NO811571L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(3h)-benzotiazolon-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(3h)-benzotiazolon-derivaterInfo
- Publication number
- NO811571L NO811571L NO811571A NO811571A NO811571L NO 811571 L NO811571 L NO 811571L NO 811571 A NO811571 A NO 811571A NO 811571 A NO811571 A NO 811571A NO 811571 L NO811571 L NO 811571L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- group
- hydrogen atoms
- benzothiazolone
- mean
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- LYSKATDZHMEORB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(=O)SC2=C1 LYSKATDZHMEORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 6
- SOZONSXBIDNNRB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-methyl-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound COC1=CC(C)=C2NC(=O)SC2=C1 SOZONSXBIDNNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CLYCLRFHPKKUBR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2N=C(O)SC2=C1 CLYCLRFHPKKUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- BDHAESGKVWUFIA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)ethanethioic s-acid Chemical class OC(=S)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BDHAESGKVWUFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 claims description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PRMLFIZLUYYHCS-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1,3-benzothiazol-2-one Chemical class C1=CC=C2SC(=O)N(C(=O)C)C2=C1 PRMLFIZLUYYHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSHPCWFBCVSBBV-UHFFFAOYSA-N 7h-[1,3]dioxolo[4,5-f][1,3]benzothiazol-6-one Chemical compound C1=C2SC(=O)NC2=CC2=C1OCO2 KSHPCWFBCVSBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- BOKIESUSRKISCV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC(=O)S2 BOKIESUSRKISCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IPRKHCSXTQTTGL-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1N(C(C)=O)C(=O)S2 IPRKHCSXTQTTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RNMYPTFMLLSPJI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-5-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC(S)=C(N)C=C1Cl RNMYPTFMLLSPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEIQAZAOOSKTDR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methoxy-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC(=O)S2 HEIQAZAOOSKTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- KKXFKDUISHGLNF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1N KKXFKDUISHGLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLPKOCNNXGCCEK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3-benzothiazole Chemical compound COC1=CC(OC)=C2N=C(Cl)SC2=C1 SLPKOCNNXGCCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGUINEVXAOBICO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CC1=CC(C)=C2N=C(Cl)SC2=C1 DGUINEVXAOBICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAGNVMXTMNCVBA-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4,6-dimethyl-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C(C)C=C2SC(OCC)=NC2=C1C OAGNVMXTMNCVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFPQMXOHJFGNNC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-methoxy-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(OCC)=NC2=C1OC CFPQMXOHJFGNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFEFOWOSGUPUFL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5,6-dimethyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CC1=C(C)C=C2SC(OCC)=NC2=C1 GFEFOWOSGUPUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIRJJPPMKNTSOX-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CC1=CC=C2SC(OCC)=NC2=C1 LIRJJPPMKNTSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHBITPPNLCMPBK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-6-methoxy-4-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C(OC)C=C2SC(OCC)=NC2=C1C IHBITPPNLCMPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJUFBFYPFLRCFG-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-7-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC(C)=C2SC(OCC)=NC2=C1 FJUFBFYPFLRCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAEINGHLJYOSDD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-methylsulfonyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CC1=CC(C)=C2N=C(S(C)(=O)=O)SC2=C1 OAEINGHLJYOSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZPDQKUEDLFNCO-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-3h-1,3-benzothiazole-2-thione Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(=S)SC2=C1 OZPDQKUEDLFNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVUTTXFFBOMSAY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-ethoxy-4-methoxy-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC=C2SC(OCC)=NC2=C1OC MVUTTXFFBOMSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCVMYBZKNLGTMT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-methoxy-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC2=C1NC(=O)S2 DCVMYBZKNLGTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKQDJOUTDGSIKF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical group CN(C)C1=CC=C2NC(=O)SC2=C1 KKQDJOUTDGSIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPCWRGPJUDZREC-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1SC(=O)N2 CPCWRGPJUDZREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- PHHZQJLADHRXLF-UHFFFAOYSA-N ethyl (2-amino-4-chloro-5-methoxyphenyl)sulfanylformate Chemical compound CCOC(=O)SC1=CC(OC)=C(Cl)C=C1N PHHZQJLADHRXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAHHCJDOEAKYGQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC(N)=C(S)C=C1C HAHHCJDOEAKYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSMMRJUHLKJNLR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2SC(=O)N(C)C2=C1 LSMMRJUHLKJNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMPUUTICFPFVGC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-methylsulfanyl-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C(C)C=C2SC(SC)=NC2=C1C RMPUUTICFPFVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBCRAVYUWNFQT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1N=C(N)S2 YEBCRAVYUWNFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFZVNGILJWVEL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1SC(=O)N2 NXFZVNGILJWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLXLABOEWJWJL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1N=C(N)S2 WSLXLABOEWJWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COFWXEDIJNUQEW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC2=C1SC(N)=N2 COFWXEDIJNUQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHCYXBPFWCRKIT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2SC(=O)NC2=C1 CHCYXBPFWCRKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLGEWGTPFUDCJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)SC2=C1C OTLGEWGTPFUDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBKFFXBQWFVMU-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-[1,3]dioxolo[4,5-f][1,3]benzothiazole Chemical compound C1=C2SC(OCC)=NC2=CC2=C1OCO2 JFBKFFXBQWFVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVYMKCJLRXOQBG-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3h-1,3-benzothiazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=CC2=C1SC(S)=N2 CVYMKCJLRXOQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052601 baryte Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010428 baryte Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WLHVACSSRSCZGR-UHFFFAOYSA-N o-ethyl n-(3-methylphenyl)carbamothioate Chemical compound CCOC(=S)NC1=CC=CC(C)=C1 WLHVACSSRSCZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
'9. Terapeutisk aktive, i 4-, 5-, 6- og/eller 7-stilling mono- eller disubstituerte 2(3H)-benzotiazolon-derivater med den generelle formel. hvor én eller to av restene R, R,., Rog R^ betyr en metyl-, metoksy-, metylenoksy- eller etylenoksygruppe, idet én av disse rester også kan bety et kloratom eller en dimetylaminogruppe og de øvrige rester hydrogenatomer.Forbindelsene er i besittelse av en god analgetisk og antipyretisk virkning.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av 2(3H)-benzo-tiazoloner som er mono- eller di-substituert i 4-, 5-, 6-og/eller 7-stilling og som har den generelle formel I
I den generelle formel I betyr enten
R4 en metylgruppe, Rg en metoksygruppe og R5og R_, hydrogenatomer, eller
R4og R6hver en metylgruppe, og R5og R? hydrogenatomer, eller
R4 en metoksygruppe og R5, Rg og R7hydrogenatomer, eller
R4en metoksygruppe, R^et kloratom og Rg og R-, hydrogenatomer, eller
R,, og Rg sammen en metylendioksygruppe, og R4og R7 hydrogenatomer, eller
R7en metylgruppe og R4, R5og Rg hydrogenatomer, eller R5 og Rg hver en.metylgruppe og R4og R? hydrogenatomer, eller
R6og R? hver en metylgruppe og R4og R5hydrogenatomer, eller
Rg en dimetylaminogruppe og.R4, R5og R7hydrogenatomer, eller
R'5 et kloratom, Rg en metoksygruppe og R4og R? hydrogenatomer, eller R4 og Rg hver en metoksygruppe og R5og R7hydrogenatomer, eller
R^ en metoksygruppe, Rg en metylgruppe og R4og R? hydrogenatomer, eller
R^ og Rg sammen en etylendioksygruppe og R4og R7hydrogenatomer, eller
Rg og R7sammen en etylendioksygruppe og R4og R5hydrogenatomer.
Forbindelsene er nye. De utmerker seg ved gode analgetiske og antipyretiske virkninger ved lav akutt toksisitet.
Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles
i henhold til følgende fremgangsmåter:
1) En 2-amino-tiofenol med den generelle formel II
hvor R^, R,., Rg og R^er som ovenfor angitt, ringsluttes med et karbonsyrederivat med den generelle formel III
hvor X-^ og X er like eller forskjellige og betyr halogen, særlig klor, en 1-imidazolyl-, 1,2,4-triazol-4-yl- eller 1,2,4-triazol-l-ylgruppe; en alkoksygruppe med 1 til 10 karbonatomer. så som en metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, pentyloksygruppe; en fenoksy- eller p-tolyloksygruppe; en benzyloksy-, fenetyloksygruppe eller sammen et svovelatom, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis
mellom 20°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur, og eventuelt i nærvær av ytterligere uorganiske eller organiske baser, f.eks. alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater,
-hydrogenkarbonater eller -alkoholater, tertiære aminer så
som pyridin, trietylamin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin eller kvartære ammoniumhydroksyder, f.eks. benzyltrimetylammoniumhydroksyd.
Egnede oppløsningsmidler er vann, alkoholer så som metanol,. etanol, 1-propanol og 2-propanol, men det foretrekkes vannfrie, aprotiske oppløsningsmidler så som benzen, toluen eller andre hydrokarboner, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller andre cykliske etere, dimetylformamid.og dimetylsulfoksyd.
Også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler kan anvendes.
Ved en variant av denne fremgangsmåte anvender man som karbonsyrederivater klorkarbonsyreestere med den generelle formel Illa,
hvor R betyr en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, 1-propyl-, 2-p.ropyl-, 1-butyl-, 2-mety 1-1-propyl-, dimetyletyl-, 1-pentyl- eller 1-heksylgruppe eller en fenyl-, 4-metylfeny1-,' fenylmety1-, 2-fenyletylgruppe; derved dannes først mellomprodukter med den generelle formel IV hvor R, R^, R,., R^og R_ er som ovenfor angitt. Disse mellomprodukter ringsluttes derefter i nærvær av sure katalysatorer til de ønskede forbindelser med den generelle formel I. Som sure katalysatorer foretrekkes sterke eller middels sterke mineralsyrer, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og fosforsyre. Ringslutningsreaksjonen utføres vanligvis i inerte, organiske oppløsningsmidler, f.eks. i metanol, etanol, toluen, eddiksyre eller propionsyre. Reaksjonstemperaturene ligger mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. 2) En i 2-stilling med klor, brom eller alkoksy substituert benzotiazol med den generelle formel V hvor , R,., Rg og R^er som ovenfor angitt, og X^ betyr et klor- eller bromatom eller en alkoksygruppe inneholdende opptil 3 karbonatomer, hydrolyseres ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, ved behandling med vandige mineralsyrer, f.eks. med konsentrert saltsyre eller bromhydrogensyre, 20 til 60%ig svovelsyre eller halvkonsentrert fosforsyre, til en forbindelse med den generelle formel I. Omsetningen kan utføres i nærvær av inerte, vann-blandbare oppløsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller 1,2-etandiol, men kan også utføres uten ytterligere oppløsnings-midler. 3) o-nitrofenyltioeddiksyrer med den generelle formel VI hvor , R,., Rg og R^er som innledningsvis angitt, cyklokondenseres ved oppvarmning med eddiksyreanhydrid, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, til 3-acetyl-2(3H)-benzotiazolon-derivater med den generelle formel VII hvor R^, R,-, Rg og R7har de innledningsvis angitte betydninger Omsetningen akselereres katalytisk ved tilsetning av alkali-acetater, f.eks. natriumacetat, eller tertiære organiske baser, f.eks. pyridin eller trietylamin, men den kan også utføres med samme utbytte i fravær av katalysatorer. Acetylgruppen i en forbindelse med den generelle formel VI kan avspaltes ved omsetning med vandige alkali- eller jordalkalihydroksyder, f.eks. vandig natron-, kali- eller barytt-lut, med vandige aminer eller ammoniumhydroksydoppløsninger, f.eks. konsentrert ammoniakk eller med en oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd, eller ved behandling med vandige mineralsyrer, f.eks. konsentrert salt- eller bromhydrogensyre, halvkonsentrert svovel- eller fosforsyre, under dannelse av de ønskede forbindelser med den generelle formel I. For hydrolysen er det hensiktsmessig med temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis mellom 60 og 100°C. Omsetningen kan utføres med og uten vannblandbare med-oppløsningsmidler. Oppløsningsmidler som kommer i betraktning, er f.eks. alkoholer så som metanol, etanol, 2-propanol og 1,2-etandiol, eller etere, f.eks. 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran. 4) Et 2(3H)-benzotiazoltion med den generelle formel VIII
hvor R., Rr , R, og R_ har de innledningsvis angitte be-
4b b I
tydninger, oksyderes og hydrolyseres til et 2(3H)-benzotiazolon med den generelle formel I. Som oksydasjonsmidler foretrekkes brom, klor, hydrogenperoksyd og alkalipermanganater.. Omsetningen utføres i vandig, alkalisk medium. Egnede baser
er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og bariumhydroksyd. Mens det ved oksydasjonen med brom, klor og hydrogenperoksyd, som utføres ved -10 til +30°C, ikke kan påvises mellomprodukter, fører omsetningen med kaliumpermanganat først til en sulfonsyre med den generelle formel Villa
som - vanligvis uten isolering - ved oppvarmning med vandige mineralsyrer, f.eks. med konsentrert salt- eller bromhydrogensyre, med 30 til 70%ig svovelsyre eller halvkonsentrert fosforsyre, til temperaturer mellom 40 og 100°C overføres til de ønskede 2(3H)-benzotiazolon-derivater med den generelle formel I.
Ved oksydasjonen med brom eller klor bør man for å unngå kjernehalogenering ikke anvende mer enn 3 mol halogen pr.
mol 2(3H)-benzotiazolon med den generelle formel VIII, mens omsetningen med hydrogenperoksyd krever minst 3 mol og med permanganatene minst 2 mol av oksydasjonsmidlet for å oppnå
en kvantitativ omsetning.
Ved en variant av denne fremgangsmåte omsettes alkali-salter av 2(3H)-benzotiazoltion-derivater med den generelle formel VIII først med alkyljodider eller dialkylsulfater eller benzylhalogenider til 2-substituerte benzotiazol-derivater med den generelle formel IXa
hvor R4, R^, Rg og R^er som innledningsvis angitt, og R^betyr en lavere alkylrest med 1 til 3 karbonatomer eller en benzylrest, oksyderes derefter med kaliumpermanganat i alkalisk oppløsning eller i iseddik. til sulfoner med den generelle formel IXb og overføres endelig ved oppvarmning til 4.0 til 100°C med vandige mineralsyrer til forbindelser med den generelle formel I. Hydrolysen av sulfonene med den generelle formel IXb foretas fortrinnsvis i nærvær av vann-blandbare med-oppløsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1,4-dioksan og tetrahydrofuran, men kan også utføres uten ytterligere oppløsningsmidler. 5) For fremstilling av forbindelsen med den generelle formel I hvor Rg betyr en dimetylaminogruppe og R^, R^ og R^betyr hydrogenatomer, kan man også metylere den kjente forbindelse 6-amino-2(3H)-benzotiazolon (Jacobson ogKwaysser, Liebigs Ann. Ghem. 277, 249 (1893)) med formaldehyd og maursyre ved temperaturer på 60-100°C, fortrinnsvis 70-90°C. Formaldehyd og maursyre anvendes hver i en mengde på minst 2 mol pr. mol 6-amino-2(3H)-benzotiazolon. Omsetningen utføres vanligvis uten ytterligere oppløsningsmidler, og omsetning i vandig maursyre, slik som man oppnår ved anvendelse av vandig
85%ig maursyre og 40%ig formalinoppløsning som reagenser - begge i overskudd - har imidlertid vist seg særlig gunstig.
De som utgangsmaterialer nødvendige 2-amino-benzeri-tioler med den generelle formel II kan fremstilles i analogi med litteraturkjente fremgangsmåter. Således får man f.eks. 2-amino-4-klor-5-metoksybenzentiol med sm.p. 123-125 oC (diisopropyleter). ved hydrolyse av 5-klor-6-metoksy-2-benzo-tiazolamin med kokende, vandig kalilut, analogt med R.L. Mital og S.K. Jain, J. Chem. Soc. (C) 1 969, 2148 resp. S.K. Jain og R.L. Mital, Z. Naturforsch. 32B, 821 (1977)
resp. H- Hauser, Heiv. Chim. Acta _11, 208 (1928) resp.
R. Schuloff et al, Ber. dtsch. chem. Ges. 61, 2541 (1928). Tilsvarende fremstiller man 2-amino-3-metoksy-benzentiol (sm.p. for hydrokloridet 141-142°C) fra 4-metoksy-2-benzo-tiazolamin.
2-benzotiazolaminene er på sin side kjente eller kan fremstilles analogt med litteraturkjente fremgangsmåter (f.eks. H.P. Kaufmann et al., Arch. Pharm. 273, 31 (1935), H. P. Kaufmann, Ber. dtsch. chem. Ges. 62B, 390 (1929); I. G. Farbenindustrie AG/Erf. H.P. Kaufmann og W- Schubert, tysk rikspat. 493 025 av 08.04.1927, C.A. 24, 2754 (1930); R.L. Mital og S.K. Jain, J. chem. Soc. (C) 1969, 2148-2149).
Utgangsmaterialene med de generelle formler III og Illa er kjente.
Utgangsmaterialene med den generelle formel V, hvor X^ betyr et klor- eller bromatom, kan fremstilles analogt med beskrivelser av G. Mazzone og G. Pappalardo, IlFarmaco,.
Ed. Sc. 32_, 348-354 (1977) fra de tilsvarende 2-benzotiazol-aminer ved omsetning med varm, konsentrert halogenhydrogensyre og natriumnitritt;
Utgangsmaterialene med den generelle formel V hvor X^betyr en alkoksygruppe, kan fremstilles fra de tilsvarende N-ary1-tiouretaner ved omsetning med varm, vandig-alkoholisk oppløsning av kaliumheksacyanoferrat (III) og natriumhydroksyd (analogt med R.F. Hunter og E.R. Parken, J. chem. Soc. (London) 1935. 1755-1761) eller fra forbindelser med den generelle formel V hvor X^betyr et klor- eller bromatom, ved omsetning med alkali- eller jordalkalialkanolater, fortrinnsvis i de tilsvarende kokende alkoholer.
Således ble f.eks. fremstilt: 2-etoksy-6-metoksy-4-metylbenzotiazol (23% av det teoretiske), sm.p. 56-57°C (metanol) fra 4-metoksy-2-metylfenyl)-tiokarbaminsyre-O-etylester, sm.p. 91°C (etanol);
4,6-dimetyl-2-etoksybenzotiazol (45% av det teoretiske; viderebearbeidet uten rensning) fra (2,4-dimetylfenyl)-tiokarbaminsyre-O-etylester, sm.p. 50,5-41,5°C (bensin);
2-etoksy-4-metoksybenzotiazol, sm.p. 62-63°C (petroleter)
fra (2-metoksyfenyl)-tiokarbaminsyre-O-etylester, sm.p. 63-64°C (diisopropyleter);
5-klor-2-etoksy-4-metoksybenzotiazol (27% av det teoretiske; ikke-krystalliserende olje) fra (3-klor-2-metoksyfenyl)-tiokarbaminsyre-O-etylester, sm.p. 67-68°C (metanol);
2-etoksy-5,6-metylendioksybenzotiazol (90% av det teoretiske; anvendes i neste trinn uten rensning) fra(3,4-metylendioksy-feny1)-tiokarbaminsyre-O-etylester, sm.p. 96°C (petroleter);
2-etoksy-7-metylbenzotiazol (olje) i blanding med 2-etoksy-5-metylbenzotiazol fra (3-metylfenyl)-tiokarbaminsyre-O-etyl-ester, sm.p.. 66-67°C (bensin/aktivt kull);
2-etoksy-5,6-dimetylbenzotiazol i blanding med 2-etoksy-6,7-dimetylbenzotiazol (olje) fra (3,4-dimetylfeny1)-tiokarbamin-syre-O-ety lester , sm.p. 82-84°C (bensin/aktivt kull);
2-etoksy-6,7-etylendioksybenzotiazol (43% av det teoretiske; sm.p. 99-100°C, fra petroleter) og 2-etoksy-5,6-etylendioksy-benzotiazol (21% av det teoretiske; ikke krystalliserende olje) fra (3,4-etylendioksyfenyl)-tiokarbaminsyre-O-etylester (sm.p. 85°C fra bensin);
2,5-dimetoksy-6-metylbenzotiazol (95% av det teoretiske) fra 2-klor-5-metoksy-6-metylbenzotiazol (sm.p. 101°C fra petroleter) ;
2,4,6-trimetoksybenzotiazol (83%.av det teoretiske; ikke krystalliserende olje) fra 2-klor-4,6-dimetoksybenzotiazol.
De nødvendige N-aryl-tiouretaner får man fra - vanligvis - kjente N-aryl-isotiocyanater og vannfrie alkoholer i nærvær av kinolin (analogt med R.F. Hunter og E.R. Parken, J. chem. Sc (London) 1935, 1755-1761).
De som utgangsmate.r ialer nødvendige o-nitrofenyltio-éddiksyrer med den generelle formel VI fremstiller man f.eks. fra tilsvarende o-halogen-nitrobenzen-derivater og tioglykol-syre enten i :kokende, vandig-alkoholisk natriumhydroksyd-oppløsning (analogt med A.F. Aboulezz, S.M.A. Zayed,
W.S. El-Hamouly og M. J. El-Sheikh, Egypt, J. Chem. 16, 355-359
(1973) eller fordelaktig i vannfritt dimetylsulfoksyd og i nærvær av natriummetylat.
De som utgangsmaterialer anvendte 2(3H)-benzotiazol-tion-. derivater med den generelle formel VIII får man analogt med litteraturangivelser (L.B. Sebrell og CE. Boord, J. Amer. chem. Soc. £5, 2390-2399 (1923); J. Teppema og L.B. Sebrell, J. Amer. chem. Soc. £9, 1748-1758 (1927), f.eks. fra egnede aniliner, karbondisulfid og svovel under trykk og ved forhøyet temperatur eller fra egnede o-halogennitrobenzen-derivater, natriumsulfid, hydrogensulfid og karbondisulfid. Således får man f.eks.: 4,6-dimetyl-2(3H)-benzotiazoltion, sm.p. 250-251°C (gule krystaller fra etanol);
7-metyl-2(3H)-benzotiazoltion, sm.p. 184°C (anilin); 6-metoksy-4-metyl-2(3H)-benzotiazoltion, omsettes uten ytterligere rensning. •
Forbindelsene med den generelle formel I representerer meget godt analgetisk og antipyretisk aktive forbindelser som i stor utstrekning er ugiftige.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 6-metoksy-4-me.tyl~2 ( 3H)-benzotiazolon
B = 4,6-dimetyl-2(3H)-benzotiazolon
D - 5- (og 7-) metyl-2(3H)-benzotiazolon
E = 6-dimetylamino-2(3H)-benzotiazolon
F = 5-klor-2,3-dihydro-6-metoksy-2-okso-benzotiazol
G = 4-metoksy-2(3H)-benzotiazolon og
H = 5-klor-4-metoksy-2(3H)-benzotiazolon'
undersøkt med hensyn til analgetisk virkning overfor betennelses-smerte hos rotter, analgetisk virkning overfor smerte utløst ved varme hos mus, kroppstemperatur-senkende virkning hos rotter og akutt toksisitet hos mus.
Metodikk
1) Virkning mot betennelsessmerte hos rotter Forsøksanordningen svarte til den som er beskrevet av Randall-Selitto (Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957).
Chbb:THOM-hannrotter med en vekt mellom 100 og 130 g
fikk en subplantar injeksjon av 0,1 ml av en 5%ig suspensjon av gjærceller i 5,55%ig glukoseoppløsning i en bakpote.
1,5 time resp. 2,25 time efter injeksjonen av flogistikum fikk dyrene forskjellige doser av prøveforbindelsen som suspensjon i l%ig metylcellulose (1 ml/100 g dyr) via svelgsonde. Kontrolldyr fikk tilsvarende volummengder av bæremidlel 90 resp. 45 minutter efter administreringen av prøveforbindels* ;(dvs. 3 timer efter den subplantare injeksjon av gjærsuspensjor ble•smerten hos rottene på grunn av opphovning bestemt i ;gram påsatt trykk pr. pote.;På grunnlag av den målte smerte-opphovning efter de forskjellige doser av prøveforbindelsen bestemte man ved lineær regresjonsanalyse ifølge Linder (Statistische Methoden, 4.oppi- .s. 148-162, Birkhåuser, Basel 1964) en ED^Q med pålitelighetsgrenser ifølge Fieller (Quart. J. Pharm. Pharmacol. 1_7, 117 (1944)) som den dose som bevirket en bedring av smerteopphovningen med 50% sammenlignet med kontrollene. ;2. Virkning overfor varmesmerte hos mus;Undersøkelsen ble foretatt ved hjelp av en modifikasjon av forsøksanordningen ifølge Chem og Beckman (Science 113, ;631 (1951) på Chbb:NMRI (SPF)-hannmus med en middelvekt på;20 g. Den "varme plate" besto av aluminium og hadde en overflatetemperatur på 52°C. ;Prøveforbindelsen ble administrert som suspensjon i;l%ig metylcellulose (0,1 ml/10 g mus) via svelgsonde. Før behandlingen med prøveforbindelsen ble dyrene med 30 minutters mellomrom anbragt to ganger på den varme platen. Deres individuelle reaksjonstid ble bestemt. Efter administrering av prøveforbindelsen ble reaksjonstiden bestemt påny med 30 minutters mellomrom. ;På grunnlag av den fundne maksimale forlengelse av reaksjonstiden som ble oppnådd med de forskjellige doser av prøveforbindelsen, beregnet man ved lineær regresjonsanalyse ifølge Linder (s.o.) en ED10Q med pålitelighetsgrensene ifølge Fieller (s.o.) som den dose som førte til en I00%ig forlengelse av reaksjonstiden. ;3. Virkning på kroppstemperaturen hos rotter;Undersøkelse av den temperatursenkende virkning skjedde ved kontroll av forløpet av den rektalt målte kroppstemperatur hos Chbb:THOM-rotter med en vekt mellom 125 og 150 g ved hjelp av et i rektum anbragt termoelement. Prøve-forbindelsene ble administrert som suspensjon i l%ig metylcellulose (1,0 ml/100 g dyr) via svelgsonde. På grunnlag av de fundne verdier for den midlere, maksimale temperatursenkning efter administrering av de forskjellige doser av prøve-forbindelsen, bestemte man ved lineær regresjonsanalyse ifølge Linder (s.o.) en ED_,.o^som den dose som bevirker en senkning av kroppstemperaturen med 1,5°C ;4) Akutt toksisitet hos mus;Bestemmelse av den akutte toksisitet skjedde med Chbb:NMRI (SPF)-mus av begge kjønn med en middelvekt på 20 g. Prøveforbindelsene ble administrert som suspensjon i l%ig metylcellulose (0,5 ml/10 g dyr) . via svelgsonde. Beregning av LD^q skjedde ifølge Litchfield og Wilcoxon ;(J. Pharmacol. exp. Therap. 96_, 99 (1949)) på grunnlag av;den prosentvise andel av dyrene som døde i løpet av 14 dager efter.å ha fått de forskjellige doser. ;Resultater;De funn som ble gjort ved disse undersøkelser, er sammenfattet i tabellene 1 til"5. ;Tabell 1;Virkning mot betennelsessmerte hos rotter i forsøksanordningen ifølge Randall og Selitto 45 minutter efter oral administrering ;
De følgende eksempler skal Lllustrere oppfinnelsen ytterligere: ;Eksempel 1;4- metoksy- 2( 3H)- benzotiazolon;Til en oppløsning av 271,6 g (1,75 mol) 2-amino-3-metoksy-benzentiol i 1,5 1 vannfritt tetrahydrofuran setter man under omrøring og under opprettholdelse av en temperatur mellom 45 og 50°C porsjonsvis 300,0 g (1,87 mol) N,N'-karbonyldiimidazol og koker derefter i 30 minutter under tilbakeløps-kjøling. Av oppløsningsmidlet avdestilleres 1,7 1, den gjenværende oppløsning filtreres i varm tilstand og innrøres i 3 1 vann. Efter \ time avsuges det utfelte produkt og vaskes grundig med vann. Man omkrystalliserer fra metanol under anvendelse av aktivt kull og får 91,5 g (29% av det teoretiske) av farveløse krystaller med sm.p. 175-176°C ;CgH7N02S (181,21) ;Beregnet: C 53,03, H 3,89, N 7,73, S 17,69 ;Funnet: 53,21 3,95 7,68 17,60 ;Eksempel 2;5- klor- 6- metoksy- 2( 3H)- benzotiazolon;I en oppløsning av 9,5 g (0,05 mol) 2-amino-4-klor-5-metoksy-benzentiol og 5,0 g trietylamin (0,05 mol) i 60 ml vannfritt tetrahydrofuran innfører mari under ytre avkjøling med is, ialt 3,3 g (0,055 mol) karbonylsulfid, omrører blandingen derefter i 16 timer ved romtemperatur og koker i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Efter 72 timers henstand ved romtemperatur avsuger man bunnfallet og omkrystalliserer det fra tetrahydrofuran. Ved opparbeidelse av moderluten kan ytterligere materiale med samme renhet utvinnes. Ialt får man 6,0 g (56% av det teoretiske) av farveløse krystaller med sm.p. 260-261°C (tetrahydrofuran). ;CoH^ClN0^S (215,65);Beregnet: C 44,56, H 2,80, Cl 16,44, N 6,49, S 14,87 Funnet: 44,52, 2,85 16,38 6,51 14,95. ;Eksempel 3;5- klor- 6- metoksy- 2( 3H)- benzotiazolon;18,97 g (0,1 mol) 2-amino-4-klor-5-metoksybenzentiol oppløses i 100 ml av en blanding av like volumdeler vannfritt tetrahydrofuran og toluen og tilsettes under omrøring 5,0 g (ca. 0,1 mol) 50%ig natriumhydrid, og efter avsluttet hydrogen-utvikling avkjøles det hele til ca. 0°C. Under utvendig av-kjøling med is og under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur på 0 til +5°C tilsetter man dråpevis 50 ml (ca. 0>1 mol) av en 20%ig oppløsning av fosgen i toluen, om-rører derefter i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og avsuger det dannede bunnfall. Efter to gangers omkrystallisering fra etanol, hver gang under anvendelse av aktivt kull, får man 2,1 g (10% av det teoretiske) av farveløse krystaller med sm.p. 259-260°C, efter blandingssmeltepunkt og tynnskiktkromatografisk undersøkelse identisk med et i eksempel 2 fremstilt produkt. ;CgH6ClN0.2S (215,65) ;Beregnet: C 44,56, H 2,80, Cl 16,44, N 6,49, S 14,87 Funnet: 44,76 3,16 16,25 6,34 14,62 ;Eksempel 4 ;5- klor- 6- metoksy- 2( 3H)- benzotiazolon;Til en iskald oppløsning av 2,12 g (0,053 mol) natriumhydroksyd i 50 ml vann setter man i rekkefølge 10,05 g (0,053 mol) 2-amino-4-klor-5-metoksybenzentiol og 1 g av en 40%ig metanolisk oppløsning av benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur på 5 til 6°C tilsetter man derefter dråpevis,i løpet av 40 minutter 8,6 g (0,079 mol) klorkarbonsyreetylestér, tar kjølingen bort og omrører i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Det dannede bunnfall frafiltreres, vaskes med 25 ml diisopropyleter og t,rres. Utbytte av 5-klor-2-etoksykarbonyltio-4-metoksyanilin: 12,2 g (88% av det teoretiske). ;8,17 g (0,0312 mol) 5-klor-2-etoksykarbonyltio-4-metoksy-anilin settes til en blanding av 19 ml metanol og 2,6 ml konsentrert svovelsyre og kokes i 40 minutter under tilbakeløps-kjøling. Man lar det hele avkjøles, rører blandingen inn i ;50 ml isvann og filtrerer. Bunnfallet opptas i en oppløsning ;av 1,7 g natriumhydroksyd i 150 ml vann, behandles med aktivt kull og filtreres, hvorefter man ekstraherer filtratet to ganger méd 50 ml eter. Den vandige fase bringes til pH 7 med 3N saltsyre, hvorpå man avsuger det dannede bunnfall, tørrer det og omkrystalliserer det derefter fra etanol. ;Man får 5,4 g (80% av det teoretiske) av farveløse krystaller med sm.p. 260-261°C, efter blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum identisk med et ifølge eksempel 2 fremstilt produkt. ;Eksempel 5;4- metoksy- 2( 3H)- benzotiazolon;a) 3- acetyl- 4- metoksy- 2( 3H)- benzotiazolon;En oppløsning av 24,5 g (0,1007 mol) [(3-metoksy-2-nitro-fenyl)tio]-eddiksyre i 150 ml eddiksyreanhydrid kokes i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Overskudd av eddiksyreanhydrid avdestilleres i vannstrålevakuum, og det gjenværende residuum fordeles mellom vann og diklormetan. Metylenklorid-faseh inndampes, og residuet renses kromatografisk på silikagel under anvendelse av diklormetan/eddiksyreetylester (volumforhold 1:1) for eluering. Produktet som krystalliserer efter inndampning av eluatene (11,5 g, dvs. 51% av det teoretis anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensning. ;b) 4- metoksy- 2( 3H)- benzotiazolon;7,0 g (0,0314 mol) 3-acetyl-4-metoksy-2(3H)-benzotiazolon ;suspenderes i en blanding av 210 ml 5N saltsyre og 70 ml etanol og kokes i 1 time under tilbakeløpskjøling. Den ennu varme blanding filtreres, fortynne<*>s méd 200 ml vann og bringes under ytre avkjøling med is til en temperatur på +5°C. Efter 2 timers henstand avsuges bunnfallet, det tørkede produkt
renses kromatografisk på silikagel under anvendelse av 1,2-dikloretan/acetori (volumforhold 9:1) for eluering, og omkrystalliseres til slutt fra metanol og fra 1,2-dikloretan, hver gang under tilsetning av aktivt kull. Krystallene som oppnås i et utbytte på 2,9 g (51% av det teoretiske) smelter ved 175-176°C..
CoH_,N0„S (181,21)
Oli-.
Beregnet: C 53,03, H 3,89, N 7,73, S 17,69
Funnet: 53,10 3,94 7,78 17,78
Eksempel 6
4- metoksy- 2( 3H)- benzotiazolon
a) 3- acetyl- 4- metoksy- 2( 3H)- benzotiazolon
Man arbeider som i eksempel 5a), men setter imidlertid
50,0 g (0,61 mol) vannfritt natriumacetat til reaksjonsblandingen. Reaksjonstemperaturen kan derved senkes til 100°C og reaksjonsvarigheten til 30 minutter. Utbyttet av urent 3-acetyl-4-metoksy-2(3H)-benzotiazolon er 11,0 g (49% av det teoretiske).
b) 2,223 g (0,01 mol) 3-acetyl-4-metoksy-2(3H)-benzotiazolon kokes i en blanding av 40 ml etanol og 50 ml konsentrert
ammoniakk i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Man inndamper blandingen til en fjerdedel av dens opprinnelige volum, lar den avkjøles,'filtrerer og renser det tørrede bunnfall ved kromatografi på silikagel under anvendelse av 1,2-dikloretan/ aceton (volumforhold 9:1) for eluering. De inndampede eluater omkrystalliseres fra metanol under anvendelse av aktivt kull og gir 1,55 g (85% av det teoretiske) av det ønskede produkt.med sm.p. 175-176°C, efter blandingssmeltepunkt og elementæranalyse identisk med et i eksempel 1 erholdt produkt.
Eksempel 7
6- metoksy- 4- metyl- 2( 3H)- benzotiazolon
En oppløsning av 12,3 g (55 mmol) 2-etoksy-6-metoksy-4-metyl-benzotiazol i 250 ml kokende etanol tilsettes dråpevis 45 ml konsentrert, vandig saltsyre. Man koker.deréfter i 2 timer under tilbakeløpskjøling og avdestillerer oppløsnings-midlet. Residuet opptas i eter, vaskes syrefritt med vann og inndampes påny til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra etanol. Man får 7,6 g (70% av det teoretiske) av 6-metoksy-4-metyl-2(3H)-benzotiazolon med sm.p. 204°C.
CgH10N02S (196,25)
Beregnet: C 55,36, H 4,65, N 7,17, S 16,42
Funnet: 55,26 4,41 7,12 16,27
IR (CH2C12): NH 3420, CO 1700 og 1675 cm"<1>
1H-NMR (CDC13): 10,0 (lH-s, br, NH), 6,8 (lH-d, J = 1,5Hz), 6,68 (lH-d, J = 1,5 Hz), 3,77 (3H-S, 0CH3), 2,38 (3H-S, CH3>.
Eksempel 8
4, 6- dimetyl- 2( 3H)- benzotiazolon
Fremstilt analogt med eksempel 7 fra 4,6-dimetyl-2-etoksy-benzotiazol og konsentrert saltsyre i et utbytte på 74% av det teoretiske. Sm.p. 219°C (etanol).
C9HgN0S (179,25)
Beregnet: C 60,31, H 5,06, N 7,81, S 17,89
Funnet: 60,70 5,20 7,62 17,77
IR(KBr): NH 3150, CO 1670 cm"<1>
1H-NMR (CDC13+ CD30D): 7,05 (lH-s, br), 6,88 (lH-s, br), 2,35 (6H-s, br, 4- og 6-CH3).
Eksempel 9
4- metoksy- 2( 3H)- benzotiazolon
Fremstilt analogt med. eksempel 7 fra 2-etoksy-4-metoksy-benzotiazol og konsentrert saltsyre i et utbytte på
69% av det teoretiske. Sm.p. 175-176°C (metanol).
CgH7N02S (181,21)
Beregnet: C 53,03, H 3,89, N 7,73, S 17,69
Funnet: 53,07 3,87 7,75 17,72
Eksempel 10
5- klor- 4- metoksy- 2( 3H)- benzotiazolon
Fremstilt analogt med eksempel 7 fra 5-klor-2-etoksy-4-metoksy-benzotiazol og konsentrert saltsyre i et utbytte på 33% av det teoretiske. Sm.p. 191-192°C (metanol).
CgH6ClN02S (215,65)
Beregnet: C 44,56, H 2,80, Cl 16,44, N 6,49, S 14,87 Funnet: 44,71 2,90 16,33 6,80 15,05.
Eksempel 11
5, 6- metylendioksy- 2( 3H)- benzotiazolon
Fremstilt analogt med eksempel 7 fra 2-etoksy-5,6-metylen-dioksybenzotiazol og konsentrert saltsyre i et utbytte på
71% av det teoretiske. Sm.p. 261°C (etanol).
CoHcN0,S (195,2)
od -i
Beregnet: C 49,22, H 2,58, N 7,18, S 16,43
Funnet: 48,96 2,53 7,03 16,45
IR (KBr): NH 3400 og 3180, CO 1670 cm"<1>
1H-NMR (do,-DMS0): 11,5 (1H, br, NH, utskiftbar); 7,15 (lH-s),
6,7 (lH-s), 6,00 (2H-s, 0CH20).
Eksempel 12
7- metyl- 2( 3H)- benzotiazolon
Fremstilt analogt med eksempel 7 fra en blanding av 2-etoksy-7-metylbenzotiazol og 2-etoksy-5-metylbenzotiazol og konsentrert saltsyre i et utbytte på 65% av det teoretiske. Sm.p. 137-138°C (etanol/vann 1:1); produktet inneholder ca.
10% av det isomere 5-metyl-2(3H)-benzotiazolon.
CoH_N0S (165,21)
o /
Beregnet: C 58,16, H 4,27, N 8,48, S 19,41
Funnet: 58,27, 4,18. 8,35 19,18
Eksempel 13
5, 6- dimety1- 2( 3H)- benzotiazolon og 6, 7- dimetyl- 2( 3H)-benzotiazolon
Fra en 5,6-dimetyl-2-etoksybenzotiazol/6,7-dimetyl-2-etoksy-benzotiazol-blanding og konsentrert saltsyre får man analogt med eksempel 7 . i et utbytte på 28% av det teoretiske en 1:1 blanding av de to tittelforbindelser.
Sm.p.: 168-194°C (etanol/aktivt kull).
CgHgNOS (179,24)
Beregnet.: C 60,31, H 5,06, N 7,81, S 17,89
Funnet: 60,39 5,18 7,82 17,75
Eksempel 14
6-( dimetylamino)- 2( 3H)- benzotiazolon
Til en blanding av 27,0 g (0,9 mol) paraformaldehyd og 67,0 g (1,46 mol) maursyre setter man i små porsjoner og under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur på 80 til 90°C
i løpet av ca. 4.0 minutter 60,0 g (0,361 mol) 6-amino-2 (3H)-benzotiazolon. Derefter holder man det hele i ytterligere 10 minutter ved 80°C. Overskudd av maursyre avdestilleres i vakuum, og residuet oppløses i varm acetonitril og filtreres. Filtratet inndampes, og det gjenværende residuum kolonne-kromatograferes på silikagel under anvendelse av en blanding av 180 volumdeler kloroform, 75 deler eddiksyreetylester,
25 deler cykloheksan, 25 deler metanol og 3 deler konsentrert ammoniakk for eluering. Efter avsluttende omkrystallisering fra etanol får man 19,3 g (28% av det teoretiske) av farveløse krystaller med sm.p. 194-196°C
<C>9<H>10N2OS <194'25)
Beregnet: C 55,65, H 5,19, N 14,42, S 16,50
Funnet: 55,92 5,31 14,25 16,22
Eksempel 15
4, 6- dimetyl- 2( 3H)- benzotiazolon
I en suspensjon av 17,83 g (0,1 mol) 4,6-dimetyl-2-benzotiazolamin i 2000 ml konsentrert, vandig saltsyre innførei man under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur på ca. 50°C i små porsjoner i løpet av ca. 3 timer ialt 20,0 g (0,29 mol) natriumnitritt. Man lar det hele stå natten over ved romtemperatur, avsuger bunnfallet og vasker det grundig med vann. Man tørrer produktet i luft og kan anvende det uten ytterligere rensning i neste trinn. Utbytte av 2-klor-4,6-dimetyl-benzotiazol: 9,75 g.(49% av det teoretiske).
3,954 g (0,02 mol) 2-klor-4,6-dimetylbenzotiazol kokes
i 100 ml av en blanding av like deler etanol og konsentrert saltsyre i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Man fortynner med 100 ml vann, frafiltrerer det dannede bunnfall og vasker det grundig med vann. For ytterligere rensning opptar man produktet i 10%ig -natronlut, filtrerer og utetrer filtratet to ganger med 100 ml eter hver gang. Den vandige fase surgjøre
med saltsyre, det dannede bunnfall avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres en gang fra etanol og en gang fra toluen, hver gang under anvendelse av aktivt kull. Man får 2,85 g (79% av det teoretiske) av krystaller med sm.p. 219°C, ifølge blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og tynnskiktkromatografisk undersøkelse identisk med et ifølge eksempel 8 fremstilt produkt.
Eksempel 16
4, 6- dimetyl- 2( 3H)- benzotiazolon
229,8 g (1,177 mol) 4,6-dimetylr2(3H)-benzotiazoltion innføres i en oppløsning av 120 g (3 mol) etsnatron i 1200 ml vann og tilsettes ved en reaksjonstemperatur mellom 20 og 30°C under omrøring 340 g (ca. 3 mol) 30%ig hydrogenperoksyd-oppløsning. Man omrører i ytterligere 2 timer ved 30°C og 2 timer ved 60°C, lar det hele avkjøles og innstiller pH-verdien på 6,5 med saltsyre. Bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres to ganger fra etanol under anvendelse av aktivt kull. Man får 164,3 g (92% av det teoretiske) av krystaller med sm.p. 219-220°C, ifølge blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum identisk med et ifølge eksempel 8 fremstilt produkt.
Eksempel 17
7- metyl- 2( 3H)- benzotiazolon
I en oppløsning av 32,0 g (0,8 mol) natriumhydroksyd og 18,13 g (0,1 mol) 7-metyl-2(3H)-benzotiazoltion i 400 ml vann innfører man 21,3 g (0/3 mol) gassformig klor under opprettholdelse av en temperatur mellom -10 og +10°C. Man frafiltrerer bunnfallet, vasker det grundig med vann og får efter omkrystallisering fra etanol under anvendelse av aktivt kull 14,5 g (88% av det teoretiske) krystaller med sm.p. 169-170°C.
CgH7N0S (165,21)
Beregnet: C 58,16, H 4,27, N 8,48, S 19,41
Funnet: 58,30. 4,16 8,52 19,60
Produktet er ved tynnskiktkromatografisk undersøkelse identisk med hovedkomponenten i produktet oppnådd i eksempel 12.
Eksempel 18
4, 6- dimetyl- 2( 3H)- benzotiazolon
9,765 g (0,05 mol) 4,6-dimetyl-2(3H)-benzotiazoltion utgnies med 100 ml av en IN natriumhydroksyd-oppløsning, filtreres og ristes ved romtemperatur efter tilsetning av en oppløsning av 4,0 ml (9,12 g, dvs. 0,064 mol) metyljodid i 10 ml etanol i 15 minutter. Efter 1 times henstand frafiltrerer man reaksjonsproduktet, vasker det méd vann og tørrer det ved 50°C. Utbytte av farveløst produkt:
6,6 g (63% av det teoretiske).
5,23 g (0,025 mol) 4,6-dimetyl-2-metyltiobenzotiazol oppløses uten ytterligere rensning i 40 ml iseddik. Under om-røring tilsetter man dråpevis i løpet av 30 minutter en opp-løsning av 8,25 g (0,052 mol) kaliumpermanganat i 125 ml vann. Ved utvendig avkjøling med is sørger man for at reaksjonsblandingens temperatur ikke overstiger 35°C i denne fase. Man omrører i ytterligere 1 time ved romtemperatur, lar det hele avkjøles og innfører, ved utvendig avkjøling med is, svovel-dioksyd gjennom blandingen inntil den brune farve er forsvunnet. Det dannede sulfon frafUtreres og tørres i luft. Utbytte: 4,9 g (81% av det teoretiske).
Den oppnådde 4,6-dimetyl-2-metylsulfonylbenzotiazol viderebearbeides uten ytterligere rensning. Man koker oppløs-ningen av 4,82 g (0,02 mol) 4,6-dimetyl-2-metylsulfonyl-benzotiazol i 40 ml konsentrert, vandig saltsyre og 4 ml etanol i 4 timer under tilbakeløpskjøling, fortynner med 200 ml vann
og gjør blandingen alkalisk ved tilsetning av ION natriumhydroksyd-oppløsning efter avkjøling. Man filtrerer, siirgjør filtratet med eddiksyre og avsuger bunnfallet. Man vasker grundig med vann, tørrer produktet i luft og omkrystalliserer det to ganger fra etanol. Man får 2,3 g (64% av det teoretiske) av farveløse krystaller med sm.p. 219-220°C, som ved blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og tynnskiktkromatografisk under-søkelse stemmer helt overens med et ifølge eksempel 8 fremstilt produkt.
Eksempel 19
5. 6- dimetyl- 2( 3H)- benzotiazolon
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-amino-4,5-dimetyl-benzentiol og N, N 1-karbonyldiimidazol i et utbytte på
72% av det teoretiske.
Sm.p. 226-228°C (kloroform/metanol 1:1).
C9HgNOS (179,25)
Beregnet: C 60,31, H 5,06, N 7,81, S 17,89
Funnet: 60,01 5,09 8,06 17,85
Eksempel 20
6. 7- etylendioksy- 2( 3H)- benzotiazolon
Fremstilt analogt med eksempel 7 fra 2-etoksy-6,7-etylendioksy-benzotiazol og konsentrert saltsyre i et. utbytte på 74% av det teoretiske.
Sm.p. 245°C (etanol)
C9H7N03S (209,22)
Beregnet: C 51,67, H 3,37, N 6,69, S 15,33
Funnet: 51,95 3,35 6,93 15,38
Eksempel 21
5, 6- etylendioksy- 2( 3H)- benzotiazolon
Fremstilt analogt med eksempel 7 fra 2-etoksy-5,6-etylendioksy-benzotiazol og konsentrert saltsyre i et utbytte på 78% av det teoretiske.
Sm.p. 244°C (1,2-dikloretan)
C9H?N0S (209,22)
Beregnet: C 51,67, H 3,37, N 6,69, S 15,33
Funnet: 51,48 3,30 . 6,60 15,48
Eksempel 22
5- metoksy- 6- metyl- 2( 3H)- benzotiazolon
a) 2- klor- 5- metoksy- 6- metylbenzotiazol
Til en isavkjølt oppløsning av 19,43 g (0,1 mol)
5-metoksy-6-metyl-2-benzotiazolamin i 100 ml iseddik setter man under kraftig omrøring 25,5 ml (ca. 0,3 mol) konsentrert saltsyre slik at det dannede hydroklorid utfelles i findispers
form. Under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur på
+8 til +10°C innsprøytes derefter gjennom en fin dyse en oppløsning av 7,3 g (0,106 mol) natriumnitritt i 11 ml vann i den nederste tredjedel av den godt omrørte blanding. Den således oppnådde diazoniumsaltoppløsning innfører man under god omrøring og under utvendig avkjøling med is langsomt i en blanding av 13,3 g (0,134 mol) kobber(I)klorid og 55 ml konsentrert saltsyre, idet en reaksjonstemperatur på +5 til +10°C opprettholdes. Efter at den kraftige nitrogenutvikling har avtatt, omrører man i ytterligere 2 timer ved romtemperatur Derefter omrører man det hele i 500 g knust is og tilsetter en oppløsning av 50 g vannfritt natriumacetat i 300 ml vann. Man utrister tre ganger med 300 ml hver gang, vasker de samlede eterekstrakter grundig med vann, mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og vann og tørrer dem over natriumsulfat. Efter avdampning av oppløsningsmidlet blir det tilbake en svakt brunlig væske som stivner krystallinsk efter lengere henstand ved 0 til 5°C og som viderebearbeides uten ytterligere rensning. Utbytte: 15,17 g (71% av det teoretiske).
b) 2, 5- dimetoksy- 6- metylbenzotiazol
En blanding av 95,3 g (0,446 mol) 2-klor-5-metoksy-6-metylbenzotiazol, 680 ml vannfri metanol og 44,2 g (0,63 mol) kaliummetanolat kokes i 1 time under tilbakeløpskjøling og omrøring. Man avdestillerer i vesentlig grad metanolen, fortynner blandingen med 1 liter isvann og ekstraherer tre ganger med 300 ml eter hver gang. Efter tørring og av-destillering av oppløsningsmidlet efterlater de samlede eter-uttrekk et farveløst residuum som efter omkrystallisering fra petroleter under anvendelse_ av aktivt kull smelter ved 101°C.
Utbytte: 73% av det teoretiske.
c) 5- metoksy- 6- metyl- 2( 3H)- benzotiazolon
En oppløsning av 74,7 g (0,357 mol) 2,5-dimetoksy-6-metylbenzotiåzol i 100 ml kokende etanol tilsettes dråpevis 35 ml konsentrert saltsyre. Man koker i 2 timer under tilbakeløpskjøling, avdestillerer oppløsningsmidlet og opp-arbeider som i eksempel 7. Man får 64,1 g (92% av det teoretisl
av krystaller med sm.p. 223-224°C (etanol).
C9H9N02S (195,25)
Beregnet: C 55,36, H 4,65, N 7,17, S 16,42
Funnet: 55,60 4,46 7,07 16,10
Eksempel 23
4, 6- dimetoksy- 2( 3H)- benzotiazolon
Fremstilt analogt med eksempel 22c) fra 2,4,6-trimetoksybenzotiazol og konsentrert saltsyre i et utbytte på 79% av det teoretiske.
Sm.p. 183°C (fra tetraklormetan)
CgH9N03S (211,25)
Beregnet: C 51,17, H 4,29, N 6,63, S 15,18
Funnet: 51,11 4,24 6,75 15,16
Utgangsforbindelsen 2,4,6-trimetoksybenzotiazol får man fra 2-klor-4,6-dimetoksybenzotiazol og natriummetanolat i henhold til eksempel 22b) i et utbytte på 83% av det teoretiske.
Eksempel 24
6- metoksy- 4- metyl- 2( 3H)- benzotiazolon
I en oppløsning av 31,2 g (0,78 mol) natriumhydroksyd
i 400 ml vann innføres 99,3 g (0,47 mol) 6-metoksy-4-metyl-2(3H)-benzotiazoltion. I løpet av 2 til 3 timer innføres derefter dråpevis ved 25 til 30°C en kaliumpermanganat-oppløsning, som er fremstilt ved oppløsning av 196 g
(1,24 mol) kaliumpermanganat i 2 liter vann ved 40°C, under omrøring. Efter avsluttet tilsetning oppvarmes det hele til 80°C, og derefter avsuges dannet brunsten. Filterresiduet opptas i 1 liter vann, oppvarmes til 80°C og filtreres i varm tilstand. De samlede, vandige filtrater oppvarmes til 60 til 70°C, tilsettes 200 ml konsentrert, vandig saltsyre og kokes i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen frafiltreres bunnfallet som vaskes videre med 500 ml isvann og med 300 ml iskald etanol. Råmaterialet omkrystalliseres en gang fra 1,2-dikloretan og en gang fra etanol. Man får 66,4 g (72% av det teoretiske) av krystaller med sm.p. 204°C, ved smeltepunkt, blandingssmeltepunkt og elementæranalyse identisk med det ifølge eksempel 7 erholdte produkt.
Forbindelsene med den generelle formel I kan innarbeides i vanlige farmasøytiske tilberedelsesformer så som tabletter, dragéer, stikkpiller, kapsler eller safter. Enkeltdoseringen utgjør for voksne 20 til 600 mg, fortrinnsvis 50 til 300 mg, hvilket svarer til en daglig dose på 60 til 1800 mg, fortrinnsvis 180 til 900 mg.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2(3H)-benzotiazolon-derivater med den generelle formel I
hvor enten
R4 betyr en metylgruppe, Rg en metoksygruppe og R 5 og R? hydrogenatomer, eller
R4 og Rg betyr hver en metylgruppe og R,- og R-, hydrogenatomer,
eller
R4 betyr en metoksygruppe og R5 , Rg og R7 hydrogenatomer,
eller
R4 betyr en metoksygruppe, R5 et kloratom og Rg og R? hydrogenatomer, eller
R,, og Rg betyr sammen en mety lendioksygruppe, og R4 og R^ hydrogenatomer, eller
R7 betyr en metylgruppe og R4 , R5 og Rg hydrogenatomer,
eller
R5 og Rg betyr hver en metylgruppe og R4 og R7 hydrogenatomer, eller
Rg og R7 betyr hver en metylgruppe og R4 og R5 hydrogenatomer, eller
Rg betyr en dimetylaminogruppe og R4 , R5 og R7 hydrogenatomer, eller
R^ betyr et kloratom, Rg en metoksygruppe og R4 og R? hydrogenatomer, eller
R4 og Rg betyr hver en metoksygruppe og R5 og R? hydrogenatomer, eller
R,, betyr en metoksygruppe, Rg en metylgruppe og R4 og R7 hydrogenatomer, eller
R,- og Rg betyr sammen en etylendioksygruppe og R^ og R^ hydrogenatomer, eller
Rg og R^ betyr sammen en etylendioksygruppe og R^ og R^ hydrogenatomer,
karakterisert ved ata) en 2-aminotiofenol med den generelle formel II
hvor R^ , R,., Rg og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med
et karbonsyrederivat med den generelle formel III
hvor X^ og X2 er like eller forskjellige og betyr halogen-atomer, en 1-imidazolyl-, 1,2,4-triazol-4-yl- eller 1,2,4-triazol-l-yl-gruppe, en alkoksygruppe med 1 til 10 karbonatomer, en fenoksy- eller p-tolyloksygruppe, en benzyloksy- eller fenetyloksygruppe eller sammen et svovelatom, i et oppløsnings-middel ved temperaturer mellom 0 og 150°C,
eller en forbindelse med den generelle formel II omsettes med
en klorkarbonsyreester med den generelle formel Illa
hvor R betyr en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer eller en fenyl-, 4-metylfenyl-, fenylmetyl- eller 2-fenyletylgruppe, hvorved det først dannes forbindelser med den generelle, formel IV
hvor R, R., Rc , Rr og R_ er som ovenfor angitt, som derefter 4 D o /
ringsluttes til forbindelser med den generelle formel I i nærvær av sure katalysatorer ved temperaturer mellom 20 og 150°C, eller
b) en i 2-stilling med klor, brom eller en alkoksygruppe
substituert benzotiazol med den generelle formel V
hvor R^ , R,., Rg og R^ er som ovenfor angitt, og X^ betyr et klor- eller bromatom eller en alkoksygruppe inneholdende opptil 3 karbonatomer, hydrolyseres ved behandling med vandige mineralsyrer ved temperaturer mellom 0 og 120°C, ellerc) o-nitrofenyltioeddiksyrer med den generelle formel VI
hvor R^ , R,-, Rg og R^ er som ovenfor angitt, cyklokondenseres med eddiksyreanhydrid til 3-acetyl-2(3H)-benzotiazolon-derivater med den generelle formel VII
hvorefter acetylgruppen avspaltes ved hjelp av baser eller syrer ved temperaturer mellom 0 og 120°C, ellerd) et 2(3H)-benzotiazoltion med den generelle formel VIII
hvor R^, R,-, Rg og R^ har de ovenfor angitte betydninger, oksyderes ved temperaturer mellom -10 og +30°C og hydrolyseres til et 2(3H)-benzotiazolon med den generelle formel I med vandige mineralsyrer ved temperaturer mellom 40 og 100°C, idet eventuelt også et alkalisalt av et 2(3H)-benzotiazol-tion med den generelle formel VIII først omsettes med alkyljodider, dialkylsulfater eller benzylhalogenider til et 2-substituert benzotiazolon med den generelle formel IXa
hvor R^ , R,-, Rg og R^ er som ovenfor angitt, og R^ betyr en lavere alkylrest med 1 til 3 karbonatomer eller en benzylrest, og dette oksyderes derefter til et sulfon med den generelle formel IXb
og sistnevnte forbindelse hydrolyseres med vandige mineralsyrer ved temperaturer mellom 40 og 100°C, idet det ved anvendelse av kaliumpermanganat for oksydasjon av forbindelsen
med formel VIII først dannes en sulfonsyre med den generelle formel Villa
som derefter ved oppvarmning til 40 til 100°C i nærvær av vandige mineralsyrer overføres til en forbindelse med den generelle formel I, eller
e) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R, betyr en dimetylaminogruppe og R^ , R^ og R^ betyr hydrogenatomer, metyleres 6-amino-2(3H)-benzotiazolon med formaldehyd og maursyre ved temperaturer mellom 60 og 100 C.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling åv 6-metoksy-4-metyl-2(3H)-benzotiazolon, karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr metyl, R,- og R^ betyr hydrogen og
R,, betyr metoksy.
b
3. Fremgangsmøte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4,6-dimetyl-2(3H)-benzotiazolon, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og R^ hver betyr metyl, og R^ og R^ betyr hydrogen.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5,6-metylendioksy-2(3H)-benzotiazolon, karakterisert ved . at det anvendes utgangsmaterialer hvor og R7 hver betyr hydrogen og R^ og R^ betyr sammen metylendioksy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803017977 DE3017977A1 (de) | 1980-05-10 | 1980-05-10 | Neue substituierte 2(3h)-benzothiazolone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811571L true NO811571L (no) | 1981-11-11 |
Family
ID=6102091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811571A NO811571L (no) | 1980-05-10 | 1981-05-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(3h)-benzotiazolon-derivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0039818A1 (no) |
| JP (1) | JPS577475A (no) |
| AU (1) | AU7028181A (no) |
| DE (1) | DE3017977A1 (no) |
| DK (1) | DK203581A (no) |
| ES (5) | ES502009A0 (no) |
| FI (1) | FI811415L (no) |
| GR (1) | GR75259B (no) |
| IL (1) | IL62800A0 (no) |
| NO (1) | NO811571L (no) |
| NZ (1) | NZ197040A (no) |
| PT (1) | PT72981B (no) |
| ZA (1) | ZA813067B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5968186A (ja) * | 1982-10-08 | 1984-04-18 | 松下電工株式会社 | フラツトケ−ブルの結線構造 |
| GB8320005D0 (en) * | 1983-07-25 | 1983-08-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzothiazoline derivatives |
| KR850004744A (ko) * | 1983-12-17 | 1985-07-27 | 베트 셀, 좀머 | 6-에톡시-4-메틸-벤조티아졸-2(3h)-온의 제조방법 |
| DE3524067A1 (de) * | 1985-07-05 | 1987-01-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DK288287A (da) * | 1986-06-09 | 1987-12-10 | Pfizer | Heterocycliske forbindelser samt farmaceutiske praeparater til behandling af allergiske eller inflammatoriske tilstande |
| US4835166A (en) * | 1986-06-09 | 1989-05-30 | Pfizer Inc. | Antiallergy and antiinflammatory agents |
| IL93473A0 (en) * | 1989-02-28 | 1990-11-29 | Pfizer | Antiinflammatory benzoxazolones |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE549699A (no) * | 1955-07-20 | |||
| BR7204020D0 (pt) * | 1971-06-24 | 1973-11-01 | Hoechst Ag | Processo para a obtencao de benzoxazolonas-(2) e benzotiazolonas-(2) |
| DE2927352A1 (de) * | 1979-07-06 | 1981-02-05 | Thomae Gmbh Dr K | In 6-stellung substituierte benzothiazol-2(3h)-one enthaltende arzneimittel |
-
1980
- 1980-05-10 DE DE19803017977 patent/DE3017977A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-04-27 EP EP81103152A patent/EP0039818A1/de not_active Withdrawn
- 1981-05-01 PT PT72981A patent/PT72981B/pt unknown
- 1981-05-06 IL IL62800A patent/IL62800A0/xx unknown
- 1981-05-07 DK DK203581A patent/DK203581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-05-08 NO NO811571A patent/NO811571L/no unknown
- 1981-05-08 ES ES502009A patent/ES502009A0/es active Granted
- 1981-05-08 ZA ZA00813067A patent/ZA813067B/xx unknown
- 1981-05-08 GR GR64886A patent/GR75259B/el unknown
- 1981-05-08 JP JP6926081A patent/JPS577475A/ja active Pending
- 1981-05-08 NZ NZ197040A patent/NZ197040A/xx unknown
- 1981-05-08 AU AU70281/81A patent/AU7028181A/en not_active Abandoned
- 1981-05-08 FI FI811415A patent/FI811415L/fi not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-03-25 ES ES510790A patent/ES510790A0/es active Granted
- 1982-03-25 ES ES510787A patent/ES8303376A1/es not_active Expired
- 1982-03-25 ES ES510788A patent/ES8303377A1/es not_active Expired
- 1982-03-25 ES ES510789A patent/ES8303378A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES510788A0 (es) | 1983-02-01 |
| ES8206502A1 (es) | 1982-08-16 |
| AU7028181A (en) | 1981-11-19 |
| PT72981B (de) | 1983-02-01 |
| GR75259B (no) | 1984-07-13 |
| ES502009A0 (es) | 1982-08-16 |
| NZ197040A (en) | 1983-12-16 |
| ES510787A0 (es) | 1983-02-01 |
| JPS577475A (en) | 1982-01-14 |
| DK203581A (da) | 1981-11-11 |
| ES510789A0 (es) | 1983-02-01 |
| PT72981A (de) | 1981-06-01 |
| ES8303378A1 (es) | 1983-02-01 |
| ZA813067B (en) | 1983-01-26 |
| ES8303379A1 (es) | 1983-02-01 |
| ES8303376A1 (es) | 1983-02-01 |
| FI811415L (fi) | 1981-11-11 |
| ES510790A0 (es) | 1983-02-01 |
| DE3017977A1 (de) | 1981-11-19 |
| IL62800A0 (en) | 1981-07-31 |
| ES8303377A1 (es) | 1983-02-01 |
| EP0039818A1 (de) | 1981-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
| NO150203B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder | |
| CA3063111C (en) | Histone deacetylases (hdacs) inhibitors | |
| NZ201294A (en) | Imidazoquinoxaline derivatives | |
| US3399212A (en) | Benzimidazole ureas | |
| NO811571L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(3h)-benzotiazolon-derivater | |
| NO147879B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler | |
| NO764039L (no) | ||
| PL184860B1 (pl) | Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne | |
| EP1003724B1 (de) | Substituierte-chinolin-derivate mit antiviraler wirkung | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| EP1761503A2 (de) | Imidazolderivate als hemmer von tyrosinkinase | |
| JPH07242666A (ja) | 複素環化合物 | |
| JPH0673012A (ja) | ４−イミノキノリン、その製法およびその使用 | |
| PL101396B1 (pl) | Sposob wytwarzania estrow fenylowych kwasu 2-karboalkoksyaminobenzimidazolilo-5 /6/-sulfonowego | |
| US3244723A (en) | Certain 4-aminothiazole compounds and their preparation | |
| NO814468L (no) | Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
| WO2011072779A1 (de) | Thiazolderivate zur behandlung von krankheiten wie krebs | |
| NO152843B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidopyrimidiner | |
| NO158184B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter. | |
| Schober et al. | Pyridazines with heteroatom substituents in positions 3 and 5. 6. SN reactions in position 5 of 2‐aryl‐5‐hydroxypyridazin‐3 (2H)‐ones | |
| NO148490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av medisinsk virksomme 1,2-tiazino(5,6-b)indoler | |
| KR810001980B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2-티아지노 [5, 6-b] 인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| EP0039440B1 (de) | Substituierte Benzothiazol-2(3H)-one enthaltende Arzneimittel | |
| US2537870A (en) | 2-haloquinoxaline and process for preparing same |