NO801131L - Fremgangsmaate for fremstilling av oksazolin- og tiazolin- derivater med hypoglykemisk aktivitet - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av oksazolin- og tiazolin- derivater med hypoglykemisk aktivitet

Info

Publication number
NO801131L
NO801131L NO801131A NO801131A NO801131L NO 801131 L NO801131 L NO 801131L NO 801131 A NO801131 A NO 801131A NO 801131 A NO801131 A NO 801131A NO 801131 L NO801131 L NO 801131L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
halogen
optionally substituted
Prior art date
Application number
NO801131A
Other languages
English (en)
Inventor
Barrie Christian Char Cantello
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of NO801131L publication Critical patent/NO801131L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med hypoglykemisk aktivitet, av formel () eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav:. hvor X representerer oksygen eller svovel;. 1 2. R og R er like eller forskjellige og representerer hydrogen, halogen,_g-alkyl, fenyl, benzyl,_g-cykloalkyl, karbo-C_g-alkoksy eller_g-karboksy. eller R"" og R" representerer de gjenværende ledd i en benzenring;. ^ representerer hydrogen, C-_g-alkyl, fenyl eller benzyl;. R 4 representerer hydrogen eller C_g-alkyl;. R representerer_g-alkyl, fenyl som eventuelt er substituert med opp til 3 grupper utvalgt blant halogen,_g-alkyl og C_g-alkoksy; eller benzyl som eventuelt. er substituert med opp til 3 grupper utvalgt blanthalogen,_-alkyl og_--alkoksy; ellerogrepresenterer sammen de gjenværende ledd i en 5- eller 6—leddet ring som eventuelt inneholder et oksygen-,. svovel- eller ytterligere nitrogenatom og eventuelt er substituert med_g-alkyl; og. representerer C_--alkyl, fenyl, eventuelt substituertmed opp til 3 grupper utvalgt blant halogen, nitro-, amino-, tri fluor-metyl, C_g-alkyl og C_g-alkoksy;. eller benzyl eventuelt substituert med opp til 3. grupper utvalgt blant halogen, c, ,-alkyl og C,. 1—o x —o alkoksy.

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av en klasse av nye oksazolin- og tiazolin-derivater som er nyttige ved behandling av diabetes.
Forbindelsen av formel (I):
har vært rapportert i belgisk patentskrift nr. 852.565 og i Diabetes, 27, 856 og 868 (1978) som nyttig ved behandling av diabetes.
Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstilles en ny klasse av oksazolin- og tiazolinforbindelser som har hypoglykemisk aktivitet.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav:
1 2
hvor X representerer oksygen eller svovel; R og R er like eller forskjellige og representerer hydrogen, halogen,^-alkyl,
fenyl, benzyl,C3_£-cykloalkyl, karbo-C1_6-alkoksy eller C-^_g-karboksy eller R"*" og R^ representerer de gjenværende ledd ;i en benzenring; ;R 3representerer hydrogen,C,__-alkyl, fenyl eller benzyl; ;R 4representerer hydrogen eller C, ,-alkyl; ;R 5representererC^_^-alkyl, fenyl eventuelt substituert med opp til 3 grupper utvalgt blant halogen, C-^ g-alkyl og C^_g-alkoksy; eller benzyl som eventuelt er substituert med ;opp til 3 grupper utvalgt blant halogen, C, ,-alkyl og C, r-;4 5 ±-b 1-6 alkoksy; eller R og R representerer sammen de gjenværende ledd i en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt inneholder et oksygen-, svovel- eller ytterligere nitrogenatom og eventuelt ;er substituert med C, ,-alkyl; og;6 ;R representererC^_g-alkyl, fenyl, eventuelt substituert--med opp til 3 grupper utvalgt blant halogen, nitro-, amino-, trifluormetyl, c^-alkyl ogC1_6~alkoksy; eller benzyl som eventuelt er substituert med opp til 3 grupper utvalgt blant halogen,C1_6~alkyl ogC1_6~alkoksy. ;Egnede syreaddisjonssalter av forbindelse (II) inkluderer uorganiske salter, f.eks. sulfat, nitrat, fosfat og borat, hydrohalogenider, f.eks. hydroklorid, hydrobromid og hydrojodid, og organiske syreaddisjonssalter, f.eks. acetat, oksalat, tartrat, maleat, citrat, suksinat, benzoat, askorbat, metan-sulfonat og p-toluensulfonat. ;Foretrukne salter er hydrohalogenidsalter.;Gruppen x i forbindelsene av formel -(II) representerer ;fortrinnsvis svovel.;Eksempler på egnede c^' ^-alkylgrupper som R^" tilR^ kan . representere, inkluderer metyl, etyl, n- og iso-propyl, og sek.-, iso- og tert.-butyl. ;o 12 ;Eksempler på cykloalkylgrupper som R og R kan representere, inkluderer cyklopentyl og cykloheksyl. ;Egnede substituenter for fenyl- og benzylgruppene for;R^ ogR<6>inkluderer orto-, meta- og para-metyl, metoksy, klor, brom, fluor og nitro. ;1 2 ;<p>assende representerer R og R hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl eller kompletterer en benzenring. ;1 2 Fortrinnsvis er R og R enten hydrogen eller metyl.Passende er R 3 metyl, etyl, n-propyl eller fenyl, men ;3 ;fortrinnsvis er R metyl.;<p>assende er R 4hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl, og R 5 representerer metyl, etyl, n-propyl, fenyl eller benzyl. ;4 5 ;Nar R og R kompletterer en ring, inkluderer gjerne slike ringer pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiamorfolin-, piper-azm- og 4-metylpiperazmrin<g>er. Fortrinnsvis er R<4>og R<5>hver etyl eller kompletterer en morfolinring. ;<p>assende erR<6>metyl, etyl, n-propyl eller fenyl, men ;fortrinnsvis er R fenyl eller substituert fenyl.;Én undergruppe av forbindelser som faller innen rammen ;for oppfinnelsen, omfatter forbindelser av formel (III) og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav: ; hvor R 7 og R 8representerer hydrogen, C-^_^-alkyl, halogen eller karbo-C-^ ^-alkoksy eller sammen danner de gjenværende ledd i en benzenring; R 9representerer hydrogen eller C-, ,-alkyl; 10 R representerer hydrogen eller C-, ,--alkyl; R 11 representerer C-^ ^-alkyl, eventuelt substituert fenyl eller benzyl; eller R^ ® ogR"'""'' danner sammen de gjenværende ledd i en pyrrolidin-, morfolin-, tiamorfolin- eller piperidinring, ogR"^ representerer fenyl som eventuelt er substituert med halogen eller C, r-alkyl. 9 10 11 Fortrinnsvis er R C-^ ^-alkyl, og R og R danner sammen de gjenværende ledd i en pyrrolidin- eller morfolinring. ;Eksempler på forbindelser av formel (III) inkluderer følgende: N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-N<1->fenyl-l-pyrrolidinkarboks-amidin; N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-N1-feny1-4-morfolin-karboksamidin-hydrojodid; N-benzyl-N-metyl-N1 -(3-metyltiazolin-2-yliden)-N"-fenylguanidin; N'-(4-metylfenyl)-N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-4-morfolinkarboksamidin-hydrojodid; N 1 - (4-klorfenyl)-N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-1-pyrrolidinkarboks-amidin; N1 -(4-klorfenyl)-N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-4-morfolinkarboksamidin; N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-N<1->fenyl-4-tiamorfolinkarboksamidin; N,N-dietyl-N1 -(3-metyltiazolin-2-yliden)-N"-fenylguanidin; N-(3-etyltiazolin-2-yliden)-N'-fenyl-4-morfolinkarboksamidin; N-(3,4-dimetyltiazolin-2-yliden)-N1 - feny1-4-morfolinkarboksamidin; N-(3,5-dimetyltiazolin-2-yliden)-N<1->fenyl-l-pyrrolidinkarboksamidin; N-(3,5-dimetyltiazolin-2-ylideh)-N'-fenyl-4-morfolinkarboksamidin;N'-fenyl-N-(3,4,5-trimetyltiazolin-2-yliden)-4-morfolinkarboksamidin; N-(5-brom- 3- metyltiazolin-2-yliden)-N'-fenyl-4-morfolinkarboksamidin-hydroklorid; N-(3-metylbenzotiazolin-2-yliden)-N<1->fenyl-1-pyrrolidinkarboksamidin; N-(3-metylbenzotiazolin-2-yliden)-N'-fenyl-4-morfolinkarboksamidin-hydrokloridjN-(3-metyloksazolin-2-yliden)-N<1->fenyl-4-morfolinkarboksamidin-hydrojodid» N,N-dimetyl-N1 -(3-metyltiazolin-2-yliden)-N"-fenylguanidin-hydrojodid; N'-(4-fluorfenyl)-N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-4- morfolinkarboksamidin; N1 -(2,6-diklorfenyl)-N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-4-morfolinkarboksamidin; N-(5-klor-3-metyltiazolin-2-yliden)-N<1->fenyl-4-morfolinkarboksamidin; N-(4-karboetoksy-3-metyltiazolin-2-yliden)-N<1->fenyl-4-morfolin-karboksamidin . ;Forbindelser av formel (II) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (IV) eller et salt derav: ; 3.2 3 6 ;hvor R , R , R og R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, og R<12>representerer C-, ,-alkyl; med et ;4 5 4 5 ;amin av formel R R NH, hvor R og R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, og deretter, om ønskes, omdannelse av en fri base av formel (II) som således er oppnådd, til et farmasøytisk akseptabelt salt eller omdannelse av et salt av en forbindelse av formel (II) som således er oppnådd, til den frie base. ;Reaksjonen utføres bekvemt i polart organisk løsnings-middel, bg valget av dette er ikke kritisk for at reaksjonen skal bli vellykket, forutsatt at det danner en homogen løsning av reagenset og er i alt vesentlig inert overfor reagenset og produktet. passende løsningsmidler inkluderer alkanoler, f.eks. isopropanol, og alkansyrer, f.eks. iseddik. ;Reaksjonen utføres generelt ved moderat temperatur, dvs. over romtemperatur, idet tilbakeløpstemperaturen til løsnings-midlet velges for bekvemmelighets skyld. ;Det tidsrom i hvilket reaksjonen skal få skride frem, er avhengig av de spesielle utgangsmaterialer som anvendes. Reak-sjons forløpet kan følges ved konvensjonelle metoder, f.eks. tynnsjiktkromatografi, og avsluttes når en optimal mengde produkt er til stede i reaksjonsblandingen. imidlertid har vi generelt funnet et det er bekvemt å la reaksjonsblandingen være under tilbakeløp natten over. ;Mellomprodukter av den generelle formel (IV) er nye og representerer et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. ;Eksempler på C-^_g-alkylgrupper som R 12 kan representere, inkluderer metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, men fortrinnsvis representerer R metyl. ;Mellomproduktene av formel (IV) kan fremstilles ved den rute som er vist på følgende skjema: ; Således fremstilles mellomprodukter (IV) ved alkylering av et tiourea (VI) under anvendelse av et alkyleringsmiddel ;12 12 ;R .Z hvor R er som definert med hensyn til formel (IV) og Z er en uttredende gruppe, f.eks. klorid, bromid eller jodid. passende utføres reaksjonen i et polart organisk løsnings-middel, og valget av dette er ikke kritisk. Egnede løsnings- midler inkluderer lavere alkanoner. Reaksjonen utføres gjerne ved løsningsmidlets kokepunkt. ;Tiourea (VI) fremstilles på sin side ved omsetning av;et isotiocyanat R 6.NCS med en tilsvarende iminoforbindelse (V), hvor R , R , R , R og X er'som definert med hensyn til formel (II). Denne reaksjon utføres i et slikt løsnings-middel som etanol, toluen, benzen, dioksan eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres ved ikke-ekstreme temperaturer,dvs. opp til og inklusive løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. ;Forbindelser av formel (II) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VII): ; 4 5 6 ;hvor R , R og R er som definert med hensyn til formel (II);.. 1 2 3 ;ovenfor; med en iminoforbindelse (V), hvor R , R , R og X;er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, og deretter, om ønskes,, omdannelse av en fri base av formel (II) som således er oppnådd, til et farmasøytisk akseptabelt salt eller omdannelse av et salt av en forbindelse av formel (II) som således er oppnådd, til den frie base. ;Reaksjonen utføres bekvemt i et slikt løsningsmiddelsystem som en eter, et klorert hydrokarbon eller en blanding derav.Egnede løsningsmiddelsystemer inkluderer blandinger av dietyleter og kloroform. Reaksjonen utføres bekvemt ved omgivelsestemperatur. Det tidsrom i hvilket reaksjonen skal tillates å skride frem, kan bestemmes ved metoder som er beskrevet ovenfor. Imidlertid har vi funnet det bekvemt å la reaksjonsblandingen henstå natten over. ;Mellomproduktene av formel (VII) kan fremstilles ved om-se6tning av et isocyanid-diklorid av formel: R -N-CCl0 hvor R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor; med et ;4 5 4 5 ;amm av formel R R NH, hvor R og R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor. Reaksjonen utføres gjerne i eter-løsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres gjerne ved omgivelsestemperatur. Det tidsrom i hvilket reaksjonen tillates å skride frem, kan variere. ;imidlertid har vi funnet at 2 timers reaksjonstid er tilstrek-kelig. ;I den hensikt å anvende forbindelsene (II) som medisinske midler for behandling av diabetes, presenteres de som farma-søytiske preparater i et utvalg av doseringsformer. Eksempel-vis kan det anvendes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (II) sammen med en farmasøytisk aksep-tabel bærer eller eksipient. ;Preparatene kan tillages for administrering ad hvilken;som helst veicselv om oral administrering foretrekkes,<p>reparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulver, granulat, halspastiller, eller de kan være flytende, f.eks. orale eller steril-parenterale løsninger eller suspensjoner. ;Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdose-presentasjonsform, og de kan inneholde konvensjonelle eksipienter, f.eks. bindemidler, f.eks. sirup, akasiegummi, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon; fyll-stoffer, f.eks. laktose, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tabletteringssmøremidler, f.eks. magnesium-stearat, talk, polyetylenglykol eller silisiumdioksyd; smuldre-midler, f.eks. potetstivelse; eller akseptable fuktemidler, f.eks. natriumlaurylsulfat. Tablettene kan være belagt i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller andre egnede legemiddel-bærere før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearat-gel eller hydro-generte spiselige fett, emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitan-monooleat, eller akasiegummi; vannfrie legemiddel-bærere (som kan inkludere spiselige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere, f.eks. glycerol, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og om ønskes, konvensjonelle aroma- eller farvemidler. Forbindelsen kan også, om ønskes, innarbeides i et næringsmiddel, f.eks. i form av en kjeks. ;For parenteral administrering fremstilles fluide enhets-doseformer under anvendelse av forbindelsen og en steril legemiddelbærer, og den anvendte konsentrasjon kan enten være suspendert eller oppløst i legemiddelbæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen bli oppløst i vann for injeksjon og filtersterilisert før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle, og forsegling.Fordelaktig kan slike hjelpe-stoffer som et lokal-anestetikum, konserveringsmiddel samt pufringsmidler være oppløst i legemiddelbæreren. For forbed-ring av stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i glassbeholderen og vannet fjernes under vakuum. parenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme måte, med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren istedenfor å bli oppløst, og at sterilisering ikke kan foretas ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile legemiddelbærer. Det er en fordel at et overflateaktivt middel eller fukte-middel inkluderes i preparatet for å lette ensartet fordeling av forbindelsen. ;Preparatene kan inneholde fra 0,1 til 99 vekt%, fortrinnsvis 10-60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av admini-streringsmetoden. Den dosering som anvendes for behandling av voksne personer, vil naturligvis være avhengig av de dose-responskarakteristika som den spesielle aktive ingrediens har, men vil normalt ligge i området0,1-150 mg/kg/dag. ;Følgende eksempler illustrerer fremstilling av en rekke forbindelser under anvendelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. ;Eksempel 1;N-( 3- metyltiazolin- 2- yliden)- N'- fenyl- l- pyrrolidin-kårboksamidin ;a) 1-( 3- metyltiazolin- 2- yliden)- 3- fenyl- 2- tiourea;5,40 g natrium-metoksyd ble tilsatt til en omrørt blanding ;av 24,95 g 2-imino-3-metyltiazolin-hydrojodid i 100 ml etanol og blandingen bragt til tilbakeløp. 16,35 g fenyl-isotiocyanat i 50 ml toluen ble tilsatt i løpet av 30 minutter og tilbake-løpskjølingen fortsatt i ytterligere 1 time, hvoretter det ble ;avkjølt i is. Det faststoff som ble oppnådd ved filtrering og vasking med etanol og vann, ble tørket slik at man fikk produktet, smp. 172,5-173,5°.Rekrystallisering ut fra isopropanol ga analytisk rent produkt, smp. 173,5-174°. ;b) 2- mety1- 3-( 3- metyltiazolin- 2- yliden)- 1- fenyl-2- tiopseudourea- hydrojodid ;En blanding av 2,52 g l-3-metyltiazolin-2-yliden)-3-fenyl-2-tiourea, 1,80 g metyljodid og 50 ml aceton ble oppvarmet ;under tilbakeløpskjøling, under omrøring, i 1 time, avkjølt i;is og filtrert slik at man fikk analytisk rent produkt,;smp. 167-169°. ;c) N-( 3- metyltiazolin- 2- yliden)- N'- fenyl- l- pyrrolidin-karboksamidin ;En blanding av 10,75 g 2-metyl-3-(3-metyltiazolin-2-yliden)-1-fenyl-2-tiopseudourea-hydrojodid og 8,17 g pyrro- ;lidin i 85 ml tørr isopropanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 dager, avkjølt i is, triturert og filtrert slik at man fikk produktet, smp. 123-124,5°.Rekrystallisering ut fra petroleter (kp. 80-100°) ga analytisk rent produkt, smp. 125,5-127°. Hydrokloridsaltet hadde smp. 234-235°. p* t Eksempler 2&3
Ved en analog fremgangsmåte som beskrevet i eksempel l(c)
ble følgende produkter oppnådd ved omsetning av 2-metyl-3-(3-metyltiazolin-2-yliden)-1-fenyl-2-tiopseudourea-hydrojodid
med det passende amin:
Eksempel 2
N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-N'-fenyl-4-morfolinkarboks-amidin-hydrojodid, smp. 247-249° (etanol).
Eksempel 3
N-benzyl-N-metyl-N'-(3-metyltiazolin-2-yliden)-N"-fenyl-guanidin, smp. 114-115,5°, renset vedkolonnekromatografi på silisiumdioksyd under anvendelse av dietyleter som elueringsmiddel.
Eksempler 4- 6
Følgende tioureaforbindelser ble fremstilt ut fra det passende imin og isotiocyanat ved en fremgangsmåte som var analog den som er beskrevet i eksempel 1 (a): 3-(4-metylfenyl)-1-(3-metyltiazolin-2-yliden)-2-tiourea, smp. 195-198°.
3-(4-klorfenyl)-1-(3-metyltiazolin-2-yliden)-2-tiourea , smp. 215-217°.
3-(4-fluorfenyl)-1-(3-metyltiazolin-2-yliden)-2-tiourea, smp. 178-179°.
Omsetning av disse tioureaforbindelser med jodmetan ved en fremgangsmåte som er analog den som er beskrevet i eksempel 1 (b) ga følgende 2-metyl-2-tiopseudoureaforbindelser: 2-mety1-1-(4-metylfenyl)-3-(3-metyltiazolin-2-yliden)-2-tiopseudourea-hydrojodid, smp. 170-171°.
1-(4-klorfenyl)-2-metyl-3-(3-metyltiazolin-2-yliden-2-tiopseudourea-hydrojodid, smp. 154-155°.
1-(4-fluorfenyl)-2-metyl-3-(3-metyltiazolin-2-yliden)-2-tiopseudourea-hydrojodid, smp. 162-163°.
Omsetning av det passende 2-metyl-2-tiopseudourea og amin ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 1 (c), ga følgende karboksamidiner: Eksempel 4
N1 -(4-metylfenyl)-N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-4-mor fo-linkarboksamidin-hydrojodid, smp. 216-219° (isopropanol).
Eksempel 5
N<1->4-klorfenyl)-N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-1-pyrro-lidinkarboksamidin, smp. 121-122°.
Eksempel- 6
N1 -(4-klorfenyl)-N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-4-morfolin-karboksamidin , smp. 147-149° (petroleter, kp. 80-100°).
Eksempel 7
N-( 3- metyltiazolin- 2- yliden)- N'- fenyl- 4- tiamorfolinkarboks-amidin
1,36 ml tiamorfolin ble tilsatt til0,93 ml fenyl-isocyanid-diklorid i 30ml tetrahydrofuran ved 0°C, omrørt i 30
minutter og filtrert. Til filtratet ble en løsning av 155 g 2-imino-3-metyltiazolin i 30. ml tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen fikk henstå i 2 dager, ble filtrert og konsentrert.Triturering av resten og rekrystallisering ut fra isopropanol ga produktet, smp. 185-186°, av analytisk renhet.
Eksempler 8- 16
Følgende forbindelser ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som ble anvendt i eksempel 7: Eksempel 8
N,N-dietyl-N1 -(3-metyltiazolin-2-yliden)-N"-fenylguanidin, smp. 72-74°.
Eksempel 9
N-(3-etyltiazolin-2-yliden)-N'-feny1-4-morfolinkarboks-amidin, smp. 138-140°, renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd under anvendelse av 5% av (33% dimetylamin i etanol) i diklormetan som elueringsmiddel, deretter rekrystallisert ut fra isopropanol.
Eksempel 10
N-(3,4-dimetyltiazolin-2-yliden)-N<1->fenyl-4-morfolin-karboksamidin , smp. 88-90°, (petroleter, kp. 60-80°).
Eksempel 11
N-(3,5-dimetyltiazolin-2-yliden)-N<1->fenyl-l-pyrrolidin-karboksamidin, smp. 109-110° (petroleter, kp. 60-80°).
Eksempel 12
N- (3 , 5-di me tyl tiazolin-2-yliden ) -N ' - f eny lr-4-mor folin-karboksamidin, smp. 101-104°.
Eksempel 13
N<1->fenyl-N-(3,4,5-trimetyltiazolin-2-yliden)-4-morfolin-karboksamidin , smp. 129-130° (petroleter, kp. 60-80°).
Eksempel 14
N-(5-brom-3-metyltiazolin-2-yliden)-N<1->fenyl-4-morfolin-karboksamidin-hydroklorid, smp. 133-135° (etylacetat/metanol).
Eksempel 15
N-(3-metylbenzotiazolin-2-yliden)-N'-fenyl-l-pyrrolidin-karboksamidin, smp. 147-149°, (petroleter, kp. 60-80°).
Eksempel 16
N-(3-metylbenzotiazolin-2-yliden)-N'-fenyl-4-mor folin-karboksamidin-hydroklorid, smp. 209-210° (isopropanol/aceton).
Eksempel 17
N-( 3- metyloksazolin- 2- yliden)- N'- feny1- 4- morfolinkarboksamidin-hydrojodid
Morfolin (0,23 g,0,23 ml) ble tilsatt til en omrørt løs-ning av fenylisocyanid-diklorid (0,23 g, 0,18 ml) i 30 ml tetrahydrofuran, omrørt i 1 time og filtrert. Filtratet ble tilsatt til en blanding av 0,3 g av 2-imino-3-metyloksazolin-hydrojodid og trietylamin (0,53 g, 0,74 ml) i 30 ml tetrahydrofuran, omrørt i 2 dager og filtrert.Filtratet ble inn-dampet til tørrhet, inndampningsresten triturert med isopropanol og det resulterende faststoff rekrystallisert ut fra isopropanol og deretter metanol/dietyleter, slik at man fikk produktet, smp. 190-192°, som dets analytisk rene hydrojodid-salt.
Eksempel 18
N,N-dimetyl-N'-(3-metyltiazolin-2-yliden)-N"-fenylguan-idin-hydrojodid, smp. 185-188° (isopropanol) ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17.
Eksempel 19
N1 -(4-fluorfenyl)-N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-4-morfolin-karboksamidin, smp. 70-73°, renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd under anvendelse av 2% av (33% dimetylamin i etanol) i diklormetan som elueringsmiddel, ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel l(c).
Eksempler 20- 22
Følgende forbindelser ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 17: Eksempel 20
N1 -(2,6-diklorfenyl)-N-(3-metyltiazolin-2-yliden)-4-
morfolinkarboksamidin, smp. 131-132° (isopropanol).
Eksempel 21
N-(5-klor-3-metyltiazolin-2-yliden)-N1 -fenyl-4-morfolin-karboksamidin , smp. 86-88°..
Eksempel 22
N-(4-karboetoksy-3-metyltiazolin-2-yliden)-N<1->fenyl-4-morfolinkarboksamidin, smp. 109° (isopropanol).
Biologiske data
Aktivitet på glukosetoleranse hos fastende mus
For denne undersøkelse ble mus bragt til å faste i 24 timer før eksperimentet og deretter randomisert slik at hver behandlingsgruppe inneholdt 8 mus. Forbindelsene ble dosert oralt i 1 % vandig karboksymetylcellulose (10 ml/kg kroppsvekt), og 30 minutter senere ble glukose (1 g/kg) administrert ad subkutan vei. Blodprøver for glukoseanalyse ble tatt fra halen 60 minutter etter glukoseadministreringen.Resultatene er vist i nedenstående tabell.
Bemerk
Et standardsystem for indikering av signifikansen av resultater med hensyn til kontrollprøvene (dose = null mmol/kg) som mottok bare den 1% vandige karboksymetylcellulose-legemiddelbærer, er som følger:
xx P < 0,05
xxx P^0,01
xxxx P < 0,001
I følgende tabell representerer kolonne A dosen av forbindelse (mmol/kg kroppsvekt), og kolonne B representerer blod-glukosekonsentrasjonen (mmol/liter) 60 minutter etter subkutan glukosebehandling..

Claims (7)

1.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II ) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav:
hvor x representerer oksygen eller svovel;
1 2 R og R er like eller forskjellige og representerer hydrogen, halogen, C, ,-alkyl, fenyl, benzyl, C-, ,-cykloalkyl, karbo-halogen, J. — D fenyl, J — o2 C-^ _g-alkoksy eller^ -karboksy eller R • og R representerer de gjenværende ledd i en benzenring; R 3 representerer hydrogen, C-, ,-alkyl, fenyl eller benzyl; R representerer hydrogen eller C-^ ^-alkyl; R^ representerer^ -alkyl, fenyl eventuelt substituert med opp til 3 grupper utvalgt blant halogen,^ -alkyl ogC] __g~ alkoksy; eller benzyl eventuelt substituert med opp til 3 grupper utvalgt blant halogen, C-^ ^-alkyl og C^ _g-alkoksy; eller R^ og R^ representerer sammen de gjenværende ledd i en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt inneholder et oksygen-, svovel- eller ytterligere nitrogenatom og eventuelt er substituert med C-^ 6-alkyl; ogR^ representerer C^ _^ -alkyl, fenyl, eventuelt substituert med opp til 3 grupper utvalgt blant halogen, nitro-, amino- trifluormetyl,^ -alkyl ogC^ _g-alkoksy; eller benzyl som eventuelt er substituert med opp til 3 grupper utvalgt blant halogen,^ -alkyl og C-^_g-alkoksy, karakterisert ved at (a) enten en forbindelse av formel (IV) eller et salt derav:
12 3 6 hvor R , R , R og R er som definert med hensyn til formel 12 (II) ovenfor, og R representerer C-, ,-alkyl; omsettes med4 5 4 5 et amin av formel R R NH, hvor R og R er som definert med hensyn til formel (II ) ovenfor, og deretter, om ønskes, omdannes en fri base av formel (II) som således er oppnådd, til et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et salt av en forbindelse av formel (II ) omdannes til den frie base, eller (b) en forbindelse av formel (VII):
4 5 6 hvor R , R og R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, og omsettes med en iminoforbindelse (V):
12 3 hvor R , R , R og X er som definert med hensyn til formel (II) og deretter, om ønskes, omdannes en fri base av formel (II) som således er oppnådd, til et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et salt av en forbindelse av formel (II ) omdannes til den frie base.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at X representerer svovel.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R 3 representerer metyl, etyl, n-propyl eller fenyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R representerer fenyl som er substituert med halogen ellerC^ _^ -alkyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 4 5 1 til 4, karakterisert ved at R og R sammen representerer de gjenværende ledd i en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt inneholder oksygen-, svovel- eller ytterligere nitrogenatom og eventuelt er substituert med C-^^ -alkyl.
6.F remgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av den generelle formel (II) som .har den generelle formel(Ill):
hvor R 7 og R Q representerer hydrogen, C-^ ^-alkyl, halogen eller karbo-C^^ -alkoksy eller sammen danner de gjenværende ledd i en benzenring;
9 R representerer hydrogen eller C. ,-alkyl; R 10 representerer hydrogen eller c, ,-alkyl; R 11 representerer C-^ ^-alkyl, eventuelt substituert fenyl eller benzyl; eller R"*"0 ogR "^ danner sammen de gjenværende ledd i en pyrrolidin-, morfolin-, tiamorfolin- eller piperidinring, og 13 R representerer fenyl som eventuelt er substituert med halogen eller g-alkyl.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at R^ er C-^^ -alkyl, og R10 og R <11> danner sammen de gjenværende ledd i en pyrrolidin- eller morfolinring.
NO801131A 1979-04-20 1980-04-18 Fremgangsmaate for fremstilling av oksazolin- og tiazolin- derivater med hypoglykemisk aktivitet NO801131L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7913864 1979-04-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801131L true NO801131L (no) 1980-10-21

Family

ID=10504680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801131A NO801131L (no) 1979-04-20 1980-04-18 Fremgangsmaate for fremstilling av oksazolin- og tiazolin- derivater med hypoglykemisk aktivitet

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4409216A (no)
EP (1) EP0018107B1 (no)
JP (1) JPS55141474A (no)
AT (1) ATE2075T1 (no)
AU (1) AU5758880A (no)
DE (1) DE3061396D1 (no)
DK (1) DK167580A (no)
ES (2) ES8105306A1 (no)
FI (1) FI801253A (no)
GR (1) GR67301B (no)
IE (1) IE49697B1 (no)
IL (1) IL59803A0 (no)
NO (1) NO801131L (no)
ZA (1) ZA801970B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2075805B1 (es) * 1993-12-30 1996-10-16 Univ Murcia Procedimiento para la obtencion de iminooxazolinas n-n'-sustituidas.
DE102004008141A1 (de) * 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3023103A (en) * 1960-08-02 1962-02-27 Gen Aniline & Film Corp Antifoggants and stabilizers for photographic silver halide emulsions
DE2205744A1 (de) 1972-02-08 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
NZ183570A (en) * 1976-03-19 1979-06-08 Mcneilab Inc Heterocyclic guanidine derivatives, having anti-secretory and hypogliycaemic activity
CS225804B2 (cs) 1976-03-19 1984-02-13 Mcneilab Inc Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu
US4089965A (en) * 1976-03-26 1978-05-16 American Cyanamid Company Thiazolylphenylguanidines as antirhinovirus agents
CA1201119A (en) * 1978-09-18 1986-02-25 Mcneilab, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity

Also Published As

Publication number Publication date
ES490675A0 (es) 1981-05-16
EP0018107A1 (en) 1980-10-29
ES8200668A1 (es) 1981-11-16
JPS55141474A (en) 1980-11-05
ATE2075T1 (de) 1983-01-15
ES497560A0 (es) 1981-11-16
IL59803A0 (en) 1980-06-30
IE49697B1 (en) 1985-11-27
GR67301B (no) 1981-06-29
EP0018107B1 (en) 1982-12-22
IE800787L (en) 1980-10-20
DK167580A (da) 1980-10-21
DE3061396D1 (en) 1983-01-27
US4409216A (en) 1983-10-11
AU5758880A (en) 1980-10-23
ZA801970B (en) 1981-04-29
ES8105306A1 (es) 1981-05-16
FI801253A (fi) 1980-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4241060A (en) Nitroimidazoles and compositions thereof
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
US5969137A (en) Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
EP0251453B1 (en) Substituted amino-dihydrooxazoles, -thiazoles and -imidazoles, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4250173A (en) Heterocyclic compounds and pharmaceutical use
US3752810A (en) Substituted n aminoalkyl arylamino imidazolines-(2)
US3927011A (en) 2-Aminoalkyl-1-(pyridylcarbonylphenyl)imidazole compounds
NO801131L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av oksazolin- og tiazolin- derivater med hypoglykemisk aktivitet
US3998953A (en) 1,3,7-Trisubstitued xanthine peripheral vasodilators
US4333929A (en) Carboxamidine derivatives and hypoglycemical use
US3920691A (en) 5-(3-substituted amino-2-hydroxypropoxy)-1,3-disubstituted pyrazoles and method of preparation
US2899434A (en) Z-phenylamino-l
US4246260A (en) Substituted omicron-phenylenediamine derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
EP0018134B1 (en) Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4355004A (en) Benzimidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4478838A (en) 1-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-4-alkylaminocarbonylethyl piperazines
US4281004A (en) Phenylguanidine therapeutic agents
US3041331A (en) N-alkanoylbenzenesulfonyl
US3852339A (en) Aminoalkoxyphenylurea derivatives
US3884974A (en) 2-Ketoamidines
NO800697L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske forbindelser for anvendelse ved behandling av diabetes
US4327107A (en) Method useful in the treatment of sugar cataracts using 4-substituted-2-iminoimidazolidine compounds
US3758527A (en) Esters of 1-aminoalkyl-cycloalkanols
US3784545A (en) 1-(5-phenyl-4-oxo-2-oxazolin-2-yl)-4-cinnamoylpiperazines