NO800697L - Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske forbindelser for anvendelse ved behandling av diabetes - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske forbindelser for anvendelse ved behandling av diabetes

Info

Publication number
NO800697L
NO800697L NO80800697A NO800697A NO800697L NO 800697 L NO800697 L NO 800697L NO 80800697 A NO80800697 A NO 80800697A NO 800697 A NO800697 A NO 800697A NO 800697 L NO800697 L NO 800697L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
phenyl
ylidene
compound
Prior art date
Application number
NO80800697A
Other languages
English (en)
Inventor
Barrie Christian Char Cantello
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of NO800697L publication Critical patent/NO800697L/no

Links

Landscapes

  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en klasse nye heterocykliske forbindelser som er nyttige ved behandling av diabetes.
Forbindelsen av formel (I):
er blitt beskrevet som nyttig ved behandling av diabetes i belgisk patentskrift nr. 852.565 og i Diabetes, 2_7'856°9868 (1978).
Vi har nå funnet en klasse heterocykliske iminforbindelser som har hypoglykemisk aktivitet.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte hvorved det fremstilles en forbindelse av formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt kvaternært ammonium- eller syreaddisjonssalt derav:
hvor X representerer oksygen eller svovel;
n representerer null eller 1;
7
R representerer hydrogen eller C, ,-alkyl;
1 2
R og R er like eller forskjellige og representerer hydrogen, C-^ ^-alkyl, fenyl, benzyl eller^-cykloalkyl;
R"^ representerer hydrogen, C, ,-alkyl, fenyl eller benzyl;
R representerer hydrogen eller C-^ g-alkyl;
R"* representerer C-^_g-alkyl, fenyl, eventuelt substituert
med opp til 3 grupper utvalgt fra halogen, C-^ ^-alkyl og C-,_ f--alkoksy, eller benzyl eventuelt substituert med opp til 3
grupper utvalgt fra halogen, C-^g-alkyl og C-^ ^-alkoksy,
4 5
eller R og R^ sammen representerer de gjenværende ledd av en 5- eller 6-leddet ring som, eventuelt inneholder et oksygen-, svovel- eller ytterligere nitrogenatom og som eventuelt er substituert med C-^ ^-alkyl, karboksy eller^-alkoksy-karbonyl; og
R representerer fenyl, eventuelt substituert med opp til
3 grupper utvalgt fra halogen, C-^g-alkyl, C-^^-alkoksy, C^_g-alkanoyl, C-^ ^-alkanoyloksy, nitro, hydroksyl, amino, substituert amino, karboksy og^-alkoksykarbonyl.
Egnede kvaternære salter av forbindelse (II) inkluderer g-alkylhalogenider, di-C1 ^-alkylsulfater og benzylhalogenider.
Foretrukne kvaternære salter er C-^ ^-alkylhalogenidene; spesielt metylhalogenidet, f.eks. metyljodidsaltet.
Egnede syreaddisjonssalter av forbindelse (II) inkluderer uorganiske salter, f.eks. sulfatet, nitratet, fosfatet og boratet, hydrohalogenider, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet og hydrojodidet, og organiske syreaddisjonssalter, ■f.eks. acetat, oksalat, tartrat, maleat, citrat, suksinat, benzoat, askorbat, metansulfonat og p-toluensulfonat.
Foretrukne salter er hydrbhalogenidsalter.
Gruppen X i forbindelsene av formel (II) representerer fortrinnsvis svovel og n er fortrinnsvis null.
15 7 Eksempler på egnede C-^ ^-alkylgrupper som R -R og R
kan representere, inkluderer metyl, etyl, n- og iso-propyl og n-, sek-, iso- og tert.-butyl.
o 12
Eksempler på cykloalkylgrupper som R og R kan representere, inkluderer cyklopentyl og cykloheksyl.
Egnede-substituenter for fenyl- og benzylgruppene for R^
og fenylgruppen for R inkluderer orto-, meta- og para-metyl, metoksy, klor og brom.
Fortrinnsvis er n lik null.
12 7
passende representerer R , R og R hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl. Fortrinnsvis er både R 1 og R 2 hydrogen. Nåor n er 1, så o er .R<7>fortrinnsvis hydrogen.
<p>assende er R 3 metyl, etyl, n-propyl eller fenyl. For-delaktig representerer R^ hydrogen eller C^_g-alkyl, spesielt metyl eller etyl.
Passende er R 4hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl, og
R~* representerer metyl, etyl, n-propyl, fenyl eller benzyl.
4 5
Nar R og R lager en fullstendig ring, inkluderer slike ringer passende pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin og 4-(C-, ^-alkyl )piperazin , f.eks. 4-metylpiperazinringer.
Passende er R fenyl.
Én undergruppe av forbindelser som faller innen opp-finnelsens ramme omfatter forbindelser av formel (III) og farmasøytisk akseptable kvaternære og syreaddisjonssalter derav:
8 9
hvor R og R representerer hydrogen eller C-^ ^-alkyl;
R"1"0 representerer hydrogen eller C-, ,-alkyl;
R og R ' sammen representerer de gjenværende ledd i en 5- eller 6-leddet ring eventuelt inneholdende et oksygen- eller ytterligere nitrogenatom og som eventuelt er substituert med C-, ,-alkyl; og
14
R representerer hydrogen, C-^_g-alkyl eller halogen.Forbindelser av formel (II) inkluderer følgende: N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-N'-fenyl-l-pyrrolidin-karboksamidin;
N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-N<1->fenyl-l-piperidin-karboksamidin;
N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-N<1->fenyl-1-(4-metylpiperazin)karboksamidin;
N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-N<1->fenyl-4-morfolin-karboksamidin;
N'-(4-metylfenyl)-N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-1-pyrrolidin-karboksamidin;
N1 -(4-klorfenyl)-N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-1-pyrrolidin-karboksamidin;
N-(3-etyltiazolidin-2-yliden)-N<1->fenyl-l-pyrrolidin-karboksamidin;
N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-N'-fenyl-4-tiamorfolin-karboksamidin}
N1 -(4-klorfenyl)-N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-1-morfolin-karboksamidin;
N1 -(4-bromfenyl)-N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-4-morfolin-karboksamidin;
N'-(3,4-diklorfenyl)-N-(3-métyltiazolidin-2-yliden)-1-pyrrolidin-karboksamidin;
N,N-dietyl-N'-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-N"-fenyl-guanidin;
N'-(2,6-diklorfenyl)-N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-4-morfolin-karboksamidin;
N-(3-metyloksazolidin-2-yliden)-N'-fenyl-l-pyrrolidin-karboksamidin.
Forbindelser av formel (II) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (IV) eller et salt derav:
1 2 3 6 7 hvor R , R , R , R , R , n og X er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, og R 5 representerer C, ,-alkyl, med et 4 5 4 5 •
amin av formel R R NH, hvor R og R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, og deretter, om ønskes, omdannelse av en fri base av formel (II) som således er oppnådd, til et farmasøytisk akseptabelt salt, eller omdannelse av et salt av en forbindelse av formel (II) som således er oppnådd, til den frie base.
Reaksjonen utføres bekvemt i polart organisk løsnings-middel, og valget av dette er ikke kritisk for at reaksjonen skal være vellykket, forutsatt at det danner en homogen løsning av reagenset og' er i alt vesentlig inert overfor reagenset og produktet. Det har vist seg at lavere alkanoler, f.eks. isopropanol, er spesielt godt egnet.
Reaksjonen utføres generelt ved moderat temperatur, d.v.s. høyere enn romtemperatur, idet tilbakeløpstemperaturen for løs-
ningsmidlet velges for bekvemmelighets skyld.
Det tidsrom i hvilket reaksjonen tillates å skride frem er avhengig av de spesielle utgangsmaterialer som anvendes. Reaksjonens forløp kan følges ved konvensjonelle metoder, f.eks. tynnsjiktkromatografi, og avsluttes når en optimal mengde av produkt er til stede i reaksjonsblandingen. Imidlertid har vi generelt funnet at det er bekvemt å utsette reaksjonsblandingen for tilbakeløp natten over.
Mellomprodukter av den generelle formel (IV) er nye og representerer et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.
Eksempler på lavere alkylgrupper som R "<*>kan representere, inkluderer metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, men fortrinnsvis representerer R metyl.
Mellomproduktene av formel (IV) kan fremstilles via den vei som er vist på følgende skjema:
Således Iremstilles mellomprodukter (IV) ved alkylering av et tiourea (VI) under anvendelse av et alkyleringsmiddel R^.Z eller ( ^^SO^ hvor R1^ er som definert med hensyn til formel (IV) oj Z er en uttredende gruppe, f.eks. klorid, bromid eller jodid.<p>assende utføres reaksjonen i et polart organisk løsningsmiddel, og valget av dette er ikke kritisk, forutsatt at løsningsmi Het er i alt vesentlig inert overfor reagensene og produktet.Egnede løsningsmidler inkluderer lavere alka-noner og alkoioler. Reaksjonen utføres passende ved løsnings-midlets kokep inkt.
Tiourea vi) fremstilles på sin side ved omsetning av et iso-tiocyanat R^.NCS med en tilsvarende iminoforbindelse (V),
1 2 3 61
hvor R , R , i , R , R , n og X er som definert med hensyn til formel (II). Denne reaksjon utføres i et løsningsmiddel som f.eks. toluen benzen, dioksan,' tetrahydrofuran, metanol eller etanol. Reak jonen utføres ved ikke-ekstreme temperaturer, d.v.s. opp ti. og inklusive tilbakeløpstemperaturen for løs-ningsmidlet.
• Forbinde ser av formel (II) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VII): 4 5 6 hvor R , R o< R er som definert med hensyn til formel (II) 12 3 7 ovenfor; med ( n iminoforbindelse (V), hvor R , R , R , R , n X er som'defii ert med hensyn til formel (II) ovenfor, og deretter, om ønskelig, omdannelse av en fri base av formel (II) som således e: oppnådd, til et farmasøytisk akseptabelt salt, eller omdanne, se av et salt av en forbindelse av formel (II) som således e. oppnådd, til den frie base.
Reaksjom n utføres passende i et ikke-hydroksylisk løs-ningsmiddelsy: tem, f.eks. en eter, et klorert hydrokarbon eller en blanding d< rav.Egnede løsningsmiddelsystemer inkluderer blandinger av dietyleter og kloroform. Reaksjonen utføres passende ved ( mgivelsestemperatur. Det tidsrom i hvilket reaksjonen tillatt s å skride frem, kan bestemmés ved metoder som er beskrevet ovenfor. Imidlertid har vi funnet det bekvemt å la reaksjonsblandingen henstå natten over.
Mellomproduktene av formel (VII) kan fremstilles ved omsetning av et isocyanid-diklorid av formel: R 6 -N=CCl2 hvorR<6>
er som definert med hensyn til' formel (II) ovenfor; med et amin av formel R R NH hvor R og R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor. Reaksjonen utføres gjerne i eter-løsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran.Reak-sjonen utføres gjerne ved omgivelsestemperatur. Det tidsrom 1 hvilket reaksjonen tillates å skride frem, kan bestemmes ved metoder som beskrevet ovenfor. Imidlertid har vi funnet at en
2 timers reaksjonstid er tilstrekkelig.
De kvaternære ammoniumsalter av forbindelser av formel
(II) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsene av formel (II) med det tilsvarende kvaterniseringsmiddel, f.eks. (C^_g)-alkyl,eller benzylhalogenider, f.eks. metyljodid, etylbromid, propylbromid eller benzylklorid, eller svovelsyreestere, f.eks. di(C^_g-alkyl)sulfater, f.eks. dimetylsulfat eller dietylsulfat.
Kvaterniseringen kan utføres i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel, avhengig av om kvaterniseringsmidlet er eller ikke er i seg selv i stand til å tjene som løsningsmiddel, ved omgivelsestemperatur eller under avkjøling, og under atmosfære-trykk eller under trykk i en forseglet beholder. Organiske løsningsmidler som er inertehva angår reaksjonen og som er egnet for dette formål, er etere, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, hydrokarboner, f.eks. benzen eller heptan, ketoner, f.eks. aceton eller butanon, og c^_^-alkanoler, f.eks. etanol, propanol eller butanol. Den anioniske funksjon av det kvaternære salt kan lett utskiftes med en tradisjonell ionebytte-teknikk..
Hvis man vil ta forbindelsene (II) i anvendelse som medi-sinske midler for behandling av diabetes, presenteres de som farmasøytiske preparater i et utvalg av doseringsformer. Således kan et farmasøytisk preparat omfatte en forbindelse av formel (II) sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
Preparatene kan tillages for administrering ad hvilken
som helst vei, selv om oral administrering foretrekkes. preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulver, granulat,
pastiller.eller, flytende preparater, f.eks. orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner.
Tabletter og kapsler for.oral administrering kan være
i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle eksipienter, f.eks. bindemidler, f.eks. akasigummi, gelatin, .sorbitol, tragant, eller polyvinylpyrrolidon; fyllstoffer, f.eks. kalsi-umfosfat, sorbitol eller glycin; tabletterings-smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol, eller silisiumdioksyd; smuldremidler, f.eks. potetstivelse; eller akseptable fuktemidler, f.eks. natriumlaurylsulfat.Tablettene kan be-legges i henhold til metoder som er velkjente i normal farma-søytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form av f.eks. vann- eller oljesuspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet legemiddelbærer téx bruk.Slike' flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, alumihiumstearatgel eller hydrogenert spiselig fett, emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitanmono-oleat, eller akasigummi; ikke-vandige legemiddelbærere (som kan inkludere spiselige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere, f.eks. glycerol, propylen-glykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, f.eks. metyl-eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og om ønskes konvensjonelle smakssettende eller farvende midler. Forbindelsene kan også, om ønskes, innarbeides i en matvare, f.eks. i form av en kjeks.
Suppositorier vil inneholde konvensjonelle suppositorie-baser, f.eks. kakaosmør eller annet glycerid.
For parenteral administrering fremstilles flytende enhets-doseformer under anvendelse av forbindelsen og en steril legemiddelbærer, idet vann foretrekkes. Forbindelsen kan, avhengig av den legemiddelbærer og den konsentrasjon som anvendes, enten bli suspendert eller oppløst i legemiddelbæreren. ved fremstilling av.løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en passende glass-beholder .ellej: ampulle og forsegling. Det er en fordel om slike hjelpestoffer som et lokal-anestetisk konserveringsmiddel
og pufferingsmidler kan oppløses i legemiddelbæreren. For
å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling
i glassbeholderen og vannet blir fjernet under vakuum,<p>arenterale suspensjoner fremstilles på praktisk talt samme måte, med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren istedenfor å bli oppløst, og at steriliseringen ikke kan foregå ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile legemiddelbærer. Med fordel inkluderes et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i preparatet for å gjøre det lettere å fordele forbindelsen jevnt.
preparatene kan inneholde fra b,l til 99 vekt%, fortrinnsvis 10-60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av administreringsmetoden. Den dosering som anvendes for behandling av voksne vil naturligvis avhenge av doserespons-karakteristikaene til den spesielle aktive ingrediens, men vil normalt ligge i området0,5-150 mg/kg/dag.
Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ved fremstilling av en rekke forbindelser.
Eksempel 1
N- ( 3- metyltia:-' ;olidin- 2- yliden) - N ' - f enyl- l- pyrrolidin-karboksamidin - hydrojodid
a) 1-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)- 3- feny1- 2- tiourea
2,16 g natrium-metoksyd ble tilsatt til en blanding av
10,0 g 2-imino-3-metyltiazolidin-hydrojodid i 50 ml etanol og bragt til tilbakeløp, under røring. 5,4 g fenyl-isotiocyanat i 20 ml etanol ble tilsatt til blandingen i løpet av 5 minutter, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp, med omrøring, i 1 time og deretter avkjølt i is. Filtrering ga analytisk rent produkt, smp. 169-170°, som kan rekrystal-liseres ut fra isopropanol.
b) 2- metyl- 3-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)- 1- fenyl- 2-tiopseudourea- hydrojodid
En blanding av 2,30 g 1-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-3-fenyl-2-tiourea og 1,65 g jodmetan i 75 ml aceton ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter og inndampet til tørrhet i vakuum. Inndampningsresten ble triturert med aceton, for tynnet med eter og filtrert. Rekrystallisering av det resulterende faste stoff ut fra isopropanol ga produktet, smp. 158-159°.
c) N-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)- N'- fenyl- 1-pyrrolidin- karboksamidin- hydrojodid
En blanding av 4,0g 2-metyl-3-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-1-fenyl-2-tiopseudourea-hydrojodid og 1,2 g pyrrolidin i 40 ml isopropanol ble.oppvarmet under tilbakeløp i 22 timer, avkjølt og fortynnet med dietyleter. Det utfelte faststoff ble rekrystallisert ut fra metanol/dietyleter og ga produktet med analytisk renhet, smp. 157,5-159°.
Eksempel 2
N-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)- N'- fenyl- l- piperidin-karboksamidin
En blanding av 2,0 g 2-metyl-3-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-l-fenyl-2-tiopseudourea-hydrojodid og 1,0g piperidin i 20. mi tørr isopropanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 7 timer, avkjølt, inndampet til tørrhet, vandig natriumhydroksyd tilsatt til inndampningsresten, og det ble ekstrahert med dietyleter (2 ganger). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over MgSO^, filtrert og inndampet til tørrhet.Krystallisering av den resterende gummi fra petroleter, kp. 60-80°, ga det analytisk rene produkt,
smp. 122,5-123,5°.
Eksempel 3
N-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)- N'- fenyl- 1-( 4- metylpiperazin)- karboksamidin
Dette produkt, smp. 112,5-113,5° (ut fra petroleter, kp. 60-80°), ble fremstilt ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog den som er beskrevet i éksempel 2, med unntagelse av at det ble anvendt N-metylpiperazin istedenfor piperidin.
Eksempel 4
N-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)- N1- fenyl- 4- morfolin-karboksamidin
Dette produkt, smp. 143-145° etter rekrystallisasjon ut fra etylacetat/petroleter, ble oppnådd ved en fremgangsmåte som er analog den som er beskrevet i eksempel 2, med unntagelse av at morfolin ble anvendt istedenfor piperidin.
Eksempel 5
N'-( 4- metylfenyl)- N-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden\~ 1- pyrrolidin- karboksamidin- hydrojodid
Dette produkt, smp. 168-169° (MeOH-eter), ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog den som er beskrevet i eksempel 1 via 3-(4-metylfenyl)-1-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-2-tiourea, smp. 161,5-163°, og 2-metyl-1-(4-metyl-fenyl )-3-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-2-tiopseudourea-hydrojodid, smp. 161-163°.
Eksempel 6
N'-( 4- klorfenyl)- N-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden- l- pyrrolidin-karboksamidin
Dette produkt, smp. 120-121,5° (petroleter, kp. 60-80°) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 2 (reaksjonstid - 48 timer).Forløperne for denne syntese, 3-(4-klorfenyl)-1-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-2-tiourea, smp. 177,5-179°, og 2-metyl-l-(4-klorfenyl)-3-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-2-tiopseudourea-hydrojodid, smp. 124-127° (CH^OH-eter), ble fremstilt ved metoder som er analog dem som er beskrevet i henholdsvis eksemplene la) og lb).
Eksempel 7
N-( 3- etyltiazolidin- 2- yliden)- N'- fenyl- 1- pyrroiidin-karboksamidin
a) 1-( 3- etyltiazolidin- 2- yliden)- 3- fenyl- 2- tiourea
Smp. 138-140°, ble fremstilt ved en f remgangsmåte_analog
den som er beskrevet i" eksempel la).
b) ; 2- metyl- 3-( 3- etyltiazolidin- 2- yiiden)- l- fenyl- 2-tiopseudourea- hydrojodid
En blanding av 4,0 g 1-(3-etyltiazolidin-2-yliden)-3-fenyl-2-tiourea og 3,0 g metyljodid i 100 ml aceton ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter, avkjølt og inndampet til tørrhet.Restgummien ble krystallisert ut fra CH^OH-eter og ga det analytisk rene produkt, smp. 112-114°.
c) N-( 3- etyltiazolidin- 2- yliden)- N'- fenyl- l- pyrrolidin karboksamidin
Smp. 92,5-93,5° (petroleter, kp. 60-80°), ble.oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 2 (reaksjonstid - 21 timer).
Eksempel 8
N- ( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)- N'- fenyl- 4- tiomorfolin-karboksamidin
Produktet, smp. 158-160° etter rekrystallisering ut fra etylacetat/petroleter (kp. 60-80°) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 2, med unntagelse av at tiomorfolin ble anvendt istedenfor piperidin.
Eksempel 9
N'-( 4- klorfenyl)- N-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)- 4-mor folin- karboksamidin
Dette produkt, smp. 179-181° etter rekrystallisering ut fra etylacetat/petroleter (kp. 60-80°) ble oppnådd ved omsetning av 2-metyl-1-(4-klorfenyl)-3-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-2-tiopseudourea-hydrojodid med morfolin ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 10
N'-( 4- bromfenyl)- N-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)- 4-morfolin- karboksamidin
• a) 3-( 4- bromfenyl)- 1-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)- 2-tiourea
Smp. 179-181°, ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel la). b) 2- metyl- 1-( 4- bromfenyl)- 3-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)-2- tiopseudourea- hydrojodid.
Smp. 158-159°, ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel lb).
c) N'-( 4- bromfenyl)- N-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)- 4-morfolin- karboksamidin
Smp. 179-182° etter rekrystallisering ut fra etylen- acetat/petroLeter (kp. 40-60°) ble oppnådd ut fra 2-metyl-1-(4-bromfenyl)-3-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-2-tiopseudo-urea-hydrojodid og morfolin ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 11
N'-( 3, 4- diklorfenyl)- N-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)-1- pyrrolidin- karboksamidin
a) 3-( 3, 4- dixlorfenyl)- 1-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden-
2- tiourea
Smp. 14'5-149°, ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel la).
b) 2- metyl- 1-( 3, 4- diklorfenyl)- 3-( 3- metyltiazolidin- 2-yliden)- 2 - tiopseudourea- hydrojodid
Smp. 130-132, ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog
den som er beskrevet i eksempel lb).
c ) N ' t-( 3 , 4- d Lklorfenyl) - N- ( 3- metyltiazolidin- 2- yliden) -
1- pyrroli' iin- karboksamidin
Smp. 89-92°, etter rekrystallisering ut fra petroleter
(kp. 40-60°) ble oppnådd ut fra 2-metyl-l-(3,4-diklorfenyl)-3-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-2-tiopseudourea-hydrojodid ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 12
N-( 3- metyltiazolidin- 2- yliden)- N'- fenyl- l- pyrrolidin-karboksamidin- hydroklorid
1»5 g pyrrolidin i 10 ml tørr dietyleter ble tilsatt dråpevisjved 0°C, under røring til en løsning av 1,7 g fenyl-isocyanid-diklorid i tørr eter, blandingen omrørt i 2 timer og filtrert.T:i.l filtratet ble tilsatt en løsning av 2,3" g 2-imino-3-metyltiazolidin i 50ml kloroform, og blandingen fikk henstå natten over.Fortynnet natriumhydroksydløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet.Inndampnings-resten ble oppløst i dietyleter, og tørr hydrogenkloridgass ble ført gjennom løsningen. Det oppnådde faststoff ble rekrystallisert ut fra metanol/dietyleter, og man fikk produktet,
smp. 225-227°, med analytisk renhet.
Eksempler 13- 15
Ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 12 ble følgende karboksamidiner fremstilt under anvendelse av det passende imin, amin og isocyanid-diklorid.:Eksempel 13
N,N-dietyl-N1 -(3-metyltiazolidin-2-yliden)-N"-fenyl-guanidin i form av en olje, renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd under anvendelse av 5% av (33% dimetylamin i IMS) i CH^Cl.-, som elueringsmiddel.
Eksempel 14
N'-(2,6-diklorfenyl)-N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-4-morfolin-karboksamidin, smp. 145-147° (etanol).
Eksempel 15
N-(3-metyloksazolidin-2-yliden)-N<1->fenyl-l-pyrrolidin-karboksamidin i form av en olje, renset ved kromatografi under anvendelse av 1% av (33% dimetylamin i IMS) i Cr^C^ som elueringsmid< lei.
Eksempel 16
N- ( 3- metylti« izolidin- 2- yliden) - N ' - f enyl- 1- pyr roi idin-karboksamidiu- metjodid
En blanding av N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-N<1->fenyl-l-pyrrolidin--karboksamidin ( utviklet fra 0,7 g av dets hydrojodid) og 0,5 g jodmetan i 50 ml toluen fikk henstå ved romtemperatur i 2 dager. Filtrering ga det ønskede metjodidsalt med analytisk renhet, smp. 160-162°.
Eksempel 17
N- ( 3- metyltiazolidin- 2- ylid, en) - N ' - f enyl- l- pyrrolidin-karboksamidin- hydroklorid
26 g natriumhydroksyd i 115 ml vann ble tilsatt til en løsning av 208,2 g N-(3-metyltiazolidin-2-yliden)-N<1->fenyl-1-pyrrolidin-karboksamidin-hydrojodid i 550 ml vann, omrørt og ekstrahert med dietyleter (3 ganger). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Tørr hydrogenkloridgass ble boblet gjennom filtratet, og det oppnådde faststoff ble rekrystallisert ut fra isopropanol slik at man fikk produktet, smp. 227,5-228°.
Biologiske data
Aktivitet på glukosetoleranse hos fastende mus
For denne undersøkelse lot man mus faste i<*>24 timer før forsøket, og deretter ble de randomisert slik at hver behand-lingsgruppe inneholdt 8 mus.Forbindelsene ble dosert oralt i 1% vandig karboksymetylcellulose (lo ml/kg kroppsvekt), og 30 minutter senere ble glukose (lg/kg) administrert ad sub-kutan vei. Blodprøver med hensyn på glukose-analyse ble tatt fra halen 60minutter etter glukoseadministreringen.Resul-tatene er vist i nedenstående tabell.
N. B. Et standardsystem for indikering av signifikansen av resultater med hensyn til kontrollprøvene (dose = null mmol/kg) som mottok bare den 1% vandige, karboksymetylcellulose-legemiddelbærer, er som følger:

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt kvaternært ammonium- eller syreaddisjonssalt derav:
hvor X representerer oksygen eller svovel; n representerer null eller 1; R 7 representerer hydrogen eller C-, ,-alkyl; 12 '' t R og R er like eller forskjellige og representerer hydrogen, C-^ ^-alkyl, fenyl, benzyl eller C3 _6 -cykloalkyl; R3 representerer hydrogen,C^ _g--aikyl, fenyl eller benzyl; R4 representerer hydrogen eller C^ _^ -alkyl; R5 representerer C^_6~alkyl, fenyl, eventuelt substituert med opp til 3 grupper utvalgt fra halogen, C-^g-alkyl og C1 _g-alkoksy, eller benzyl eventuelt substituert med opp til 3 grupper utvalgt fra halogen, C-^ g-alkyl og C-^_g-alkoksy, eller R 4 og R 5 sammen representerer de gjenværende ledd av en 5-eller 6-leddet ring som eventuelt inneholder et oksygen-, svovel- eller ytterligere nitroger.atom og som eventuelt er substituert med C-^^ -alkyl, karboksy eller C-^g-alkoksy-karbonyl? og R <6> representerer fenyl, eventueJt substituert med opp til 3 grupper utvalgt fra halogen, C16 -alkyl, C1 _g-alkoksy, C^ _^ -alkanoyl, C-L _g-alkanoyloksy, nitro, hydroksyl, amino, substituert amino, karboksy og C-^ g-alkcksykarbonyl, karakteriser ved å omsette en forbindelse av formel (IV ) eller et salt derav:
2 3 6 7 hvor R,R,R,R,R,n og X er som definert for formel (II) ovenfor, og R"^ representerer C-, ,-alkyl, med et amin 4 5 4 5 av formel R R NH, hvor R og R er som definert med hensyn ti] formel (II) ovenfor, og deretter, om ønsket, omdannelse av en fri base av formel (II ) som således er oppnådd, til et farma-søytisk akseptabelt salt eller omdannelse av et salt av en forbindelse av formel (I I) som således er oppnådd, til den frie base.
2. 'Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved å omsette en forbindelse av formel (VII)
4 5 6 hvor R , R og R er som definert med hensyn til formel (I I) ovenfor; med en iminoforbindelse (v)
12 3 7 hvor R , R , R , R , n og X er som defxnert med hensyn til formel (II ) ovenfor, og deretter, om ønsket, omdannelse av en fri base av formel (II) som således er oppnådd, til et farmasøytisk akseptabelt salt, eller omdannelse av et salt av en forbindelse av formel (II ) som således er oppnådd, til den frie base.
NO80800697A 1979-05-05 1980-03-11 Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske forbindelser for anvendelse ved behandling av diabetes NO800697L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7915737 1979-05-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO800697L true NO800697L (no) 1980-11-17

Family

ID=10504985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO80800697A NO800697L (no) 1979-05-05 1980-03-11 Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske forbindelser for anvendelse ved behandling av diabetes

Country Status (2)

Country Link
GR (1) GR67991B (no)
NO (1) NO800697L (no)

Also Published As

Publication number Publication date
GR67991B (no) 1981-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4670456A (en) 4-Aminocarbonylaminomethyl-1-benzylpyrrolidin-2-ones as nootropic agents and as agents for treating cerebral insufficiency
US4159335A (en) Substituted anilino-2-thiazolines
RU2232757C2 (ru) Сульфонилоксазоламины в качестве терапевтически активных соединений
US3927011A (en) 2-Aminoalkyl-1-(pyridylcarbonylphenyl)imidazole compounds
US4282356A (en) Intermediates for heterocyclic imines having hypolipidaemic activity
US4831151A (en) Antimicrobial imidazolium derivatives
NO800697L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske forbindelser for anvendelse ved behandling av diabetes
US4281004A (en) Phenylguanidine therapeutic agents
US2899434A (en) Z-phenylamino-l
US3920691A (en) 5-(3-substituted amino-2-hydroxypropoxy)-1,3-disubstituted pyrazoles and method of preparation
US4333929A (en) Carboxamidine derivatives and hypoglycemical use
FI61484C (fi) Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan
CA1055044A (en) Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity
US4478838A (en) 1-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-4-alkylaminocarbonylethyl piperazines
US3041331A (en) N-alkanoylbenzenesulfonyl
US4060609A (en) Biphenylyl ethers and method of use
NO801131L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av oksazolin- og tiazolin- derivater med hypoglykemisk aktivitet
US4269837A (en) Hypoglycemic guanylamidines, compositions and use
US4355004A (en) Benzimidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0018134B1 (en) Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1123852A (en) Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof
US3954776A (en) 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols
EP0187639B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
US3728389A (en) Biologically active amidines and their preparation
US3794737A (en) P-(acetoaceta midoalkyl)benzenesulfonamide derivatives as hypoglycermicagents