NO800899L - Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepinderivater

Info

Publication number
NO800899L
NO800899L NO800899A NO800899A NO800899L NO 800899 L NO800899 L NO 800899L NO 800899 A NO800899 A NO 800899A NO 800899 A NO800899 A NO 800899A NO 800899 L NO800899 L NO 800899L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
general formula
halogen
trifluoromethyl
acid
Prior art date
Application number
NO800899A
Other languages
English (en)
Inventor
George Francis Field
William J Zally
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO800899L publication Critical patent/NO800899L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/14—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstilling av imidazobenzodiazepiner med den generelle formel
hvori X og Y betyr hydrogen, halogen eller trifluormetyl,
og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav.
Betegnelsen "halo" eller "halogen" som anvendes i foreliggende oppfinnelse betyr fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen "lavere alkyl" betyr rettlinjede eller forgren-ede mettede hydrokarbonrester med maksimalt 7, fortrinnsvis maksimalt 4 kårbonatomer.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" betyr salter med uorganiske og organiske farmasøytisk fordragelige syrer så som saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l. • Slike salter kan også lett fremstilles av enhver fagmann etter i og for seg kjente metoder.
Foretrukket er fremstillingen av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin og maleinsyresaltet derav.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsen med den generelle for mel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori X og Y har ovennevnte betydning,
med et lavere alkylamin eller et hydrazin, eller hydroly-serer surt eller basisk og om ønsket overfører en således erholdt forbindelse i et farmasøytisk aksepterbart syre-addis jonssalt.
Omvandlingen av forbindelser med formel II i forbindelser med den generelle formel I samt fremstillingen av utgangs-stoffene med formel II forklares ved det følgende formel-skjerna hvori symbolene X og Y har forannevnte betydning.
III- — »IV
Forbindelsene med formel III kan fremstilles etter en metode som Gassmann et al. har beskrevet i Chemical Communications,-. 1973, s. 488. Fremstillingen av desfluorforbindelsene med formel III beskrives av Gall et al. i J. Med. Chem., 19, 1057 (1976) ..
En forbindelse med formel III kan omsettes med en Lewis-syre så som saltsyre, sinkklorid eller aluminiumklorid og acetonitril. Egnede løsningsmidler for en slik reaksjon er inerte organiske løsningsmidler, så som tetrahydrofuran, metylenklorid, benzen, toluen eller overskudd av acetonitril. Reaksjonstemperaturen kan varieres fra ca. romtemperatur til ca. 150°C hvorunder det valgte løsningsmiddels koketemperatur foretrekkes.
IV >V
Forbindelser med formel IV kan deretter omsettes med halogen-malonaldehyd, så som brommalonaldehyd i et inert organisk løsningsmiddel så som en C^til C^aikohol, f.eks. etanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Reaksjonen kan ut-føres i et temperaturområde fra ca. romtemperatur til det valgte løsningsmiddels koketemperatur, idet kdketempefaturen er foretrukket. Det kan også tilsettes puffersubstanser så som trietylammoniumacetat.
V >VI
Forbindelser med formel V kan omsettes med et metallhydrid-reduksjonsmiddel så som litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid i et løsningsmiddel så som i en C^til C^alkohol, f.eks. etanol eller i en lavtkokende eter så som dioksan. Reaksjonen kan utføres ved temperturer fra ca. 0° til 80°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
VI »VII
Forbindelser med formel VI kan deretter halogeneres- med en reagens så som tionylklorid, fosforoksyklorid eller fosfor-triklorid i et halogenert hydrokarbon så som kloroform eller metylenklorid eller i et annet inert organisk løsningsmiddel så som benzen eller toluen. Reaksjonen kan utføres i et temperaturområdet fra ca. 0° til ca. 100°C, fortrinnsvis i et område fra 50-60°C.
VII >VIII
En forbindelse med formel VII kan deretter nøytraliseres med en base så som et alkoksyd, f.eks. natrium- eller kaliummetoksyd, kalium-t-butoksyd, eller et alkalimetallkarbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat. Deretter tilsetter man et alkalimetallf tal.imid, så som kaliumf talimid. Reaks jonstemp-eraturen kan varieres fra ca. 0° til 100°C, men romtemperatur foretrekkes.
VIII >II
En forbindelse med formel VIII kan omsettes med kromtrioksyd eller kromsyre i en eddiksyre/vann-blanding, idet man kan arbeide i et temperaturområde fra ca. 0° til 120°C Fortrinnsvis arbeider man ved koketemperaturen for den anvendte løsningsmiddelblanding, f.eks. 80-90°C.
II >I
En forbindelse med formel II kan deretter omsettes med en vandig løsning av et lavere alkylamin, f.eks. med metylamin. Som løsningsmiddel kan man anvende en C, til alkohol, fortrinnsvis etanol. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur. Sluttproduktet kan deretter.isoleres ved kjente filtreringsmetoder.
En ytterligere fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med den generelle formel I, erkarakterisert vedat man omsetter forbindelsene med formel II med hydrazin i et inert løsningsmiddel så som etanol, en blanding av etanol og kloroform, tetrahydrofuran eller vandig etanol. Reak-sjonstemperturen kan varieres innenfor et område fra ca. romtemperatur til 100°C, idet man fortrinnsvis arbeider ved koketemperaturen for det valgte løsningsmiddel. Det dannede produkt kan rystes ut med fortynnet mineralsyre og deretter, i i
erholdes ved nøytralisering av den sure løsning.
En tredje metode til å oppnå forbindelse med formel I be-står i sur eller basisk hydrolyse av forbindelsen II. For
en sur hydrolyse kan man anvende f.eks. en 30 % løsning av en mineralsyre så som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre eller fosforsyre. Fortrinnsvis arbeider man ved koketemperatur eller litt. lavere. For en basisk hydrolyse kan alkali-' metallhydroksyder så som kalium- eller natriumhydroksyd anvendes. Inerte organiske løsningsmiddel som ovenfor nevnt kan tilsettes som løsningsformidlere. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved koketemperaturen for det valgte løsnings-middel .eller litt lavere.
De følgende eksempler skal belyse foreliggende oppfinnelse uten på noen måte å begrense den. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius.
I EKSEMPEL 1
2,5 1 2-propanol blandes under røring med 500 g (2 mol) 2-amino-5-klor-2 '-f luorbenzof eno.n. Man rører blandingen inntil mesteparten av utgangsmaterialet har løst seg, oppvarmer, tii ca. 60°C og tilsetter 25 g (0,66 mol) natriumborhydrid. Satsen oppvarmes under røring 1 time under til-bakeløp. Deretter lar man avkjøle langsomt og tilsetter 50 ml iseddik, hvorved et bunnfall dannes. Denne blandingen fortynnes porsjonsvis med 6 1 vann, hvorved fellingen oppløses etter den første tilsetningen. Tilsetningen fortsettes inntil løsningen blir uklar. Deretter skrapes, inokuleres og røres inntil en kornaktig felling dannes.. Så tilsetter man resten av vannet porsjonsvis, hvorunder, man stadig venter til den andre felling har koagulert.
Etter den siste tilsetningen rører man ytterligere 1,5 timer, filtrerer produktet fra og vasker det med vann og deretter med 500 ml heksan. Man lar tørke natten over i luft og får således 600-750 g rått 2-amino-5-klor-a-(2-fluorfenyl)ben-zylalkohol som direkte viderebehandles. En prøve omkrystalliseres fra vandig metanol og gir rent materiale med smeltepunkt 94-98°'.
EKSEMPEL 2
2,5 1 6N saltsyre oppvarmes til 50-7 5° og blandes under røring med 300-340 g rå 2-amino-5-klor-a-(2-fluorfenyl)-benzylalkohol. Derunder kan en mørk olje oppstå. Under fortsatt oppvarming og røring tilsetter man deretter 400-425 g sinkstøv over et tidsrom på 15-20 min. og rører i en time under tilbakeløp. Deretter avkjøler man i et isbad under røring til ca. 5-10° hvorved det dannes et kornete, gult presipitat. Dette presipitatet frafiltreres og fordeles mellom 1,5 1 eter og 500 ml vann, hvorunder spor av sink ikke forstyrrer. Denne blandingen gjøres basisk med 300 ml konsentrert ammoniakk hvorved et hvitt presipitat utfelles fra den vandige fasen som igjen løser seg. Den vandige fasen skilles fra, eterfasen vaskes med 500 ml vann., tørkes over kaliumkarbonat og inndampes i våkum.
Den derved erholdte oransje oljen opptas i 250 ml toluen og inndampes igjen. Deretter løser man resten i 400-500 ml eter og leder hydrogenklorid gjennom denne løsningen, først ved romtemperatur og så under kjøling i et isbad. Etter metning med hydrogenklorid lar man blandingen stå i ét isbad. 1 time og frafiltrerer det dannede presipitat. Ved omkrystallisering av en prøve fra acetonitril får man 4-klor-2-(2-fluorbenzyl)anilin med smp. 175-181°.
EKSEMPEL 3
En blanding av 500 g (3,045 mol) malonaldehyd-bis-(dimetyl-acetal), 550 ml vann og 22 ml konsentrert saltsyre røres 15 min. inntil det oppstår en klar løsning. Derpå tilsetter mari over 20 min. 160 ml (3,11 mol) brom idet man gjennom kjøling med et isbad holder reaksjonstemperaturen.mellom 20 og 30°. Etter ferdig tilsetning rører man ytterligere
1 time ved romtemperatur og inndamper så i våkum til ca.
700 ml, hvorunder badtemperaturen er ca. 50-60°. Man lar dette stå natten over i kjøleskap, filtrerer fellingen fra og vasker den porsjonsvis med 250 ml kald 50%<1>ig metanol. Brommalonaldehydet tørkes i en vakumovn hvorunder temperaturen ikke bør overstige 60°.
EKSEMPEL 4
Gjennom en suspensjon av 13,65 g (50 mmol) 4-klor-2-(2-fluorbenzyl)anilin i 200 ml acetonitril ledes hydrogenklorid under røring, hvorved temperaturen stiger til ca. 3 8°. Deretter oppvarmes til koking hvorunder hydrogen-kloridstrømmeri fortsatt opprettholdes. Etter 1 time inndampes blandingen i våkum, hvorved et blekt halvveis fast presipitat oppstår. Dette fordeles mellom 100 ml metylenklorid og ca. 30 ml 3N natronlut. Den vandige fasen rystes ut med 100 ml metylenklorid og de sammenslåtte organiske faser vaskes med 50 ml halvmettet koksaltiøsning, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes i våkum. Den derved erholdte lysegule olje krystalliseres fra heksan som.inneholder litt metylenklorid og gir 4-klor-2-(2-fluorbenzyl)-N-(l-aminoetyliden)anilin med smp. 115-119°.
EKSEMPEL 5
En omrørt suspensjon av 98,7 g (0,357 mol) 4-klor-2-(2-fluor-benzyl) -N-(1-aminoetyliden)anilin i 500 ml 2-propanol blandes med 55 g (0,364 mol) brommalonaldehyd, 250 ml 2-propanol,
25 ml iseddik og 59 ml trietylamin.Blandingen røres 1 time under tilbakeløp hvorved en orange løsning oppstår. Man avkjøler natten over og inndamper i våkum, hvorved man får en orange rest. Resten tas opp i 2 1 isvann og 100 ml eter som inneholder podingskrystaller. Denne blandingen røres i ca. 2 timer inntil produktet er blitt fast og storparten av eter er fordampet. 2-[metyl-1-[4-klor-2-(2-fluorbenzyl)-fenyl]-lH-imidazol-5-karboksaldehyd frafiltreres og vaskes med vann og heksan. En prøve omkrystalliseres fra heksan
og gir rent materiale med smp. 88-90°
EKSEMPEL 6
En suspensjon av 140 g rått 2-metyl-l-[4-klor-2-(2-fluorben-zyl )-fenyl]-lH-imidazol-5-karboksaldehyd avkjølt til 10° blandes over et tidsrom på 10 min. porsjonsvis med 27,6 g (0,73 mol) natriumborhydrid hvorved temperaturen stiger til ca. 15°. Etter røring ved romtemperatur i 1 time nøytrali-seres blandingen med iseddik, inndampes i våkum og fortynnes under røring og kjøling med vann. Etter røring natten over filtreres fra, vaskes med vann og tørkes. Man får 2-metyl-1-[4-klor-2-(2-fluorbenzyl)fenyl]-lH-imidazol-5-metanol med smp. 152-155°.
EKSEMPEL 7
En løsning av 100 g (0,303 mol) 2-metyl-l-[4-klor-2-(2-fluor-benzyl) f enyl] -lH-imidazol-5-metanol i 1 1 kloroform avkjølt
til 10°C blandes under røring over 15 min. med 43,2 g (0,363 mol) tionylklorid. Under tilsetningen holdes reaksjonsblandingens temperatur mellom 10° og 20° ved kjøling i et is/vann-bad. Deretter rører man videre 2 timer ved romtemperatur.
Løsningen inndampes i våkum, hvorved man får en gul rest. Man tar den opp i 400 ml metylenklorid, filtrerer, tilsetter 400 ml eter og filtrerer den dannede feiling fra. Etter tørking i våkum får man 5-(klormetyl)-2-metyl-l-[4-klor-2-
( 2-f luorbenzyl) f enyl]-lH-imidazol med smp. 169-172° (spalt-' ning).
EKSEMPEL 8
En suspensjon av 89,4 g (0,232 mol) 5-(klormetyl)-2-metyl-l-[4-klor-2-(2-fluorbenzyl)fenyl]-lH-imidazol i 900 ml tetrahydrofuran avkjølt til 10°C blandes med 26,2 g (0,232 mol) kalium-t-butoksyd. Reaksjonsblandingens temperatur holdes
•derunder ved kjøling med et isbad på 20°. Deretter tilsetter man 51,5 g (0,278 mol) kaliumftalimid og rører i 2 timer under tilbakeløp. Man lar dette avkjøles til romtemperatur, heller over i 1,2 1 isvann og ryster tre ganger med 600 ml metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes
over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Den resterende olje krystalliseres fra 180 ml eter, hvorved man får 2-metyl-1-[4-klor-2-(2-fluorbenzyl)fenyl]-5-ftalimidometyl-lH-imida-zol med smp. 152-156°.
EKSEMPEL 9.
En løsning av 53,1 g (0,116 mol) 2-metyl-l-[4-klor-2-(2-fluorbenzyl)fenyl]-5-ftalimidometyl-lH-imidazol i 600 ml iseddik blandes under røring med en kromsyreløsning (frem-stilt av 69,3 g (0,693 mol) kromtrioksyd, 200 ml vann og 61,2 ml konsentrert svovelsyre). Deretter oppvarmer man under røring 4 timer på dampbadet. Etter avkjøling des-trueres overskuddet kromsyre ved langsom tilsetning av 3-00 ml 2-propanol, hvorunder temperaturen ikke bør over-skride 25°. Man nøytraliserer under kjøling 3 1 6N natronlut og ekstraherer 6 ganger med 600 ml métylenklorid. De samlede organiske faser vaskes 2 ganger med 7 50 ml vann og med 7 50 ml halvmettet koksaltløsning, tørkes over nagnesium-■ sulfat og inndampes i våkum. Resten krystalliseres fra eter og gir 2-metyl-l-[4-klor-2-(2-fluorbenzoyl)fenyl]-5-ftalimidometyl-lH-imidazol med smp. 192-196°. Fra eddik-ester får man en analytisk prøve med smp. 196-199°.
EKSEMPEL 10
Enomrørt løsning av 2-metyl-l-[4-klor-2-(2-fluorbenzoyl)fen-.
yl]-5-ftalimidometyl-lH-imidazol i 175 ml etanol blandes med 55,2 ml av en 40%'ig vandig metylaminløsning. Blandingen røres natten over ved romtemperatur, inndampes i våkum og resten behandles med 350 ml e'ddikester. Det faste stoff filtreres fra, løsningen inndampes i våkum og den der- . ved erholdte rest behandles igjen en gang på samme måte. Filtratet inndampes i våkum og gir en olje som man løser i 7 5 ml varm metanol. Til dette setter man en løsning av
9,8 g (84,5 mmol) maleinsyre. i 10 ml varm etanol, fortynner løsningen med 175 ml eter og avkjøler i et isbad. Derved får man maleinsyresaltet av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazol[1,5-a][1,4]-benzodiazepin med smp. 110-115°. Ved omkrystallisering fra etanol/eter får man rent produkt med smp. 114-117°.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av imidazobenzodiazepin er med den generelle formel
hvori X og Y betyr hydrogen, halogen eller trifluormetyl og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
L.hvori X og Y har ovennevnte betydning, med et lavere alkylamin eller et hydrazin, eller hydrolyser-er surt eller basisk, og om ønsket overfører en således erholdt forbindelse i et farmasøytisk aksepterbart syreaddi sjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel II med et lavere alkylamin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man anvender en vandig metylamihløsning.
4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-3, karakterisert ved at man som utgangsmateriale anvender 2-metyl-l-[4-klor-2-(2-fluorbenzoyl)fenyl]-5-ftalimido-metyl-lH-imidazol.
5. En forbindelse med den generelle formel
karakterisert ved at X og Y er hydrogen, halogen eller trifluormetyl.
6. Forbindelse med den generelle formel
karakterisert ved at X og Y betyr hydrogen> halogen eller trifluormetyl. En forbindelse med den generelle formel
karakterisert ved at X og Y betyr hydrogen, halogen eller trifluormetyl. En forbindelse med den generelle formel karakterisert ved atXogY betyr hydrogen, halogen eller trifluormetyl. En forbindelse med den generelle formel
karakterisert ved at X og Y betyr hydrogen, halogen eller trifluormetyl. En forbindelse med den generelle formel karakterisert ved at X og Y betyr hydrogen, halogen eller trifluormetyl.
11. Forbindelse ifølge ett av kravene 5-10, karakterisert ved at X betyr klor og Y betyr fluor.
NO800899A 1979-03-29 1980-03-27 Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepinderivater NO800899L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/025,219 US4194049A (en) 1979-03-29 1979-03-29 2-[[2-Methyl-1-[2-benzoyl(or benzyl)phenyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-diones
US8690979A 1979-10-22 1979-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO800899L true NO800899L (no) 1980-09-30

Family

ID=26699457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800899A NO800899L (no) 1979-03-29 1980-03-27 Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepinderivater

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4194049A (no)
EP (1) EP0017181A1 (no)
JP (1) JPS55147285A (no)
KR (1) KR830001967B1 (no)
CA (1) CA1126269A (no)
DK (1) DK135380A (no)
ES (1) ES490022A0 (no)
FI (1) FI800943A (no)
GR (1) GR67758B (no)
NO (1) NO800899L (no)
PT (1) PT71031B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4250095A (en) * 1979-07-25 1981-02-10 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazobenzodiazepines
FR2617478B1 (fr) * 1987-07-01 1990-01-05 Esteve Labor Dr Nouveaux derives d'aryl-heteroaryl cetones, leur procede de preparation ainsi que leur application a titre de medicament
ES2004809A6 (es) * 1987-07-29 1989-02-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-(fenilmetil)fenil)piperazinas
US5565577A (en) * 1992-09-23 1996-10-15 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole
IN184976B (no) * 1996-06-13 2000-10-14 Ranbaxy Lab Ltd
CA2206219A1 (en) * 1996-06-13 1997-12-13 Ranbaxy Laboratories Limited A novel process for the manufacture of 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo [1,5a] [1,4] benzodiazepine (midazolam)
ZA974769B (en) * 1996-10-09 1997-12-30 Ranbaxy Lab Ltd A novel process for the manufacture of 8-chloro-6-(2-flourophenyl)-1-methyl-4H-imidazo (1,5A) (1,4) benzodiazepine (midazolam).
CN115894192A (zh) * 2022-12-05 2023-04-04 苏州诚和医药化学有限公司 一种2-溴丙二醛的合成方法、应用及2-溴丙二醛

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1055490A (en) * 1974-06-19 1979-05-29 Upjohn Company (The) Process for preparing triazolobenzodiazepines
US3941803A (en) * 1975-03-28 1976-03-02 The Upjohn Company 2-(Imidazol-1-yl)benzophenones
US4169150A (en) * 1975-11-12 1979-09-25 Teijin Limited Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4005099A (en) * 1975-11-21 1977-01-25 The Upjohn Company 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-aryl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
KR830001967B1 (ko) 1983-09-29
ES8104291A1 (es) 1981-04-16
CA1126269A (en) 1982-06-22
PT71031A (en) 1980-04-01
GR67758B (no) 1981-09-22
PT71031B (en) 1981-06-25
US4194049A (en) 1980-03-18
DK135380A (da) 1980-09-30
ES490022A0 (es) 1981-04-16
EP0017181A1 (de) 1980-10-15
KR830001936A (ko) 1983-05-19
FI800943A (fi) 1980-09-30
JPS55147285A (en) 1980-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2562216C (en) Process for producing a trifluoro-3-buten-2-one compound
NO156328B (no) Konstruksjon med keramisk overflatebelegg samt fremgangsmaate til fremstilling av samme.
NO800899L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepinderivater
US4118386A (en) Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
RU2014333C1 (ru) Производные 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты, способ получения производных сложных алкиловых эфиров 4-оксо-3н-фталазин-1-уксусной кислоты
US4469633A (en) N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines
KR100249594B1 (ko) 5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)피리미딘-2(3h)-티온화합물, 및 2,2&#39;-디티오비스(5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)-피리미딘) 및 2-클로로설포닐-5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)피리미딘 화합물의 제조에 있어서의 이의 용도
CA1128937A (en) Intermediates in the production of 2-benzazepines
US4318854A (en) Intermediates in the production of 2-benzazepines
RU2117007C1 (ru) Способ получения 2-замещенных 4,6-диалкоксипиримидинов,2-n-бутиламино-4,6-диметоксипиримидин и способ получения галогенпроизводных пиримидина
JP2524491B2 (ja) 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法
NO121951B (no)
US5461153A (en) 2-alkoxy-4-hydrazinopyrimidine compounds
US4281142A (en) Imidazolecarboxaldehydes
Wang et al. A novel method for the synthesis of pyrazolo [5, 1-b] thiazole
US4388239A (en) Production of 1-halophenyl and 1-phenyl-3,4-dihydro-5H-2-benzazepine-5-ones
SU419034A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА1Изобретение относитс к способу получени новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти нрименение в фармацевтической промышленности.Предлагаетс основанный на известной реакции алкилировани хиназолннов способ получени производных хиназолина общей формулы ICnH,n--R.Примером галоида в формуле I могут служить атомы хлора, брома, фтора и йода; Ci—С4-алкилов — метил, этил, н-пропил, изо- пропил, н-бутил, изобутил и т/?ет-бутил; 5 Ci—С4-алкоксильных групп — метокси-, эток- СИ-, н-пропокси-, изопронокси-, н-бутокси-, изо- бутокси- и грег-бутоксигруппы; Сз—Се-цикло- алкилов — циклопропил, циклобутил, цикло- пентил, циклогексил, метилциклопропил, ди- 10 метилциклопронил и т. п. группы. Когда СпН2п группа — алкилен с 1—3 атомами углерода, она может быть представлена такими группами, как метиленова , этиленова , 1-метилэти- ленова , 2-метилэтиленова и триметиленова .где D — группаСпособ получени соединений формулы 1 заключаетс в том, что 1-незамеш,енное производное хиназолина общей формулы П15Нг; , :- ;-О &#34;^ О .&#34;^ -&#39;.RI, R2 и Rs каждый — водород, галоид, нит- рогруппа, Ci—С4-алкил, Ci—Сгалкоксил, С\—С4-алкилтиогруП&#39;Па, Ci—С^алкилсульфо- группа, Ci—С4-алкилсульфинильна группа, грифторметил;R4 — Сз—Сб-циклоалг-&#39;ил;W — кислород или сера;п — О или целое число от 1 до 3.2025где RI, Ra, D и W имеют вышеуказанные зна- 30 чени .
US4394311A (en) Production of 2-benzazepines
US4379090A (en) Process for the preparation of 1-(phenyl and halophenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimethylamino)methylene]5H-2-benzazepin-5-one-2-oxides
US4402876A (en) Production of 2-benzazepines
NO115019B (no)
Eldin 2-Amino-1, 1, 3-tricyanopropene in heterocyclic synthesis: novel synthesis of thiopyran pyridinethiones and nicotinonitrile derivatives
SU276829A1 (no)
SU662014A3 (ru) Способ получени производных триазолобензтиазола
US4267325A (en) Bleaching agents