NO784192L - Fremgangsmaate til fremstilling av avgiftede preparater av cytostatika - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av avgiftede preparater av cytostatikaInfo
- Publication number
- NO784192L NO784192L NO784192A NO784192A NO784192L NO 784192 L NO784192 L NO 784192L NO 784192 A NO784192 A NO 784192A NO 784192 A NO784192 A NO 784192A NO 784192 L NO784192 L NO 784192L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chloroethyl
- oxo
- oxazaphosphorinane
- acid
- salt
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title description 26
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title description 24
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 15
- 229940006193 2-mercaptoethanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 claims description 7
- ZSZKJARKHWCBJK-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-yl]amino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNP1(=O)OCCCN1CCCl ZSZKJARKHWCBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229950008275 sufosfamide Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- MRIMWDXKBILRPB-UHFFFAOYSA-N O=P1NCCCO1 Chemical compound O=P1NCCCO1 MRIMWDXKBILRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 2
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 2
- COSZWAUYIUYQBS-UHFFFAOYSA-B hexapotassium hexasodium 3-carboxy-3-hydroxypentanedioate 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O COSZWAUYIUYQBS-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical group C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKVLRTXOHOBONS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound SCC(C)CS(O)(=O)=O OKVLRTXOHOBONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical compound N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBDVFOBWBHMJDG-UHFFFAOYSA-N 3-mercapto-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCS OBDVFOBWBHMJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMEJBVOVTCTWRG-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylhexane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCCCS HMEJBVOVTCTWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100102516 Clonostachys rogersoniana vern gene Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JYCULSYEFRCGNR-UHFFFAOYSA-N O=P1OC=CC=N1 Chemical class O=P1OC=CC=N1 JYCULSYEFRCGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZQRHGLVWSWEITI-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinin-2-amine Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OC=CC=N1 ZQRHGLVWSWEITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Ved alkylant-cytostatika som melfalan, cyklofosfamid, trofosfamid, ifosfamid, sufosfamid, klorambucil, busulfan, trietylentiofosfamid eller triaziquon og spesielt de 2-okso-l,3, 2-oksazafosforinan-cyklofosfamid, trofosfamid, ifosfamid og sufosfamid opptrer alvorlig irritasjon av nyrene, urinveiene og/ eller urinblæren hos den behandlede pasient, som uønsket bivirkning. Som kjent opptrer disse bivirkninger spesielt lett når det først er oppstått en skade. Disse uønskede bivirkninger kan derved være så sterke at kreft-terapien på den syke pasient av og til må avbrytes eller sågar gjøres umulig. En vesentlig suksess ved slike cytostatika ligger på grunn av den raske resistensutvikling i krefttumoren, også i den såkalte støtterapi der disse cytostatika ved den fyrste applikasjon inngis i høye enkeltdoser i forhold til toksisiteten for å oppnå en høyest mulig initialkonsentrasjon av det angjeldende cytostatikum i tumorvevet. Deretter inngis disse cytostatika i mindre doser ofte over lengere tidsrom. Det er kjent at den ovenfor angitte uønskede bivirkning forårsakes av metabolitter av disse cytostatika som dannes i pasientens legeme. Bivirkningene opptrer også ved de lenge kjente alkylanter slik som de under beteg-nelsen "Endoxan" eller cyklosfosfamid kjente 2-(N,N-bis-(2-kloretyl)-amino)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan og under beteg-nelsen "Ixoten" eller trofosfamid kjente 2-(N,N-bis-(2-klorety1)-amino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l, 3,2-oksazafos forinan.
Ennå større betydning har disse bivirkninger hvis man inngir sterkt cytostatisk virksomme og samtidig mindre giftige alkylantcytostatika som ifosfamid. De terapeutiske anvendelsesmulig-heter som foreligger på grunn av den lave giftighet, innskrenkes sterkt på grunn av disse bivirkninger. Det er sågar bemerket at det har oppstått blærekreft på grunn av de ovenfor nevnte irritasjoner.
Man har foretatt mange forsøk, på å avhjelpe eller i det minste å redusere disse skadelige og uønskede bivirkninger hos alkylantcytostatika da man man ikke kan gi avkall på anvendelsen av alkylanter ved behandling av kreftsykdommer, og fordi en for tidlig avbrytelse.av terapien kan føre til alvorlige skader eller til tidlig død. Ved øket væskeopptak, eventuelt i forbindelse med midler som fremmer urindannelsen, skal man oppnå et størst mulig gjennomløp av urin inneholdende metabolitter av de anvendte cytostatika gjennom nyre, urinvei og blære, og således unngå dannelse av for høy konsentrasjon av metabolittene, spesielt i urinblæren. Denne såkalte hydratisering forbindes vanligvis med en alkalisering av urinen, f.eks. med det kommersielt tilgjengelige middel "Uralyt-U" (heksakaliumheksanatriumpentacitrat-hydratkompleks) og spesielt med innføring av oppløsninger av merkaptogruppeholdige forbindelser i urinblæren ved hjelp av kateter. I forbindelse med slike merkaptogruppeholdige forbindelser, har man antatt at merkaptogruppen reagerte med den alkylerende gruppe og således gjør denne inaktivert. Som slike forbindelser, er det spesielt anvendt N-acetylcystein og cystein. Suksessen er dog kun begrenset, spesielt ved anvendelse av cytostatika i høye doser. I tillegg til dette er blærespyling besværlig for pasienten og neppe gjennomførbar ved inngivelse av cytostatika over lengere tidsrom. I tillegg til dette er de høyereliggende områder av urinveien i det hele tatt ikke tilgjengelige.
Et av de første arbeider som beskjeftiger seg med anvend-. else av SH-forbindelser for generell avgiftning ved alkylant-terapien, er av T.A. Connors, "Europ. J. Cancer" 2, 293-395.
(1966). Disse forsøk var imidlertid ikke helt vellykket da
alkylantenes anti-tumor virkning også ble redusert i forbindelse med den anvendte SH-forbindelse (se loe. eit., side 300 og 303) .
Da det i forbindelse med innføring av oksazafosforin
ble klaget over opptreden av urotoksiske bivirkninger (hemor-rhagiske zysto-pyelonefritis), forsøkte man å bringe SH-forbind-elsene. inn i urinblæren topisk, dvs. på stedet for virkningen. Denne inngivelse av acetylcystéih hører til standardprofylaksen overfor urotoksiske bivirkninger ved høydoserte applikasjoner av cyklofosfamid og ifosfamid (se f.eks. Hoefer-Janker, Scheef, Gunther, Huls, "Med. Welt" _26, 972, 1975 ; Drings, Fritsch,
"Vern. Dtsch. Ges. inn. Med." 78, 166, 1972; Cohen, Creaven, Tejada, Hansen, Muggia, Mittelmann, Selawry, "Cancer. Chemother. Rep." del 1, 59, 751, 1975; Creaven, Allen, Cohen, Nelson, "Cancer Treatm. Rep." 6_0, 445, 1976 ; og Primack, "J. Nat. Cancer Inst." 47, 223 (19711).
Innføringen av SH-grupper i urinblæren kunrie dog ikke løse problemet med generell avgifting. Virksomheten av de anvendte SH-forbindelser er begrenset til urinblæren. Anvendelig-heten av denne metode (applikasjon ved hjelp av kateter) er å bedømme som lite positiv. Den kliniske virksomhet av denne om-stendlige profylakse er ikke på noen måte tilfredsstillende (se Falkson, "Suid-Afrikaanse Kankerbulletin" _15, 97, 19711.
Overraskende er det nå funnet at de beskrevne og i lang tid bekjempede skadelige urotoksiske bivirkninger av alkylerende cytostatika på urinveier og urinblæren hos-de behandlede pasienter, meget enkelt og så og si fullstendig kan av-hjelpes og at preparater av slike cytostatisk virksomme alkyl-ariter, kan avgiftes idet disse preparater iblandes et farmakologisk godtagbart salt av en merkaptoalkansulfonsyre med den generelle formel
hvor alk er en rettkjedet eller forgrenet alkylenrest med 2-6 og spesielt 2-4 karbonatomer, i en mengde som tilsvarer minst 20% av vekten av det cytostatisk virksomme alkylan til høyst den maksimalt godtagbare dose av saltet av merkaptoalkansulfonsyren. Foreliggende oppfinnelse angår videre på denne måte avgiftede preparater av cytostatisk virksomme alkylanter ved anvendelse av farmakologisk godtagbare salter av en merkapto-alkansulf onsyre med den generelle formel
hvor alk er en rettkjedet eller forgrenet alkylenrest med 2-6 karbonatomer, samt fremgangsmåter til fremstilling av disse avgiftede preparater.
Blant saltene av merkaptoalkansulfonsyrene har spesielt de av 2-merkaptoetansulfonsyre gitt spesielt gode resultater,
og denne er således foretrukket. Spesielt godt egnet er derved alkalisaltene, spesielt natriumsaltet av 2-merkaptoetansulfonsyre.
For å oppnå en virkningsfull beskyttelse av den med cytostatika behandlede pasient mot bivirkninger på nyre, urinvei og urinblære, er det tilstrekkelig med iblanding av så
små mengder som 20% av dosen av angjeldende cytostatikum. Dette gjelder spesielt ved lavere doser cytostatikum. Ve_d høyere doser kan den skadelige bivirkning oppnås med 30% av mengden av angjeldende cytostatikum. Da bivirkningene er av spesiell betydning ved inngivelse av cytostatika i store doser, blir en nedre grense på 30% av mengden cytostatikum foretrukket. Med henblikk på den kjente og meget lave giftighet av de farmakologisk godtagbare salter av merkaptoalkansulfonsyrer, er den øvre grense av mengdeområdet for saltet av merkaptoalkansulfonsyren av under-ordnet betydning. Overraskende og viktig er det at den cytostatiske virkning av alkylantene ikke påvirkes. I dyreforsøk ble dette fastslått i forbindelse med ifosfamid sågar ved 100 ganger større dose av natriumsaltet av beta-merkaptoetansulfon-syren enn dosen av cytostatikum. Da man generelt oppnår en så og si helt opphevet bivirkning også ved høye cytostatikadoser med samme mengde salt av merkaptoalkansulfonsyren som av cyto-statikumet, er det foretrukket at saltet av merkaptoalkansulfonsyren anvendes i en mengde tilsvarende 30-100% av mengden av angjeldende cytostatikum.
Mens saltene av merkaptoalkansulfonsyrene kan anvendes
i forbindelse med alle alkylanter for derved å forhindre de beskrevne skadelige og spesielt uønskede bivirkninger, har de en spesiell betydning i forbindelse med de i stort omfang til bekjempelse av forskjellige kreftsykdommer anvendte 2-okso-l,3, 2-oksazafosforinane cyklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid og sufosfamid.
De ifølge oppfinnelsen anvendte farmakologisk godtagbare salter av merkaptoalkansulfonsyrene, er kjente forbindelser, se US-patent nr. 2.694.732. For opphevelse av de urotoksiske bivirkninger av alkylantcytostatika, ér disse eller lignende forbindelser dog ikke anvendt til nå. Hittil har man vært av den mening at de skadelige bivirkninger som forårsakes av alkylantene hhv. metabolitter av disse, må avfanges regionalt på stedet for skaden, og at man derved må anvende merkaptogruppeholdige forbindelser (f.eks. ved innføring i blæren til den behandlede pasientl for at de skal kunne utfolde sin virkning.
I tillegg kommer at de til nå anvendte merkaptogruppeholdige forbindelser, har vist seg uvirksomme ved oral inngivelse med henblikk på de beskrevne bivirkninger. Til slutt var man av den mening at nettopp de i betraktning kommende metabolitter, var ansvarlig for den cytostatiske virksomhet av alkylantene og at de merkaptogruppeholdige forbindelser i henhold til--dette, kun kunne komme til anvendelse så sent at den cytostatiske virkning ikke ble påvirket i negativ retning. Selv ved anvendelse av de til nå anvendte•merkaptogru<p>peholdige forbindelser, er den her-ved oppnådde virkning generelt kun meget begrenset. De skildre-de bivirkninger kunne heller ikke tilnærmelsesvis forhindres. Eksempel 1 1 vektdel ifosfamid (2 - [N- (2-klorety 1). - amino ] -3- (2-kloretyl)-2-okso-l, 3 , 2-oksazaf osf orinan). og 0,63 vektdeler av natriumsaltet av 2-merkaptoetansulfonsyre, begge i ren steril form, ble blandet i en steril blander under aseptiske beting-elser og fylt på injeksjonsflasker, slik at denne pr. 10 ml injeksjonsvæske inneholdt 500 mg ifosfamid og 315 mg av natriumsaltet av 2-merkaptoetansulfonsyre.
Eksempel 2
Ved anvendelse av tilsvarende mengder ifosfamid og natriumsaltet av 2-merkaptoetan|ulfonsyre, ble det fremstilt injeksjonsoppløsninger som pr. vektdel ifosfamid, inneholdt 0,20, 0,50 og 1,00 vektdeler av natriumsaltet av 2-merkapto-etansulfonsyre.
Eksempel 3
På samme måte ble det fremstilt injeksjonsoppløsninger som pr. vektdel ifosfamid inneholdt 1,3 vektdeler av natriumsaltet av 3-merkapto-l-propansulfonsyre, 3-merkapto-2-metyl-l-propansulfonsyre hhv. 6-merkapto-l-heksansulfonsyre.
Eksempel 4
På tilsvarende måte ble det fremstilt injeksjonsopp-løsninger som pr. vektdel cyklofosfamid (2-[N,N-bis-(2-klor-etyl)amino]-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan) inneholdt 0,63 vektdeler av natriumsaltet av 2-merkapto-etansulfonsyre.
Eksempel 5
En 56 år gammel pasient som led av hypernefrom på nyren, ble etter terapiens regler behandlet med bestråling og ifosfamid [2-(N-2-kloretylamino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan] (5 x 60 mg/kg intravenøst i 5 påhverandre følgende dager). Samtidig ble pasienten ved tilførsel av 4 liter vann i løpet av dagen hydratisert og alkalisert ved inngivelse av heksakalium-heksanatriumpentacitrat-hydratkompleks. Allerede den 3. dag reagerte pasienten med sterk makrohematuri, noe som medførteøyeblikkelig utsettelse av terapien. Etter en rekreasjonsperiode på 14 dager ble terapien gjentatt, men denne gang b<;>ie det samtidig med hver dose på 60 mg/kg ifosfamid 'applikert på intravenøs måte 35 mg/kg av natriumsaltet av 2-merkaptoetansulfonsyre. Pasienten ble kontrollert daglig med henblikk på mikro- og makrohematuri eller eggehviteutskilling i urinen. Man fant ingen tegn på hematuri eller eggehviteutskilling.
Claims (9)
1. Avgiftede farmasøytiske preparater av cytostatisk virk-, somme alkylanter, karakterisert ved at de pr. vektdel av det cytostatisk virksomme alkylan inneholder minst 0,20 vektdeler av et farmakologisk godtagbart salt av en merkaptoalkansulfonsyre med den generelle formel
hvor alk er en rettkjedet eller^forgrenet alkylenrest med 2-6 karbonatomer.
2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder et salt av 2-merkaptoetansulfonsyre.
3. Preparar ifølge krav 2, karakterisert ved at det inneholder et alkalisalt av 2-merkaptoetansulfonsyre.
4. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det inneholder et natriumsalt av 2-merkaptoetansulfonsyre.
5. Preparat ifølge kravene 1-4, karakterisert ved at man anvender saltet av merkaptoalkansulfonsyren i forbindelse med 2-(N,N-bis-(2-kloretyl)-amino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (trofosfamid), 2-(N-2-kloretyl)-amino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (ifosfamid), 2-(N,N-bis-(2-kloretyl)-amino)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (cyklofosfamidl eller 2-(2-mesyloksyetylamino)-3-(2-kloretyl)-.
2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (sufosfamidl.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av avgiftede farmasøy-tiske preparater av cytostatisk virksomme alkylanter, k a r a k -
terisert ved at man grundig blander og tilbereder det cytostatisk virksomme alkylan og et farmasøytisk godtagbart salt av en merkaptoalkansulfonsyre med den generelle formel
hvor alk er en- rettkjedet eller forgrenet alkylenrest med 2-6 karbonatomer i et vektforhold på minst 1:0,20 sammen med vanlige tilsetningsstoffer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man anvender et salt av 2-merkaptoetansulfonsyre.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at man anvender et alkalisalt av 2-merkaptoetansulfonsyre .
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at man anvender natriumsaltet av 2-merkaptoetansulfonsyre.
IQ. Fremgangsmåte ifølge kravene 6-9, karakterisert ved at man anvender saltet av merkaptoalkansulfonsyren i forbindelse med 2-(N,N-bis-(2-kloretyl)-amino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (trofosfamid), 2-(N-(2-kloretyl)-amino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (ifosfamid), 2-(N,N-bis-(2-klofetyl)-amino)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (cyklofosfamid) eller 2-(2-mesyloksyetylamino)-3-(2-kloretyl)-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (sufosfamid).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2756018A DE2756018C2 (de) | 1977-12-14 | 1977-12-14 | Verwendung von Salzen von Mercaptoalkansulfonsäuren |
| DE2827625 | 1978-06-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO784192L true NO784192L (no) | 1979-06-15 |
Family
ID=25773277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO784192A NO784192L (no) | 1977-12-14 | 1978-12-13 | Fremgangsmaate til fremstilling av avgiftede preparater av cytostatika |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4220660A (no) |
| EP (1) | EP0002495B1 (no) |
| JP (1) | JPS54101432A (no) |
| DK (1) | DK154608C (no) |
| FI (1) | FI783756A7 (no) |
| NO (1) | NO784192L (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA851062B (en) * | 1984-03-01 | 1985-11-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | Salts of oxazaphosphorine derivatives and process for their production |
| US5244920A (en) * | 1985-04-15 | 1993-09-14 | Schering Spa | Pharmaceutical compositions having therapeutical activity based on mercaptoethansulphonic arginine salt |
| IT1185551B (it) * | 1985-04-15 | 1987-11-12 | Schering Spa | Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attivita' terapeutica,derivati salini organici dell'acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione |
| DE58900183D1 (de) * | 1988-03-19 | 1991-08-29 | Asta Pharma Ag | Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung. |
| JPH01174407U (no) * | 1988-05-26 | 1989-12-12 | ||
| DE4342091A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten |
| US6197831B1 (en) * | 1999-02-09 | 2001-03-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating septic shock |
| US6077838A (en) * | 1999-06-08 | 2000-06-20 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating hangover |
| WO2001049822A2 (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-12 | Sergei Mikhailovich Zenovich | Physiologically active agents containing vicinal dithioglycols and use thereof in various branches of economy |
| US6245815B1 (en) * | 2000-04-15 | 2001-06-12 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating alcoholism and complications resulting therefrom |
| US6291441B1 (en) * | 2000-09-27 | 2001-09-18 | Frederick H. Hausheer | Method of treating inflammatory bowel disorders |
| US6352979B1 (en) * | 2001-08-20 | 2002-03-05 | Lucinda Lizcano | Method of treating snakebite and complications resulting therefrom |
| NZ538584A (en) * | 2002-09-05 | 2007-05-31 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | Stable liquid composition of oxazaphosphorine, mesna and etherified beta-cyclodextrin |
| US7025998B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-04-11 | Rotta Research Laboratorium S.P.A. | Phytoestrogens and probiotic for women's health |
| JP4886517B2 (ja) * | 2003-10-01 | 2012-02-29 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新たな用途の薬学的調製物およびその調製物を製造するためのプロセス |
| JP4936898B2 (ja) * | 2003-12-17 | 2012-05-23 | バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | ジスルフィド類の合成方法 |
| US20060063742A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Hausheer Frederick H | Method of treatment for or protection against lymphedema |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1119721A (en) * | 1965-05-07 | 1968-07-10 | Ucb Sa | Mucolytic mercapto-sulphonates |
-
1978
- 1978-12-06 US US05/967,000 patent/US4220660A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-06 EP EP78101583A patent/EP0002495B1/de not_active Expired
- 1978-12-07 DK DK553978A patent/DK154608C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 FI FI783756A patent/FI783756A7/fi unknown
- 1978-12-13 NO NO784192A patent/NO784192L/no unknown
- 1978-12-13 JP JP15906678A patent/JPS54101432A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54101432A (en) | 1979-08-10 |
| JPS6154006B2 (no) | 1986-11-20 |
| DK154608B (da) | 1988-12-05 |
| FI783756A7 (fi) | 1979-06-15 |
| DK553978A (da) | 1979-06-15 |
| DK154608C (da) | 1989-05-08 |
| EP0002495B1 (de) | 1984-02-15 |
| EP0002495A1 (de) | 1979-06-27 |
| US4220660A (en) | 1980-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO784192L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av avgiftede preparater av cytostatika | |
| US20030232793A1 (en) | Use of creatine analogues and creatine kinase modulators for the prevention and treatment of glucose metabolic disorders | |
| George et al. | Metabolism of isoprenaline in the intestine | |
| PT1339411E (pt) | ''utilização de ácido zoledrónico para tratamento da dor'' | |
| US12325705B2 (en) | Small molecules for the treatment of primary cancer and cancer metastasis | |
| BR0010257A (pt) | Composto, processo para a preparação de um composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, método para tratamento ou profilaxia de condições associadas com a inibição da carboxipeptidase u, kits de partes, e, método de tratamento de um paciente sofrendo de ou susceptìvel a uma condição em que a inibição da carboxipeptidase u e um mecanismo antitrombótico diferente são necessários ou desejados | |
| Lavigne et al. | The treatment of experimental peritonitis with intraperitoneal betadine solution | |
| CA2104868C (en) | Method and products for treating the eye | |
| US5385726A (en) | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3-(2H)-one | |
| US4218471A (en) | Process for the treatment of humans suffering from undesired urotoxic side effects caused by cytostatically active alkylating agents | |
| WO1992002221A1 (en) | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-one | |
| CA2580759C (en) | Method and composition for treating patients undergoing kidney dialysis | |
| Key et al. | THE LOCAL USE OF SULFANILAMIDE, SULFAPYMDINE AND SULFAMETHYLTHIAZOL | |
| EP0783884B1 (en) | Conagenin as preventive and remedy for diarrhea | |
| EA022880B1 (ru) | Способы лечения с применением длительной непрерывной инфузии белиностата | |
| CA1117015A (en) | Process for producing detoxified pharmaceutical products containing a cytostatically active alkylating agent | |
| US6197831B1 (en) | Method of treating septic shock | |
| JP2004523518A (ja) | より効能が大きく副作用の少ない癌治療方法 | |
| US20040086536A1 (en) | Therapeutic agents and treatment kits for hypertrophic pyloric stenosis | |
| SU1657190A1 (ru) | Способ профилактики аутоиммунного орхита после оперативного лечени крипторхизма | |
| US20010041744A1 (en) | Angiogenesis inhibitors | |
| MX2007003177A (es) | Metodo de tratamiento o proteccion contra linfedema. | |
| RU2022100706A (ru) | Способ лечения инсульта с применением трициклического производного | |
| Stage et al. | VALUE OF CHEMOTHERAPY IN OVARIAN MALIGNANCIES | |
| CZ288292B6 (en) | Compound therapeutic preparations intended for treatment of diseases or states of tissues comprising insufficiently perfused tissues and pathological tissues of human being |