NO821446L

NO821446L - Antihypertensive midler.

Info

Publication number: NO821446L
Application number: NO821446A
Authority: NO
Inventors: Edwin Shen-Chou Wu
Original assignee: Pennwalt Corp
Priority date: 1981-05-01
Filing date: 1982-04-30
Publication date: 1982-11-02
Also published as: KR830010095A; DK194682A; AU552925B2; FI821514A0; FI821514L; AU8095282A; ATE27700T1; JPS57185277A; EP0064165B1; EP0064165A1; CA1188311A; DE3276531D1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører kromonderivater som eri

;substituert med 3-amino-2-'hydropropoksy sidekjeder, medi-j sinske preparater som inneholder disse og anvendelse av! j jslike midler som antihypertensive midler på 'dyr. j j

!I

i Forbindelser som er beslekted med propranolol, en sterk; j

i beta-blokker, utgjør en stor klasse forbindelser som har i utpregede virkninger på det kardiovaskulære system og har funnet anvendelse som antihypertensive,antidysrytmiske og antianginale legemidler. Imidlertid er de beta-blokkerende egenskapene til disse forbindelser ofte uønsket, spesielt hos pasienter med koronar-svikt og bronkialsykdommer. En forbindelse som er fri for beta-blokkerende virkning, men bibeholder antihypetensiv virkning på blodtrykket til varm-

i blodige dyr har lenge vært ettersøkt. Il Flere patenter beskriver forskjellige forbindelser som enten har beta-blokkerende egenskaper eller ikke har antihypertensive virkninger. US patent nr. 3.891.651 beskriver<:>

forbindelser som er amider og det antas at nitrogenatomet i amidet i isokinolinfragmentet sannsynligvis er ansvarlig for enhver aktivitet i denne forbindelsen. US patent nr. 3.816.470 beskriver forskjellige salter av sekundære aminer med kromon-2-karboksylsyrer. US patent nr.3.812.156 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av etyl flavon-7-oksyacetat. US patent nr. 3.352.754 beskriver enkle<:>7-hydroksy eller 7-alkoksy isoflavoner som ikke er aminer og som brukes for forskjellige inflammatoriske forstyrrelser. US patent nr. 3.219.531 beskriver 5,7-dioksyedikksyre flavon i forbindelser, men det foreligger ingen amin-funksjoner.i

US patent nr. 3.046,275 beskriver 7-dialkylaminoalkoksyderi-vater men inneholder ingen av hydroksylgruppene i sidekjeden som er vesentlige for aktivitet. Forskjellige monodialkyl aminoetyletere av quercetin er beskrevet i US patent nr. 2.861.992, men inneholder ikke 3-amino-2-hydroksypropoksy sidekjeder. Heller ikke forbindelsen som er beskrevet i

US patent nr. 2.897.211 inneholder denne sidekjede.

i Man har nå funnet at en markert reduksjon i blodtrykket hos

varmblodige dyr kan oppnås uten beta-blokkerende virkninger på det beta-adrenergisk nervesystem ved å gi dyret en til- : strekkelig mengde til å redusere hypertensjonen av et kromon med formelen: j

i

i eller et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav hvorav R^NHCH^ CH(OH)-CH20- kan være i 6- eller 7-stilling

på kromonkjernen og hvor R, er hydrogen, primær eller sekun-dær alkyl med 1 til 6 og fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer,

eller cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, eller alken med 2 til 6 karbonatomer; R2er hydrogen, lavere alkyl, CF^»

fenyl, orto halogenfenyl eller para halogenfenyl; og R^; er 1 hydrogen eller fenyl, eller benzyl og R^er H eller OH;

med det forbehold at minst en av R2eller R^må være fenyl (eller en av halogenfenylene).

Det er videre funnet at kromoner med formel (1) ovenfor

hvorR1NHCH2~CH(OK)-CH20 sitter i 7-stilling på kromon-. kjernen, R^er i-propyl, n-propyl eller cyclopropyl,.R2-er fenyl, R^ er fenyl eller hydrogen (med det forbehold at r^er cyclopropyl eller n-propyl når R^er hydrogen) og R^ er H eller OH, har uventede utmerkede antihypertensive egenskaper, spesielt med hensyn til å oppnå langtidsvirkning (f.eks. 24 timer) i relativt lave doser.

Forbindelsene blandes normalt med et farmasøytisk bæremiddel

slik at blandingen for kommersielt bruk inneholder 0.5 til ' 20 vekt % av forbindelsen.

Blandingene er normalt tilpasset for peroral eller parenteral bruk, men kan også brukes i andre former så som suppositorier. De perorale blandinger foreligger fortrinnsvis i form av

tabletter, kapsler eller suspensjoner, mens den parenterale blanding fortrinnsvis er en injeserbar løsning eller suspensjon.

i 1

I , ;

Eksempler på egnede inerte farmasøytiske bæremidler er cellu-lose (spesielt mikrokrystallinske celluloser), sukker siruper,

potetstivelse, talkum, polyetylen glycoler og laktose. j

' 1 : i Eksempler på egnede syrer for dannelse av syreaddisjonsr- j salter er maleinsyre, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, \ metansulfonsyre, vinsyre, sitronsyre og kation bytted j harpikssyre så som karboksylsyre, forforsyre og sulfonsyre •

i

harpikser.

! 1 For vedvarende avgivelse kan et overtrukket kompleks avi forbindelsen absorbert på en ionebytter harpiks anvendes i! lik-het med det som angis i britisk patent 1.544.761.

Den vanlige perorale dose av forbindelsen er 0.1 til 150 mg. pr. dag (fortrinnsvis 0.1 til 50 mg.), mens den parent-rale dose normalt er 0.1 til 40 mg. pr. dag (fortrinnsvis 0.1 til 10 mg.).

Kapslene, tablettene, sirupene og suspensjonene av forbindelsene fremstilles ved vanlige metoder.

Det må påpekes at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antihypertensive midler, ikke hypotensive midler, d.v.s. de reduserer blodtrykket til normal verdi, men ikke lavere enn normalt. i

Forbindelsene med formel (1) ovenfor kan fremstilles ved å omsette epiklorhydrin eller epibromhydrin med en forbindelse

med formel

I

i hvor R-j er samme som ovenfor angitt og hvor OR,, betyr eni

hydroksylgruppe som befinner seg i 7-stilling, i nærværj av et løsningsmiddel av en base hvilket gir et produkt med! j

■ formel (2) hvor 0RCer

i Dette epoksydet får reagere med et amin, R,NH eller R R^NH 12 1' 6 i hvor R er som ovenfor angitt og R er hydrogen eller benzyl 1 6 i : i et alkoholisk løsningsmiddel ved høyere temperatur ogj gir;

et produkt med formel (1). Når Rb , er benzyl kan den fje' rnei s'

ved katalytisk hydrogenering og gi det sekundære amin.

; i

I I

P. Da Re et al, J. Med. Chem., bind 15, 868-869 (1972),' beskriver undersøkelse av kromoner som i formel (1), men nårR^er metyl, med hensyn til beta-adrenergisk blokkerende virkning. Da Re et al. fant at alle forbindelsene manglet beta-blokkerende virkning og antok at kromonene ikke kunne ventes å ha antihypertensive egenskaper.

Dertil er de etanolamin analoge forbindelser av Da Re et al.s materialer beskrevet i bind 15. side 198-199 i J. Med. Chem.

(1972). Disse analoge er beta-blokkere, typiske for prone-talol typen hviss aktivitet skyldes 2-isopropylaminoetalnol sidekjeden. Typiske furokromonforbindelser med 3-amino-2-hydroksypropoksy sidekjeder er beskrevet i publikasjoner . fremlagt i Drugs of the Future, bind III, Nr. 8 (1978), side 596-571; Drugs of the Future, bind III nr. 11, (1978) , side 816-818 ; og Therapie, (1977), bind 32, side 111-120. Ingen av disse henvisninger antyder selvfølgelig overhodet ; at antihypertensiv aktivitet kan være mulig med eller uten beta-blokkering. Ingen av disse henvisninger beskriver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

i De følgende generelle metoder brukes i eksemplene som følger: A. For epoksyder - Epiklorhydrin 'eller epibromhydrin (mer enn 2 ekvivalenter) settes i nærvær eller i fravær av nitro-

gen til en omrørt løsning eller suspensjon av hydroksykco-monderivatet i løsningemiddelet så som aceton, vandig etano^l, 50% vandig dimetylsulfoksyd (DMSO) eller vann som inneholder en egnet base så som kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd i med eller uten natrium jodid. Reaksjonen for forløpe enten ved romtemperatur eller ved høyere temperatur og kontrolleres med tynnskiktkromatografi (tic). Produktet som dannes som ;i faststoff oppsamles så og vaskes med vann. Moderluten for-tynnes med vann og ekstraheres med kloroform (CHCI3) hvilket gir mer produkt. Når produktet er løslig i løsningsmidler,, filtreres reaksjonsblandingen fra og de faste stoffer vaskes med løsningsmiddelet. Filtratet inndampes til et fast stoff som vaskes med vann for å fjerne gjenværende spor av basen.. Utbyttet ligger i området 60 til 80%. Materiale brukes normalt direkte for videre omsetning uten rensing.

i

B. For epoksyd ring- åpning med amin og med amin saltdannelse - en hvit suspensjon av kromon epoksydet, aminet så som lavt (stort overskudd) og høyt (10% overskudd) kokende aminer

og alkoholiske løsningsmidler, metanol (P.A.), etanol (abs.) eller isopropanol oppvarmes ved høyere temperatur inntil utgangsmateriale er forsvunnet (ifølge tic). Da reaksjons-produktet normalt er løselig i alkoholen, filtreres fellingen fra og filtratet inndampes til en viskøs væske som etter tilsetning av vannfri eter eller alkohol utkrystalliserer. Når produktet er uløslige i alkohol ved slutten av reaksjonen oppsamles det. Rensing av aminderivatet utføres gjennom syre-base opparbeidning, kolonne kromotografi eller om-krystallisering. Det erholdte amin oppslemmes enten eller oppløses i en alkohol så som MeOH eller abs. etanol (EtOH) eller isopropanol og surgjøres så med alkoholisk løsning mettet med hydrogenklorid eller annen egnet syre. Det dannede salt utfelles ved tilsetning av vannfri eter. Saltet omkrystalliseres deretter fra egnede løsningmidler.

I EKSEMPEL 1

Fremstilling av 7-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-2,3-difenylkromon hydroklorid: 7-( 2, 3- epoksypropoks y)- 2, 3- difenylkromon - Til en løsning av 50% vandig DMSO (280 ml) som inneholder natriumhydroksyd (5,60 g, 140 mmol) tilsattes 7-hydroksy-2,3-difenylkromon

(44,01 g, 140 mmol) og den resulterende blanding ble rørt

inntil mesteparten av det faste stoffet gikk i oppløsning, j Epiklorhydrin ble deretter innført i suspensjonen. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 dager og det faste stoff

i som ble dannet under reaksjonen ble oppsamlet fra tid til annen (ca. to ganger om dagen). Det hvite faste stoff

(totalt 47,58 g) ble omkrystal1isert fra isopropanol flere, ganger og ga 28,15 g av relativt rene hvite prismer, smp. 143-145°C; utbytte 45%. Moderluten ble konsentrert og ga flere krystaller.

7-( 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropoksy)- 2, 3- difenyl- kromon hydroklorid - En hvit suspensjon av relativt ren 7-(2,3-epoksypropksy)-2,3-difenylkromon(27,78 g, 75 mmol) isopropylamin (18,8 ml) og metanol (P.A., 150 ml) ble oppvarmet under nitrogen ved 55°C inntil utgangsepoksydet var full-stendig forsvunnet. Den hvite felling (1,09 g) i den av-kjølte reaksjonsblandingen ble filtrert fra og filtratet ble inndampet til en gyllen sirup. Vannfri eter ble tilsatt og man fikk hvite krystaller (28,07 g). Man kolonne-kromatograferte over kisel gel. Denne rensing gav 24,05 g hvite krystaller, smp. 152-154°C (75%).

Det således erholdte amin ble oppløst i 100 ml MeOH P.A.

og behandlet med mettet løsning av hydrogenklorid i etanol inntil løsningen hadde pH - 1. Hydrokloridsaltet ble utfelt ved tilsetning av vannfri eter. Et hvit faststoff;

ble oppsamlet og omkrystal1isert fra MeOH-eter (også av-farget med en liten mengde aktivert kull) hvilket gav 21,6 g (83% utbytte) rene hvite krystaller, smp. 164-166°C.

Analyse beregnet for C„H CltJO .H.O: C, 67.00; H, 6.25; 1 ^ * 2 o 42. '■ Cl, 7.32; N, 2.89. i Funnet: C, 67.10; H, 5.95; Cl, 7.19; N, 2.65. i

EKSEMPEL 2

Fremstilling av 7-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)

flavon hydroklorid 7- ( 2 , 3- epoksypropoksy) f lavon - Epiklorhydrin (231 g, 19.5,6' ml, 2,5 mol) ble sakte tilsatt en omrørt gul løsning av. 7-hydroksyflavon (119,0 g, 0,5 mol) i 50% vandig EtOH (500 | ml) som inneholdt NaOH (20,0 g, 0,5 mol) og fikk henstå ved romtemperatur. Den fikk stå over natten og det hvite faststoffet, 89.9 g, smp. 252-254°C (noe av faststoffet smeltet ved ca. 120°C), ble samlet og vasket med vann. Reaksjons-blandingens første filtrat ble rørt om ved romtemperatur

over natten før den ble vasket med vann, hvilket ga 73.6 g ;

hvitt faststoff etter filtrering og vask med vann (på det tidspunkt indikerte tic, 2% metanol i kloroform, at bare en liten mengde av utgangsflavonet var igjen).

Det første utbytte av faststoffet ble oppløst i kloroform (ca. 250 ml), rørt om i 30 min., og filtrert. Inndampning av kloroformløsningen avga denønskede epoksyd som hvite krystaller (21.12 g) smp. 121-124°C. Det andre utbyttet!

av hvitt faststoff ga på samme måte 49.97 g av epoksyd smp. 119-121°C.

Vaskevæskene fra første og andre utbytte ble forenet og> ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble forenet og inndampet hvilket ga et hvitt faststoff, som ble vasket med vann og ga 3.11 g, smp. 114-115°C.

Moderluten fra det andre utbytte ble tilsatt vann . og faststoff ble oppsamlet. Faststoffet ble tilsatt filtratet;

og det ble ekstrahert to ganger med kloroform. Ekstraktene ble inndampet og avga en rød-gyllen olje som krystalliserte etter podning. Det klebrige faststoffet ble oppsamlet og vasket med en liten mengde vannfri eter og avga 12.53..g hvite krystaller, smp. 120-125 o C. Totalt utbytte, 86.7 g

som er 59%.

l Det kan også bli fremstilt med et utbytte på 68% ved til-bakeløpsbehandling under nitrogen 7-hydroksyflavon, epiklorhydrin eller epibromhydrin (2 eq), vannfri kaliunkar-bonat (3 eq) og Nal (1,5 eq) i aceton i ca. 2 dager.

7- ( 2- Hydroksy- 3- isopropylamin opropoksy) f lavon hydroklorid -j En løsning av 7-(2,3-epoksypropoksy)flavon(19.0 g, 0.065 mol) og isopropylamin (23. 05 g, 33.2 ml, 0.39 mol) i meta- : no<1>.. (r. r.. , 250 ml) ble omrørt under nitrogen ved romtempe- : råtur. Etter 1 1/2 dags omrøring var reaksjonen ennå ikke fullført, påvist ved tic. Løsningen ble så varmet opp til 60°C i 12 timer (for fullførelse av reaksjonen). Oppløs-ningsmiddelet og overskuddet av isopropylamin ble fjernet under redusert trykk og etterlot således gule krystaller som ga et hvitt faststoff ved vasking med vannfri eter

(14.64 g), smp. 140-142°C.

Etervæsken ble inndampet og et gult, kleberig faststoff ble erholdt. Det ble vasket med en liten mengde eter, men forble kleberig. Det ble derfor oppløst i en liten mengdeMeOH (P.A) og behandlet med HCl-mettet EtOH inntil surgjort. Oppløsningsmidlene ble fjernet og resten ble opp-løst i vann (10 ml) og vandig 10% HC1.. ekstrahert med kloroform (30 ml X 2). Det vandige skikt ble gjort basisk med konsentrert ammoniakk og ekstrahert med kloroform (30

ml X 4). Kloroform-ekstrakter ble vasket med vann og mettet NaCl, og tørket (MgSo^), og avga således 1.0 g lysebrune krystaller, smp. 140-142°. Kombinert utbytte, 15.64 g,:68%.

Den frie base (14.64 g) i MeOH (P.A., 150 ml; en løsning)

ble behandlet dråpevis med HCl-mettet etanol (abs 2B).

Det oppsto en løsning da blandingen var surgjort og det ble utfelt lysegule krystaller. MeOH ble tilsatt slik at det utgjorde 400 ml og oppvarmet for å oppnå en løsning.

Den ble konsentrert til 250 ml, og en vannfri eter (800 ml) ble tilsatt og dette ble avkjølt, noe som gav lysgule prismer (15.92 g, 98.6% utbytte), smp. 231-233°C. Ved tørking

under vakuum ved 80°C forsvant den gule fargen.

i Analyse beregnet for c2iH24C1N°4: C'64'69> H'6.20; Cl, 9.09; N, 3.59; 0, 16.41. ' Funnet: C, 64.68; H, 6.20; Cl, 9.02; N, 3.56; O, 16.52.

EKSEMPEL 3[

Fremstilling av 7-( 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropoksy)-3- fenylkromon hydroklorid: , i 7-( 2, 3- epoksypropoksy)- 3- fen ylkromon - 7-hydroksy-3-fenyl-kromon og epiklorhydrin ble omsatt ifølge generell fremgangsmåte A, og det erholdte produkt var hvite prismer, smp.

151-152°C (83% råutbytte) fra isopropanol.

7-( 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropoksy)- 3- fenyl- kromon hydroklorid - 7-(2,3-epoksypropoksy)-3-feny1-kromon og isopropylamin ble omsatt ifølge fremgangsmåte B for å oppnå produktet i form av hydroklorid i 62% utbytte,

smp. 148-150°C (EtAC-EtOH-Eter). Den tilsvarende frie base, smp. 128-130°C.

Analyse beregnet for C21H24C1N04: C, 64.69; Cl, 9.09,

H, 6.20; N, 3.59.

Funnet: C, 64.63; H, 6.30; Cl, 9.65; N, 3.56.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av 7-( 3-n-propylamino-?.-hydroksypropoksy) flavon hydroklorid: Med fremgangmåte B avga reaksjonen med 7-(2,3-epoksypro--proksy)-flavon og n-propylamin hydrokloridet med 48% utbytte, smp. 234-235°C (metanol). Den tilsvarende frie base hadde smeltepunkt 140-145 oC.

Analyse beregnet for C21H24C1N04: C, 64.69; H, 6.20; Cl, 9.09; N; 3.59; 0, 16.41.

Funnet: C, 64.60; H, 6.37; Cl, 8.44; N, 3.48; 0, 16.57.

I i

EKSEMPEL 5]

Fremstilling av 2'-klor-7-(2-hydroksy-3-isopropylamino-. ! propoksy)flavon 2'- klor- 7-( 2, 3- epoksypropoksy)- flavon - Epoksypropksy. eteren ble fremstilt i kvantitivt utbytte (rå) fra 2'-klor-7-hydroksyflavon ifølge fremgangsmåte A. 2'- klor- 7-( 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropoksy) flavon j hydroklorid - Aminet ble fremstilt av epoksydet og iso-propylaminet i henhold til fremgangsmåte B. Utbyttet av i onkrystallisert produkt (fra toluene) var 56%, smp. 114-o

116 C.

Analyse beregnet for co1H22ClN04: C,.65.03; H, 5.71; Cl, 9.14; N, 3.61; 0, 16.41. Funnet: C, 65.22, H, 6.00; Cl, 9.19; N, 3.56; 0, 15.55.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av 6-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy) flavon hydroklorid: 6-( 2, 3- epoksypropoksy) flavon - Denne epokyspropyl eter ble erholdt i 65% utbytte fra 6-hydroksyflavon ifølge fremgangsmåte A.

6-( 2- hydroksy- 3- iso propylamino propoksy) flavon hydroklorid - Omsetningen av det ovenfor nevnte epoksyd med isopropylamin ifølge fremgangsmåte B ga et utbytte på 49% (etter omkrys-talliseringen fra n-butanol), smp. 209-211 oC.

Analyse beregnet fore C21H24C1N04: C'64.69; H, 6.20;

Cl, 9.09; Nf 3.59; 0, 16.41.

Funnet: C, 64.59; H, 6.61; Cl, 9.64; N, 3.40; 0, 16.02.

EKSEMPEL 7

Fremstilling av 4'-klor-7-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)flavon hydroklorid

4'- klor- 7-( 2, 3- epoksypropoksy) flavon - Epoksypropyl eteren ble fremstilt i kvantitativt utbytte (rå) fra 4'-klor-7-hydroksyflavon ifølge fremgangsmåte A.

1

4'- klor- 7-( 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropqksy) flavon hydroklorid - Amin hydrokloridet ble fremstilt fra den ovenfor ! nevnte epoksyd og isopropylamin ved hjelp av fremgangsmåte i B. Utbyttet av omkrystal1isert produkt fra dimetylformamid (DMF) var 63%, smp. 258-259°C.

Analyse beregnet for C2iH23C12N°4: C'59-44; H'5i46?j Cl, 16.71; N, 3.30? /, 15.08. i Funnet: C, 59.35; H, 5.60; Cl, 16.96; N, 3.44; 0, 15.21. j

EKSEMPEL 8

i Fremstilling av 7-(3-n-propylamino-2-hydroksypropoksy)--,2,3-difenylkromon hydroklorid Den frie base ble fremstilt ifølge fremgangsmåte B fra n-propylamin og 7-(2,3-epoksypropksy)-2,3-difenyl-kromon med 65% utbytte som hvite prismer, smp. 140-142°C. (iPrOH) .'Hydrokloridsaltet ble erholdt i 95% utbytte som hvite prismer, smp. 134-136°C (iPrOH).

i

EKSEMPEL 9

Fremstilling av 7-(3-cyclopropylamino-2-hydroksypropoksy) flavon hydroklorid: Ved bruk av fremgangsmåte B ble aminet fremstilt fra cyclo-propylamin og 7-(2,3-epoksypropoksy)flavon og renset ved kolonne kromotografi, utbytte 26%. Ved å behandle den frie base med HCl/EtOH løsninge ble det erholdt hydroklorid salt i 95% utbytte, smp. 214°C (MeOH-eter).

Analyse beregnet for C2iH22C1N04: p'65-03?H'5.71;

Cl, 9.14; N, 3.61; 0, 16.49. Funnet: C, 64.82; H, 5.81; Cl, 9.27; N, 3.65; 0, 16.78.

EKSEMPEL 10

Fremstilling av 7-(3-metylamino-2-hydroksypropoksy)flavon

i hydroklorid: Det frie aminet ble fremstilt ifølge fremgangsmåte B fra 7-(2,3-epoksypropoksy) flavon og 40% vandig metylamin med 30% utbytte etter kolonne-rensing, smp. 133-134°C.

(MeOH-CH2Cl2). Hydrokloridsaltet, smp. 251-252°C (MeOH);

utbytte 68% (renset).

Anal. beregn, for c19K C1N0 .1/2H 0: C, 61.54; H, 5.71; Cl, 9,56; N, 3.78; 0, 19.42. Funnet: C, 61,47; H, 5.82; Cl, 9.88; N, 3.63; 0, 19.92.

EKSEMPEL 11

1Fremstilling av 7-(3-etylamino-2-hydroksypropoksy)flavon hydroklorid: Ifølge fremgangsmåte B ble titelforbindelsen sammenfattet

fra omsetningen av 7-(2,3-epoksypropoksy)flavon og 70% vånding etylamin fulgt av behandling med HCl/EtOH, som hvite prismer, smp. 244-246°C (MeOH) med 36% utbytte.

Den frie basen ble erholdt etter kolonne-rensing som hvite : krystaller, smp. 164-165°C (MeOH/eter), utbytte 39%.

Anal. beregn, for c2oH22ClN°4: C'63'91; H'5-89> cl > 9.43; N, 3.72; 0, 17.02.

Funnet: C, 64.07; H, 6.03; Cl, 9.65; N, 3.76; 0, 17.14.

EKSEMPEL 12

Fremstilling av 7-(3-n-butylamino-2-hydroksypropoksy)flavon hydroklorid.

Ved bruk av fremgangsmåte B avga omsetningen av 7-(2,3-epoksypropoksy)flavon og n-butylamin hydrokloridet med 35% utbytte (renset) som hvite krystaller, smp. 224-225°C (Me OH) . Den frie base ble renset ved hjelp av høytrykks væske-kromotografi hvilket ga et off-white pudder, smp.. 143-144° (53% utbytte).

Anal. beregn, for C^H^CINO^C, 65. 42 ; H, 6.48; Cl, 8.77; N, 3.46; 0, 15.84.

Funnet: C, 65.01; II, 6.83; Cl, 9.08; N, 3.33; 0, 15.41. !

EKSEMPEL 13

Fremstilling av 7-(3-cycloheksylamino-2-hydroksypropoksy) flavon hydroklorid: Titelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåte B med 63% utbytte som et hvitt pudder, smp. 242-243°C(MeOH). Den frie base ble renset ved høytrykks væskekromotografi og i erholdt som et hvitt pudder, smp. 174-176°C (63% utbytte).

Anal. beregn, for C24H C1N0 .1/2H 0: C, 65.67 ; H, 6.6.6; N, 3,19; 0, 16.40.

Funnet: C, 65.34; H, 6.87; N, 3.16; O, 16.86.

i EKSEMPEL 14 Fremstilling av 7-(3-cyclopropylamino-2-hydroksypropoksy)- i 2,3-difenylkromon: Aminet ble fremstilt ifølge fremgangsmåte B fra cyclopropyl-amin og 7-(2,3-epoksypropoksy)-2,3-difenyl-kromon og renset ved høytrykks væskekromotografi hvilket ga hvite krystaller, smp. 135-317°C (MeOH-eter), med 25% utbytte. i

EKSEMPEL 15

Fremstilling av 7-(3-amino-3-hydroksypropoksy)flavon hydroklorid : 1-(2,3-epoksypropoksy)flavon (13.3 g, 0.045 mol) i en trykk-flaske ble behandlet med en metanolløsning (90 ml) som inneholdt 1.87 g ammoniakk (0.11 mol). Flasken ble forseglet og løsningen ble oppvarmet til 50°C i 12 timer. En tic (15% MeOH/CHCl-j) viste at utgangsmaterialet var borte, og blandingen ble avkjølt og filtrert. Faststoffet (5.32 g) som således ble erholdt ble påvist ved tic å være et bi-produkt, smp. 209-212°C. Filtratet ga ved inndampning 7.0 g gult faststoff, smp. 121-127 oC, som ble renset ved høyttrykks væskekromatografi, hvilket ga 1,85 g gult pudder, smp. 154-156<o>c.(13% utbytte). Hydrokloridsaltet ble frem-'stilt og omkrystallisert fra MeOH, smp. 191-192°c.

EKSEMPEL 16

Fremstilling av 7-(3-propylamino-2-hydroksypropoksy)-3-benzylflavon hydroklorid: 3- benzyl- 7-( 2, 3- epoksypropoksy) f lavon - 3-benzyl-7-hydroksyflavon ble med fremgangsmåte A omformet til det tilsvarende epoksyd, smp. 133-138°.

7-( 2- hydroksy- 3- propylaminopropksky)- 3- benzylflavon hydroklorid - Aminsaltet ble fremstilt av 3-benzyl-7-(2,3-epoksypropoksy )flavon som hvite prismer ifølge fremgangsmåte B, ! smp. 196-198°C (iPrOH); utbytte, 50% (av epoksydet). i

Anal. beregn.for CQH C1NO . : C, 70.07; H, 6.30; Cl, 7 .39;

z oi(J 4

N, 2.92.

i Funnet: C, 69.78; H, 6.32; Cl, 7.49; N, 2.74..

! i EKSEMPEL 17

Fremstilling av 7-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy) chrysin hydroklorid: 5- hydroksy- 7-( 2, 3- epoksypropoksy) flavon - Ved bruk av fremgangsmåte A ble epoksydet fremstilt som en lysegult faststoff fra chrysin hydroklorid med 26% utbytte (renset); smp. 169-170°C.

Anal. beregn, for C1DH1o0r: C, 69.89; H, 4.23; 0, 25.86.

18 13 o

Funnet: C, 69.47; H, 4.72; 0, 26.04.

7-( 2- hydroksv- 3- isopropylaminoprop oksy) chrysin hydroklorid - Hydrokloridet ble fremstilt etter vanlig metode fra det; ovenfor nevnte epoksyd og isopropylamin som et lysegult pudder; smp. 236-237°C. (dec. iPrOH); 45% utbytte.

Anal. beregn.for C2iH24ClN05: C' 62-14; H, 5.96; Cl, 8.73; N, 3.45.

Funnet: C, 61.90; H, 5.84; Cl, 8.72; N, 3.33.

EKSEMPEL 18

Fremstilling av 7-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropksy)-2-metylisoflavon hydroklorid: 7-( 2, 3- epoksypr opoksy)- 2- metylisoflavon - Epoksydet ble ved fremsgangsmåte A fremstilt fra 7-hydro-2-metylisoflavon som hvite prismer.

7-( 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropoksy)- 2- metylisoflavon hydroklorid - Tittel forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte B fra det ovennevnte epoksyd og isopropyl-

amin som hvite prismer; smp. 183-185°C (iPrOH), med 40% utbytte.

Anal. beregn.for C22H26C1N04: C, 65.42; H, 6.49; N, 3.47; i Cl, 8.78.. Funnet: C, 65.25; H, 6.74; N, 3.39; Cl, 8.67.

EKSEMPEL 19Fremstilling av 7-(3-N-metyl-N-isopropyl-amino-2-hydroksy- i propoksy)-2-metylisoflavon metjodid: 7-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-2-metylisoflavon (8.1 g, 0.021 mol) ble satt til en liten mengde tørr eter.<:>Eter-løsningen fikk under nitrogen reagere med metyljodid (9.0 ml) og ble omrørt over natten. Faststoffet som ble dannet ble samlet opp og vasket med vannfri eter. Det ble omkrystallisert to ganger fra etanol (abs.) hvilket ga 6.8 g (62% utbytte) lysegult pudder; smp. 211-213°C.

Anal.beregn, for C^H^NC^I: C, 55 .07 ; H, 5.77, I, 24.24 ;

N, 2.67.

Funnet: C, 54.89; H, 5.80; I, 24.06; N, 2.49.

EKSEMPEL 20

Fremstilling av 7-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-2-trifuormetylisoflavon hydrokloid: 7-( 2, 3- epoksypropoksy)- 2- trifluormetylisoflavon - Epoksydet ble fremstilt fra 7-hydroksy-2-trifluormetylisoflavon etter fremgangsmåte A:smp. 146-148° (CH Cl ); utbytte 61%.

7-( 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropoksy)- 2- trifluormetyl-jjl oflavon hydroklorid - det tilsvarende epoksydets reaksjon med isopropylamin,som vist i fremgangsmåte B, avga titelforbindelsen som hvite prismer, smp. 220-222°C.

Anal. beregn, for C^H C1FN04: C, 57.71; H, 5.06; Cl, 7.74;

F 12.44; N, 3.05.

Funnet: C, 57.88; H, 5.06; Cl, 7.52; F, 12.51; N, 2.97.

I

EKSEMPEL 21 \Fremstilling av 7-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-2-isopropylisoflavon maleat: 7 - ( 2, 3- epoksypropoksy)- 2- isopropylisoflavon - Epoksydet<1>ble fremstilt fra 7-hydroksy-2-isopropylisoflavon ved fremgangsmåte A; smp. 139-140°C (CH2C12); utbytte 27%.<1>

i 7-( 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropoksy)- 2- isopropyl- iso-flavon maleat - Det tilsvarende epoksyd fikk reagere med isopropylamin og deretter med maleinsyre hvilket ga maleatet som hvite prismer med 94% utbytte, smp. 187-188°C.

Anal. beregn, for CoH,_N0n: C, 65.74; H, 6.50; N, 2.73. Funnet C, 65.77; H, 6.27; N, 2.66.

EKSEMPEL 2 2

Fremstilling av 7-(3-allylamino-2-hydroksypropoksy)-2,3-difenylkromon: Ved bruk av fremgangmåte B avga reaksjonen med 7-(2,3-epoksypropoksy )-2,3-difenylkromon og allylamin det ønskede amin som hvite nao ler, smp. ca.. 119 oC (iPrOH); utbytte 82%. Dets hydrokloridsalt hadde smeltepunkt 140-142°c (iPrOH/phCH3); inneholdende vann).

Anal. beregn, for C27H25N04 (den frie base): C, 75.85;

H, 5.89; N, 3.27; 0, 14.97.

Funnet: C, 75.87; H, 5.95; N, 3.14; 0, 15.04.

EKSEMPEL 2 3

Fremstilling av 7-(3-cyclopentylamino-2-hydroksypropoksy)-2,3-difenylkromon hydroklorid: Ved bruk av fremgangsmåte B avga reaksjonen med 7-(2,3-epoksypropoksy)-2,3-difenylkromon og cyclopentylamin titelaminet som hvite krystaller; smp. 162.5-163°C (i.PrOH) ; utbytte 87%. Dets hydrokloridsalt ble fremstilt som vanlig og smeltet ved 155-156°C (iPrOH).

Anal. beregn. For C2gH C1N04.11/2H 0: C67.ll; H, 6.41;

Cl, 6.83; N, 2.70; 0, 16.95. \ Funnet: C, 67. 04 ; H, 5.90; Cl, 6.70; N, 2.66; O, 17.04'.

i 1 EKSEMPLE 24Fremstilling av 7-(3-sec-butylamin-2-hydroksypropoksy)-2,3-difenylkromon.

Titelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåte B,:med 98% utbytte, som hvite krystaller, smp. 139-139.5°C. j

Anal.beregn, for C28<H>29N°4: C'75'82;H'6.59; N, 3.15. Funnet: C, 75.50; H, 6.81; N, 3.10.

EKSEMPEL 25

Fremstilling av 7-(3-N-metyl-N-propylamino-2-hydroksypro-poksy)-2,3-difenylkromon maleat. Ved bruk av fremgangsmåte B ble titelforbindelsens frie^ base fremstilt fra det tilsvarende epoksyd og N-metyl-propylamin. Det erholdte amin ble oppløst i isopropyl alkohol og omsatt med en løsning av maleinsyre i isopropyl alkohol. De hvite krystallene ble samlet opp; smp. 135-137°C.

Anal. beregn. For C„HN0o:C, 68 . 68 ; H, 5.94; N, 2.50.

32330

Funnet: C, 68.88; H, 5.98; N, 2.26.

EKSEMPEL 26

Fremstilling av 3-metyl-7-(3-isopropylamino-2-hydroksy-:

1 propoksy)flavon hydroklorid

3- metyl- 7-( 2, 3- epoksypropoksy) flavon - 3-metyl-7-hydroksy- . flavon ble ved fremgangsmåte A omdannet til dets tilsvarende 7-epoksypropyleter, smp. 231-235°C (rå); utbytte 86%.

3- metyl- 7-( 2- hydroksy- 3- isopropylam inopropoksy) flavon hydroklorid - Aminsaltet ble fremstilt ifølge fremgangsmåte B, hvilket gav et hvitt faststoff, smp. 141-144°C.

Anal. beregn, for Cn_Hn,ClNO : C, 65.42; H, 6.48; Cl, 8.77;

2 2 2 b 4

N, 3.46; O, 15.84.

Funnet: C, 65.62; H, 6.61; Cl, 8.51; N, 3.33; 0, 15.30.

Antihypertensiv virkning ble målt i spontant hypertensiv rotte. Dyrene fikk doser av forbindelsen eller kontroll-hjelpestoffet etter et kontroll blodtrykk (systolisk) og hjertehastighet-bestemmelse foretatt ved hjelp av en opp-blåsbar halemuffe. Målinger ble foretatt 5 timer etter dosering. Fem dyr ble anvendt pr. forsøksgruppe. En 10% reduksjon i systolisk blodtrykk som var statisktisk for-skjellig fra både kontrolldyrene og etter doserings målingen/.er klassifisert som minimal aktivitet.

Den følgende tabell gir den minimale dosering som er nød-vendig for minimal aktivitet ved 5 timer for forbindelsene med formel (1) og for en forbindelse fra P. Da Re artikkelen, 3-metyl-7-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)flavon hydroklorid fremstilt ved bruk av fremgangsmåte A og fremgangs- • måte B og vist i eksempel 26. Forbindelsene hvori R_ °9

r^begge er fenyler overraskende funnet å være tydelig bedre enn slike forbindelser hvori R^er hydrogen, spesielt med hensyn til lenger varighet av aktiviteten. Forbindelsene hvoriR^er cyclopropyl og n-propyl er også funnet og viste overraskende god aktivitet.

EKSEMPEL 27

Farmakologiske data

Disse forbindelser viser ikke beta-blokkerende aktivitet ved undersøkelser av antagonisme av isoproternol-indusert beta-stimulering i isolert rottehjerte eller inhibering av isoproternol-irfduserte virkninger på det kardivaskul-ære system . hos anestisert rotte.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av krom-derivater med antihypertensiv virkning og med formel

hvor R-^ er i-propyl, n-propyl eller cyclopropyl, R^ er fenyl eller hydrogen, og under forutsetning av at R-^ er cyclopropyl eller n-propyl når R^ er hydrogen, og farmasøytisk fordragelige salter derav, karkterisert ved at man omsetter epiklorhydrin eller epibromhydrin med en forbindelse med formel II

hvor R^ er som ovenfor angitt i nærvær av et løsnings-middel og en base hvilket gir et epoksyd med formel hvor R-. er som ovenfor angitt, og omsetter dettee poksyd med et amin, R^ NH^ hvor R^ er som ovenfor angitt, i et alkoholisk løsningsmiddel ved høyere temperatur hvilket gir produktet med formel 1, og om ønsket omsetter det erholdte produkt med en farmasøytisk; fordragelig syre. i I 2. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R-^ er n-propyl ifølge krav 1, karakteriser ved at man anvender; tilsvarende substituerte utgangsmateriale.

3. Fremgangmåte ved fremstilling av forbindelser med form I hvori R-j er fenyl ifølge krav 1, karkterisert ved at man anvender, tilsvarende substituerte utgangsmateriale.

4.F remgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av 7-(3-N-propylamino-2-hydroksypropoksy)-2,3-difenylkromon hydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriale.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av 7-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-2,3-difenylkromon hydroklorid, karkterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriale.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-(3-cyclopropylamino-2-hydroksypropoksy)flavon hydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriale.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-(3-cyclopropylamino-2-hydroksypropoksy)-2,3-difenylkromon, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriale.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-(3-N-propylamino-2-hydroksypropoksy)flavon hydro- <1> klorid, karakterisert ved at i man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriale.