur. Man adskiller den vandige fase og vasker den to ganger med hver gang 20 ml etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med 20 ml mettet koksalt-oppløsning, 20 ml 2N kaliumbikarbonatoppløsning og igjen 20
ml mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet (2-etoksymetyl-2-metyl-propionsyre-[a-benzoyl-(3-pyridy1-metyl) ]-ester, (olje), oppløses i 40 ml iseddik tilsettes 4,1 g ammoniumacetat og blandingen oppvarmes under omrøring i 2 timer ved en badtemperatur på 140°C. Man avkjøler, heller reaksjonsblandingen på 150 ml isvann og innstiller med konsentrert vandig ammo-niakkoppløsning på pH 8,0. Det ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml etylacetat og etylacetatekstraktene vaskes to ganger med hver gang 20 ml vann. De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 150 g silikagel. Fraksjonene 1-5 eluert med hver gang 150 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 6-9 eluert med hver gang 150 ml kloroform forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet, 2-[4-(fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-l-etoksy-propan foreligger som olje.
Eksempel 21
En oppløsning av 2,0 g (2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-l-etoksy-propan i 40 ml acton og 12 ml vann blandes ved værelsestemperatur under kraftig omrøring porsjonsvis med kaliumpermanganat, inntil det ikke mer er iakt-tatt noen avfargning. Deretter omrøres blandingen 10 timer ved værelsestemperatur og frafiltreres deretter. Man inndamper filtratet under 11 torr ved 50°C til tørrhet. Residuet blandes med 150 ml isvann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet kromatograferes på 70 g silikagel. Fraksjonene 1-3 eluert med hver gang 50 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 4-8 eluert med hver gang 50 ml kloroform forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet utdriver man kald petroleter. Etter henstand natten over frafiltreres de utskilte krystaller. 2-[ 4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyreetylester smelter ved 70-71°C.
Eksempel 22
En blanding av 1,0 g 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)oksazol-2-yl ]-2-metylpropionsyre, 0,6 g trietylenglykol-monometyleter og 40 mg 4-dimetylaminopyridin i 30 ml metylenklorid blandes ved værelsestemperatur under god omrøring og innføring av nitrogen med 0,7 g dicykloheksylkarbodiimid. Man omrører 48 timer ved værelsestemperatur, tilsetter 40 ml toluen og frafiltrerer. Filtratet inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet oppløser man i 20 ml metylenklorid. Mety-lenkloridoppløsningen vaskes med 5 ml 0,IN natriumkarbonat-oppløsning og 5 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy ]-etylester foreligger som olje.
NMR (CDC13): 8,85 (s, br, H-2'), 8,56 (d, br, H-6'), 7,87 (dt, H-4'), 7,64 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (øvrige aromatiske H), 7,18 (dd, H-5'), 1,75 (s, iflg. CH3) .
Analogt fås: 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-etylester folje), NMR (CDC13): 8,39 (t, H-2'), 8,03 (dt, H-6'), 7,10 (dd, H-5<1>), 7,2-7,6 (m, øvrige aromatiske H), 1,65 (s, iflg. CH3), og
2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]-etylester, (olje),
NMR (CDC13): 8,39 (t, H-2'), 8,03 (dt, H-6'), 7,10 (dd,
H-5<1>), 7,2-7,6 (m, øvrige aromatiske H), 1,65 (s, iflg. CH3) ,
idet det gås ut fra 2-[4-fenyl-5-(l-oksido-3-pyridyl]-2-metylpropionsyre og trietylenglykol-monometyleter resp. trietylenglykol.
2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-2[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]-etylester (olje),
NMR (CDC13): 8,85 (s, br, H-2'), 8,56 (d, br, H-6'), 7,87 (dt, H-4'), 7,64 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (øvrige aromatiske H), 7,18 (dd, H-5'), 1,75 (s, ifølge CH3),
idet det gås ut fra 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre og trietylenglykol.
Eksempel 23
En oppløsning av 1,43 g dietylenglykolmonoklorhydrin i 6 ml heksametylfosforsyretriamid blandes ved 50-60°C under om-røring med 3,46 g 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metylpropionsyre-natriumsalt. Blandingen omrøres 4 timer ved 100°C, avkjøles og helles på 50 ml isvann. Den utskilte olje ekstraheres med 100 ml eter. Eterfasen vaskes med 20 ml vann, 20 ml 2N kaliumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen 20 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet kromatograferes på 100 g silikagel. Fraksjonene 1-3, eluert med hver gang 80 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 4-6, eluert med hver gang 80 ml kloroform forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre- [2-(2-hydroksyetoksy)-etyl]-ester foreligger som olje.
NMR (CDC13): 8,39- (t, H-2'), 8,03 (dt, H'6'), 7,10 (dd, H-5'), 7,2-7,6 (m, øvrige aromatiske H), 1,65 (s, iflg. CH3 ) .
Analogt får man: 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-(2-hydroksyetoksy)-etylester, (olje),
NMR (CDC13): 8,85 (s, br, H-2'), 8,56 (d, br, H-6'),
7,87 (dt, H-4"), 7,64 (m, H-2",6"), 7,35-7,45 (m, øvrige aromatiske H), 7,18 (dd, H-5'), 1,75 (s, iflg. CH3),
idet det gås ut fra 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl ]-2-metyl-propionsyre-natriumsalt og dietylenglykol-mono-klorhydrin.
Claims (45)
1. Trisubstituerte oksazaforbindelser med den generelle formel,
hvori en av restene R-, og R2 betyr heteroaryl og den andre karbocyklisk aryl eller heteroaryl og A betyr en toverdig hydrokarbonrest og R^ betyr karboksy, forestret eller amidert karboksy samt deres isomerer og deres salter.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, med den forholdsregel at R^ resp. R2 er forskjellig fra usubstituert tienyl og fra usubstituert furyl.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene R^ og R2 betyr en 5- eller 6-leddet som heteroatom nitrogenholdig heteroarylrest, som hver gang kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, og/eller laverealkanoyloksy og den andre betyr usubstituert eller med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyl substituert fenyl eller en 5- eller 6-leddet, som heteroatom nitrogenholdig heteroarylrest, som kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, A betyr laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen, laverealkenyliden, cykloairkylen, cykloalkyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden og R^ betyr karboksy med en laverealkanol, 3-til 8-leddet cykloalkanol, fenol, en hydroksypyridin, et substituert fenol resp. hydroksypyridin forestret karboksy, karbamoyl eller med hydroksy, amino, fenyl eller substituert fenyl monosubstituert, med laverealkyl mono- eller disubstituert eller med 4- til 7-leddet alkylen resp. 3-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-oksa-eller 3-tiaalkylen disubstituert karbamoyl, idet en lavere alkanol kan være usubstituert eller kan være substituert med hydroksy, merkapto, eventuelt substituert fenyl, laverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, hydroksylaverealkoksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksy-karbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy og substituert fenyl, fenol resp. hydroksypyridin hver gang kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl samt deres isomerer samt deres salter.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene og R2 betyr pyridyl eller 1-oksido-pyridyl som kan være usubstituert og/eller hver gang kan være substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og den andre betyr fenyl, pyridyl eller 1-oksidopyridyl som kan være usubstituert og/eller hver gang substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkyliden med til og med 4 C-atomer samt 1,3-propen-2-ylen, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer, som 1,l-buten-3-yliden, 3- til 8-leddet cykloalkylen som cyklopropylen, 3- til 8-leddet cykloalkyliden samt cyklopentyliden eller cykloalkyl-laverealkyllden med til og med 7 C-atomer i alkylidendelen og med en 3- til 8-leddet cykloalkyldel som 2-cykloheksyl-l,1-etyliden, og R^ betyr karboksy med en laverealkanol, en 3- til 8-leddet cykloalkanol, fenol eller en substituert fenol forestret karboksy, karbamoyl, N-mono-, N,N-dilaverealkylkarbamoyl, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, 4-laverealkyl-piperazino-, tiomorfolino-, anilino- eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert anilino karbonyl, idet laverealkanol kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, fenyl, substituert fenyl, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, fenyllaverealkyltio,
i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hdyroksylavere-alkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, fenyllaverealkoksylaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, hydroksylaverealkoksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy og substituert fenol resp. fenyl hver gang kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl samt deres isomerer og salter.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene R-^ og R2 betyr usubstituert eller i første rekke med halogen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy, laverealkyl med til og med 4 C-atomer som metyl og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl som 3-pyridyl eller 1-oksido-pyridyl som l-oksido-3-pyridyl, som hver gang er usubstituert eller i annen rekke substituert med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, hydroksy og/eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,1-buten-3-yliden eller 3- til 8-leddet cyklolaverealkyliden som-1,1-cyklopentyliden og R^ betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl, idet laverealkoksykarbonyl kan være substituert med laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, som pivaloyloksy, hydroksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-(2-hydroksyetoksy)-etoksykarbonyl, laverealkoksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-(2-metoksy-etoksy)-etoksykarbonyl, hydroksylaverealkoksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2-[ 2- (2-hydroksyetoksy)-etoksy ]-etoksykarbonyl eller laverealkoksy-1averealkoksylaverealkoksy-laverealkoksykarbonyl som 2- [2-(2-metoksyetoksy)-etoksyj-etoksykarbonyl, hver gang med til og med 4 C-atomer i laverealkoksydelen samt deres isomerer og salter.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori en av restene R-^ og R^ betyr usubstituert eller i annen rekke med halogen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl som 3- eller 4-pyridyl eller 1-oksidopyridyl som l-oksido-3-pyridyl eller l-oksido-4-pyridyl, A betyr laverealkyliden med til og med 4 C-atomer som 2,2-propyliden, og R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl samt deres isomerer samt deres salter.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori betyr fenyl, R^ betyr 1-oksidopyridyl som l-oksido-3-pyridyl, A betyr 2,2-propyliden og R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl samt deres isomerer og salter.
8. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester eller et salt herav.
9. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester eller et salt herav.
10. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyre-etylester eller et salt herav.
11. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester.
12 . 2 - [ 4 - ( 4-f enyl-5 - (1-oks i do-.3-pyridyl) -oksazol-2-yl ] - propionsyreetylester.
13. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyreetylester.
14. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre eller et salt herav.
15. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-propionsyre eller et salt herav.
16. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-eddiksyre eller et salt herav.
17. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre.
18. 2-[4 -(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester .
19. 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester.
20. 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-eddiksyre-etylester.
21. 2-[4-(l-oksido-3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyreetylester.
22. 2-[4-(1-oksido-3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-propionsyreetylester.
23. 2-[4-(1-oksido-3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-eddiksyreetylester-.
24. 2-[4-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester eller et salt herav.
25. 2-[4-(3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester eller et salt herav.
26. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre^ tert-butylester.
27. 2-[4-(1-oksido-3-pyridyl)-5-fenyl-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-tert-butylester.
28. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre- 2 - [2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-etylester eller et salt herav.
29. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-etylester.
30. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-(2-hydroksyetoksy)-etylester eller et salt herav.
31. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl)-2-metyl-propionsyre-2-(2-hdyroksyetoksy)-etylester.
32. 2-[4-fenyl-5-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]-etylester eller et salt herav.
33. 2-[4-fenyl-5-(1-oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl]-2-metyl-propionsyre-2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]-etylester.
34. Forbindelse ifølge et kravene 1 til 33 med virkning som eksternt hudflogistatikum.
35. Farmasøytiske preparater inneholdende minst en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 34 ved siden av vanlige hjelpe- og bærestoffer.
36. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel
en tautomer og/eller salt herav, hvorav en av restene X-, og X^ betyr eventuelt substituert imino og den andre oksy eller eventuelt substituert imino, cykliseres eller, hvori X-^ betyr oksy og X2 betyr okso cykliseres under kondensasjon eller en forbindelse med formel
eller et salt herav reduseres til en forbindelse med formel(I) eller i en forbindelse med formel
hvori R^ ' betyr en til R^ overførbar rest, overføres resten R^<1> til en rest R^
og hvis ønsket, overføres en ifølge fremgangsmåten dannet fri forbindelse med formel (I) til en annen fri forbindelse, en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres til et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres i et annet salt eller til en fri forbindelse og hvis ønsket, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i dens komponenter.
37. Fremgangsmåte ifølge krav 36, karakterisert ved at det gås ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomtrinn oppnådd forbindelse og de manglende trinn gjennomføres eller et utgangsstoff anvendes i form av et salt isomer og/eller racemat resp. antipoder eller dannes under reaksjonsbetingelsene.
38. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 36 og 37, karakterisert ved at en forbindelse med formel
en tautomer og/eller et salt herav, hvori Y, betyr eventuelt funksjonelt modifisert hydroksy omsettes med en forbindelse med formel R.j-A-Y2 (Ilb), hvori Y2 minst betyr en nitrogenholdig funksjonelt modifisert karboksy eller et salt herav eller en forbindelse med formel (Ila), en tautomer og/eller et salt herav, hvori Y^ betyr amino omsettes med en forbindelse med formel (Ilb), hvori Y2 betyr eventuelt funksjonelt modifisert karboksy eller et salt herav, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel eller forbindelser med formel
hvori Y^ betyr eventuelt reaksjonsdyktig forestret hydroksy omsettes med karboksylsyrer med formel R^ -A-COOH (lic), deres salter eller deres funksjonelle derivater og med ammoniakk, eller forbindelser med formel
som er oppnådd ved kondensasjon av forbindelser med formel (Ila) med eventuelt funksjonelle derivater av forbindelser med formel (lic) omsettes med ammoniakk.
39. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 36 og 37, karakterisert ved at det gås ut fra forbindelser med formel (IV) eller deres salter, hvori ' betyr en solvolytisk til R^ overførbar rest, R^ 1 overføres ved hjelp av solvolyse til R^ eller hvori R^ ' betyr en oksidativ til R^ overførbar rest, overføres R^<1> ved oksydasjon til R-j.
40. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at minst en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 34, eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer overføres i en egnet applikasjonsform.
41. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 35 til terapeutisk behandling av mennesker eller dyr.
42. Anvendelse av forbindelser ifølge et av kravene 1 til 34 i en fremgangsmåte til behandling av betente dermatoser.
43. De i eksemplene 1 til 13 og 20 til 27 nevnte nye forbindelser.
44. Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 til 27 og de derav oppnådde nye forbindelser.
45. De i fremgangsmåten ifølge et av kravene 36 til 39 avnendte nye utgangsstoffer og/eller mellomprodukter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CH1982/000009 WO1983002613A1 (en) | 1981-07-20 | 1982-01-22 | Trisubstituted oxazo compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO833350L true NO833350L (no) | 1983-09-16 |
Family
ID=4539331
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO833350A NO833350L (no) | 1982-01-22 | 1983-09-16 | Trisubstituerte oksazaforbindelser |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59500054A (no) |
AU (1) | AU8002282A (no) |
DK (1) | DK423683A (no) |
FI (1) | FI833280A0 (no) |
NO (1) | NO833350L (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2636819B2 (ja) | 1994-12-20 | 1997-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール系複素環式芳香族化合物 |
-
1982
- 1982-01-22 JP JP82500317A patent/JPS59500054A/ja active Pending
- 1982-01-22 AU AU80022/82A patent/AU8002282A/en not_active Abandoned
-
1983
- 1983-09-14 FI FI833280A patent/FI833280A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-09-16 NO NO833350A patent/NO833350L/no unknown
- 1983-09-16 DK DK423683A patent/DK423683A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK423683D0 (da) | 1983-09-16 |
FI833280A (fi) | 1983-09-14 |
AU8002282A (en) | 1983-08-12 |
DK423683A (da) | 1983-09-16 |
JPS59500054A (ja) | 1984-01-12 |
FI833280A0 (fi) | 1983-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0045081B1 (de) | Neue trisubstituierte Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung | |
DE10229777A1 (de) | Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate | |
JPS58164557A (ja) | 新規ピリジル化合物 | |
WO1983002613A1 (en) | Trisubstituted oxazo compounds | |
WO2003097607A1 (de) | Tetrahydroisochinolin-derivate | |
NO162556B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser. | |
DE2726796A1 (de) | Neue substituierte pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
KR850000626B1 (ko) | 시클로헥센 유도체의 제조방법 | |
DK163580B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexancarboxylsyrederivater | |
DE69209099T2 (de) | Sulfonamidderivate | |
DE69132082T2 (de) | Pyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung | |
DE69010795T2 (de) | Zyklische Äther von Diaryläther. | |
JP2006520780A (ja) | アンドロゲン受容体アンタゴニストとしてのキノリンおよびクロメンの6−スルホンアミド誘導体 | |
NO833350L (no) | Trisubstituerte oksazaforbindelser | |
CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
DK157020B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling phenylaminothiopheneddikesyreforbindelser samt funktionelle phenylaminothiopheneddikesyrederivater til anvendelse som udgangsmaterialer ved denne fremgangsmaade | |
EP0091761B1 (en) | Thiazolidine derivatives and production thereof | |
KR900004694B1 (ko) | 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법 | |
EP0084756A1 (de) | Trisubstituierte Oxazaverbindungen | |
DE3302814A1 (de) | Neue allylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
NO833349L (no) | Trisubstituerte diazaderivater | |
DE2818290A1 (de) | Neue naphthyridine | |
DE2415867A1 (de) | Phenoxyalkanolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4666929A (en) | Anthranilic acid ester derivatives and antiinflammatory and analgetic external preparations containing the same | |
US4234590A (en) | Thiosubstituted pyridines |