NO821651L

NO821651L - Substituerte tryptaminderivater av tienyloksypropanolaminer, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser samt deres anvendelse

Info

Publication number: NO821651L
Application number: NO821651A
Authority: NO
Inventors: Hans Lessenich; Rudolf Kunstmann; Ernst Lindner
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1981-05-19
Filing date: 1982-05-18
Publication date: 1982-11-22
Also published as: ES8304975A1; KR830010110A; PT74922A; ES8304977A1; EP0065295A1; DE3119796A1; PT74922B; ES8304976A1; FI821738A0; ES513578A0; ES513579A0; ES8304978A1; ES8304122A1; IL65810A0; JPS57193476A; ES513576A0; DK225382A; ES512109A0; GR76454B; AU8378182A

Abstract

Racemiske og optisk aktive substituerte tryptaminderivater av tienyloksypropanolaminer med den generelle formel I. hvori de forskjellige substituenter fortrinnsvis har følgende betydninger: R og R betyr hydrogen, metyl, etyl, fenyl, benzyl, idet R 1 og R 2 er like eller forskjellige, R 3 betyr cyana, alkoksykarbonyl med 1 til A Cratomer i alkoksvldelen. karbonamido med formel. hvori R og R er like eller forskjellige, og betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 C-atomer fenyl, evnetuelt substituert med C-C-alkyl eller C-C-alkoksy, eller hvori R 7 og R 8 er alkylrester, som sammen med N-atomet danner en 5- til 7-leddet ring idet en -CHg-gruppekan være erstattet med hydrogen, svovel eller NH-gruppen, R^, R og R betyr hydrogen,. Y. hydrogen eller metyl, samt deres salter. Det omtales fremgangmåter til fremstilling av forbindelsen, samt deres anvendelse ved behandling av hjerte-kretsløpssykdommer, samt farmasøytiske preparater på basis av disse forbindelser.

Description

Oppfinnelsen vedrører substituerte trypta-miriderivater av tienyloksypropanolaminer med den generelle formel I

samt deres fysiologiske tålbare salter som på grunn av deres farmakologiske egenskaper kan anvendes som legemidler.

I formelen betyr:

R<1>, R<2>og R<3>

a) Hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 6 C-atomer, alkoksy med 1 til4- C-atomer, alkoksymetyl med 1 til 4 ©-atomer i alkoksydelen, hydroksymetyl,

b) fenyl, eventuelt mono- di- eller trisubstituert med halogen, C|-C^-alkyl eller C-j-C^-alkoksy

eller fenylalkyl med 1 til 4 C-atomer i alkyldelen,

c) cykloalkyl med 3 til 8 C-atomer,

d) cyano+nrtro, amino,

e) karboksyl, alkoksykarbonyl med 1 til 4 C-atomer

i alkoksydelen,

f) karbonamido med formel

n o

hvori R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl med 1 til 6 C-atomer eller fenyl, eventuelt substituert med C|-C^-alkyl, C|-C^-alkoksy eller halogen, eller hvori R^ og R^ er alkylrester som sammen med nitrogenatomet danner en 5 til 7-leddet ring, idet en -CH?~gruppe kan være

9 ■ 9 erstattet med oksygen, svovel eller NR -gruppen, hvori R

betyr hydrogen, C-|-C^-alkyl, fenyl eller fenylalkyl med 1 til 2'C-atomer i alkyldélen,

g) R og R sammen med tiofenringen betyr en konden sert heteroaromatisk ringsystem med til sammen 8 til 10 ringledd, og 1 til 2 svovelatomer i R har den under a) til f) nevnte betydning,

R^, R<5>og R6 betyr

a) hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 6 C-atomér alkoksy med 1 til 4 C-atomer, hydroksy, b) fenyl, eventuelt mono- eller disubstituert med C-|-C^alkyl eller C-|-C^-alkoksy eller halogen,

c) nitro, amino,

d) karboksyl, alkoksykarbonyl med 1 til 4 C-atomer

i alkoksydelen, eller karbonamido med formel

hvori R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 6 C-atomer idet alkylresten sammen med nitrogenatomet kan danne en 5~til 7-leddet ring, hvori en -CH„-gruppe kan være erstattet med oksygen, nitro-12 12

gen eller NR -gruppen, hvori R betyr hydrogen, C-j-C^-alkyl, fenyl eller fenylalkyl med 1 til 2 C-atomer i alkyldelen,

Y betyr hydrogen, C-j-C^-alkyl eller fenyl.

Substituentene R<1>, R2,R<3>resp. R^, R<5>og R6

kan være like eller forskjellige. Alkylresten er rettlinjet eller forgrenet. Substituentene R 5 kan befinne seg såvel i isocyklisk som også i den heterocykliske ring av indolsys-temet.

Spesielt omfatter oppfinnelsen forbindelser med 12 3

formel I hvori R , R og R er like eller forskjellige og

a) betyr hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, alkoksymetyl med 1 til

4 C-atomer i alkoksydelen, hydroksymetyl,

b) fenyl, eventuelt mono- eller disubstituert med halgoen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoksy eller benzyl,

c) cykloalkyl med 3 til 8 C-atomer,

d) cyano, nitro, amino,

e) karboksyl, alkoksykarbonyl med 1 til 4 C-atomer i

alkoksyldelen,

f) karbonamido med formel

7 8 hvori R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl med 1 til 6 C-atomer eller fenyl, eventuelt substituert med C-j-C^-alkyl, Cj -C^-alksoky eller halogen, eller hvori R^ og R^ er alkylrester som sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring idet en -CH^-gruppe kan være erstattet 9 9 med -oksygen, svovel "eller NR -gruppen hvori R betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, fenyl eller fenylalkyl med 1 til 2 C-atomer i alkyldelen, g) R 1 og R 2 betyr sammen med tiofenringen et kondensert heteroaromatisk ringsystem med til sammen 8 til 9 ringledd, og 1 til 2 svovelatom, idet R har den under a) til

f) nevnte betydning,

4 5 6

R , R og R er like eller forskjellige og betyr a) hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, hydroksy, b) fenyl, eventuelt mono- eller disubstituert med

Cj-C^-alkyl, Cj-C^-alkoksy eller halogen,

c) nitro, amino,

d) karboksyl, alkoksykarbonyl med 1 til 2 C-atomer i alkoksyldelen, eller karbonamido med formel

-C-N^<H>

0

Y betyr hydrogen, metyl eller fenyl,

og deres salter med fysiologisk tålbare syrer.

Av spesiell interesse- er forbindelse med formel 12 3

I, hvori R , R , R er like eller forskjellige og betyr

a) hydrogen, metyl, etyl, alkoksymetyl med 1 til 4 C-atomer i alkoksydelen, b) fenyl, eventuelt mono- eller disubstituert med metyl, klor, fluor eller metoksy, eller benzyl,

c) cykloalkyl med 5 til 7 C-atomer,

d) cyano,

e) karboksyl, alkoksykarbonyl med 1 til 4 C*atomer

i alkoksyldelen,

f) karbonamido med formel

7 8

hvori R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl med 1 til 6 C-atomer eller fenyl, eventuelt substituert med C|-C^-alkyl, C-|-C^-alkoksy eller halogen, eller hvori R^ og R^ er alkylrester som sammen med nitrogenatomet danner en5- til 7-leddet ring idet len -CH9-gruppe kan være erstattet med oksygen, svovel eller NR -gruppen, hvori R betyr hydrogen, C|-C^-alkyl, fenyl eller fenylalkyl med 1

til 2 C-atomer i alkyldelen,

g) R 1 og R 2 betyr sammen med tiofenringen et kondensert heteroaromatisk ringsystem med til sammen 8 til 9 ringledd og 1 til 2 svovelatom, idet R har den under a) til f) nevnte betydning, 4 5 6 R , R og R er like eller forskjellige og betyr a) hydrogen, brom eller klor, alkyl med 1 til 2 C-atomer, alkoksy med 1 til 2 C-atomer, hydroksy, b) fenyl, eventuelt mono- eller disubstituert med

Cj-C^-alkyl, C-j-C^-alkoksy eller halogen,

c) nitro, amino,

d) karboks<y>;- metoks<y>karbonvl. etoksvkarbonvl eller karbonamido med formel

Y betyr hydrogen eller metyl,

og deres salter med fysiologisk tålbare syrer.

Helt spesielt foretrukket er forbindelse med formel I -og deres salter hvor de forskjellige substituenter har følgende betydninger: 1 2

R og R : hydrogen, metyl, etyl, fenyl, benzyl

1 2

idet R og R er like eller forskjellige,

R 3: cvano. alkoksvkarbonvl med 1 -bil L C-atomer

i alkoksyldelen, karbonamido med formel

n a

hvori R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl med 1 til4C-atomer, fenyl, eventuelt substituert med 7 8 C-j-C^-alkyl eller Cj-C^-alkoksy eller hvori R og R er alkyl rester, som sammen med N-atomet danner en 5~til 7-leddet ring, idet en -CHg-gruppe.kan være erstattet med oksygen, svovel eller NH-gruppen,

R^", R^ og R^ betyr hydrogen,

Y betyr hydrogen eller metyl.

Forbindelser i denne strukturklasse viser vanlig-vis betasympatolytisk virkning. Overraskende ble det ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen funnet at de dessuten i akutte forsøk på grunn av vasodilaterende egenskaper virker utpreget blodtrykkssenkende og dermed er verdifulle legemidler.

Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater på basis av forbindelsen med formel I og deres salter, samt deres anvendelse til behandling av sykdommer spesielt hj erte-kretsløpssykdommer.

Forbindelsen vedrører også fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser med formel I og deres salter. Fremgangsmåten erkarakterisert vedat

a) et epoksyd med. formel II

12 3 hvori R , R °g R har overnevnte betydning, omsettes med et amin med formel III,

hvori R , R , R og Y har overnevnte betydninger, eller

b) en forbindelse med formel IV

12 3

hvori R , R og R har overnevnte betydning og W betyr.en ved nukelofil substitusjon, erstattbar gruppe, omsettes med et amin med formel III, hvor R ,R ., •- R pg T har overnevnte be-betydning, eller

c) et amin med formel V

hvori R 1, R 2 , R 3 har overnevnte betydning, omsettes med en

forbindelse med formel VI

4 5 6

hvori R , R , R og Y har overnevnte betydning, og X betyr en med nukleofil: substitusjon erstattbar gruppe eller

d) et tiofenderivat med formel VII

12 3 hvori R , R bg R har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med for mel.- VIII, hvori R^", R'*, R og Y har den uncler formel I angitte betydning og Z betyr én ved hjelp av nukleofil substitusjon erstattbar gruppe i nærvær av et syrebindehde middel eller e) i en forbindelse med formel IX

"1 2 3 4. 5 6

hvori R , R , R , R , R , R og I har overnevnte betydning, R 1 3 betyr et hydrogenatom, eri acylrest eller benzylresten,

1L13

og R betyr et hydrogenatom eller benzylresten, R og R 1 A kan imidlertid ikke begge samtidig bety hydrogen, avspaltes benzylgruppen ved katalytisk hydrogenering i nærvær av edelmetallkatalysatorer og/eller acylgruppen hydrolyseres og

eventuelt omsettes de dannede basiske forbindelser på vanlig måte med optisk aktive syrer til salter, av de dannede salter frigjøres de optiske aktive baser, og den racemiske eller optiske base overføres på i og for seg kjent måte til salter med fysiologisk tålbare syrer.

En forbindelse med formel I, hvori f. eks. R 1, R 2 , og/eller R 3 har betydningen av e)^eller f), kan man ved vanlige metoder, som f. eks. ved karboksylering (i tilfelle R<1>, R<2>og/eller R<3>betyr COOH) eller ammonolyse (i tilfelle R 1, R 2 og/eller R 3 betyr alkoksykarbonyl) omdanne i en slik forbindelse hvori R 1 , R 2 og/eller R 3 betyr hydrogen, resp. -CONR^. En annen variasjonsmulighet er f. eks. omsetningen av tilsvarende forbindelser med formel I.

Ved hjelp av nukleofil substitusjon erstattbare grupper W i formel IV, X i formel VI og Z i formel VIII kommer det f. eks. i betraktning: Halogenatomer som svovelsyre- eller sulfonsyrerester.

Innføringen av aminresten med formel III ifølge fremgangsmåte a) foregår eksempelvis ved omsetning av begge komponenter II og III, eventuelt i nærvær av organiske opp-løsningsmidler som alkoholer, f. eks. metanol, etanol eller isopropanol, aromatiske hydrokarboner, som. benzen, toluen xylen, etere som dietyleter, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, alifatiske eller alicykliske hydrokarboner som hexan, heptan<*>cyklohexan, ketoner som aceton, metyl - etylketon, halogenerte hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform, karboksylsyredialkylamider som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller i nærvær av vann eller i blandinger av nevnte oppløsningsmidler.

Som reaksjonsbetingelser kommer det på tale temperaturer fra værelsestemperatur inntil oppløsningsmiddel-ets kokepunkt og nomaltrykk som også forhøyet trykk. Ifølge en foretrukket utførelsesform lar man de to komponenter opp-løst i alkohol reagere med hverandre ved forhøyet temperatur og normaltrykk.

Ifølge den under b) betegnende fremgangsmåte anvendes som utgangsmaterial fortrinnsvis et 3-tienyloksy-1-halogen-2-propanol med formel IV. I steden for halogen-forbindelsen, fortrinnsvis klor eller brom kan det også anvendes en tilsvarende ester av svovelsyre eller en ester av sulfonsyre. Til omsetning med et amin med formel III ar-beider man i nærvær eller fravær av oppløsningsmidler og reaksjonsbetingelser som angitt under a). Til binding av den frigjorte syre, f. eks. halogenhydrogen, kan man arbeide i nærvær av syrebindende midler, eksempelvis tertiære aminer som trietylamin, pyridin eller alkali- eller jordalkali-hydroksyder, -karbonater eller -hydrogenkarbonater. Man kanæ også anvende den dobbeltmolare mengde av det anvendte amin.

Utgangsstoffer med formel IV kan eksempelvis fåes ved omsetning av et 3-hydroksytiofen med formel VII med epiklorhydrin under sure reaksjonsbetingelser eller ved oppspalting av et epoksyd med formel II med en halogenhydrogensyre, svovelsyre eller en sulfonsyre. De kan også fåes ved partiell forestring av glyceroleteren av et hydroksytiofen med formel VIII.

For den under c) nevnte fremgangsmåte anvendes det primære amin med formel V, dette kan også foreligge som salt. Omsetningen med en reaksjonsdyktig ester med farmel VI foregår hensiktsmessig under de ved fremgangsmåten b) nevnte betingelser.

Den som utgangsstoff anvendte amin med formel V er eksempelvis tilgjengelig ved omsetning av et epoksyd med formel II med ammoniakk. Det kan også fåes fra et halogen-hydrin med formel IV (W = halogen) med ammoniakk.

Forbindelsene med formel VI fremstilles etter

i og for seg litt eraturkj ent e fremgangsmåter, eksempelvis ved acyleringsreaksjon av det tilgrunnliggende indol med det tilsvarende substituerte isobutankarboksyl syrederivat og etterfølgende reduksjon av karbonylfunksjon en til metylen-gruppen.

Ved fremstilling av fremgangsmåteproduktene ifølge fremgangsmåte d) anvendes ét tiofenderivat med formel VII, dette kan også anvendes i form av et alkalisalt, som natrium- eller kaliumsalt. Som reaksjonsdeltager anvendes tilsvarende substituerte 2-propanolaminer med formel VIII, idet Z betyr en ved en nukleofil substitusjon lett utveksel-bar rest. Herved kommer det fremfor alt i betrakting halo-genider, fortrinnsvis Cl, Br, J, men også tilsvarende svovelsyre- eller sulfonsyreestere, som f. eks. mesylater eller tosylater.

Omsetningen foregår fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som alkalihydroksyd. I alkalisk medium kan det anvendte 2-propamolamin VIII intermediært over i det tilsvarende 1., 2-epoksypropan som reagerer med tiof enderivat. Omsetningen kan foregå i nærvær eller fravær av•oppløsnings-midler som alkoholer, f. eks. metanol, etanol eller isopropanol, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, karboksylsyreamider som dimetylformamid ved temperaturer i området fra værelsestemperatur til det anvendte oppløs-ningsmiddels kokepunkt.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelse med formel VIII (Z = Cl) er det eksempelvis tilgjengelig ved omsetning av et amin med formel III .'med epiklo rhydrin ved lave temperaturer.

Ifølge fremgangsmåte e) får man forbindelse med formel I, idet man fra forbindelse med formel IX, hvori hydroksy- og/eller den sekundære aminogruppe er beskyttet

13 14-

med R , resp. R avspalter disse beskyttelsesgrupper.

Som beskytt elsesgrupper kommer det på tale acylrester og/eller benzylrester. Avspaltningen av benzylresten gjennomføres vedkatalytisk hydrogenering i nærvær av edelmetaller som palladium eller platina.

Da acylresten avspaltes ved reaksjonen ifølge fremgangsmåte e), har den kjemiske konstitusjon ingen inn-virkning på sluttproduktets karakter og kan derfor varieres innen vide grenser. Imidlertid foretrekkes acylforbindelser idet acylresten er en lavere alifatisk acylrest som acetyl- eller propionylrest. Avspaltingen foregår hydro-lytisk enten surt eller alkalisk medium.

13 14

Har man acyl- og benzylrest er som R og R ved siden av hverandre, så kan man i rekkefølge på den omtalte måte avspalter gruppene.

Fremstillingen av de tilsvarende benzyl- og/eller acylforbindelser med formel IX kan gjennomføres etter en av overnevnte metoder idet de tilsvarende acylerte og/eller benzylerte utgangsstoff er anvendes. Skal det fremstilles

13 utgangsstoffer med formel IX, hvoir R betyr en acylrest,

så kan eksempelvis forbindelsen med formel III acyleres hvorpå det deretter de tilsvarende acylforbindelser omsetter etter metode b) til forbindelse med formel IX. Tilsvarende gjelder for forbindelse hvori R 13 betyr, benzylresten, idet i steden for acyleringen trer bezyleringen av den tilsvarende hydroksyforbindelse. Vil man gå ut fra forbindelsen med formel IX, hvori R 1 4 betyr benzylresten,

så kan man ifølge fremgangsmåten a), b), c) eller d) i steden for aminet anvende de tilsvarende N-benzylforbindelser.

Fremgangsmåteproduktene kan fremkomme som fri baser eller i form av deres salter, og hvis nødvendig renses med de vanlige opparbeidelsesmetoder, eksempelvis ved om-krystallisering eller eventuelt overføring i de fri baser,

og etterfølgende saltangripelse, og eventuelt ved søyle-kromatografering.

Det kan under tiden være fordelaktig å kombinere fremstillingen av utgangsstoffene direkte med den videre omsetning, d.v.s. ikke adskilt å isolere mellomproduktene.

Fremgangsmåteproduktene kan eventuelt overføres

i saltene av fysiologisk tålbare organiske eller uorganiske syrer.

Som organiske syrer skal det eksempelvis nevnes: Eddiksyre, propionsyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, malein-syre, fumarsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, benzosyre, salisylsyre, oksetansulfonsyre, a.cetursyre (acetylamino-eddiksyre), etylendiamintetraeddiksyre, embonsyre (1,1'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftosyre)), samt syntetiske harpik-ser inneholdende sure grupper.

Som uorganiske syrer kommer det eksempelvis i betrakting: Halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og amidosulfon-syre.

Da forbindelsen ifølge oppfinnelsen inneholder

et chiralitetssentrum, kan de racemiske forbindelser med optisk aktive syrer spaltes i antipodene. Oppfinnelsen omfatter også de racemiske forbindelser samt de optisk aktive forbindelser som av enkelthets grunner alle gjengis med f o rm el I.

Som syrer slik de kommer på tale for fremstilling av optiske aktive salter ifølge oppfinnelsen, skal det eksempelvis nevnes: (+)- og (-)-vinsyre, (+)- og (-)-dibenzoylvinsyre, ( + )- og (-)-ditoluylvinsyre, ( + )- og (-)-mandelsyre, ( + )- og (-)-kamfersyre, (+)-kamfer-8-sulfonsyre, (+)- og (-)-a-brom-kamf er-7r-sulfonsyre og N- (-nitrobenzoyl-( +)-glutaminsyre .

Fremstillingen av de optiske aktive salter kan foregå i vann, vannholdig eller vannfritt organisk oppløsnings- midler. Anvendelsen av alkoholer eller av estere av organiske syrer viser seg fordelaktige.

For<*>fremstilling av optiske aktive forbindelser omsetter man racematet av base i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i molare mengdeforhold med en optisk aktiv syre og isolerer det optiske aktive salt av forbindelsen med formel I. Man kan også i bestemte tilfeller bare anvende en halv ekvivalent av den optisk aktive syre for å fjerne den ene optiske aktive antipode fra racematet som ".man like-ledes også kan anvende overskytende mengder av optisk aktive syrer.

Alt etter typen av optisk aktiv syre kan den ønskede antipode fåes i form av dens diastereomere salt,

enten direkte eller fra moderluten fra første krystallisat,

og eventuelt renses ved flere gangers krystallisasjon av det diastereomere salt. Man kan deretter overføre saltet til basera og overføre den igjen frigjorte optiske aktive base til et salt av en fysiologisk tålbar organisk eller uorganisk syre.

Man kan også komme til de optiske aktive antipoder av fremgangsmåteproduktene ..når et egnet for- (mellom-) produkt av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, eksempelvis et amin med formel V ifølge fremgangsmåte c), en forbindelse med formel VIII ifølge fremgangsmåte d) eller en forbindelse med formel IX etter fremgangsmåte e), spaltes med en optisk aktiv syre i komponentene og ved de således dannede optiske aktive antipoder fremstilles fremgangsmåteproduktene etter de tilsvarende fremgangsmåter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper, og er derfor spesielt egnet som terapeutiske midler for behandling av hjerte- og krets-løpssykdommer. De har bl.a. betasympatolytiske antihypertensive, antiarrytmiske, vasodilaterende, antianginøse, og antitromboti ske egenskaper.

Den antihypertensive virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan påvises i forskjellige farmakologiske prøver. Således virker forbindelsen ifølge eksempel 2 såvel på narkotisert hund som også på våken hund like sterkt og vedvarende boldtrykkssenkende som det kjente bucindolol (2-42-hydroksy-3-</2- (3-indolyl)-1 ,1 -dimetyletyl7 amino>-propoksy> benzonitril), er imidlertid som følgende tabell viser tydelig mindre giftig enn sammenligningsforbindelsen.

De nye forbindelser kan enten anvendes alene

eller blandes med fysiologisk tålbare hjelpe- eller bærestoffer. For en oral anv endel sesf o rm blandes de aktive forbindelser med de dertil vanlige stoffer og bringes ved vanlige metoder i egnede administreringsformer som tabletter, stikk-kapsler,]vandige, alkoholiske eller oljeaktive suspensjoner eller vandige alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger.

Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes magnesiumkarbonat, melkesukker eller maisstivelse. Derved kan tilberedningen foregå såvel som tørr- eller f ukt egranulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det eksempelvis spesielt på tale plante eller dyriske oljer som f. eks. solsikkeolje .eller levertran.

En spesiell anvendelsesform ligger i den intra-venøse applikasjon. For dette formål bringes det aktive forbindelser eller deres fysiologiske tålbare salter i opp-løsning med de dertil vanlige stoffer.

Ifølge oppfinnelsen administreres hensiktsmessig daglige doseringer fra 1 til 500 mg oralt, resp. 0,5 til 50

mg intravenøst. Forbindelsen ifølge eksempel 2 administreres fortrinnsvis i daglige doseringer fra 5 til 180 mg oralt,

en tablett eller en drage inneholder fortrinnsvis 5 til 90 mg

virksomt stoff.

Som oppløsningsmidler av de tilsvarende fysiologiske tålbare salter av de aktive forbindelser, kommer det for en intravenøs applikasjon f. eks. på tale: Fysiologiske kokesaltoppløsninger eller alkoholer, som f. eks. etanol, propandiol eller glycerol, dertil også sukkeroppløsninger som f. eks. glykose- eller mannitoppløsninger eller også en blanding av de forskjellige kjente oppløsningsmidler.

Eksempel 1

3-<3-/~1, 1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksylsyrernetylester.

Man omrører 1,88 g (i 0,01 mol), 1,1-dimetyl-2 (indol-3-yl)-etylamin, oppløst i 100 ml etanol ved koketemperatur,tildrypper 21,4g (= 0,01 mol) 3-(2,3-epoksypropoksy)tiofen-2-karboksylsyremetylester (KpQ ^ : 1 54.-1 56°C, fremstillet ved omsetning av 3-hydroksytiofen-2-karboksylsyremetylester med epiklorhydrin i nærvær av alkali), oppløst i 50 ml etanol og etteromrører deretter ennå 5 timer ved koketemperatur. Etter reaksjonsoppløsningens inndampning i vakuum isoleres reaksjonsproduktet ved søylekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel:metylenklorld, metanol, kons. ammoniakk, 90:9:1). Den fri base danner med den beregnede mengde oksalsyre i etanol det krystallinske 3-<3-/ 1,1-dimetyl-2- (indol-3-yl) -etylamino_7-2-hydroksypropoksy>-tiof en-2-karboksylsyremetylester-hydrof enoksalat, sm.p. 1 80-183°C under spaltning.

Eksempel 2

3-<3-/~1, 1 -dimetyl-2- (indol-3-yl) etylamino7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksyl syreamid.

Man omrører 9,99 g (=0,054 mol) 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)-etylamin, oppløst i 300 ml etanol og omrøres ved koketemperatur, tildryppes 8,97 g (=0,054 mol) 3-(2,3-epoksypropoksy)tiofen-2-karboksylsyreamid (sm.p. 120-122°C), oppløst i 400 ml etanol, og deretter omrøres ennå 3 timer ved koketemperatur. Etter reaks.jonsoppløsningens inndampning i vakuum, ispleres reaksjonsproduktet ved søylekro-matografi på kiselgel (elueringsmiddel:metanol) og således fåes 13,1 g krystallinsk 3-<'3-/~~ 1,1 -dimetyl-2-(indol-3-yl) - etylamin£?a -2-hydroksypropoksy-tio fen-2-karboksyl syreamid / sm.p. ca. 94--98°C under spalt ning7. Basen overføres med etanolisk saltsyre i det krystallinske hydroklorid, sm.p. 155-158°C.

Eksempel 3

3-<3-/~1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksyl syremorfolid.

0,01 g (=0,004mol) 3-(2,3-epoksypropoksy)tiofen-2-karboksylsyremorfolid og 0,75 g (=0,004mol) 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamin omrøres i 1 time ved 130°C.

Man lar det avkjøle, behandler den avkjølte smelte med metylenklorid/vann, adskiller metylenklori'dfasen, tørker og inndamper i vakuum. 3-( 3-/_ 1 ,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamin£7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksyl syremorfolid ved søylekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel:metanol, etyl-acetat, 1:.1). Det dannet med den beregnede mengde oksalsyre i etanol det krystallinske hydrogenoksalat, sm.p. I46-

148°C (under spaltning).

Eksempel 4

3-<3-/~1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksylsyrepiperidid.

Under analoge reaksjonsbetingel ser som i eksempel 3 vil man av 3-(2,3-epoksypropoksy)tiofen-2-karboksyl-syrepiperidid og 1,1-dimetyl-2-indol-3-yl)etylamin få 3-<3-/ 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy> tiofen-2-karboksylsyrepiperidid og hydrogenoksalatet med sm.p. 181-183°C under spaltning.

3-<3-/ 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksylsyre-(4-metoksyanilid).

Under analoge reaksjonsbetingelser som i eksempel

3 vil man av 3-(2,3-epoksypropoksy)tiofen-2-karboksylsyre -

(4-metoksyanilid) og 1,1-dimetyl-2-indol-3-yl)etylamin få 3-<3-/ 1,1 - dimetyl-2 - (indol-3-yl) etylamino_7~2-hydroksyprop-oksy>-tiofen-2-karboksylsyre-(4-metoksyanilid) og hydrogenoksalatet av sm.p. 205-207°C under spaltning.

Eksempel 6

3-<3-/~1,1 -dimetyl-2-(indol-3-yl) etylamino7-2-hydrpksypropoksy>-tiofen-2-karboksylsyrenitril.

1,81 g (=0,01 mol) 3-(2,3-epoksypropoksy)tiofen-2- karboksylsyrenit ril og 1,86 g (= 0,01 mol) 1, 1-dimetyl-2-indol-3-yl)etylamin omrøres 1 time ved ca. 130°C. Man lar det avkjøle, den avkjølte smelte behandles med metylenklorid / vann, metylenklorfdfasen adskilles, tørkes og inndampes.

Det som residuet tilbakeværende 3-<3-/ 1,1-dimetyl-2-(indol-3- yl) etylamino7-2-hydroksypropoksy> tiof en-2-kar bok syl syr e-nitril danner med den beregnede mengde oksalsyre et krystallinsk hydrogenoksalat, sm.p. 160-163°C under spaltning.

Eksempel 7

> 1 -dimetyl-2- (indol-3-yl) etylamino7-2-hydroksypropoksy)-tiofen-2-karboksylsyreamid.

Man omrører 1,88 g 1,1-dimetyl<->2-(indol-3-yl)-etylamin (0,01 mol), oppløst i 100 ml etanol, omrøres ved koketemperatur, tilsettes 0,92 g natriumhydrogenkarbonat,

og tildryppes langsomt 2,35 g (3-klor-2-hydroksypropoksy) tiofen-2-karboksylsyreamid (0,01 mol) oppløst i 50 ml etanol. Deretter omrøres'ennå 24 timer vedk@ketemperatur, deretter filtreres reaksjonsoppløsningen og inndampes i vakuum til tørrhet. Fra residuet isoleres ved kromatografi på. kiselgel (elueringsmiddel:metanol) 3-<3-/ 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl) et ylamino_7-2-hydroksypropoksy^ - tiofen-2 -karboksyl syreamid,

disse hydroklorid er identisk med det ifølge eksempel 2 dannede produkter.

Eksempel 8

3-<3-/<->1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy) tiof en-2-karboksylsyreamid.

2,81 g N-(3-klor-2-hydroksypropoksy)-1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)-etylamin /~0,01 mol, fremstilt ifølge THL

23, (1967), 2130 ved omsetning av 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamin'med epiklorhydrin7, oppløst i 100 ml etanol, tildryppes ved værelsestemperatur langsomt til én intenst omrørt blanding av 3-hydroksytiofen-2-karboksylsyreamid (0,o1 mol) og 1,26 g finpulverisert natriumhydrogenkarbonat i 100 ml etanol, og reaksjonsblandingen etteromrøres 24 timer ved koketempeTatur. Den filtrerte blanding inndampes i vakuum til- tørrhe-U Etter kromatografi på kiselgel (elueringsr middel:metanol) isoleres 3-<3-/~1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl) etylamino7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksylsyreamid, disse hydroklorid er identisk med det ifølge eksempel 2 dannede produkt.

Eksempel 9

3_< 3~ L~ 1>1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksylsyreamid.

Man oppløser 4,78 g 3-<3.-/_N-benzyl-1 , 1 -dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-kar-boksylsyreamid /~0,01 mol, fremstilt ved omsetning av N-benzyl.J1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamin med 3-(2, 2-epoksypropoksy)-tiofen-2-karboksylsyreamid7 i 250 ml etanol og hydrogeneres etter tilsetning av 2 g Pd/C-katalysator (10 %- ±g ved 50 atu og 80°C til opptak av den beregnede hydrogenmengde. Etter katalysator-frafiltrering fjerner man oppløsninzs-middelet i vakuum, og blander residuet med etanolisk HC1. Det dannede 3-<3-/~1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksy-propoksy>-tiofen-2-karboksylsyreamid-hydroklorid er identisk med det ifølge eksempel 2 dannéde produkt.

Eksempel 10

3-<3-/~1, 1 -dimetyl-2- (indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy> -tionaften.

1,88 g dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino (0,01 mol) oppløst i 50 ml etanol, omrøres ved koketemperatur. 2,05 g 3-(2,3-epoksypropoksy)tionaften/ 0,01 mol, fremstilt ifølge heterocyl. Chem. 1 7 (1980), 937-940_7 oppløst i 50 ml etanol, tildryppes langsomt og reaks jonsblandingen etteromrøres i 24 timer ved denne temperatur. Man fjerner deretter opp-løsningsmiddelet, kromatograferer residuet på kiselgel (elueringsmiddel: eddikest er/metanol, 1:1) og det fåes 3-<f3-/ 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy>-tionaften (sm.p. 104°C).

Den samme forbindelse fåes ved termisk dekarboksy-lering av 33-/ 1, 1 -dimetyl-2-(indol-3-yl)-etylaminp_7-2-hydroksypropoksy>-tionaften-2-karboksylsyre (sm.p. 205°C (under spaltning), som eksempelvis er tilgjengelig ved alkalisk forsåpning av reaksjonsproduktet av 3-(2,3-epoksypropoksy)-tionaften-2-karboksylsyremetyl ester (sml. heteroapl. Chem. 17 (1980), 937-940) og 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamin.

Eksempel 11

3-<3-/~1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy>-tionaften-2-karboks ylsyreamid.

0,4 g 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamin

(0,002 mol), oppløst i 25 ml etanol omrøres ved koketemperatur, tildryppes 0,5 g 3-(2,3-époksypropoksy)tionaften-2-karbok-sylsyreamid (0,002 mol), oppløst i 25 ml etanol, ved denne temperatur, og reaksjonsblandingen etteromrøres 10 timer ved koketemperatur. Man fjerner deretter oppløsningsmiddelet i vakuum og kromatograferer residuet på kiselgel (elueringsmiddel : metanol ) og det fåes 3-<^3-/—1, 1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamin£7-2-hydroksypropoksy)-tionaft en-2-kar bok syl syr eamid (sm.p. 122°C under spaltning).

Eksempel 12

3-<3-/~1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksyl syremetyl amid.

Det fåes av 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamin og 3-(2,3-epoksypropoksy)tiofen-2-karboksylsyremetylamid tilsvarende eksempel -2. Sm.p. 164°C (hydroklorid).

Eksempel- 13

3-<3-/~1, 1-dimetyl-2- (indol-3-yl) etylaminp_7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksylsyre-n-propylamid.

Det fåes av 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamin og 3- (2,3-epoksypropoksy)tiofen-2-karboksylsyre-n-propylamid tilsvarende eksempel 2. Sm.p. 125°C (hydrogenoksalat).

Eksempel 1 k

3- <:3-/~1, 1-dimetyl-2- (indol-3-yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy^-tiofen-2-karboksylsyredimetyl amid.

Det fåes av 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamin og 3 - (2, 3-epoksypropoksy) tiof en- 2-kar bok syl syre dim et yl amid tilsvarende eksempel 2. Sm.p. 155°C (hydrogenoksalat).

Eksempel 15

4- <3-/~1, 1 -dimetyl-2 (indol-3-yl) etylamino_7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksylsyrernetyl ester.

Det faes av 1, 1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etyl amm og 4- (2, 3-epoksypropoksy) tiof en-2-karboksyl syr em et yl est er tilsvarende eksempel 2. Sm.p. 166°C (hydrogenoksalat).

Eksempel T6

4-0-/ 1, 1 -dimetyl-2~indol-3-yl) etylaminp_7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksylsyreamid.

Det fåes av 1, 1 -dimetyl-2-(indol-3-yl) etylamin og 4-(2,3-epoksypropoksy)tiofen-2-karboksylsyreamid tilsvarende eksempel 2. Sm.p. 118°C under spaltning)(hydroklorid) .

Reaksjonsproduktet kan også fåes ved ammonolyse av i-( 3- £~ 1, 1-dimetyl-2-(indol-3-yl) etylamino_7-2-hydroksy-propoksy^>-tiof en-2-karboksyl syre me tyl est er (fremstilling sml. eksempel 1 5).

Eksempel 17

5-acetyl-4-<'3-/ 1, 1 -dimetyl- 2-indol-3-yl) etylamin£7-2-hydroksypropoksy^-tiofen-2-karboksylsyreetylester.

Det fåes av 1,1-dimetyl-2-(indol-3-yl)etylamin

og 5-acetyl-4~(2,3-epoksypropoksy)tiofen-2-karboksylsyreetyl^ester tilsvarende eksempel 2. Sm.p. 142°C.

Eksempel 18

3-< 3-/ 1, 1 -dimetyl-2~(5-bromindol-3-yl)etylamin£7-2-hydroksypropoksy>-tiofen-2-karboksylsyreamid.

Det fåes av 1,1-dimetyl-2-( 5-bromindol-3-yl)etylamin og 3-(2, 3-epoksypropoksy) tiof en-2-karboks yl syr eamid tilsvarende eksempel 2. Sm.p. 257-258°C (hydroklorid).

Eksempel 19

3-<3-/~1,1-dimetyl-2-(7-metoksyindol-3-yl)etyl-amino_7-2-hydroksypropoksy>-tiof en-2-kar bok syl syreamid.

Det fåes av 1 -dimetyl-2-,(7-metoksyindol-3-yl) etylamin og 3-(2,3-epoksypropoksy)tiofen-2-karboksylsyreamid tilsvarende eksempel 2. Sm.p. 225-226°C (hydroklorid).

Eksempel 20

3-0-/ 1, 1 -dimetyl-2- (5-metoksyindol-3-yl) etylamin£7-2-hydroksypropoksy^-tiofen-2-karboksylsyreamid..

Det fåes av 1,1-dimetyl-2-(5-metoksyindol-3-yl) etylamin og 3-(2, 3-epoksypropoksy)tiof en-2-karboksylsyreamid tilsvarende eksempel 2. Sm.p. 208-210<0>C (hydroklorid).

Eksempel 21

3-<<>3-/~1,1-dimetyl-2-(2,5-dimetylindol-3-yl)etylamin£7-2-hydroksypropoksy'>-tiof en-2-karboksyl syreamid.

Det fåes 1, 1-dimetyl-2-(2, 5-dimetylindol-3-yl) etylamin og 3-(2, 3-epoksypropoksy) tiof en^-2-karboksyl syre amid tilsvarende eksempel 2. Sm.p. 265-267°C (hydroklorid).

Eksempel - 22

3-<31, 1 -dimetyl-2- (2-metylindol-3-yl) etylamino_7-2- hydroksypropoksy>-tio fen-2-karboksylsyreamid.

Det fåes av 1, 1-dimetyl-2-(2-metylindol-3-yl) etylamin og 3-(2,3-epoksypropoksy)tiofenr2-karboks ylsyreamid tilsvarende eksempel 2. Sm.p. 217°C (hydroklorid).

Eksempel - 23

3-<3-/~1,1-dimetyl-2-(2-karbamoylindol-3-yl)

etylamino7-2-hydroksypropoksy^-tiofen-2-karboksylsyreamid.

Det fåes av 1,1-dimetyl-2-(2-karbamoylindol-3-yl) etylamin og 3-(2;.3 -epoksypropoksy)tiofen-2-karboksyslsyre-amid tilsvarende eksempel 2. Sm.p. 236-238°C (hydroklorid).

Eksempel 24

3-0-/ 1, 1 - dimetyl-2- (2-karbamoyl-1 - me tyl indol-3- yl)etylamino7-2-hydroksypropoksy>-tio fen-2-karboksylsyreamid.

Det fåes av 1,1-dimetyl-2-(2-karbamoyl-1-metyl-indol-3-yl) etylamin og 3 - (2, 3-epok syp ro pok sy)'tio f e n-2-kar bok syl-syreamid tilsvarende eksempel 2. Sm.p. 204-206°C hydrogenoksalat).

Claims

1. Racemiske og optiske aktive substituerte tryptaminderivater av" tienyloksypropanolaminer med formel I

hvori R1 , R2 og R <3> betyr a) hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 6 C-atomer, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, alkoksymetyl med 1 til 4 C-atomer i alkoksydelen, hydroksymetyl, b) fenyl, eventuelt mono- di- eller trisubstituert med halogen, C^ -C^ -alkyl eller C^ -C^ -alkoksy, eller fenylalkyl med 1 til 4 C-atomer i alkyldelen, c) cykloalkyl med 3 til 8 C-atomer, d) cyano, nitro, amino, e) karboksyl, alkoksykarbonyl med 1 til 4 C-atomer i alkoksyldelen, f) karbonamido med formel

hvori R og R er like :eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl med 1 til 6 C-atomer, eller fenyl, eventuelt substituert med C^ -C^ -alkyl, C-|-C^-alkoksy eller halogen, eller 'hvori R^ og R^ er alkylrester som sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring, idet en -CHQ -gruppe kan være erstattet med oksygen, svovel eller NR 9-gruppen hvori R 9 betyr hydrogen, C-j-C^ -alkyl, fenyl eller fenylalkyl med 1 til 2 C-atomer i alkyldelen, g) R "l og R 2 sammen med tiofenringen en kondensert heteroaromatisk ringsystem med til sammen 8 til 9 ringledd, og 1 til 2 svovelatomer, idet RJ har den under a) til f) nevnte betydning, R^, R <5> og R <6> betyr a.) hydrogen, halogen, alkyl med 1 .. "til 6 C-atomer, alkoksy med 1 til 4 C-atomer, hydroksy, b) fenyl, eventuelt mono- eller disubstituert med C-j-C^-alkyl, C-j-C^ -alkoksy eller halogen, c) nitro, amino, d) karboksyl, alkoksykarbonyl med 1 til4 C-atomer i alkoksyldelen, eller karbonamido med formel

10 11 hvori R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 6 C-atomer, hvori alkylresten sammen med nitrogenatomet kan danne en 5- til 7-leddet ring, hvori en -CHp-gruppe kan være erstattet med oksygen, nitro- 12 12 gen eller NR -gruppen, hvori R betyr hydrogen, C-j-C^ -alkyl, fenyl eller fenylalkyl med 1 til 2 C-atomer i alkyldelen, Y betyr hydrogen, C-j-C^-alkyl eller fenyl, og deres fysiologisk tålbare salter med syrer.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge k.rav 1, karakterisert ved at a) et epoksyd med formel II

12 3 hvori R og R og R har overnevnte betydning, omsettes med et amin med formel III

hvori R , R , R og Y har overnevnte betydning, eller b) en forbindelse med formel IV

12 3 hvori R , R og R har overnevnte betydninger, og W betyr en ved hjelp av nukleofil. substitusjon erstattbar gruppe L 5 6 omsettes med et amin med formel III hvori R , R , R og Y har overnevnte betynding, ellerc) et amin med formel V

12 3 hvori R , R og R har overnevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel VI

hvori R , R , R og Y har overnevnte betydning, og X betyr en ved hjelp av nukleofilt substitusjon erstattbar gruppe ell erd) et tiofenderivat med formel VII

12 3 hvori R , R og R har overnevnte betydning, omsettes i nærvær av et syrebinde .nd.e middel med en fd.rbindelse med-P^T>md VTTT

hvori R , R , R og Y har den ovenfor angitte betydning, og Z betyr en ved hjelp av nukleofil substitusjon erstattbar gruppe, ellere) i en forbindelse med formel IX

hvori R R , R , R^, R og R og Y har overnevnte be-13 tydning, R betyr et hydrogenatom, en acylrest eller benzylresten og R 1 4 betyr et hydrogenatom, eller benzylresten 13 14 R og R kan imidlertid ikke begge samtidig bety hydrogen, avspaltes benzylgruppen ved katalytisk hydrogenering i nærvær av edelmetallkatalysator og/eller a cyl gruppen hydrolyseres og eventuelt omsettes de dannede basiske forbindelser på vanlig måte med optisk aktive syrer til salter av de dannede salter frigjøres ^ de optisk aktive baser og de racemiske eller optiske aktive baser overfø res på i og for seg kjfent måte til salter med farmasøytiske tålbare syrer.

3. Farmasøytiske preparater på basis av en forbindelse ifølge krav 1.

4 . Fremgangmsåte til fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at en forbindelse ifølge krav 1 overføres i en farmasøytisk vanlig administreringsform, eventuelt under tilsetning av vanlige hjelpestoffer.

5. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved behandling av hjerte-kretsløpssykdommer.