NO822056L - Fremgangsmaate ved spalting av enkelte interfenylen-9-thia-11-oxo-12-azaprostansyrer - Google Patents

Fremgangsmaate ved spalting av enkelte interfenylen-9-thia-11-oxo-12-azaprostansyrer

Info

Publication number
NO822056L
NO822056L NO822056A NO822056A NO822056L NO 822056 L NO822056 L NO 822056L NO 822056 A NO822056 A NO 822056A NO 822056 A NO822056 A NO 822056A NO 822056 L NO822056 L NO 822056L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
acid
thiazolidinyl
ethyl
hydroxycyclohexyl
Prior art date
Application number
NO822056A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark G Bock
Robert M Di Pardo
Original Assignee
Merck & Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Ltd filed Critical Merck & Co Ltd
Publication of NO822056L publication Critical patent/NO822056L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oppdelingen er en prosess hvorved en racemisk modi-
fikasjon, det være seg en racemisk blanding, racemisk forbindelse eller racemisk oppløsning, separeres i dets enantiomerer. Den mest populære metode består i omdannelse avenantiomerene av en racemisk modifikasjon til dia-: stereoisomerene som i sin tur separeres eksempelvis ved fraksjonert krystallisering eller 'kromatografi. Så-
ledes kan f i eks.racemiske syrer separeres med optisk aktive baser, og racemiske alkoholer kan oppdeles med optisk aktive syrer eller derivater derav.
Interfenylen -9-thia-ll-oxo-aza-prostan.syrer- med farmasøytisk aktivitet er beskrevet i US patentskrift 4 225 609. Det er nå funnet at racemiske blandinger av disse syrer kan oppdeles under dannelse av individuelle enantiomerer av syrene under anvendelse av camfansyre eller en camfercarboxylsyre som oppdelende middel. Oppdelingen forløper gjennom dannelse av esterdiasteieomerer, separasjon av diastereomerene og etterfølgende hydrolyse under dannelse av de tilsvarende enantiomere syrer.
Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen angår opp-
deling av derivater av;interfenylen- 9-thio-ll-oxo-12-aza-prostansyrer illustrert ved formel
under anvendelse av camfansvre eller encamfercarboxyl-
syre som oppdelende middel.
Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for oppdeling av en valgt gruppe av renale vasodilaterende midler, dvs. inter-f eny.len- ' 9-thia-ll-oxo-12-azaprostansyre av strukturformel:
hvori
a) (<*>) markerer det asymmetriske carbon; b) X er klor eller methyl; c) r er 0, 1 eller 2; d) m er 3 eller 4; e) R<1>er hydrogen, deuterium eller methyl; f) Z er ethylen, trimethylen, cis eller trans-propenylen eller propynylen; g) Y er 0, 1 eller 2;
h) W er polymethylen med 2-6 carbonatomer.
Eksempler på forbindelser av formel I er: 4^(3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]-4-oxo-; ' 2-thiazolidinyllpropy^ benzosyrer-" 4-^3-[3-[2- (1-hydroxycyclopentyl)ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl!r benzor^syre-; 4-{_3- [3-[2- (1-hydroxycycloheptyl) ethyl] -4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl}benzosyre; •
4_^3_[3-[2- (l-hydroxy-4,4-dimethylcyclohexyl)-ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy5'-"benzosyre;
4_ {3_[3-[2-(9-hydroxy-9-bicyclo[3.3.1]nonyl)-ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy5'-benzosy-re-;-4--§-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]buty5-benzoS.yre.;
4-^3-[3-[3-(1-hydroxycyclohexyl)propyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy^ benzosyre; 4-^3-[3-[3-(1-hydroxycyclohexyl)- trans-2-propenyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy]}' benzosyre; 4-^3-[3-[3-(1-hydroxycyclohexyl)-cis-2-propenyl]-4-oxo-2-thiazol idinyl] propy^-1 benzosyre; 4-{3- [3- [3- (1-hydroxycyclohexyl) -2-propynyl] - 4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl^benzosyre;
[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy^-3-klorbehzosyore-4-^3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl^-2-kidrbenzosyre ; - 4--{3- [3- [ 2- (1-hydroxycyclohexyl) ethyl] -4-bxo-2-thiazolidinyl]propyl}'-3-methylbenzosyré:. 4—{3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]-5,5-di-methyl-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy?rbenzosyre ; 4-^3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]-5,5-di- v deuter io-4-oxo-2-thiazolidinyl]propylJ- benzosyre; j
De ovenfor beskrevne forbindelser, anvendelse og fremstilling av disse er beskrevet i US patentskrift 4 225 609.
Oppdelingsprosessen omfatter
(a) beskyttelse av benzosyrefunksjonen av forbindelsen av formelen I, f.eks. ved behandling av syren med en alkohol eller et alkylhalogenidi nærvær ... av en katalysator under dannelse av en ester; (b) behandling av produktet fra trinn (a) med et optisk aktivt forestringsmiddel i nærvær av en katalysator og en base under dannelse av minst en separerbar diastereomer ester; (c) separering av de diastereomére estere i individuelle diastereisomerer og (d) gjenvinning av enantbmerene av formel I av de individuelle tilsvarende, diastereisomérer,f. eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator i et egnet løsningsmiddel. Det etterfølgende skjema illustrerer oppdelings prosessen: _ - .'.. ^ ' ^-i, „i c Reaksjonsskiema for Eksempel 1
Detfee biprodukt "acylu-rea 4 er separerbarf-Ved kromatografi
Som angitt i reaksjonsskjemaet består foreliggende fremgangsmåte av 4 trinn:.
Trinn A - Beskyttelse av benzosyren
Benzosyren beskyttes generelt som en ester som kan lett fjernes via hydrolyse under milde betingelser. Så-ledes behandles inter;fenylén- -9-thia-ll-oxo-12-azaprostan-syre med et løsningsmiddel slik som f.eks. en alkohol eller alkylhal&génid i nærvær av en katalysator under -dannelse av av et benzoat av strukturformel
2
hvori R er som beskrevet i
(1) beskrivelsen som summerer rammen for foresteringen med en alkohol; (2) og beskrivelsen som summerer rammen for foresteringen med et halogenid.
2
(1) Forestering av benzosyren med en alkohol R OH
2 (a) C^_^alkanol hvori R er methyl, ethyl, isopropyl,
tertiært butyl, isoamyl eller lignende; eller
(b) • fenyl-substituert methanol, f.eks. benzylalkohol,
;.benzhydryl eller Tdifenylmethylalkohol.
Katalysator under sure betingelser
(a) svovelsyre alene eller i nærvær av molekylsiler
eller arylsulfonsyrer slik somfenylsulfonsyre;
(b) saltsyre eller hydrobromsyre; eller
(c) bortrifluorid-etherat.
Katalysator Under nøytrale eller basiske betingelser
N,N' -<±Lcyclohexylcarbcdiimid ;
3-triklormethy1-3-propiolacton
N,N<*->carbonyldiimidazol;
trifenylfqsfin og diethylazodicarboxylat,
l-methyl-2-klorpyridinium jod; eller
6-klor-l-p-klorbenzensulfonyloxybenzotriazol.
Den foretrukne alkohol er methanol eller benzylalkohol.' Reaksjonen utføres vanligvis i en overskudds-mengde av en alkohol i nærvær av en katalysator. Under sure betingelser er de foretrukne katalysatorer bortrifluorid-etherat og svovelsyre-molekylsil. En typisk prosedyre innbefatter kokning under tilbaksløpskjøling av benzosyre, f.eks. forbindelse 1, i en alkohol med en egnet katalysator under vannfrie betingelser. Kokningen under tilbakeløpskjøling fortsetter med eller uten omrøring inntil en betydelig mengde av syren er omdannet til estere. Vanligvis krever dette 0,5 til 48 timer, fortrinnsvis 2 til 6 timer for å oppnå optimalt utbytte. Generelt varierer reaksjonstemperaturen med kokepunktet av den anvendte alkohol, men kan justeres til ét område fra 25-12<p>°C med den optimale til-setning av det inerte 'løsningsmiddel, f.eks. diethylether, methylenklorid, benzen, toluen eller xylen. De foretrukne temperaturer er fra 35 til 80°C da thiazolidinringen i forbindelsene normalt overlever ved slike milde temperaturer.
(2) Forestering med alkylhalogenid (r<3>x ).
Når det gjelder forestering med alkylhalogenider behandles benzosyren med en base under dannelse av et'salt før etterfølgende behandling med et alkylhalogenid. (a)5alkylhaolgenider hvori R er methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl ellerisoamyl og X er klor, brom eller jod; (b) benzylklorid eller lignende. Base for omdannelse av benzosyre til et salt. a) En uorganisk base slik som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, natriumbarbonat eller kaliumcarbonat; (b) en organisk base slik som åmmoniumhydroxyd, kvartærtammoniumhydroxyd, f.eks. tetramethylammonium-hydroxyd, tetraethylammoniumhydroxyd eller fenyltrimethyl-ammoniumhydroxyd.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart, aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid (DFM), N,N-dimethyl-acetamid (DMCA), dimethylsulfoxyd (DMSO) eller hexamethyl-fosforamid (HMPA). Andre polare løsningsmidler kan også anvendes. For å unngå eliminering anvendes fortrinnsvis primære alkylhalogenider, fortrinnsvis methyljodid eller benzylklorid og forlenget oppvarming ved høye temperaturer bør unngås. I de fleste tilfelle utføres reaksjonen ved 0-100°C, fortrinnsvis ved 10-40°C. Eksempelvis omrøres reaksjonsblandingen og opprettholdes ved 25°C inntil reaksjonen hovedsakelig er fullført, vanligvis i løpet av 1 til 48 timer, fortrinnsvis 2 til 10 timer under optimale betingelser.
Trinn B - Dannelse av diastereoisomerer
Forestering av den sterisk hindrede cyclohexyl-hydroxyl-gruppe utføres ved behandling av produktet fra trinn A med en optisk aktiv syre, generelt i nærvær av en base og en katalysator. Anvendbare optiske aktive syrer, katalysatorer og baser er beskrevet i det etterfølgende: 1. Optisk aktive syrer (+) eller (-) - camfansyre
(+) eller (-) - camfanylanhydrid
(+) eller (-) -camfercarboxylsyre
2. Reagenser for forestering innbefattendecamfansyrer eller camfercarboxylsyre i nærvær av en organisk base.
Katalysator
N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (DCC)
(3-tri-klormethyl-3-propiolacton
N,N'-carbonyldiimidazol
l-methyl-2-halopyridinium jodid
(halo = F, Cl, Br eller J)
Base
Et trialkylamin (R^N) hvor R er alkyl, spesielt C-L_5alkyl slik som methyl, ethyl eller butyl pyridin
4-dimethylaminopyridin
2,4, 6-collidin
2,6-lutidin
kinolin
Trinn C - Separasjon av diastereoisomerene
Fraksjonert omkrystallisering anvendes for å separ-ere diastereoisomerene fra trinn B med strukturformel
Typisk utvelges et egnet organisk løsningsmiddel for suksessive omkrystalliseringer inntil en optisk ren diastereo-isomer isoleres. Løsningsmiddelet innbefatter vanligvis vann, acetonitril, C1_3alkanol slik som methanol eller ethanol, aceton, methylacetat, ethylacetat, methylenklorid, ethylether, kloroform, dioxan, carbon tetraklorid, toluen, benzen, petroleumether, n-pentan, n-hexan, cyclohexan eller en løsning derav. Det foretrukne løsningsmiddel for camfanyl eller camfercarbonyl-estere ifølge oppfinnelsen er methylenklorid, kloroform, ethylacetat eller en blanding derav.
Trinn D - Hydrolyse
Hydrolyse av de sterkt hindrede estere, f.eks. camfanylestere (-,-)-3 er vanskelig. Noen få representative hydrolyseprosedyrer som er anvendbare er beskrevet i det etterfølgende:
Hydrolysen utføres vanligvis ved 25°C til 120°C av-hengig av det anvendte løsningsmiddel. Eksempelvis utføres hydrolyse innbefattende det nakne hydroxylion(KOH-krone-ether) fortrinnsvis ved 70°C til 110°C. Reaksjonen fortsettes under kraftig omrøring inntil den er hovedsakelig fullført, vanligvis fra 2 til 48 timer, fortrinnsvis fra 5-24timer.
Det etterfølgende eksempel illustrerer oppfinnelsen uten å begrense denne. De understrekede tall i eksemplene identifiserer produktene som vist i det tidligere angitte reaksjonsskjema.
Eksempel
Oppdeling av racemisk. 4 ^3- jj3- \l- (1-hydroxycyclo hexyl ) - ethyl : - 4 - oxo - thiazolidinyj ] propyl | benzosyre .
Trinn A
Fremstilling av (-) -methyl 4-^3-[3- [2- (1-hydro/ cyclohexyl) ethyl 3- 4- foxo- 2- thia- zolidinylJpropyl7 benzoat ( 2 )
Til en frihet fremstilt løsning av 10fg/(25,6 mmolT
(-)-4- £3- [3- [2- (1-hydroxiyclohexyl) ethyl]-4-oxo-2-thiazolidi-nyl] propyl^ ben'zosyre { 1) i 86 ml tørr N,N-dimethy1formamid [/ inneholdt i en 250 ml rundkolbe ble til satt 3,54 g(25,6 ml) finmalt kaliumcarbonat etterfulgt av 1,6 ml (25,6 ml) methyljodid. En resulterende suspensjon ble beskyttet mot atmosfærisk fuktighet med magnesiumsulfat tørkerør og ble om-
rørt ved romtemperaturen i 19,5 timer. Reaksjonsblandingen ble heldt over i 175 ml vann inneholdt i en skilletrakt og ble deretter ekstrahert med ether (3 x 40 ml). De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med mettet vandig natriumbi-carbonat (3 x 30-ml) tørket over natriumsulfat og filtrert. Fordampning i vakuum av filtratet ga 10,55 g av den ønskede ester 2 som en lys, gul olje: tic, R- •= 0,4 (homogen'," .UV-påvis-ning) på silica-^gel med ethylacetat :hexan (7 : 3;.v:v) - som1/
•■ eluoringsmiddel; ir (2% løsning i kloroform) 3400 (w),
1710 (s), 1600 (s) og 1280 (s) cm"<1>.
Trinn B
Fremstilling av methyl 4 ^3-[3-[2-(1-(-)- - camfahyloxy) cyclohexyl) - ethyl] - 4- o^ o- 2- thj azolidinylj propyl^ benzoat ( 3) .
Til en løsning av 38,97 g (94,6 mm61) (-) -methyl [ j- [3-[2- (1-hydroxycyclohexyl) ethyl] -4-oxo-2-thiazolidinyl] propylj
-benzoat (2) i 189 ml methylenklorid ble tilsatt 20,64 g (104,1 mmol) (-)-camfansyre og 5,77 g (47,3 mmol) 4-dimethylaminopyridin. Den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C
og ble behandlet med en løsning av 23,38 g (113,52 mmol) N,N'-dicyclohexylcarboddimid i 180 ml methylenklorid som langsomt ble tilsatt under omrøring i løpet av 15 min.. Det ble derved erholdt en hydrogen blanding som ble omrørt ved omgiv-ende temperatur i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne det uløselige faste (N,M'-dicyclohexylurea). Filtratet ble vasket med 0,2 N saltsyre (2 x 6 0 ml) og vann i (2 x 80 ml), tørket over natriumsulfat og filtrert. Fordampning i vakuum av filtratet ga et brunt^ oljeaktig residuum (halvfast): tic på. silica gel med kloroform:methanol (98:2; v:v) indikerte at produktet 3, R^= 0,3 er ledsaget av ca. 5% utgangsmateriale2 og spor av 4-dimethylaminopyridin.
Det oljeaktige residuum ble "flash kromatografert"
på 600 g. silica-gel (230-400 mesh, E. Merck) under anvendelse av kloroform-methanol (98:2; v:v). som elueringsmiddel og en strømningshastighet tilstrekkelig til å fjerne løs-ningsmiddelfronten med 2,54 cm pr. min. Det ble derved eluert produkt 3 (ca. 55 g som et gult fast materiale) som var forurenset med N ( (-) -camf anyl) -N ,N.'-dicyclohexylurea (4). Produkt 3 ble anvendt i trinn C, som beskrevet i det etter-følgende .
Trinn C
Separasjon av blanding 3 i diastereomere komponenter
(-,-)- 3 og (+,-)- 3-
y-v ——: :— :—:— —.—.—■ ______________
( a) Isolasjon av (-,-)-3-.ca- 55 g gult fast materiale 3 (fra trinn B ovenfor) ble triturert med 300 ml ethylacetat: hexan (1:1; v:v) ved romtemperatur i en time under dannelse av en heterogen blanding som ble filtrert. Det opp-samledef lyse gule faste materiale (ca. 25 g urent (-,-)-3) ble omkrystallisert 6 ganger fra ethylacetat under dannelse av ren diastereomer^.(-,p 1^ 3 som fargeløse krystaller (8,85 g), smp 163-164°C; = -47,3° (c 0,58, CHC13).
( b) Isolasjon av ( + ,-)- 3 Tritureringsfiltratet rra trinn C (a) ble fordampet i vakuum under dannelse av et residuum (ca. 24 g) bestående av hovedsakelig (+,-)-3 og biprodukt 4. Dette residuum ble "flash kromatografert"
i to separate 12 g porsjoner som beskrevet i det etter-' følgende. En 12 g porsjon ble i kloroform anbrakt på en silica-gel-kolonne (ca. 350 gf 230-400 mesh, E. Merck, 60 mm i diameter x 25,4 cm i lengde) som ble eluert først med 30% ethylacetat i hexan (2,4 1) i en strømningshastighet tilstrekkelig til å bevege løsningsmiddelfronten 2,54 cm
pr. min. for å fjerne Biprodukt 4. Fortsatt eluering med samme strømningshastighet med 40% ethylacetat i hexan (11), 50% ethylacetat i hexan (2 1) og 60% ethylacetat i hexan<*>
(1 1) ga (+,-)-3.
'"^mr analyse av (-,-)-3 og ( + ,-)-3 under anvendelse
av Europium skiftreagens Eu(fOd)3 viser at hvert- av disse materialer er en enkel diastereomer.
ette residuum- kan analyseres ved tic: R, = 0,12
for (+,-)-3 og R^ = 0,36 for 4 på silica-gel med ethylacetat: hexan (3:7; v:v) eluering etterfulgt av påvis-ning (dypping av en tic plate i 5% svovelsyre i ethanol og etterfølgende oppvarming på en varm plate).
Fra de to "flash kromatografier" blé det erholdt 15 g av et lysvgult fast materiale [a]^<2>= +26,5° (c 057, CHC13) . Dette faste materiale ble omkrystallisert fra. ethylacétat til konstant rotasjon. Derved ble det erholdt 10,55 g. ren diastereomer (+,-)-2r^som farveløse krystaller, smp 130-1 32°C ;^a] ^
=+37,2° (c 0,61, CHC13).
Trinn D - Hydrolyse av ( + ,-)% 3_ og (- ,-) - Ji^.
(a)Fremstilling av ( + ) -4-3-^-^-'M-h.ydroxycyclohexyl)-ethylJ-4-oxo-2-thiazolidinylj-propyl-benzosyre. Til 102 ml toluen inneholdt i en 250 ml rundkolbe ble tilsatt 3,83, g (68,3 mmol) knust fast kaliumhydroxyd. Den resulterende heterogene blanding ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning inntil ca. 20 ml destillat ble oppsamlet"^ og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Til den avkjølte hetero-1 gene blanding ble tilsatt 4 g (6,83 mmol) (+,-)-3^etterfulgt av 12,72 g (34,2 mmol) dicyclohexyl-18-krone-6. Den resulterende reaks jonsblanding ble beskyttet mot atmosfærisk fuktighet med et magnesiumsulfat tørkerør og ble kraftig omrørt og oppvarmet til 40°C (oljebad) i en time. Der-
etter ble tørkerøret fjernet, 80 ml vann ble tilsatt til den brune reaksjonsblanding, og omrøringen og oppvarmingen til 40°C ble fortsatt i 45 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen langsomt heldt over i 200 ml kald, N saltsyre under kraftig omrøring.
(3) - Se øverst© side 12-
(4) Azeotrop destillasjon sikrer fjerning av spor av fuktighet. _
het. Den sure vandige blanding ble overført til en skilletrakt og lagene fikk separeres. Det vandige lag (sur fase) ble ekstrahert med kloroform (4 x 100 ml). Toluen og kloro-formlagene ble kombinert, vasket med vann (2 x 100 ml), tør-ket over natriumsulfat og ble filtrert. Fordampning i vakuum av filtratet ga et oljeaktig residuum som ble triturert med ether ved romtemperatur under dannelse av et uløselig, farge-løst fast materiale. Det faste materiale blé oppsamlet, vasket med ether og tørket under dannelse av 2,04 g (76%)
( + )-l: tic, R,. = 0,26 (homogen, UV-påvisningj med kloroform: methanol (9:1; v:v) på silica-gel; identisk ved tic 1.. Omkrystallisering fra methanol ga en 1,1 g ren enantiomer
/-\ 0 0 ( + )-<l__. som fargeløse kr<y>staller,'sm<p>' 139,5-140,5 C [aJD<+>70,0° ,:0,47, CHC13); ir (KBr pellet) 3270, 1690, 1640 og 1260 cm<1>; pmr (CDCl.^ 8,05 (2H, d) , 7,28 (2H, d) , 6,49 (2H, bs,0H og C02H), 4,75 (H, bm), 3,56 (2H, s), 2,68 (2H, t)
og 1,60 (bc konvolutt).
Anal. beregnet for C^^gNO^S:
c] 6 4,42; H,7,47;N,3,58 Funnet: C, 64,57; H, 7,81; N, 3,51 (b) Fremstilling av (-)-4-^3-£3-£2-(1-h<y>droxycyclo-hexyl )ethy l\-4-oxo-2-thiazolidinylj-propyl|benzosyre. • •
Hydrolysen av den rene diastereomer (-,-)-^ble ut-ført eksakt som ovenfor beskrevet for (+,-)-3 i trinn D (a).
^Ph på denne vandige blanding bør kontrolleres med Congo rødt testpapir; hvis den ikke er tilstrekkelig sur må ytter-ligere 0,1N saltsyre tilsettes før separasjon av lagene.
Derved ble det erholdt 1,24 . g ren enantionier: (-)-l som fargeløse krystaller sm<p>l40-141°C (fra CH3OH);£q22 -68,7° (c.0,47, CHCl^); tic, ir og pmr data var identiske med de som ble nedtegnet for (+)-!."•
Anal. beregnet for C,,HonNO.S:
21 29 4
C, 64,42; H, 7,47; N, 3,58
Funnet: C, 64,48; H, 7,72; N, 3,72
Ved anvendelse av hovedsakelig samme prosedyre
som i dette eksempel, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde av c amfercarboxylsyre i stedet for camfansyre ble de tilsvarende c amf ercarbonylestere erholdt^, og etter separa- v sjon og hydrolyse ble sammenlignbare utbytter av enantiomer-ene av azaprostansyren erholdt.
Ved å følge den samme prosedyre som beskrevet i eksemplet, men istedenfor de racemiske kombinasjoner anvendt i dette eksempel, å anvende følgende uoppdelte. forbindelser: 4-^3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]-4-oxo-2- thiazolidinyl] propy^ benzosyre ' 4-^3-[3-[2-(1-hydroxycyclopentyl)ethyl]-4-oxo-2- thiazolidinyl] propyj^ benzosyre 4-{3-[3-[2-(1-hydroxycycloheptyl)ethyl]-4-OXO-2- thiazolid inyl ] propyl}' benzosyre ; 4-{3-[3-[2-(l-hydroxy-4,4-dimethylcyclohexyl)ethyl]- 4-oxo-2-thiazolidinyl]propy^benzosyre ; : 4-{ 3-[ 3-[ 2-(9-hydroxy-9-bicyclo[3.3.lV'onyl)ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl] propyij benzo syre..
4-{ 4-[ 3-[ 2-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]butylFbenzosyre..
4-|<*>3-[3-[3-(1-hydroxycyclohexyl)propyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl] propyl}'benzosyre ;. 4-^3-[3-[3-(1-hydroxycyclohexyl)- trans-2-propenyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy^ benzosyre^
4-[3-l3-[3-(1-hydroxycyclohexyl)-cis-2-propenyl]-4-oxo-2-thiazolidinyllpropyl} benzosyrer ...
4-0- [3- [3- (1-hydroxycyclohexyl) -2-propynyl] -4-oxo-2-thiazolidinyl] propyl)'benzosyre .
4-{3-l3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl] propyl}-3- klorbenzosyre; ■
4_{3_[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propyJ-2-^orbenzosyre;4-(3-13-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propyll -3-methylbenzcsyre.
4^3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy^ benzosyre; eller
4_r3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]-5,5-di-deuterio-4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl} benzosyre . j ble erholdt de tilsvarende enantiomerer: ( + )eller(")-4-^3- [3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy^ benzosyren
(+)eller(-) -4-/3- [ 3-[ 2-(1-hydroxycyclopentyl) ethyl];-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy^- benzosyre .
( + )eller(-) -4-^3- [ 3- [2- (1-hydroxycycloheptyl) ethyl] -4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl} benzosyre .
(+) eller (-)-4-{3-[3-[2-(1-hydroxy-4,4-dimethylcyclo-hexyl)ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl} benzosyre;
( + )eller(-)-4-{3-[3-[2-(9-hydroxy-9-bicyclo[3. 3.1]-nonyl)ethyl]-4-oxo-2-thiazolidiny1]propyl} benzo syre;
( + )eller(") -4-{4-[3-[2- (1-hydroxycyclohexyl) ethyl] -4-oxo-2-thiazol id i ny 1] bu ty lj" benzosyre 7
(<+>)eller(-)-4-"6-[3-[3-(1-hydroxycyclohexyl)propyl]-4- . oxo-2-thiazol id inyl] pr opy§" benzosyre-.
( + ) eller(-) -4-^3- [ 3 - [ 3 - (1-hydroxycyclohexyl) - trans-2-pro<p>en<y>l]-4-oxo-2-thiazolidin<y>l]pro<p>yl}"benz<o>syre;
(+)eller(-)-4-{3-[3-[3-(1-hydroxycyclohexyl)-cis-2-propenyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl^ benzosyre;
( + )eller(-)[3- [3- (1-hydroxycyclohexyl) -2-propynyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl] propyl^- benzosyre;
(+)ellér (") "4-^3- [3- [2- (1-hydroxycyclohexyl) ethyl] -4-oxo-2-thiazolidinyl]propylj-3-klorbenzosyre;-(+) eller(-)-4-^3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl-4-oxo-2-thiazolidinyl ] propylj'-2-klorbenzosyre;
(+)eller (~) -4--{3- [3- [2- (1-hydroxycyclohexyl) ethyl-4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl}-3-methylbenzosyref
( + ) eller(-) "4--(3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl) ethyl-5, 5-dimethyl-4-oxo-2-thiazolidinyl] pr opyl?f benzosyre;-'-^-
i ( + ) eller(-) -4-13- [3- [2- (1-hydroxycyclohexyl) ethyl-5,5-dideuterio-4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl} benzosyre. i
I tillegg til foreliggende oppdelingsprosess er andre utførelsesformer av oppfinnelsen 1) diastereomerene illustrert ved (+,-)-3 og (-,-)-3 i reaksjonsskjemaet og 2)
de individuelle enantiomerer av formel I som har farmasøy-tisk aktivitet, f.eks. som renale vasodilatorer.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for oppdeling av en interfenylen-9-thia-ll-oxo-12-azaprostansyre av strukturformel
hvori (å) ( <*> ) markerer det asymmetriske carbonatom; (b) X klor eller methyl; (c) r er 0, 1 eller 2; (d) :n er 3 eller 4; (e) R1 er hydrogen, deuterium eller methyl; (f) Z er ethylen, trimethylen, cis-eller trans-propenylen eller propynylen; (g) y er o, 1 eller 2; (h) W er polymethylen med 2-6 carbonatomer, karakterisert ved at(a) benzosyrefunksjonen i en forbindelse av formel I beskyttes ved behandling av syren med en alkohol eller et alkylhalogenid i nærvær av en katalysator under dannelse av en ester av formel
hvori R 2er C1 , — b _ alkyl eller fenylsubstituert CH„'. (b) "den tertiære cyclohexyl-hydroxyl-funksjon av .est-eren av formel II fra trinn (a) behandles med et optisk aktivt foresteringsmiddel i nærvær av en katalysator og en base under dannelse av minst en separerbar diastereomerester av formel,
hvori R <3> er camfanyl eller camfercarbonyl; (c) de diastereomere estere separeres i individuelle diastereoisomerer og (d) de individuelle tilsvarende diastereoisomerer hydrolyseres i nærvær av en katalysator i et egnet løsningsmiddel til optisk, aktive enantiomerer av forbindelsen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at interfenylen-9-thia-ll-oxo-12-azaprostansyre er 4--£3- [3 - [ 2- (1-hydroxycyclohexyl) ethyl] -4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl^benzosyre;
4-£3-[ 3-[ 2-(1-hydroxycyclopentyl)ethyl]-4-oxo-2- thiazolidinyl]propyi} b enzosyre; . 4-^3-[3-[2-(1-hydroxycycloheptyl)ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl] propy^ benzosyre; 4-^ 3-[3-[2-(l-hydroxy-4,4-dimethylcyclohexyl)ethyl]-4-oxo-2-th i a zo lid i ny 1] pr opyl£ benzosyre;
4-{*3- [3- [2- (9-hydroxy-9-bicyclo[3. 3.1]nonyl) ethyl] -4- oxo-2-thiazolidinyl]propy^ benzosyre; 4—{4-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]- 4-oxo-2-thiazolidinyl]butyl}benzosyre ; 4-{3-[3-[3-(1-hydroxycyclohexyl)propyl]-4-oxo-2- thiazolidinyl]propyl£ benzosyre; A-\ 3-[3-[3-(1-hycroxycyclohexyl)- trans-2-propenyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy]} benzosyre;. 4-{3-[3-I 3-(1-hydroxycyclohexyl)- cis-2-propenyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl] propy^ benzosyre;
4_ £3- [3- [3- (1-hydroxycyclohexyl) -2-propynyl] -4-oxo-2-thiazolidinyl]propy§ benzosyre.;
4-^3- [3- [2- (1-hydroxycyclohexyl) -ethyl] -4-oxo-2- thiazolidinyl]propyl} -3-klorbenBosyre;-- ■ 4-^3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]-4-oxo-2- thiazolidinyl]propyl}-2-klorbenzøsyre; 4-{3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]-4-oxo-2- thiazolidinyl]propyl}-3-methylbenzosyre; " 4-^3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy5 benzosyre;, eller • 4-£3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]-5,5-di-deuterio-4-oxo-2-thiazolidinyl]propy5} benzosyre;-
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at prostansyren er (1), (4), 15), (9) eller (12).
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det optisk, aktive foresteringsmiddel i trinn (b) er (+) eller (-)-camfansyre; eller (-)-camfercarboxylsyre; eller (+) eller (-)-camfercarboxylsyreanhydrid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det optisk aktive foresteringsmiddel i trinn (b) er (+)-camfansyre; (-)-camfansyre; (+)-camfercarboxylsyre; (-)-camfercarboxylsyre; den anvendte katalysator er N,N' -dicyclohexylcarbodiLmid; 3-triklormethyl- (3-propiolaceton; N,N'-carbonyldiimidazol; eller 1-methyl-2-halopyridiumjodid, og den anvendte base er trialkylamin; 4-dimethylaminopyridin; pyridin; 2,4,6-collidin; 2,6-lutidin; eller kinolin
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det optisk, aktive f oresteringsmiddel i trinn ' ib^- er (+) eller (-)-camfanylanhydrid eller (+) eller (-)-camfercarboxylanhydrid og at den anvendte base " er en uorganisk base; pyridin; 4-dimethylaminopyridin; dimethylanilin; 2,4,6-collidin; 2 ,6-lutidin; trialkylamin eller tetramethylurea.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e d at løsningsmiddelet anvendt i trinn- (c) :er ethylacetat, kloroform eller methylen.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at katalysatoren anvendt i trinn (d) i forbindelse med et løsningsmiddel er (1) vandig natriumhydroxyd i tetrahydrofuran-methanol-vann; (2) vandig kaliumhydroxyd i tetrahydrofuran-methanol-vann; (3) kaliumhydroxydpellets dicyclohexyl-18-krone-6 i toluen eller benzen; (4) litilum tetrahydrobor i tetrahydrofuran-HMPA.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for oppdeling av racemisk 4-^3- [3-[2-(1-hydroxycyclohexyl) ethyl] -4-oxo-2-thiaz6li-dinylj propylj benzosyre, k\ a rakterisert ved at (a) benzosyrefunksjonen av forbindelsen beskyttes via forestering under dannelse av et benzoat; (b) benzoatet behandles med (-)-camfansyre i nærvær av N,N1 -dicyclohexyl-carbociiniid under dannelse av diastereomere (-)-camfanylestere av forbindelsen ved cyclohexylhydroxyl-setet av benzoatet; (c) de diastereomere (-)-camfanylestere separeres i individuelle diastereoisomerer; (d) én eller flere av de separerte individuelle diastereoisomerer hydrolyseres under dannelse av (-)- £-^ 3-^ 3 -[*2-: (1-hydroxycyclohexyl) ethylj -4-oxo-2-thiazolidinylJ propylj benzosyre.
10. Diastereomerester av formel III ifølge krav 1, hvori R 2er c^_5 alkyl, benzyl eller difenylmethyl.
NO822056A 1981-06-22 1982-06-21 Fremgangsmaate ved spalting av enkelte interfenylen-9-thia-11-oxo-12-azaprostansyrer NO822056L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/276,117 US4390703A (en) 1981-06-22 1981-06-22 Intermediates for the resolution of some interphenylene-9-thia-11-oxo-12-azaprostanoic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO822056L true NO822056L (no) 1982-12-23

Family

ID=23055247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822056A NO822056L (no) 1981-06-22 1982-06-21 Fremgangsmaate ved spalting av enkelte interfenylen-9-thia-11-oxo-12-azaprostansyrer

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4390703A (no)
AT (1) AT378189B (no)
CA (1) CA1178283A (no)
DK (1) DK278282A (no)
ES (1) ES513317A0 (no)
FI (1) FI822135L (no)
GB (1) GB2100733B (no)
GR (1) GR78087B (no)
NO (1) NO822056L (no)
PT (1) PT75083B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472384A (en) * 1983-06-15 1984-09-18 Merck & Co., Inc. Antihypertensive composition

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4130566A (en) * 1977-10-27 1978-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene

Also Published As

Publication number Publication date
ATA235482A (de) 1984-11-15
GB2100733B (en) 1985-02-20
PT75083A (en) 1982-07-01
AT378189B (de) 1985-06-25
FI822135A0 (fi) 1982-06-14
GB2100733A (en) 1983-01-06
DK278282A (da) 1982-12-23
PT75083B (en) 1985-05-31
CA1178283A (en) 1984-11-20
GR78087B (no) 1984-09-26
ES8307232A1 (es) 1983-07-01
FI822135L (fi) 1982-12-23
US4390703A (en) 1983-06-28
ES513317A0 (es) 1983-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH11171879A (ja) シルデナフィルの製造法
US3055903A (en) 2-alkyl mercapto-9-(n-alkyl-piperidylidene-4&#39;-thioxanthenes and the acetate salts thereof
JPS63165387A (ja) （＋）−ビオチンの製造方法
JPS63310882A (ja) ポリ酸素化されたラブダン誘導体及びその製造法
JPH03173880A (ja) 新規な置換テトラヒドロフラン誘導体
NO822056L (no) Fremgangsmaate ved spalting av enkelte interfenylen-9-thia-11-oxo-12-azaprostansyrer
JP5139104B2 (ja) ジベンゾオキセピン化合物の製造方法
JP4994772B2 (ja) ビスアミノールエーテル化合物を用いるピペリジン−４−オン誘導体の製造方法
US4314939A (en) Process for the preparation of 15-hydroxyimino-E-homoeburnane and intermediates therefor
DE3008902C2 (no)
US4039563A (en) Process for preparing cyclopent-2-en-1-one derivatives
CA2038405A1 (en) Labdanes and process for their preparation
US3551498A (en) Dehydrogenation of 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptene-5-one
US4389525A (en) Process for the resolution of some interphenylene 9-thia-11-oxo-12-azaprostanoic acids
NO750278L (no)
SU563915A3 (ru) Способ получени 2-оксиметил3-фенил-4/3н/-хиназолинона или его соли
US5142091A (en) α, β-unsaturated ketones and ketoxime derivatives
JP2612161B2 (ja) ジベンゾチエピン誘導体の製造法
JPH0733769A (ja) ピラゾロピリジン誘導体及びその製造法
US3931158A (en) Cis and trans-6-substituted-11-aminoalkylidene-5,6-dihydromorphanthridines
JPH0323551B2 (no)
US3436405A (en) Process for the preparation of gibberellin esters
US3120531A (en) 10-bromoyohimbine alkaloids
US3926965A (en) Phthalimido derivatives and processes
EP3431486A1 (en) Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof