NO822322L - Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrroler - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 5-aroyl-pyrroler og mer'spesielt 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrrol-alkansyrer og de tilsvarende salter, estere, nitriler, amider og substituerte amider derav.

Slike 5-aroyl-pyrroler er kjent som effektive anti-inf lammatoriske forbindelser som har nyttige farmakologiske egenskaper og som er egnet for innarbeidelse i de vanlige farmasøytiske former for administrering. Den anti-inflammatoriske virkning er påvist ved standard^prøven med kaolin-fremkalt rotte-pode-ødem og ved bomullspellet-granulom-prøven i doser varierende fra 5-100 mg/kg kroppsvekt. Forbindelsene som fremstilles ved den forbedrede fremgangsmåte ifølge fore- •

liggende oppfinnelse, kan mer spesielt illustreres ved henvis-ning til tidligere patenter på dette spesielle område.

Spesielt angir Carson US 3 752 826 utstedt 14. august 1973, en rekke forbindelser i klassen 5-aroyl-pyrrol-alkansyrer og de tilsvarende syrederivater derav som er nyttige som anti-inf lammatoriske midler og som syntetiske mellomprodukter. Særlig, beskriver Carson forbindelsene som. sådanne og fremgangsmåter for deres fremstilling.

US 3 865 840, utstedt 11. februar 1975, og 3 952 012, utstedt 20. april 1976., er avdelt fra Carson1 s US 3 752 82 6 og er spesielt rettet mot fremgangsmåten for fremstilling av lavere-alkyl^l,4_dilåverealkyl-3-låvere-alkoksy-karbonyl-pyrrol-2-acetat-forbindelser og en fremgangsmåte for fremstilling av et lavere-alkyl-5-aroyl-l-R^-4-R5-pyrrol-2-acetat hvor og R^ betyr lavere alkylgrupper. Carson '84 0 patentet beskriver- den fremgangsmåte med omsetning, ved like under 60°C, av en blanding av et lavere-alkylamin med formelen R^-NH2og et dilavere-alkyl-ac'eton-dikarboksylat med formelen:

med et klormetyl-lav.erealkyl-keton med formelen Cl-CH2-CO-R^, hvor i de foregående formler og R<- betyr laverealkyl..Den resulterende pyrrol-diester anvendes deretter i Jienhoid til angivelsen i Carson '012 patentet for fremstilling av lavere-

alkyl-5-aroyl-l-R4-4-R5-pyrrol-2-acetat ved trinnene (1) hydrolyse av diesteren under alkaliske betingelser for å danne en disyr.e, (2) delvis re-forestring med en sur oppløsning av en lavere alkanol for å danne et laverealkyl-l-R^-4-R,--3-karboksypyrrol-2-acetat, (3) dekarboksylering av 3-karboksy-gruppen for a dan;ne en pyrrolester ved oppvarmning av den delvis reforestrede pyrrol.til karbondioksyd-elimineringstempera-turer, og (4) acylering av det lavere l-R4~4-R,--pyrrol-2-acetat med et aroylklorid i nærvær av en Lewis syre i et organisk oppløsningsmiddel egnet for Friedel-Crafts acylerings-reaksjoner for å danne det ønskede laverealkyl-5-aroyl-l-R^-4-Rj--pyrrol-2-acetat. Fremgangsmåten.for fremstilling av slike pyrroler er van-skeligere fordi det er uhyre vanskelig å anbringe alkyl-substituenten i 4-stilling efter at pyrrolringen er dannet. Dette er særlig. tilfelle når ringen inneholder andre su.bsti-tuenterSåledes angir '012 patentet at det er nødvendig- for dannelsen av 4-laverealkyl-substituerte 5-aroyl-pyrroler å gå gjennom det omstendlige arbeidsforløp med ringdannelse for fremstilling av diesteren, hydrolyse av diesteren til disyren, delvis re-f orestring til 2-a.cetatet, 'dekarboksylering av 3-karboksygruppen og derefter hydrolyse til syren. Ved én alternativ fremgangsmåte kan acyleringen til 5-aroyl-pyrrol-diesteren finne sted efter ringdannelse av pyrrol-diesteren, fulgt av de ovenfor beskrevne forløp med hydrolyse, delvis reforestring, dekarboksylering og hydrolyse.

Fagfolk vil selvsagt innse at verdien av mellomprodukter ved en fremgangsmåte øker med hvert prosesstrinn som utføres f'pr syntese av det ønskede sluttprodukt. Eliminering av ett eller flere fremgangsmåtétrinn mens man samtidig når de samme mål, er således en verdifull og ofte økonomisk prosess-forbedring som med stor fordel kan anvendes. Fordelene ved slike forenklinger omfatter eliminering av behandlingstrinn med deres ledsagende tap av stadig mer verdifulle mellomprodukter,økning av positiv prosesskontroll, reduksjon av mulighet for innføring av urenheter, redusert behandling av avfallsstrømmer, reduserte omkostninger for utstyr til å flytte store mengder mellomprodukter fra en reaktor til en annen, o.g vanligvis, men.ikke alltid, økning i utbytte.

Denne oppfinnelse er basert på den oppdagelse at flere

trinn i den tidligere kjente fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dilavere-alkyl-5-aroyl-pyrrol-2-eddiksyrer og dens tilsvarende salter, estere, nitriler, amider og substituerte amider kan elimineres.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for ■ fremstilling av et ,laverealkyl-l-R4-4-Rj--pyrrol-2-acetat med formelen: som omfatter at en pyrrol-reaktant-forbindelse med formelen:

bringes i kontakt med en sterk mineralsyre, en lavere alkanol og vann, hvor i' de foregående formler R^og R,- er uavhengig av hverandre valgt' fra laverealkyl-grupper, og R^ og Rg er uavhengig av hverandre valgt fra COOH, COO-lavereålkyl og COOM, hvor M er et.alkalimetall valgt fra natrium og kalium.

Ved foreliggende fremgangsmåte anvendes fortrinnsvis en pyrrol-diester fra ringdannelses-trinnet i en fremgangsmåte for fremstilling av 5-aroyl-pyrrol-alkansyrer, eller en hvilken som helst egnet pyrrol-reaktantforbindelse med en karboksyl-, syre-, karbdksylatester- eller karboksylatsaltgruppe som substituent i 2- eller 3-stilling, såsom 3-alkoksy-karbonylpyrrol-2-acetat, et 3-karboksypyrrol-2-acetat, en 3-kårboksypyrrol-2- eddiksy're, et 3-karboksypyrrol-2-eddiksyre-alkalimetallsai.t, et 3-alkok'Sykarbonylpyrrol-2-edd'iksyre-a'lkalimetallsalt, et 3- karboksypyrror-2-eddiksyre-dialkalimetallsalt og lignende.

Fortrinnsvis anvendes ved foreliggende fremgangsmåte en lavere alkyl-pyrrol-diester. Mer foretrukket er pyrrol-ut- gangsdiesteren en forløper for verdifulle farmasøytiske pro-dukter, som angitt i teknikkens stand som er omtalt ovenfor. Utgangspyr.rol-diesteren og likeledes de andre pyrrol-reaktant-forbindelser omfatter således en pyrrol-ring som har nitrogen-atomet substituert med en lavere alkylgruppe som kan. være metyl, etyl, propyl eller butyl. Likeledes er 4-stillirigen i pyrrol-ringen substituert med en ' lavere alkylgruppe. Pyrrol-ringen er substituert i 2-stilling med en alkylenk j ed.e som bærer en estergruppe. Alkylenkjeden kan ha ett eller flere

karbonatomer. Således kan estergruppen i 2-stilling være en acetat-, en propionat- eller butyratgruppe, selv om acetat-gruppen foretrekkes. Den annen estergruppe er bundet til 3-stillingen, og karbonyl-karbonatomet er direkte bundet til pyrrol-ringen." Begge estergrupper kan ha, som sin alkohol-del, en lavere alkylgruppe såsom metyl, etyl, propyl eller butyi. 5^-stillingén kan være usubstituert eller substituert med en aroylgruppe av den type som er angitt i de tidligere patenter. Mer spesielt, hvis pyrrol-ringen er substituert i 5-stilling, er den arylgruppe som er bundet til pyrrol-ringen

med et karbonyl-karbonatom-, valgt fra gruppen, bestående av fenyl, tienyl, 5-metyl-tienyl-, monosubstituert fenyl og poly-substituert fenyl, idet hver substituent på de substituerte fenylgrupper er valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere-alkyl, trifluormetyl, laverealkoksy, nitro, amino, cyano og metyltio. For ikke å tape verdifulle og kostbare reagenser, ansees det vanligvis som. ønskelig å ha pyrrol-diesteren, eller en annen pyrrol-reaktant-forbindelse, usubstituert i 5-stilling

inntil den er omdannet til monoesteren. Pyrrol-diester-utgangsmaterialet kan anvendes i hvilken som helst egnet form. For

eksempel kan den være i sin rene form som et hvitt, fast stoff, eller den kan være i en oppløsning eller rå blanding med en væske tatt med fra den fremgangsmåte hvor den ble fremstilt.

Pyrrol-diesteren eller en annen pyrrol-reaktant-forbindelse omsettes med en blanding inneholdende en syre, vann<p>g lavere alkanol. Vanligvis er syren en sterk syre og. fortrinnsvis en mineralsyre. Typiske nyttige syrer er svovelsyre, fosforsyre

.og perklorsyre. En hvilken som helst syre som katalyserer den selektive ester-spaltning av pyrrol-diesteren, men som ikke nedbryter pyrrol-monoester-produktet, er egnet. Vanligvis bør syren være høy-konsentrert, det vil si at syren bør ikke for-

tynnes med vann utover den mengde som skal til for å oppnå et passende forhold mellom syre, vann og alkanol. Således er sterk fortynnede syrer .uønsket fordi de fortynnede syrer reagerer med' og nedbryter produktet ifølge foreliggende fremgangsmåte. I motsetning til' dette påvirker ikke konsentrerte syrer raskt pyrrol-monoester-produktet og foretrekkes således i større grad. Spesielt er det funnet at konsentrert, svovelsyre inneholdende 96 % svovelsyre og resten vann er en meget foretrukket syre for anvendelse ved denne fremgangsmåte.

Reagensblandingen inneholder vann fordi, selv om store mengder vann resulterer i produktnedbrytning på grunn av fortynnet syre, det også er funnet at en reagensblanding inneholdende meget små mengder av vann gir ustabile utbytter.. Således foretrekkes en liten mengde vann.

Som siste bestanddel av reagensblandingen anvendes en alkanol, fortrinnsvis en som er- forlikelig med estergruppene. Det er funnet at uten en alkohol til stede reduseres utbyttene av det ønskede produkt. Typiske alkanoler som kan anvendes er metanol, etanol, propanol, isopropanol og butanol. Av de ovenstående vil det sees at de foretrukne alkanoler som anvendes ifølge oppfinnelsen, er lavere alkanoler med fra .1 til 4 karbonatomer. Når alkphol^-delen av estergruppen er etyl-esteren, foretrekkes selvsagt.å anvende etanol. Med en propyl-eller metylester anvendes tilsvarende fortrinnsvis henholdsvis propanol eller metanol. Det foretrekkes således å anvende en lavere alkohol som har det samme antall karbonatomer i kjeden som estergruppen.

Arten og de forholdsvis mengder av reagenser i reagensblandingen er meget viktig. Det er funnet at en økning i mengden av syre i forhold til mengden av vann fører-til økning av utbyttet. Dette når imidlertid et maksimum, og ytterligere økning av syrekonsentrasjonen eller reduksjon av vannkonsentra-sjonen, vil resultere i en reduksjon av utbyttet. Foretrukne molforhold mellom syre og vann varierer frå 0,3:1 til 10:1. Likeledes kan mdlforholdet mellom syre og alkanol varieres slik at en økning i konsentrasjon av syre'med hensyn til alkanol vil medføre økede utbytter opp til et punkt, hvorefter -ytterligere økning av syre-til-alkanol-konsentrasjoner forårsaker reduserte utbytter. Vanligvis er molforholdet for syre:alkanol fortrinnsvis fra 0,5:1 til 6:1. Mengden av- an vendt syre kan variere fra 15 til 2 mol syre pr. mol utgangs-' pyrrpl. ' Mer foretrukket er et forhold på 10 til 3,7 5 funnet å være svært effektivt.

Efter at forholdene i reaksjonsblandingen generelt er fast-lagt i det ovenstående, skal' det påpekes at det optimale forhold ikke nødvendigvis er begrenset til spesielle verdier innenfor de'angitte grenser, fordi etter reagens vil ha en -■innvirkning på et annet. Et høyt forhold mellom syre og ut-gangspyrrol-reaktant kan således indikere en tilsvarende stor mengde lavere alkanol, mens en forholdsvis liten mengde syre kan indikere en forholdsvis lavere mengde alkanol. I ethvert tilfelle er det ønskelig å minimalisere mengdene av.de an-vendte reagenser og å optimalisere forholdet mellom et reagens og.et annet for å forenkle behandlingen, oppnå høyt utbytte,

redusere mengden av dannede forurensninger og redusere reagens-rensning, fjernelse eller resirkulering. Mengdene av et spesielt reagens innenfor de ovenfor angitte forhold vil derfor være gjenstand for variasjon som en fagmann vil forstå.

En helt spesielt foretrukket pyrrol-reaktant er 3-alkoksy-karbonylpyrrol-2-acetat. På grunnlag av iakttatte forsøk er det funnet at et meget foretrekket molforhold for denne pyrrol-reaktant vil variere- fra ca. 5:1 til 2:1 mol syre pr. mol vann og fra ca. 1:1. til 5:1 mol syre pr. mol alkanol.. En annen meget foretrukket pyrrol-reaktant er 3-karboksy-pyrrol-2-eddiksyre. Forsøk tyder på at meget foretrukne molforhold mellom syre og vann for denne pyrrol-forbindelse ligger mellom 2:1 og 5:1, basert på mol syre pr. mol vann. Molforholdet mellom.syre og alkanol som er særlig foretrukket for denne reaktant,'varierer fra 0,75:1 til 2:1, mol syre pr.' mol alkanol.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres ved for-' høyede temperaturer. Temperaturen bør imidlertid ikke være så høy at produktene nedbrytes. Efter. som temperaturen øker iakttas, generelt en økning i reaksjonshastigheten. Temperaturer fra 40°C opp til'10'0°C er funnet å være nyttige. De-karboksyleringstemperaturer på 2 00-210°C som ble anvendt ved de tidligere kjente fremgangsmåter, er imidlertid funnet å ha .• en skadelig innvirkning på produktet og i vesentlig grad redusere utbyttene. Fortrinnsvis bør temperaturen holdes mellom 60 og 85°C avhengig av hvor lenge reaksjonen skal finne-sted. • Reaksjonstiden er likeledes ikke den. mest kritiske variable, og reaksjonen kan opprettholdes i over 60 timer ved 6,0°C med lite produkttap. Imidlertid er reaksjonstider så korte som • .5 timer funnet å være nyttige, og ved forsøk i liten målestokk er reaksjonen vanligvis over i løpet av mindre enn 1 time efter at reaksjonsblandingen er brakt til en temperatur på 8 0°C. Temperatur og.reaksjonstid er således ikke helt uavhengige variable men kan avpasses efter prosessens krav.

Pyrrol-reaktant-forbindelsen, fortrinnsvis pyrrol-diesteren, kan anbringes i reaksjonskarét, og reagensblandingen settes til dette. I mange tilfeller vil imidlertid være ønskelig å sette pyrrol-reaktanten til reagensblandingen. Reagensblandingen kan forhåndsblandes og settes til pyrrol-reaktanten, eller., hvis reagensene tilsettes separat, kan den lavere alkanol tilsettes, fulgt av syren og vannet. Alternativt kan vandig syre anvendes slik at vannet for -reagensblandingen kan inneholdes i denne, forutsatt at det ikke overstiger de ovenfor angitte molforhold. Efter at reaksjonsblandingen er i karet, oppvarmes den under omrøring i en periode som er til-strekkelig til å fullføre omsetningen.

Produktet kan gjenvinnes ved ekstraksjon inn i en organisk fase. Gjenvinning av produktet bør utføres slik at tapene ved håndtering gjøres minimale og nedbrytnings-^biprodukter ikke produseres. Ved en gjenvinningsmetode. settes et organisk opp-'løsningsmiddel•til den avkjølte reaksjonsblanding, og den kjølige reaksjonsblanding fortynnes med koldt vann under kraftig omrøring. Monoester-produktet er mer oppløselig i den konsentrerte syre eller den organiske fase, men ved fortynning av syren med vann oppløses imidlertid monoester-produktet'raskt i den organiske fase. Som angitt ovenfor er det imidlertid funnet at fortynnet syre nedbryter pyrrol-monoester-produktet, og det foretrekkes-derfor at reaksjonsblandingen holdes ved forholdsvis lav temperatur under utløsning eller ekstraksjon for å minimalisere produkttapene. Organiske oppløsningsmidler som er nyttige ved gjenvinning av produktet, er de i hvilke pyrrol-monoester-produktet er oppløselig i mye større grad enn den fortynnede syre. Således er klorerte hydrokarbon-oppløsningsmidler og aromatiske hydrokarbonoppløsningsmidler særlig nyttige. Spesielt er metylenklorid, karbontetraklorid, kloroform, dikloretan, benzen, toluen, xylen, monoklorbenzen og lignende, nyttige oppløsningsmidler. For å unngå unød- vendige oppløsningsmiddel-gjenvinning- og rensningstrinn når-foreliggende fremgangsmåte utføres i kommersiell målestokk, er det funnet at oppløsningsmidler som er egnet i de påfølgende trinn for fremstilling av de anti-inflammatoriske farmasøy-tiske forbindelser, med større fordel anvendes ved foreliggende fremgangsmåte. Et slikt oppløsningsmiddel er toluen som er

meget foretrukket.

Pyrrol-monoester-produktet utvinnes derefter ved ,avdrivning av oppløsningsmidlet fra produktet, eller produktet kan.føres'videre for ytterligere bearbeidelse i henhold til

.de tidligere beskrevne metoder.

Efter at fremgangsmåten er beskrevet generelt, skulle de følgende eksempler tjene til å illustrere ytterligere spesielle utførelsesformer for foreliggende fremgangsmåte. I noen eksempler er sammenligningsforsøk tatt med for å-illustrere behovet for visse reagenser og tilstedeværelsen og fraværet av visse reagenser, og variasjonene i betingelsene er vist for å illustrere deres virkning på fremgangsmåten.

EKSEMPEL 1

Til 50 g av en oppløsning av 20 % etyl-1,4-dimetyl-3-etoksykarbonylpyrrol-2-acetat (10 g, 4 0 mmol) i toluen inneholdende 2,4 ml absolutt etanol (1,9 g, 41 mmol) blé satt dråpevis i løpet av 20 minutter 8,6 ml 96 % svovelsyre (15 g, 16.0 mmol, inneholdende 0,63 g, 35 mmol. vann) . Under tilsetningen

steg reaksjonsblandingens temperatur til ca. 50°C, og blandingen ble heterogen. Reaksjonsblandingen ble derefter oppvarmet i et oljébadved 75-80°C i 75 minutter under omrøring. Gassutvikling . ble iakttatt.. Reaksjonsblandingen ble derefter fortynnet med 25 ml toluen og avkjølt.til 5°C. Derefter ble 75 ml isvann tilsatt i en porsjon under kraftig omrøring. Efter 5

minutter ble det organiske lag fraskilt og.tørret med.magnesiumsulfat. Gasskromatografi-analyse viste aftoluenet inneholdt 9 % etyl-1,4-dimetylpyrrol-2-acetat. Toluenet ble fjernet ved.

vakuum-destillasjon ved 100 mm kvikksølv, fulgt av vakuum-destillasjon av residuet ved 1 mm kvikksølv for å gi en fraksjon som veide 5,5 g. Dette svarer til et 78 % utbytte av etyl-1,4-dimetylpyrrol-2-acetat.

Ved gasskromatografi-analysen ble anvendt et Hewlett-Packard Model 5830A instrument under anvendelse av en 3.'m, 3 mm kolonne pakket med 10 % DEGS på "Chromosorb Q". Dibutylftalaf ble anvendt som indre standard og ble satt til prøven efter bearbeidelse for å unngå dekomponering i den sterke syre.

EKSEMPLER 2- 8

Formålet med denne serie av forsøk er å illustrere behovet for hver av komponentene i reagensblandingen og ,å■fastlegge de relative forhold av svovelsyre, etanol og vann. Til en rekke 100 mg prøver av etyl-1,4-dimetyl-3-etoksykarbonylpyrrol-2-acetat ble satt" en rekke forskjellige oppløsninger. De resulterende blandinger ble oppvarmet i ca. 18 timer ved 65-66°C, hvorefter de- ble hellet i 10 ml vann og ble ekstrahert tre ganger med 10' ml metylenklorid. Hver organisk oppløsning ble tørret med magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuene ble derefter oppvarmet ved 190-200°C i 2 0

■minutter for å sikre.at de var fullstendig dekarboksylert. Efter som alle prøver ble behandlet på samme måte og den.eneste variasjon var med hensyn til den tilsatte reagensblanding, illustrerer eksemplene den relative viktighet av komponentene i blandingen. •Sammensetningen av reagensblandingen og de.opp-nådde resultater som.prosent utbytte av biprodukter, utgangs-materialer og ønsket etyl-1,4-dimetylpyrrol-2-acetat er gitt i den følgende tabell.1.

Det skal legges merke til at fravær av alkohol og den lille mengde vann i eksemplene 2 og 4 og den lille mengde etanol i éksempel 3 fører til meget lave utbytter av det ønskede produkt. Når imidlertid både etanol og vann er til stede i til-strekkelige- relative mengder, såsom i eksempel 7, er utbyttet av det ønskede produkt meget høyere. Videre viser eksemplene 2-8 at det relative forhold for syre til etanol til vann er viktig, eftersom hvis for mye etano.l og vann er til stede, er utbyttet vesentlig lavere eller ingen reaksjon.finner sted. Eftersom imidlertid forholdet av syre til både etanol og vann øker, når utbyttet av det ønskede produkt ét maksimum å begynner derefter å avta eftersom mengden av. syre i vesentlig grad overstiger de relative mengder av etanol og- vann, se særlig eksemplene 5 til 8. De ovenstående resultater viser derfor at syre, alkanol og vann alle er nødvendige og at de relative mengdeforhold av hvert av reagensene er av stor betydning.

Virkningene av temperatur og tid ble bestemt for- en spesiell reagensblanding av svovelsyre, etanol og vann ved et molforhold på 1:0,47:1,8 av de respektive komponenter, i de følgende eksempler 9 til 10. To .forsøk med konstant temperatur ble foretatt hvor 0,5 g .etyl-1,4-dimetyl-3-etoksykarbonyl-pyrroi-2-acetat ble innført i 6,7 g (ca. 5 ml) av en oppløsning inneholdende 96 % svovelsyre, vann og absolutt etanol i et volum-forhold på 2:1:1. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°

i eksempel 9 og ved 80° i eksempel 10 under en vannkjøler. Hver -time ble 1/2 ml av rekas jonsblandingen opparbeidet ved å helle den i 5 ml vann og ■ ekstrahere tre ganger med 5 ml porsjoner • metylenklorid.' Det organiske lag. ble tørret ved magnesium-.sulfat, underkastet avdrivning, og den resulterende rest ble analysert ved'gasskromatografi under anvendelse dibutylftalat som indre standard. Resultatene fra de to eksempeler er vist

i tabell 2 nedenfor.

Av tabellen vil det sees at reaksjonstiden og -temperaturen ikke er så kritiske som reagens-sammensetningen. Lignende utbytter av det ønskede produkt, etyl-1,4-dimetylpyrrol-2-acetat, ble oppnådd efter 3 eller 4 timer ved 60° eller efter 1 time

ved 80°.

EKSEMPLER 11- 24

Den følgende serie av eksempler illustrerer virkningen av

å variere -sammensetningen av' behandlingsreagenset for pyrrol-.

diesteren ved å anvende forskjellige relative mengder åv syre, lavere alkanol og vann. Virkningen på utbyttet av pyrrol-monoesteren er klart vist.

I en egnet kolbe med en vannkjøler ble etyl-1,4-dime tyl-• 3-etoksykarbonylpyrrol-2-acetat oppvarmet med en reagens-, oppløsning med en spesifisert sammensetning, alt som angitt i .d-en følgende tabell, i-et oijebad i 1 time ved eh temperatur på 76-84°C. Efter at den resulterende reaksjonsblanding hadde fått avkjøles, ble den hellet i 10 ml vann og ekstrahert tre ganger med 10 ml porsjoner metylenklorid. De samlede organiske lag ble tørret med magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum, og residuet underkastet gasskromatografi-analyse under anvendelse åv dibutylftalat som indre standard.. Resultatene av disse forsøk er gitt nedenfor i tabell 3.

Som illustrasjon har den sterke syre anvendt i de foregående eksempler vært svovelsyre. De følgende eksempler illustrerer anvendel.se av andre sterke. syrer. som illustrerer opp-f innelsen.

. EKSEMPEL 2 5

Til 10.1 mg etyl-1, 4-dimetyl-3-etoksykarbonylpyrrol-2-acetat. ble satt 1 ml av en 1:1 (efter volum) blanding av absolutt etanol og 86 % fosforsyre. Blandingen ble oppvarmet i ét 80°C

.oljebad i 1 time, hellet i 10 ml vann og ekstrahert med tre 10"ml porsjoner metylenklorid. De samlede organiske lag ble tørret (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi en

rest med; en vekt på 67 mg. Gasskromatografianalyse av denne rest viste at det inneholdt 33 mg (46 %) etyl-1,4-dimetyl-pyrrol-2-acetat.

EKSEMPEL 2 6

Til 103 mg etyl-1, 4-dimetyl-3-etoks.ykarbonylpyrrol~2-acetat ble satt 1 ml a.v en oppløsning av 1,5 ml absolutt etanol i 5 ml 70 % perklorsyre. Blandingen ble oppvarmet i et 80°C oljebad i 1 time, hellet i 10 ml•vann og ekstrahert med tre 10 ml porsjoner metylenklorid. De samlede organiske lag ble tørret (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi en rest som veide 69 mg. Gasskromatografianalyse av. denne rest viste at.dén inneholdt 49 .mg (66 %) av etyl-1,4-dimetylpyrrol-2-acetat.

Pyrrol-monoester-produktet kan fremstilles fra diesteren uten oppløsningsmiddel eller i nærvær av et oppløsningsmiddel. Selv om .opparbeidelsen ikke er kritisk, kan .den imidlertid ha en innvirkning på utbyttet av .produktet, fordi det er funnet at den fortynnede syre vil nedbryte pyrrol-monoester-produktet. De følgende eksempler illustrerer således fremstilling av pyrrol-monoester-produktet i nærvær av et oppløsningsmiddel og viser resultatene av opparbeidelsen under betingelser som ikke har- noen skadelig innvirkning på utbyttene av produktet.

EKSEMPLER 27- 44

Den angitte vekt av utgangsmateriale ble omsatt med reagensblandingen angitt i tabell 4 nedenfor. Utgangsmaterialet var først i metylenklorid eller toluenoppløsning eller uten noe oppløsningsmiddel. Efter reaksjon ved 80° i 75 minutter ble hver reaksjonsblanding avkjølt til romtemperatur (reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 5°C i eksempel 44),. 'fortynnet med1vann, som angitt og ekstrahert det angitte antall ganger med den angitte mengde av ekstraksjoirsmiddel. Utbyttene er basert enten på.gasskromatografianalyse eller på produktvekten efter destillasjon, som angitt.'

Fra de ovenstående eksempler vil det være klart at reak-sjoner som finner sted med utgangs-pyrrol-diesteren i toluen-oppløsning, fører til utbytter som er like gode .som eller bedre enn de hvor det ikke anvendes noe oppløsningsmiddel, og at anvendelse av en lavere temperatur på vannet ved opparbeidelsen

er mer gunstig enn opparbeidelse ved romtemperatur eller høyere.

EKSEMPEL 4 5 '

Til 101,5 mg etyl-1,4-dimetyl-3-karboksypyrrol-2-acetat

ble satt 0,13 ml etanol og dråpevis 0,13 ml 96 % svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble derefter oppvarmet ved 8 0°C i 1 time

og' 15 minutter, avkjølt og'hellet i 2 ml vann.- Den fortynnede reaksjonsblanding ble derefter umiddelbart ekstrahert'tre ganger med 5 ml porsjoner metylenklorid. ■ De samlede organiske

lag ble tørret over magnesiumsulfat, og metylenkloridet ble. fjernet i vakuum for å gi 76,5 mg væske. Denne ble vist å

inneholde, ved gasskromatografi-analyse under anvendélse av en indre standard, 75 % etyl-1,4-dimetylpyrrol-2-acetat, som er et 70,4 % utbytte,.

EKSEMPEL 4 6

Til 99,8 mg 1,4-dimetyl-3-etoksykarbonylpyrrol-2-eddiksyre ble satt 0,13 ml etanol og dråpevis 0,13'ml 96 % svovelsyre.

•Reaksjonsblandingen ble derefter oppvarmet ved 80°C il time

og 15 minutter-, avkjølt og hellet i 2 ml vann. Den fortynnede - reaksjonsblanding ble derefter umiddelbart ekstrahert tre ganger med 5 ml porsjoner metylenklorid, og metylenkloridet ble- fjernet i vakuum for å gi 7 6,1 mg av en væske. Denne ble vist å inneholde, et gasskromatografi-analyse under anvendelse av en indre standard , 72 % etyl-1,4-dimet'ylpyrrol-2-acetat, som er 68 ,25 % utbytte..

EKSEMPEL 4 7.

Til en blanding av 6,13 g (0,06 'mol). 96 % H2S04og 2,07 g (0,045:mol) etanol, avkjølt til romtemperatur, ble satt 3,69 g (0,015 mol) 80 vekt% 1,4-dimetyl-3-karboksypyrrol-2-eddiksyre. •Dette ga et opprinnelig, molforhold på 1:4:0,5:3 for henholdsvis pyrrol-reaktant til syre til vann til alkanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under omrøring ved 7 0°C i .3,5 timer;

efter 30 minutters oppvarmning ble 7,5 ml toluen tilsatt for å fremme omrøringen og redusere skumdannelsen som ble forårsaket

av gassutvikling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur,. 16 g toluén ble tilsatt, og derefter ble en opp-løsning av 2,40 g NaOH (0,06 mol) og 10,8 g H20 langsomt tilsatt ved isbad-temperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, og derefter ble de organiske og vandige.faser

separert.. Gasskromatograf i-analyse av toluenoppløsningen ■ vis te 6,44 % etyl-1,4-dimétylpyrrol-2-acétat,• som er et 59,4 % utbytte ..

EKSEMPEL 4 8

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 47 ble et ytterligere forsøk utført på samme måte, bortsett fra at 3,4 6 g (0,075 mol) etanol ble anvendt for å gi et molforhold i den opprinnelige reaksjonsblanding på 1:4:0,5:5 for henholdsvis pyrrol-reaktant, syre, vann og alkanol. Efter den samme opp-varmningsprosess som ovenfor, efterfulgt av avkjøling til romtemperatur, opparbeidelse med toluen og.alkali og separering, fikk man 25,44 g av den organiske fase som ved gasskromatograf i-analyse inneholdt 6,58 % etyl-1,4-dimetylpyrrol-2-acetat, som er et 61,7 % utbytte.

EKSEMPEL 4 9

Fremgangsmåten ifølge eksempel 47 og 48 ble variert ved å blande allé reagensene, bortsett fra svovelsyren, og derefter ble den tilsatt gradvis over en periode på 1 time. Til en om-rørt blanding av 3,4.6 g (0,07 5 mol) etanol, 2,90 g (0,015 mol)

1,4.-dimetyl-3-karboksypyrrol-2-eddiksyre og 7,5 g toluen ble satt 6,13 g (0,06 mol) -96 % svovelsyre dråpevis over en periode på 30 minutter . Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved , 70°C

i 2 timer og derefter avkjølt til. romtemperatur. Derefter ble 16 g toluen tilsatt, reaksjonsblandingen- ble' anbrakt i isvann

for avkjøling,'og en oppløsning av 2,4 g (0,06 mol) natrium-hydroksyd og 12,8 g vann ble tilsatt i løpet av 10 minutter.. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter, og den organiske fase som veide. 26,07 g, ble fråskilt. Basert på gasskromatograf i-analyse var utbyttet av etyl-1,4-dimetylpyrrol-2-acetat 7 9,8 %. ■-■

EKSEMPEL 50

Fremgangsmåte ifølge eksempel 49 ble gjentatt, bortsett fra at den opprinnelige reaktantblanding ble oppvarmet i et 60°C bad i 3 0 minutter efterfulgt av økning av bad-temperaturen til

8 0°C og oppvarinning i ytterligere 1 time og 40 minutter. Efter

opparbeidelsen, som beskrevet tidligere, fikk man 26,05 g av det organiske lag, som er et 83,6 •% utbytte av etyl-1,4-dimetyl-pyrrol-2-acetat.

EKSEMPEL 51.

Til en omrørt blanding av 2,56 g (0,0117 mol) 1,4-dimetyl-•

■3-karboksypyrrol-2-acetat-mononatriumsalt og 2,7 g (0,0585 mol) etanol- i 10 g toluen ved romtemperatur ble satt langsomt 4,78 g (0,0468 mol) 96 % svovelsyre i løpet av en periode på 15 minutter.

Det'opprinnelige molforhold for pyrrol-reaktant til syre til vann til alkanol var henholdsvis 1:4:0,9:5. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 30 minutter i et 60°C bad og derefter i 1 time og 15 -minutter i et 80°G bad. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt til romtemperatur, og 8,3 g toluen ble tilsatt. Reaksjons blandingen ble derefter anbrakt i et isvannbad, og en oppløsning av 1,9 g NaOH og 8,5 g vann ble langsomt tilsatt. Efter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble ytterligere 2,1 g vann tilsatt for å oppløse de dannede faste stoffer. Fasene ble. separert, og' den.organiske fase veide 20, 22 g. Gasskromatografi-"an.alyse viste 7,34 % etyl-1,4-dimetylpyrrol-2-acetat, som er et

70,1 % utbytte. Analysen viste også 1,83 % etyl-1,4-dimetyl-3-etoksykarbohyl-pyrrol-2-acetat som er et .12,5 % utbytte.

EKSEMPEL 52

Fremgangsmåten ifølge eksempel 51 ble. fulgt, bortsett fra at pyrrol-reaktanten var 2,3 g (0,0095 mol) 1,4-dimetyl-3-karboksypyrrol-2-eddiksyre-natriumsålt. Denne ble blandet med 2,2 g (0,0.478 mol) etanol og 14,9 g (0,0162 mol) toluen. under anvendelse av omrøring ved romtemperatur. Derefter ble 5,85 g

(0,0573'mol) 96 % svovelsyre tilsatt. Molforholdet av pyrrol-reaktant til syre til vann-til alkanol var henholdsvis 1:6:1,3:5. Efter omrøring i 30 minutter efter at sammenbland-ingen var fullført, ble reaksjonsblandingen oppvarmet i et 60°C bad i.

'30 minutter og derefter anbrakt i et 80°C bad i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt med et isvannbad, og en oppløsning av 1,55 g NaOH og 6,9 g vann ble tilsatt langsomt over en periode.på 15 minutter. Den fortynnede reaksjonsblanding ble omrørt i 30 minutter mens den ble brakt til romtemperatur., og den organiske fase som veide 16,38 g, ble fraskilt. Gasskromatograf i-analyse viste at den .organiske fase inneholdt

8,74 % etyl-1,4-dimetylpyrro 1-2-acetat og 0,64.4 % etyl-1,4-dimety.l-3-etoksykarbonylpyrrol-2-acetat, som er utbytter på henholdsvis 83,3 % og 4,4 %.

Selv om eksemplene er gitt for å illustrere søkerens oppfinnelse med svovelsyre, etanol og vann som reagenssammen-setning, vil en fagmann kunne se av de andre eksempler med fosforsyre og perklorsyre at andre reagenser kan anvendes. Tilsvarende kan andre alkanoler anvendes, og de optimale . reagenssammensetninger må bestemmes ved å følge de metoder som er.beskrevet ovenfor.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et lavere-alkyl-1-R^-4-R^-pyrrol-2-acetat med formelen:

karakterisert ved at én pyrrol-reaktant-forbindelse méd formelen:

bringes i kontakt med en blanding av sterk mineralsyre, en lavere-alkanol og vann, og det resulterende lavere-alkyl-1-R^ -4-R^ -pyrrol-2-acetat gjenvinnes, hvor i de foregående formler R og Rj. hver uavhengig av hverandre er valgt fra lavere-alkylgrupper, og R^ og Rg er hver uavhengig av hverandre valgt fra -COOH, -COO-lavere-alkyl og -COOM, hvor M er et alkalimetall valgt fra natrium og kalium. •

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte syre er Svovelsyre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at nevnte lavere-alkanol er etanol.

4. Fremgangsøåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at nevnte blanding utgjør fra 3 til 15 mol av nevnte syre pr. mol av nevnte pyrrol-reaktantforbindelse, fra 0,5 til 6 mol av nevnte syre pr. mol av nevnte lavere-alkanol og fra 0,3 til 10 mol av nevnte syre pr. mol vann.

5. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, k a r a k - teri 'sert ved at nevnte kontakt oppnåes ved at. nevnte. blanding settes til nevnte pyrrol-reaktantforbindelse.

6. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, k a r ak - terisert ved at nevnte gjenvinningstrinn omfatter fortynning av reaksjonsblandingen med vann, ekstraksjon av den fortynnede oppløsning med et organisk oppløsningsmiddel og destillasjon av det ønskede lavere-alkyl-l-R^-4-R^-pyrrol-2-acetat fra nevnte oppløsningsmiddel.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at nevnte organiske oppløsningsmiddel er metylenklorid eller toluen.

8. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at nevnte R-/ , og RoD er -COO-laveré-alkyl.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at sammensetningen av nevnte blanding varierer fra 2 til 5 mol av nevnte syre pr. mol vann og fra 1 til 5 mol av nevnte syre.pr. mol av nevnte alkanol. .

10. Fremgangsnåte ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at nevnte R^ og Rg er -COOH.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at sammensetningen av nevnte blanding varierer fra 2 til 5 mol av nevnte syre pr. mol vann og fra 0,75 til 2 mol av nevnte syre pr. mol av nevnte alkanol.

12. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved -at R^ og R,, er metyl.