NO800475L - Befruktningshindrende middel for bruk i forbindelse med en intrauterin anordning - Google Patents

Description

Mange former og konfigurasjoner på intrauterine anordning som skal hindre befruktning hos kvinner er blitt benyttet. Slike anordninger har hatt en rekke former, såsom "T"-anordninger vist i US patent nr. 3.533.406, bøylen som er vist i patent nr. 3.200.815, en "Y"-konfigurasjon, som vanligvis benevnes "Ypsilon"-konfigurasjonen, en ring eller modifisert ring såsom Ota-ringen, og mange modifikasjoner av denne, som omfatter flate, løv-lignende deler mellom de forskjellige segmenter i den intrauterine anordning. Slike intrauterine anordninger som ikke er tilført medisinske preparater hindrer befruktning ved sitt nærvær i livmoren.

Videre har andre intrauterine anordning (IUA)

vært tilført et medisinsk preparat med kontrollert utløsning for på denne måte å øke den anti-konseptive virkning. Slike medisin-tilsatte IUA har vanligvis benyttet kopper eller progesteron som kontraseptive eller anti-fertilitetsmidler.

Det er imidlertid påvist at intrauterine anordninger som ut-løser kopper, og likeledes intrauterine anordninger som ikke er tilsatt medisinske preparater førte til smerte og kramper hos bæreren, og likeledes metrorrhagia og menorrhagia. Følge-lig fortsetter sterk blødning fra livmoren, med eller uten smerte, å være viktigste årsak for at denne type intrauterin anordning fjernes. Intrauterine'anordninger som utløser progesteron, har vesentlig mindre blødning enn adre anordninger, men de synes å være forbundet med en alvorlig komplikasjon som synes å være frembragt av progesteron-utløsning. Denne komplikasjon er ektopisk svangerskap.

Ikke desto mindre fortsetter den generelle hen-siktsmessighet og sikkerhet hos intrauterine anordninger å

gi håp om at IUA en dag vil gi en ideell metode for verdens-omfattende befolkningskontroll, siden det statistisk er påvist at intrauterine anordninger kan gi effektiv befrukt-ningshindring i et området på 98-99% effektivitet, de krever ikke bevisst innsats, er mindre utsatt for menneskelige feil enn noen annen type befruktningshindrende middel, deres anti-fertilitetsvirkning er fullstendig reverserbar, de har mini-male, om noen systemiske virkninger og deres virkninger er

Viktig informasjon

Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.

Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.

Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.

Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.

i hovedtrekkene begrenset til livmoren. Man antar imidlertid at en enda større anti-fertilitetsvirkning kan tilveiebringes ved å benytte andre anti-konsepsjonsmidler sammen med en IUA, hvor disse midler ikke har de alvorlige sidevirkninger som er nevnt ovenfor.

Følgelig har det vært et behov for forbedrede intrauterine anordninger med tilsatte medisinske preparater som gir en større anti-fertilitetsvirkning og hvor side-virkningene med smerte, metrorrhagia og/eller menorrhagia reduseres, eller elimineres, og som ikke er forbundet med andre alvorlige sidevirkninger såsom ektopisk svangerskap.

Mens betennelsesreaksjonen i endometrium overfor intrauterine anordninger har vært kjent, har man oppdaget at den kroniske reaksjon i endometrium overfor lang tids eksponering overfor intrauterine anordninger er mer en reaksjon av humoraltypen (forbundet med øket vaskulær permeabilitet med ødem og interstisial blødning) enn den immunologiske eller cellulære reaksjonstypen (forbundet med infiltrering av immun komplekser eller leukocytter, såsom plasmaceller eller neutrofiler). Man har imidlertid påvist at det er defekter i små endometriale kar som antyder skade forårsaket av mekanisk forskyvning av livmorvevet. Defektene mangler vanligvis hemostatiske plugger av plater og/eller fibrin. Videre er det bevis for at fibrinolysen aktiveres i livmoren som en reaksjon på nærvær av en intrauterin anordning. Denne aktiveringen kan resultere i blok-kering av normal hemostatisk reaksjon i flere nivåer i koaguleringssystemet. Videre kan den starte, hjelpe, eller øke humoral betennelse ved hjelp av en eller alle følgende mekanismer: lr Aktivering av komplementsystemet og hista-minutløsning;

2. Aktivering av prekallikrein; og

3. Utløsning av fibrin-nedbrytningsfragmenter. Histamin kan forårsake vaskulær dilatering og øke vaskulær permeabilitet. Kallikrein (aktivert prekallikrein) utløser bradykinin som kan ha en virkning tilsvarende til histamin og som også kan forårsake krampe og smerte. Fibrin-nedbrytningsfragmenter kan øke de vaskulære virkninger av histamin og bradykinin. Sammen med forskyvning av endometrium forårsaket av myometrial kontraktibilitet rundt den relativt uelastiske eller ikke ettergivende intrauterine anordning, som også kan være forbundet med øket prostaglandin syntese og utløsning, kan man forutsi at stor blødning fra kar som er brutt eller som lekker vil finne sted. Av disse grunner, vil innføring i intrauterine anordninger som er tilsatt medisinske preparater av kraftige inhibitorer av plasminogen aktivering og plasmin aktivitet (fibrinolytisk aktivitet med det formål å forårsake intrauterin utløsning over lange tidsperioder, gi en bedring av forannenvnte, uønskede virkninger.

Det har også blitt påvist at blødninger fra livmoren forbundet med intrauterine anordninger kan lettes ved systemisk (oral) tilførsel av de fibrinolytiske inhibitorer epsilon-aminokaproinsyre (EACA) og traneksaminsyre. Man har også påvist at IUA tilsatt EACA innført i livmoren

i rhesusaper, gir en dempende virkning på blodtap under menstruasjonen, og det var ingen påvisbar systemisk virkning av slike anordninger tilsatt medisinske preparater på den fibrinolytiske aktivitet i disse dyr. Hverken EACA eller traneksaminsyre vil imidlertid være tilfredsstillende midler for langtids intrauterin medikamenter ing. For det første er de ikke meget kraftige anti-fibrinolytiske midler og måtte tilføres en større mengde i livmorrommet. Således vil IUA tilsatt preparatet bli uttømt for sitt medisinske preparat i løpet av en kort tidsperiode, eller det vil være nødvendig med en uakseptabel stor størrelse på anordningen. I tillegg er EACA og traneksaminsyre små mole-kyler som er meget diffunderbare og vannoppløselige. Intrauterin utløsning av disse fra en intrauterin anordning tilsatt dette preparat, i en jevn, konstant hastighet er vanskelig å kontrollere og effektive konsentrasjoner i livmoren blir derfor vanskelig å opprettholde. Følgelig er derfor ikke inhibitor konsentrasjoner av hverken EACA eller

traneksaminsyre på mellom 1 x 10 — 3 og 1 x 10 —4 mol/liter, som er den konsentrasjonen disse legemidler krever for å være effektive, i lange perioder, vanligvis ikke oppnåelige når man tar hensyn til mengden medikament som det er mulig å påføre en IUA og når man tar i betraktning diffusjons- og oppløselighetsegenskaper i disse forbindelser og vannut-skiftingshastigheten i livmoren.

Mens det opp til nå har vært en viss antydning om at visse forbindelser som benyttes for behandling av protozoal, bakterielle og soppinfeksjoner kan ha anti-fibrinolytisk egenskap, har det ikk opp til nå vært noen antydninger om anti-fertilitetsvirkninger av disse forbindelser tilsatt den intrauterine anordning. Disse forbindelser kan generelt defineres som aromatiske amidiner, og spesielt aromatiske diamidiner. Opp til nå har det imidlertid ikke vært spesielt anerkjent at deres anti-fibrinolytiske virkning i livmoren kan lette metrorrhagia og menorrhagia. Videre selv om slik metrorrhagia og menorrhagia kan lettes, vil fremdeles smerte og krampe knyttet til intrauterine anordninger være et vesentlig hinder for effektiv, omfattende bruk av intrauterine anordninger tilsatt medisinske preparater som teknikk for befolkningskontroll.

I mange tidligere kjente IUA'er, har i tillegg utstøtninger av disse vært relativt hyppig. Slik uønsket utstøtning er et annet problem knyttet til tidligere kjente IUA'er.

I tillegg til de ovenfor nevnte typer intrauterine anordninger, har man også frembragt intrauterine anordninger hvor hele eller deler av anordningen er hul, slik at anordningene har vegger som definerer et hulrom.

En slik anordning er f.eks. vist i US patent nr. 3.896.819 og andre typer av slike anordninger er kjent, f.eks. fra US patent nr. 3.710.795 hvori hulrommet er fylt med en fast matrise med et legemiddel og fra andre tidligere patenter. På tilsvarende måte er det blitt foreslått opp-blåsbare intrauterine anordninger hvor veggene i den intrauterine anordning er bøyelige og kan innføres i livmoren

i uoppblåst tilstand og deretter ekspanderes.

Ikke i noen av de tidligere kjente anordninger har man foreslått et legemiddel som kan utløses med kontrollert hastighet i lengre tidsrom, hvor legemidlet ikke bare gir anti-proteolytisk virkning, men også en øket befruktningshindrende virkning. Følgelig har det lenge vært et behov for en intrauterin anordning som kan oppfylle de ovennevnte ønskemål.

I tillegg er utstøtning av tidligere kjente IUA hyppig. En slik uønsket utstøtning er en annen ulempe ved tidligere kjente IUA.

Følgelig har det lenge vært et behov for en intrauterin anordning tilsatt et medisinsk preparat som ikke bare øker den befruktningshindrende virkning av IUA, men også som gir en reduksjon eller fjerning av metrorrhagia og menorrhagia i lengre tidsrom, og likeledes reduserer smerte og krampe forbundet med bruk av intrauterin anordning og likeledes reduserer tendensen til utstøtning.

Det er følgelig det formål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbedret, intrauterin anordning.

Et annet formål ved den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbedret, intrauterin anordning tilsatt medisinsk preparat av den type som øker anti-fertili-tetsvirkningen av den intrauterine anordning.

Det er et annet formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en forbedret, intrauterin anordning tilsatt et medisinsk preparat som reduserer metrorrhagia og menorrhagia.

Det er ennå et annet formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en forbedret, intrauterin anordning som reduserer smerte og krampe forbundet med anvendelsen av en intrauterin anordning og likeledes redusere utstøtningen av denne.

Den anti-proteolytiske virkning og>- spesielt, den anti-fibrinolytiske virkning av aromatiske monoamidiner, aromatiske diamidiner og ikke-aromatiske diamidiner kan gi en reduksjon i metrorrhagia og menorrhagia på grunn av de spesielle egenskaper knyttet til reaksjonen av endometrium og/eller væsken i livmoren overfor nærvær av intrauterine anordninger. Videre antar man at hemming av andre proteolytiske systemer i endometrium og/eller muskelveggen i livmoren kan redusere og/eller eliminere smerte og kramper forbundet med bruk av intrauterine anordninger og likeledes redusere risikoen for utstøtning av disse. Amidinene og spesielt de aromatiske monoamidiner, aromatiske diamidiner, og ikke-aromatiske diamidiner, har vist seg å ha de ønskede egenskaper, på grunn av den anti-fibrinolytiske og annen anti-proteolytiske virkning av disse, til å redusere og eliminere metrorrhagia og/eller menorrhagia.

I tillegg har patentsøkeren påvist at det er overraskende uventede resultater ved anvendelse av aromatiske diamidiner sammen med intrauterine anordninger ved at de øker den befruktningshindrende virkning av IUA.

Dvs. at de kan forårsake en større befruktningshindrende virkning enn det som tidligere har vært tilgjengelig ved tidligere kjente IUA av den vanlige eller medikament-tilsatte typen. Opp til nå har man ikke forstått at guanidiner også har en anti-proteolytisk virkning og en anti-fibrinolytisk virkning i livmoren, eller en anti-blødnings-virkning eller en befruktningshindrende virkning. Patent-søkeren har imidlertid oppdaget at guanidiner, i tillegg til amidiner, har slike egenskaper, og antar at denne virkning kan være enda sterkere.

Således har patentsøkeren oppdaget at det er - et overraskende og uventet resultat ved anvendelsen av guanidiner sammen med intrauterine anordninger ved at de reduserer livmorblødningen frembragt av IUA og øker anti-fertilitetsvirkningen av IUA ved å gi anti-proteolytisk og spesielt anti-fibrinolytisk aktivitet i livmoren. Hver behandlet IUA, kan derfor i tillegg forårsake en større befruktningshindrende virkning enn det som hittil har vært oppnåelig med det ovenfor nevnte, tidligere kjente IUA av enten den vanlige eller den medisin-tilsatte typen. Dette uventede resultat antar man tilveiebringes ved den meka-nisme at guanidin virker på det befruktede egg eller blas- stocysten (preimplantert foster) og forårsaker nedbrytning av dette. Guanidin kan i tillegg virke på sædcellene og enten drepe dem eller gjøre dem ineffektive med hensyn til befruktning.

Videre antar man at visse typer anti-proteolytisk virkning av aromatiske diamidiner og guanidiner kan redusere eller fjerne smerte og krampe som ofte er forbundet med bruk av IUA.

Ifølge en foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en anordning som kan føres inn i livmoren. Anordningen kan ha en hvilken som helst ønsket form eller konfigurasjon såsom de som inntil nå er blitt benyttet for intrauterin anordning, eller en annen konfigurasjon. Et legemiddel kan være et eller flere legemidler valgt fra klassen som består av aromatiske monoamidiner. aromatiske diamidiner og ikke-aromatiske diamidiner eller et legemiddel som kan være et eller flere legemidler valgt fra klassen som består av aromatiske monoguanidiner-,- aromatiske diguanidiner, ikke-aromatiske monoguanidiner og ikke-aromatiske diguanidiner eller en blanding av en eller flere guanidiner med en eller flere amidiner, som tilføres anordningen på en slik måte at ut-løsningshastigheten over lengere tidsperioder kontrolleres innen på forhånd bestemte grenser. Som anvendt her, benyttes uttrykket "legemiddel" ved enten et enkelt av de ovennevnte amidiner eller en blanding av mer enn en av amidinene, eller et enkelt av de ovennevnte guanidiner eller en blanding av mer enn en av guanidinene eller en blanding av en eller flere amidinene som nevnt ovenfor med guanidin. Selve den intrauterine anordning kan være en polymermatrise fremstilt i en hvilken som helst av de ovennevnte former eller konfigurasjoner, av f.eks. poly-etylen, og legemidlet kan, i denne utførelse, være en enkel blanding med polymermatrisen. Formen, belastningen og andre egenskaper såsom hydrofobisitet i molekylet i legemidlet og likeledes egenskapene i polymermatrisen i anordningen, kan justeres for å bestemme hastigheten som legemidlet utløses med fra anordningen som plasseres i livmoren for å gi den ønskede tilførselshastighet for legemidlet i løpet av en på forhånd bestemt tidsperiode, og dette kan skje på i og for seg kjent måte.

I en annen bruk av legemidlet ifølge oppfinnelsen tilveiebringes dette sammen med en bionedbrytbar polymer eller kopolymer med f.eks. et annet amidin, guanidin eller epsilon-aminokaproinsyre eller blandet med den underliggende polymermatrise i den mekaniske del.

I en annen bruk av legemidlet ifølge oppfinnelsen, kan legemidlet tilveiebringes i en bionedbrytbar polymer eller kopolymer som vist, og bundet kovalent eller ikke kovalent til polymermatrisen i anordningen enten inne i denne eller på overflaten av polymermatrisen i den mekaniske del.

I tillegg og i en annen bruk av legemidlet ifølge oppfinnelsen, kan de ovennevnte bruksmåter kombineres med overflatebelegg av den mekaniske del hvor over-flatebelegget omfatter en bionedbrytbar, kryssfornettet polymer eller kopolymer av legemidlet bundet kovalent til overflaten. Slike utførelser kan gi et mykt, hydrogel-belegg som øker toleransen i veggene av livmoren og øker tilbakeholdingen av den intrauterine anordning som er tilsatt legemidlet i livmoren i tiden etter innføringen. Det er påvist at uønsket utstøtning ofte finner sted i dette tidsrom.

I en annen bruk av legemidlet ifølge oppfinnelsen, som kan kombineres med en hvilken som helst av de andre ovennevnte bruksmåter, tilveiebringes et belegg på en del eller hele overflaten av den mekaniske del. Belegget kan være kovalent bundet til overflaten av den mekaniske del og bestå av en ikke-bionedbrytbar monomer, dimer, oligomer eller kryssfornettet polymer av legemidlet. Slik bruk gir en forlenget overflatevirkning for å redusere ugunstige påvirkninger på livmorveggen, og likeledes gir en ønsket, forlenget utløsning av legemidlet fra den mekaniske del.

Blødning fra endometrium i kontakt med den intrauterine anordning er på overflaten av endometrium. Hemming av plasminogen aktivator og plasmin ved fastfase enzym-inhibitorer, såsom overflate-tilknyttede legemidler beskrevet her, kontakt under varigheten av bruken av den intrauterine anordning, kan føre til en reduksjon av blød-ning fra grenseflaten mellom endometrium og den intrauterine anordning.

I en annen bruk av legemidlet ifølge oppfinnelsen, kan overflaten av den mekaniske del være delvis belagt med kopper såsom tråd, belegg eller lignende for å

gi ytterligere befruktningshindrende virkning av anordningen.

Legemidlet kan benyttes enten i sin basiske form, eller som visse estere såsom isetionat eller som visse salter, såsom hydroklorid eller fosfat, avhengig av graden av oppløselighet man ønsker i livmorvæsken for kontroll av utløsningshastigheten og opptak i vevet av legemidlet, og likeledes for å øke effektiviteten av den spesielle forbindelsen som benyttes.

I en annen bruk av legemidlet ifølge oppfinnelsen, kan legemidlet foreligge i konsentrert form i hulrommet av IUA som er permeabel overfor legemidlet. Hulrommet kan være i halvstiv form eller foreligge med bøyelige vegger.

Som nevnt ovenfor vedrører foreliggende oppfinnelse et legemiddel for intrauterine anordninger som er tilsatt slike legemidler hvor det på forhånd valgte legemiddel benyttes sammen med den intrauterine anordning;- Som benyttet i de foreliggende og i de vedheftede krav, refe-rerer uttrykket "legemiddel" til en eller en blanding av mer enn en av de på forhånd valgte forbindelser hvor, i den foreliggende oppfinnelse disse er amidiner og spesielt aromatiske monoamidiner, aromatiske diamidiner og ikke-aromatiske diamidiner, og guanidiner og spesielt de aromatiske monoguanidiner, aromatiske diguanidiner og ikke-aromatiske monoguanidiner og ikke-aromatiske diguanidiner.

Aromatiske amidiner kan være et aromatisk monoamidin med den generelle formel:

hvor R er en karbonkjede eller en aromatisk gruppe eller en aromatisk gruppe med eller uten andre elementer eller>-som foretrukket for anvendelse i oppfinnelsen, et aromatisk diamidin med den generelle formel: hvor hver amidingruppe

kan være substituert enten

i meta- eller parastilling i forhold til R^,

hvor vanligvis er en karbonkjede med eller uten eterbindinger til benzenringene;

R2og R^kan være hydrogen, klor, brom, jod, hydroksylgruppe, alkyl eller en annen gruppe og

er benzenringen.

De aromatiske guanidiner kan være et aromatisk monoguanidin med den generelle formel:

hvor R er en karbonkjede med eller uten andre elementer (såsom hydrogen, nitrogen, oksygen, svovel, etc.); en aromatisk gruppe (såsom benzen) med eller uten ytterligere karbonatomer, karbonkjeder og andre elementerm en cyklisk ikke-aromatisk gruppe (såsom cykloheksan) med eller uten ytterligere karbonatomer, karbonkjeder og andre elementer; eller en hvilken som helst av de ovennevnte i kombinasjon og hvoi

representerer benzenringen.

Som foretrukket for anvendelse i oppfinnelsen, kan det benyttes et aromatisk diguanidin med den generelle formel:

hvor hver guanidingruppe kan være substituert enten i meta- eller parastilling i forhold til R1og hvor R, generelt er en hydrokarbonkjede med eller uten eter- eller esterbindinger til benzenringene; R2og R^kan være hydrogen, klor, brom, jod, hydroksylgruppe, alkyl eller en annen gruppe og hvor

Tabell I nedenunder gjengir de spesielle aromatiske diamidiner som kan benyttes i den foreliggende oppfinnelse .

Det er underforstått at serien av eksempler av aromatiske diamidiner i tabell I nedenunder, også vil være eksempler på aromatiske diguanidiner i enhver hen-seende bortsett fra at guanidingrupper i den siste gruppe-forbindelse: kommer i stedet for amidinogrupper:

To eksempler på aromatiske monoguanidiner er; følgende:

etyl-p-guanidinbenzoat , og > p-nitrofenyl-p1-guanidinbenzoat / (vanlig benevnelse NPGB) ..ou r^l<"^. følgende:To eksempler på aromatiske diguanidiner er^*^/t.'^?/'- p-guanidinfenyl-p<1->guanidinbenzoat og 1,3-bis-(2-brom-4-guanidinfenoksy)propan. {Denne siste forbindelse er analog med dibrompropamidin (tabell I) bortsett fra at det er et guanidin snarere enn et diamidin på grunn av de to guanidingruppene: i begge ender av molekylet i stedet for de to amidingruppene:

Dette diguanidin har et kjemisk navn i denne ansøkning snarere enn det vanlige eller trivielle navn (såsom "dibrom-propaguanidin") siden forbindelsen og dens analoger ikke er i vanlig bruk og ikke tidligere er blitt gitt vanlige navn i den vitenskapelige litteratur.}.

De ikke-aromatiske guanidiner kan være et ikke-aromatisk monoguanidin med den generelle formel:

hvor R kan være en karbonkjede med eller uten andre elementer (såsom hydrogen, nitrogen, oksygen, svovel, etc.);

en cyklisk ikke-aromatisk gruppe (såsom cykloheksan) med eller uten ytterligere karboner, karbonkjeder og andre elementer, eller et hvilket som helst av de ovennevnte i kombinasjon.

Som foretrukket for anvendelse i oppfinnelsen, kan det benyttes et ikke-aromatisk, diguanidin med den generelle formel:

hvor R kan være en karbonkjede med eller uten andre elementer (såsom hydrogen, nitrogen, oksygen, svovel, etc); en cyklisk, aromatisk gruppe (såsom cykloheksan) med eller uten ytterligere karbonatomer, karbonkjeder og andre elementer, eller en hvilken som helst av de ovennevnte i kombinasjon .

Et eksempel på ikke-aromatisk monoguanidin er følgende:

guanidincykloheksanv

Et eksempel på et ikke-aromatisk diguanidin er følgende:

1, 4-di(2-guanidinvinyl)cykloheksan. I ovennevnte er cykloheksan.

I tillegg til de angitte, aromatiske diamidiner gjengitt i tabell I, kan andre aromatiske diamidiner, aromatiske monoamidiner og ikke-aromatiske diamidiner også benyttes i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse.

I tillegg til de aromatiske diguanidiner, som, som nevnt ovenfor, ligner de aromatiske diamidiner som er gjengitt i tabell I bortsett fra at guanidingruppen er kommet i stedet for amidingruppen i legemidlet, og som, vil ha trivialnavn som tilsvarer de som er vist i tabell I når slike trivialnavn er blitt satt på dem, kan andre aromatiske diguanidiner, aromatiske monoguanidiner, ikke-aromatiske monoguanidiner og ikke-aromatiske diguanidiner også benyttes i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse.

Videre har det vist seg at følgende forbindelser også er nyttige i den foreliggende oppfinnelse:

Den relative styrke vist i tabell I uttrykkes som et forhold til dibrompropamidin som har vist seg å være en meget virkningsfull fibrinolytisk inhibitor. De numeriske verdier uttrykt som resiproke tall av konsentrasjonen av legemidlet som gir den ekvivalente hemning til dibrompropamidin. Der man ikke har gjengitt verdier for relativ styrke, er verdiene ikke spesielt bestemt.

Den nøyaktige relative styrke for guanidiner ifølge oppfinnelsen er ikke bestemt fullstendig. De som er fagmann på dette området, kan raskt bestemme den relative styrke for et hvilket som helst spesielt utvalgt guanidin.

Når det benyttes som en blanding med polymermatrisen i en fast IUA, (dvs. en som er uten hulrom) kan forholdet mellom legemidlet være i størrelsesorden 10-50 vekt-% av vekten av IUA, avhengig av styrken på legemidlet og den spesielle polymermatrise som benyttes. I tillegg kan form, ladning og andre egenskaper i legemiddelmolekylet, såsom dets hydrofobisitet, og likeledes tilsvarende egenskaper i polymermatrisen, varieres som ønsket for å velge en spesiell utløsningshastighet for legemidlet fra IUA i livmoren.

I en annen bruk av oppfinnelsen, kan legemidlet foreligge som en bionedbrytbar polymer eller kopolymer og blandet i den underliggende polymermatrise i IUA med valg av egenskaper som definert ovenfor.

I en annen bruk av den foreliggende oppfinnelse, foreligger legemidlet som en bionedbrytbar polymer eller kopolymer og er kovalent bundet til polymermatrisen av IUA enten både i IUA eller bare på overflaten av denne.

I en hvilken som helst av de bruksmåter som er beskrevet ovenfor, kan man også ha en annen bruk av legemidlet ifølge oppfinnelsen, som et bionedbrytbart, kryss fornettet polymer eller kopolymerbelegg av legemidlet bundet kovalent til overflaten av polymermatrisen i IUA,

for å gi et mykt, hydrogelt belegg av dette. Et slikt belegg antar man er spesielt effektivt når det gjelder å

øke tilbakeholding av den intrauterine anordning i livmoren under tidsrommet som følger like etter innføringen. Belegget kan foreligge på hele eller deler av overflaten.

I en annen bruk ifølge oppfinnelsen, foreligger legemidlet i en ikke-nedbrytbar monomer, dimer eller oligomer eller kryssfornettet polymer på den ytre overflate av polymermatrisen i IUA, for å få en forlenget hydrogel-virkning på grenseflaten mellom anordningen og veggene av livmoren, i tillegg til den på forhånd bestemte utløsnings-hastighet for legemidlet fra IUA. Siden blødning fra endometrium er på grenseflaten mellom endometrium og den intrauterine anordning, kan fastfase enzym-hemming tilveiebringes av legemidlet på kontaktpunktet mellom endometrium og den intrauterine anordning, redusere blødning forbundet med bruk av en intrauterin anordning.

Siden utløsning av kopper også har vist seg å være befruktningshindrende i IUA, kan noe av overflaten av IUA være belagt med kopper såsom tråd, belegg eller lignende. Et slikt belegg må selvsagt ikke fullstendig dekke anordningen siden dette vil hindre legemidlet å utløses eller eksponering overfor livmorveggen.

Det er påvist at legemidlet ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringe en befruktningshindrende virkning. Det er antatt at denne virkning, som skal øke den befruktningshindrende virkning i selve den intrauterine anordning, skyldes aktiviteten av legemidlene og dets virkning på meget tidlig foster og muligens på sædceller.

Videre antar man at ytterligere uventede og overraskende resultater kan skyldes den anti-proteolytiske virkning av legemidlet. Denne virkning er en reduksjon i smerte og/eller krampe eller utstøtning som inntil nå har vært forbundet med anvendelse av intrauterine anordninger deriblant IUA tilsatt legemidler.

Konsentrasjonsområdet som er nødvendig for å gi de ønskede virkninger nevnt ovenfor, avhenger selvsagt av det spesielle legemiddel eller kombinasjoner av disse som velges. F.eks. vil man for dibrompropamidin tilført liv-mor shulrommet og endometrialt vevsvann, og med en utskift-ning av endometrialt vann på 200 ml pr. dag og med fullstendig fordeling av legemidlet i det endometriale vann, anta at en utløsningshastighet på 50-200 meg pr. dag gir en konsentrasjon av dibrompropamidin i området 0,5 til

— 6

2,0 x 10 mol pr. liter i det endometriale vann. Siden det vanligvis vil være dårligere enn fullstendig fordeling av legemidlet i det endometriale vann, som skiftes ut hver dag, kan konsentrasjonen av legemiddel i livmorshulen nå -6 -4 høyere nivåer f.eks. i størrelsesorden 10 til 10 mol pr. liter. Dette konsentrasjonsområdet er tilstrekkelig for å gi både den anti-fibrinolytiske virkning, og likeledes den befruktningshindrende virkning, og, man antar også reduksjon i smerte, kramper og utstøtning. Med den ovennevnte utløsningshastighet (50-200 meg pr. dag) vil man kunne få en effektiv levetid på f.eks. fra 1 til 3 år med slike innretninger tilsatt legemidlet, med de kjente størrelser av intrauterine anordninger som for tiden er i bruk og med den mengde legemiddel som kan tilføres disse anordninger.

I en annen bruk av legemidlet ifølge oppfinnelsen, kan dette foreligge i konsentrert vandig eller organisk eller ikke-organisk hydrofob oppløsning, i et hulrom i en IUA. Hulrommet kan være i en del av anordningen med halvstive eller bøyelige vegger. Veggene i IUA som definerer hulrommet er permeable overfor legemidlet slik at dette kan nå inn i livmoren. Den ytre overflate av veggene i IUA kan være belagt med et hvilket som helst av de belegg som er nevnt ovenfor.

Konsentrasjonen av legemidlet i oppløsningen som kreves i en oppblåsbar anordning vil variere fra 50-200 mg pr. ml (5-20 vekt-%). Dette kan være en oppløs-ning eller en suspensjon. Konsentrasjonen som er nødvendig i en anordning med hul kjerne, vil variere fra 10-50 vekt-% eller bestå av krystallinsk legemiddel pakket inn i den hule kjernen uten oppløsningsmiddel, eller bestå av en meget konsentrert pasta med minimal mengde oppløsnings-middel .

Hvis minst et aromatisk guanidin, NPGB som er identifisert ovenfor, har en anti-fibrinolytisk virkning i størrelsesorden 100 ganger større enn for dibrompropamidin (på en molkonsentrasjonbasis). Så lite som 0,5 meg til 2,0 meg pr. dag utløst NPGB fra en legemiddeltilsatt IUA, ifølge prinsippene etter oppfinnelsen, kan være tilfredsstillende effektiv. Det anslåtte området for daglig utløs-ning av legemiddel ifølge oppfinnelsen, fra den medikament-tilsatte IUA, kan være så lav som f.eks. 0,5 til så høy som 200 meg, avhengig av de spesielle bestanddeler valgt for tilsats til legemidlet. Den nyttige levetid for en anordning som utløser f.eks. 0,5 meg pr. dag, kan være meget større enn 3 år.

De som kjenner de foreliggende teknikker, kan selvsagt bestemme passende utløsningshastighet man ønsker for et hvilket som helst legemiddel eller kombinasjon av legemidler som kan benyttes ifølge oppfinnelsen, i overensstemmelse med kjente prinsipper, og dermed fastslått den ønskede utløsningshastighet for å få effektiv virkning.

Videre vil de som kjenner de foreliggende teknikker kunne finne variasjoner og tilpasninger av oppfinnelsen og alle slike variasjoner og tilpasninger faller innenfor denne oppfinnelsens ånd og ramme.

Claims (19)

1. Legemiddel for bruk sammen med en intrauterin anordning, karakterisert ved at nevnte legemiddel velges fra klassen som består av aromatiske monoamidiner, aromatiske diamidiner, ikke-aromatiske diamidiner og guanidiner.

2. Anti-fibrinolytisk, I anti-proteolytisk og befruktningshindrende middel for bruk i en intrauterin anordning som tilsettes et slikt legemiddel, hvor nevnte middel består av et legemiddel valgt fra gruppen som omfatter aromatiske monoamidiner, aromatiske diamidiner, ikke-aromatiske diamidiner og guanidiner.

3. Anordning ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at nevnte legemiddel videre omfatter et legemiddel valgt fra klassen avj (a) en blanding av et amidin og et guanidin; (b) en blanding av mer enn et amidin og et guanidin; (c) en blanding av et amidin og mer enn et guanidin; (d) en blanding av mer enn et amidin og mer enn et guanidin; (e) et guanidin; og (f) en blanding av mer enn et guanidin.

4. Anordning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at nevnte guanidin er valgt fra klassen som består av: (a) aromatiske monoguanidiner; (b) aromatiske diguanidiner; (c) ikke-aromatiske monoguanidiner; og (d) ikke-aromatiske diguanidiner.

5. Anordning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at nevnte guanidin er valgt fra klassen som består av monoguanidin fra gruppen:

hvor R er valgt fra klassen som består av: (a) en karbonkjede uten andre elementer; (b) en karbonkjede med minst et annet element; (c) en aromatisk gruppe uten ytterligere karbonatomer, karbonkjeder og andre elementer; (d) en aromatisk gruppe med minst en tilsats valgt fra klassen som består av karbonatomer, karbonkjeder og andre elementer; ' (e) en cyklisk, ikke-aromatisk gruppe uten ytterligere karbonatomer, karbonkjeder og andre elementer; (f) en cyklisk, ikke-aromatisk gruppe med minst en tilsats valgt fra klassen som består av karbonatomer, karbonkjeder og andre elementer_;_ og (g) en kombinasjon av minst to av (a), (b), (c), (d),(e) og (f); og hvor

representerer benzenringen.

6. Anordning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav 1 til 4, karakterisert ved at nevnte guanidin er valgt fra klassen som består av aromatiske diguanidiner av gruppen:

og hvor hver guanidingruppe

er i meta- eller parastilling i forhold til R-^ , og hvor R1 er valgt fra klassen som består av: (a) en hydrokarbonkjede uten eter- og esterbindinger til benzenringen og (b) en hydrokarbonkjede med minst en binding valgt fra klassen av eterbindinger og esterbindinger til benzenringen, og hvor R2 og R-j er valgt fra klassen som består av hydrogen, klor, brom, jod, hydroksylgruppe og alkylgruppe og hvor

representerer benzenringen.

7. Anordning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav 1 til 4, karakterisert ved at guanidin er et ikke-aromatisk monoguanidin fra gruppen:

hvor R er valgt fra klassen som består av: (a) en karbonkjede uten andre elementer; (b) en karbonkjede med minst et annet element; (c) en cyklisk, ikke-aromatisk gruppe uten ytterligere karbonatomer, karbonkjeder og andre elementer; (d) en cyklisk, ikke-aromatisk gruppe med minst en tilsats valgt fra klassen som består av karbonatomer, karbonkjeder og andre elementer; (e) en kombinasjon av minst to av (a), (b), (c) og (d) .

8. Anordning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at nevnte guanidin er et ikke-aromatisk diguanidin av gruppen:

hvor R er valgt fra klassen som består av: (a) en karbonkjede uten andre elementer; (b) en karbonkjede med minst et annet element; (c) en cyklisk, ikke-aromatisk gruppe uten ytterligere karbonatomer, karbonkjeder og andre elementer; (d) en cyklisk-,- ikke-aromatisk gruppe med minst en tilsats valgt fra klassen som består av karbon atomer, karbonkjeder og andre elementer; (e) en kombinasjon av minst to av (a), (b), (c) og (d).

9. Anordning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakt: erisert ved at legemidlet er valgt fra klassen som består av:

etyl-p-guanidinbehzoat,

p-nitrofenyl-p'-guanidinbenzoat (vanligvis benevnt NPGB), p-guanidinfenyl-p'-guanidinbenzoat,

1, 3-bis (2-brom-4---guanidinf e nok sy) propan, guanidincykloheksan og 1,4-di (2-guanidinvinyl)cykloheksan.

10. Legemiddel for anvendelse sammen med en intrauterin anordning, karakterisert ved at det er valgt fra klassen som består av aromatiske diamidiner av gruppen:

hvor:R, er valgt fra gruppen som består av C H og R2 og R^ er valgt fra gruppen som består av hydrogen, klor, brom, jod, hydroksylgruppe og alkylgruppe og hvor

representerer benzenringen.

11. Legemiddel for anvendelse sammen med en intrauterin anordning, karakterisert ved at legemidlet er valgt fra klassen som består av: 3,8-Di(m-amidinfenyldiazoamino)-5-etyl-6-fenyl-fenantridiniumklor id-dihydroklor idhydrat 8-m(m-amiofenyldiazoamino-3-amino-5-etyl-6-fenyl-fenantridiniumklorid, 1,4-di(p-amidinfenoksy)cykloheksan og 1,4-di(2-amidinviny1)cykloheksan.

12-.- Intrauterin anordning tilsatt et legemiddel for kontrollert utløsning av legemidlet og hvor nevnte legemiddel er utløsbar i en hastighet på mellom 50 og 200 meg pr. dag og hvor nevnte legemiddel omfatter minst et guanidin og et bærestoff for dette, hvorfra legemidlet utløses.

13. Anordning ifølge krav 12, karakterisert ved at dette legemiddel er valgt fra klassen som består av: (a) en blanding av et amidin og et guanidin; (b) en blanding av mer enn et amidin og et guanidin; (c) en blanding av et!amidin og mer enn et guanidin; (d) en blanding av mer enn et amidin og mer enn et guanidin; (e) et guanidin; og (f) en blanding av mer enn et guanidin. i

14. Anordning ifølge krav 12, karakterisert ved at nevnte guanidin er valgt fra klassen I som bestar av: j (a) aromatiske monoguanidiner; (b) aromatiske diguanidiner; (c) ikke-aromatiske monoguanidiner^ og (d) ikke-aromatiske diguanidiner.

15. Fremgangsmåte for å øke den befruktningshindrende virkning av en IUA og gi en anti-proteolytisk og anti-fibrinolytisk virkning i eh IUA til brukeren, hvor brukeren er utsatt for minst en av metrorrhagia, menorrhagia og befruktning, karakterisert ved at den består av innføring i livmoren av en IUA som inneholder et legemiddel og hvor nevnte legemiddel består minst av en av gruppene som omfatter aromatiske monoamidiner, aromatiske diamidiner, ikke-aromatiske diamidiner og guanidiner; og ved at nevnte legemiddel utløses fra IUA til livmoren i en hastighet som ligger i området fra 50 meg til 200 meg pr . dag.

16. Intrauterint, befruktningshindrende legemiddel karakterisert ved at det stort sett er som beskrevet i det forangående.

17. Anti-fibrinolytisk, anti-proteolytisk og befruktningshindrende middel i en intrauterin anordning tilsatt et legemiddel og hvor nevnte anti-proteolytiske virkning reduserer metrorrhagia og menorrhagia og reduserer smerte og ubehag hos brukeren av den intrauterine anordning hvor nevnte middel omfatter et legemiddel, og nevnte legemiddel består av minst et amidin og et guanidin.

18. Anordning ifølge krav 17, karakterisert ved at det nevnte amidin er valgt fra klassen som består av aromatiske monoamidiner, aromatiske diamidiner og ikke-aromatiske diamidiner.

19. Fremgangsmåte for å øke den befruktningshindrende virkning av en IUA og gi en anti-proteolytisk og anti-fibrinolytisk virkning i en IUA til brukeren, hvor brukeren er utsatt for minst en av metrorrhagia, menorrhagia, befruktning, smerte og krampe, karakterisert ved at den omfatter innføring i livmoren av en IUA som inneholder et legemiddel hvor legemidlet omfatter minst et amidin eller et guanidin og hvor nevnte legemiddel ut-løses fra IUA til livmoren i en hastighet i området fra 50 meg til 200 meg pr. dag.