DK154608B - Fremgangsmaade til mindskelse eller fjernelse af uoenskede bivirkninger ved cytostatisk aktive aklylaner - Google Patents
Fremgangsmaade til mindskelse eller fjernelse af uoenskede bivirkninger ved cytostatisk aktive aklylaner Download PDFInfo
- Publication number
- DK154608B DK154608B DK553978AA DK553978A DK154608B DK 154608 B DK154608 B DK 154608B DK 553978A A DK553978A A DK 553978AA DK 553978 A DK553978 A DK 553978A DK 154608 B DK154608 B DK 154608B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chloroethyl
- oxo
- acid
- salt
- cytostatic
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title description 25
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title description 18
- 230000002411 adverse Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940006193 2-mercaptoethanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 12
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 7
- ZSZKJARKHWCBJK-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-yl]amino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNP1(=O)OCCCN1CCCl ZSZKJARKHWCBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229950008275 sufosfamide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 5
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- OKVLRTXOHOBONS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound SCC(C)CS(O)(=O)=O OKVLRTXOHOBONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBDVFOBWBHMJDG-UHFFFAOYSA-N 3-mercapto-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCS OBDVFOBWBHMJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMEJBVOVTCTWRG-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylhexane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCCCS HMEJBVOVTCTWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MRIMWDXKBILRPB-UHFFFAOYSA-N O=P1NCCCO1 Chemical class O=P1NCCCO1 MRIMWDXKBILRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004086 alkylating cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
I forbindelse med de alkylerende cytostatika såsom Melpha-lan, Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid, Sufosfamid,Chlorambucil, Busulfan, Triethylenthiophosphamid eller Triazi-quon og især 2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinanerne Cyclophos¬phamid, Trofosfamid, Ifosfamid og Sufosfamid optræder somuønsket bivirkning kraftige irritationer af nyrer, urinvejeog/eller urinblærer hos de behandlede patienter. Som bekendtoptræder disse bivirkninger særlig let, når der første ganger sket skade. Denne uønskede bivirkning kan herved bliveså kraftig, at terapien af cancerpatienter undertiden må af¬brydes eller endog helt umuliggøres. En væsentlig mulighed for sådanne cytostatika foreligger endvidere på grund afcancertumorens hurtige resistensudvikling i den såkaldtestødterapi, hvor disse cytostatika ved den første applika¬tion indgives i en i forhold til deres toxicitet høj enkelt¬dosis for at opnå en så høj initialkoncentration af cytosta-tiket som muligt i tumorvævet. Derefter indgives disse cy¬tostatika ofte i ringere doser over lange tidsrum. Det erkendt, at den beskrevne uønskede bivirkning forårsages afmetaboliter, som dannes af disse cytostatika i patientenskrop. Bivirkningen optræder hyppigt hos længe kendte alky-lerende stoffer såsom den under betegnelsen "Endoxan ®"eller Cyclophosphamid kendte 2-(Ν,Ν-bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan og den under betegnel¬sen "Ixoten®" eller Trofosfamid kendte 2-(N,N-bis (2-chlor-ethyl)-amino) -3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan.Endnu større betydning har denne bivirkning, når man indgi¬ver kraftigt cytostatisk virksomme og samtidig mindre toxi-ske alkylerende cytostatika såsom Ifosfamid. De terapeuti¬ske indsatsmuligheder, som er givet på grund af den ringetoxicitet, indskrænkes væsentligt på grund af denne bivirkning.Det har endog været iagttaget, at der på grund af sådanne irri¬tationer af blæren dannedes blærecancer.
Der har været gjort mange forsøg på at afhjælpe eller i detmindste lindre denne skadelige og uønskede bivirkning af dealkylerende cytostatika, da man ikke længere kan give afkaldpå brugen af de alkylerende stoffer i behandlingen af cancer-sygdanne, og en for tidlig afbrydelse af terapien fører til svær beskadi¬gelse eller en tidlig død af den behandlede patient. Således kan man vedforhøjet væskeoptagelse, eventuelt i forbindelse med midler,som fremmer urindannelsen opnå en hurtigst mulig gennemstrøm¬ning af urin indeholdende metaboliter af disse cytostatikagennem nyrer, urinveje og blærer og dannelsen af disse meta¬boliter i høje koncentrationer, især i blæren, skal undgås.Denne såkaldte hydratation kombineres i almindelighed meden alkalisering af urinen, f.eks. ved hjælp af det under be¬tegnelsen "Uralyt ®-U" i handelen tilgængelige hexakalium- hexanatriumpentacitrat-hydrat-kompleks og især med indførin¬gen af opløsninger af forbindelser indeholdende mercaptogrup-per i blæren gennem et kateter. Med hensyn til sådanne mer-captogruppe-holdige forbindelser antog man, at mercaptogrup-pen reagerer med de alkylerende grupper og derved inaktiverer.
Som sådan forbindelse har især været anvendt N-acetylcysteinog cystein. Resultatet er dog kun begrænset, især ved anven¬delse af cytostatika i meget høje doser. Endvidere er blære¬skylninger besværlige for patienterne og i praksis næppe gen¬nemførlige ved længere tids indgivelse af cytostatika. Endeligkan man herved slet ikke nå højere beliggende områder af urin¬vejene.
Et af de første arbejder, som har beskæftiget sig med anven¬delse af SH-forbindelser til generel detoxificering ved alkyle-ringsterapien er T.A. Connors, Europ. J. Cancer 2, 293 til395 (1966) . Et resultat af disse forsøg udeblev, da samtidigantitumoreffekten af de alkylerende stoffer formindskedes medde tilsatte SH-forbindelser (jf. loc.sit. s. 300 og 303, næst¬sidste sætning ).
Da der med indføringen af oxazaphosphoriner blev klaget overoptræden af urotoxiske bivirkninger (hæmoragisk zysto-pyelo-nephritis) har man forsøgt at tilføre SH-forbindelser topisk,d.v.s, til tilvirkningsstedet i urinblæren. En sådan instilla¬tion af acetylcystein hører til standardprofylaksen over forurotoxiske bivirkninger ved højdoseret applikation af Cyclophos-phamid og Ifosfamid(jf.f.ex. HOEFER-JANKER, SCHEEF, GUNTHER, HULS,
Med. Welt 26, 972, 1975; DRINGS, FRITSCH, Verh. Dtsch. Ges. inn. Mrd.78,166, 1972; COHEN, CREAVEN, TEJADA, HANSEN, MUGGIA, MITTEL-MANN, SELAWRY, Cancer Chemother. Rep. Part 1, 59, 751, 1975;CREAVEN, ALLEN, COHEN, NELSON, Cancer Treatm. Rep. 60, 445,1976;og PRIMACK, J. Nat. Cancer Inst. 47, 223 (1971).
Instillationen af SH-grupper i urinblæren kunne imidlertid ikkeløse problemet med den generelle detoxificering. Virkningen afde anvendte SH-forbindelser er begrænset til urinblæren. Den praktiske udførelse af denne metode (applikation med kateter)kan ikke vurderes særlig positivt. Den kliniske virkning afdenne komplicerede profylakse er på ingen måde tilfredsstil¬lende (jf. FALKSON, Suid-Afrikaanse Kankerbulletin 15, 97, 1971) .
Overraskende har det nu vist sig, at de skildrede gennem langtid bekæmpede skadelige urotoxiske bivirkninger af alkylerendevirkende cytostatika på urinveje og blærer hos de hermed behand¬lede mennesker kan afhjælpes praktisk taget fuldstændigt på megetsimpel måde, og at præparater af sådanne cytostatisk virksommealkylerende stoffer kan detoxificeres, ved at disse præparaterblandes med ét farmakologisk acceptabelt salt af en mercaptoalkan-sulfonsyre med den almene formel HS-alk-S03H, hvori alk betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppemed 2 til 6, især 2 til 4 earbonatomer, i en mængde, somsvarer til mindst 20 vægtprocent af den cytostatisk virksommealkylåTn og højest til den højest acceptable dosis af saltet afmercaptoalkansulfonsyren.
Således tilvejebringes ifølge den foreliggende opfindelse enfremgangsmåde til mindskelse eller fjernelse af uønskede bi¬virkninger ved cytostatisk aktive alkylaner, hvilken fremgangs¬måde er ejendommelig ved, at man til cytostatisk aktive alkylanersætter et farmaceutisk acceptabelt salt af en mercaptoalkan-suifonsyre med den almene formel
HS-alk-S03H
hvori alk betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6carbonatomer, i et vægtforhold på mindst 1:0,20 samt eventueltsædvanlige tilsætningsstoffer.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvist etsalt af 2-mercaptoethansulfonsyre, idet hensigtsmæssigt et alkali¬metalsalt og foretrukkent natriumsalt anverides.
Omhandlede salt af mercaptoalkansulfonsyren anvended fortrinsvisti forbindelse med 2-(N,N-bis-(2-chlorethyl)-amino)-3-(2-chlor¬ethyl) -2-oxo-l, 3, 2-oxazaphosphorinan (Trofosfamid), 2-(U-(2-chlorethyl)-amino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan(Ifo.sfamid) , 2-(N,N-bis- (2-chlorethyl) -amino-2-oxo-l ,3, 2-oxa¬ zaphosphorinan (Cyelophosphamid) eller 2-(2-mesylOxyethylamino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan (Sulfosamid).
Klinisk afprøvning.
Den biologiske virkning påvistes som følger.
En 56 år gammel patient, der led af en hypernefrom i nyren, be¬handledes ifølge terapireglerne med bestråling og Ifosfamid[2-(N-2-chlorethylamino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxaza¬phosphorinan] (5 x 60 mg/kg intravenøst i 5 efter hinanden føl¬gende dage). Samtidig blev patienten hydratiseret ved tilførselaf 4 liter vand fordelt hen over dagen samt alkaliseret ved ind¬givelse af hexakalium-hexanatriumpejitacitrat-hydrat-kompleks.Allerede på trediedagen reagerede patienten med stærk makrohema-turi, der tvang til øjeblikkelig afbrydelse af terapien. Efteren revalideringspause på 14 dage gentoges terapien, men dennegang applikeredes samtidig med hver dosis på 60 mg/kg Ifosfamid35 mg/kg af natriumsaltet af 2-mercaptoethansulfonsyre intrave¬nøst. Patienten kontrolleredes daglig for mikro- og makrohema-turier eller æggehvideudskillelse i urinen. Der kunne ikke kon¬stateres nogen symptomer på en hematuri eller æggehvideudskil¬lelse .
Blandt saltene af mercaptoalkansulfonsyreme har især sådannemed 2-mercaptoethansulfonsyre givet gode resultater, og de fore¬trækkes derfor. Særlig egnet heriblandt er alkalisaltene, isærnatriumsaltet af 2-mercaptoethansulfonsyre.
For at opnå en virkningsfuld beskyttelse hos de med de omhandledecytostatika behandlede patienter mod bivirkningerne på nyrer, urinveje og urinblære er det tilstrækkeligt at iblande såsmå mængder som 20% af cytostatikets dosis. Dette gælder isærved lavere doser af cytostatiket. Ved højere doser af cytosta-tiket kan den skadelige bivirkning hindres med 30% af mængdenaf cytostatiket. Da bivirkningen især er af betydning ved ind¬givelse af cytostatika i højere doser, anvendes fortrinsvisen nedre grænse på 30% af mængden af cytostatiket. Med hen¬blik på den kendte, meget ringe toxicitet af de farmakologiskacceptable salte af mercaptoalkansulfonsyrerne er den øvremængdegrænse for saltet af mercaptoalkansulfonsyren af underord¬net betydning. Overraskende og vigtigt er det, at den cytosta¬tiske virkning af de alkylerende stoffer ikke generes. Ved dy¬reforsøg er dette fastslået for Ifosfamid, selv ved en 100 gangestørre dosis af natriumsaltet af beta-mercaptoethansulfonsyreend dosen af cytostatiket. Da der i almindelighea kan opnåsen praktisk talt fjernelse af bivirkningen selv ved høje cyto-statika-doser med samme mængde af saltet af mercaptoalkansulfon-syren, foretrækkes det at anvende saltet af mercaptoalkansulfon-syren i en mængde svarende til 30 til 100% af mængden af cyto¬statiket.
Selv om saltene af mercaptoalkansulfonsyrer kan anvendes i for¬bindelse med alle alkylerende stoffer og herved forhindre denbeskrevne skadelige og særlig uønskede bivirkning, har de sær¬lig betydning i forbindelse med de i stort omfang til bekæmpelseaf forskellige cancersygdomme anvendte 2-oxo-l,3,2-oxazaphosphori-naner Cyclophosphamid, Ifosmamid, Trofosfamid og Sufosfamid.
De ifølge opfindelsen anvendte farmakologisk acceptable salteaf mercaptoalkansulfonsyrer er kendte forbindelser (se US-PS2 694 732) . Til fjernelse af den urotoxiske bivirkning af dealkylerende cytostatika har disse eller lignende forbindelserimidlertid ikke tidligere været anvendt. Hidtil har man været afden opfattelse, at de alkylerende stoffer respektive metaboliteraf de alkylerende stoffer,som forårsagede den skadelige bivirkning,afsættes-regionalt på skadestedet, og at de mercaptogruppe-holdi-ge forbindelser derfor måtte tilsættes dér (f.eks. ved instilla- tion i den behandlede patients blære), for at disse.kunneudøve deres virkning. Dertil kommer, at de hidtil .anvendtemercaptogruppe-holdige forbindelser har vist sig uvirksommemed hensyn til den beskrevne bivirkning ved oral applikation.Endelig var man af den opfattelse, at netop de i betragtningkommende metaboliter var ansvarlige for den cytostatiske virk¬ning af de alkylerende stoffer, og at de mercaptogruppe-holdigeforbindelser derfor skulle bringes så sent til anvendelse, atden cytostatiske virkning ikke blev negativt påvirket. Selvved anvendelse af de hidtil anvendte mercaptogruppe-holdigeforbindelser er den herved opnåede virkning i almindelighedkun begrænset. De beskrevne bivirkninger kan heller ikke til¬nærmelsesvis forhindres.
Eksempel 1.
1 vægtdel Ifosfamid (2-[N-(2-chlorethyl)-amino]-3-(2-chlor-ethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan) og 0,63 vægtdele af na¬triumsaltet af 2-mercaptoethansulfonsyre, begge på ren sterilform, blandes homogent i et sterilt blandeapparat under asep¬tiske betingelser og fyldes på injektionsflasker, så¬ledes at disse pr. 10 ml injektionsvæske indeholder 500 mgIfosfamid og 315 mg af natriumsaltet af 2-mercaptoethansulfon¬syre.
Eksempel 2.
Ved anvendelse af tilsvarende mængder Ifosfamid og natriumsaltetaf 2-mercaptoethansulfonsyre fremstilledes injektionsopløsnin¬ger, som pr. 1 vægtdel Ifosfamid indeholdt 0,20, 0,50 og 1,00vægtdele af natriumsaltet af 2-mercaptoethansulfonsyre.
Eksempel 3.
Der fremstilledes på tilsvarende måde injektionsopløsninger, sompr. 1 vægtdel Ifosfamid hver indeholdt 1,3 vægtdele af natrium¬saltet af 3-mercapto-l-propansulfonsyre, 3-mercapto-2-methyl-l-propansulfonsyre eller 6-mercapto-l-hexansulfonsyre.
Eksempel 4.
Der fremstilledes på tilsvarende måde injektionsopløsninger,som pr. 1 vægtdel Cyclophosphamid (2-[Ν,Ν-bis-(2-chlorethyl)-amino]-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan) indeholdt 0,63 vægtdele afnatriumsaltet af 2-mercapto-ethansulfonsyre.
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til mindskelse eller fjernelse af uønskede bivirkningerved cytostatisk aktive al kyl aner, KENDETEGNET ved, at man til cytostatiskaktive al kylaner sætter et farmaceutisk acceptabelt salt af enmercaptoalkansulfonsyre med den almene formel HS-alk-S03H hvori alk betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6carbonatomer, i et vægtforhold på mindst 1:0,20 samt eventuelt sædvanligetilsætningsstoffer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man anvender aet saltaf 2-mercaptoethansulfonsyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at man anvender etalkalimetal salt af 2-mercaptoethansulfonsyre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at man anvendernatriumsaltet af 2-mercaptoethansuTfonsyre.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at man anvendersaltet af mercaptoalkansul fonsyren i forbindelse med 2-(N,N-bis-(2-ch;l:or-ethyl)-amino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan (Trofosfimid), 2-(N-(2-chlorethyl)-amino)-3-(2-chIorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphortnan(Ifosfamid), 2-(N,N-bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan(Cyclophosphamid) el 1 er 2-(2-mesyloxyethylamino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo- 1,3,2-oxazaphosphorinan (Sufosfamid).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2756018 | 1977-12-14 | ||
| DE2756018A DE2756018C2 (de) | 1977-12-14 | 1977-12-14 | Verwendung von Salzen von Mercaptoalkansulfonsäuren |
| DE2827625 | 1978-06-23 | ||
| DE2827625 | 1978-06-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK553978A DK553978A (da) | 1979-06-15 |
| DK154608B true DK154608B (da) | 1988-12-05 |
| DK154608C DK154608C (da) | 1989-05-08 |
Family
ID=25773277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK553978A DK154608C (da) | 1977-12-14 | 1978-12-07 | Fremgangsmaade til mindskelse eller fjernelse af uoenskede bivirkninger ved cytostatisk aktive aklylaner |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4220660A (da) |
| EP (1) | EP0002495B1 (da) |
| JP (1) | JPS54101432A (da) |
| DK (1) | DK154608C (da) |
| FI (1) | FI783756A7 (da) |
| NO (1) | NO784192L (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA851062B (en) * | 1984-03-01 | 1985-11-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | Salts of oxazaphosphorine derivatives and process for their production |
| US5244920A (en) * | 1985-04-15 | 1993-09-14 | Schering Spa | Pharmaceutical compositions having therapeutical activity based on mercaptoethansulphonic arginine salt |
| IT1185551B (it) * | 1985-04-15 | 1987-11-12 | Schering Spa | Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attivita' terapeutica,derivati salini organici dell'acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione |
| DE58900183D1 (de) * | 1988-03-19 | 1991-08-29 | Asta Pharma Ag | Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung. |
| JPH01174407U (da) * | 1988-05-26 | 1989-12-12 | ||
| DE4342091A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten |
| US6197831B1 (en) * | 1999-02-09 | 2001-03-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating septic shock |
| US6077838A (en) * | 1999-06-08 | 2000-06-20 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating hangover |
| WO2001049822A2 (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-12 | Sergei Mikhailovich Zenovich | Physiologically active agents containing vicinal dithioglycols and use thereof in various branches of economy |
| US6245815B1 (en) * | 2000-04-15 | 2001-06-12 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating alcoholism and complications resulting therefrom |
| US6291441B1 (en) * | 2000-09-27 | 2001-09-18 | Frederick H. Hausheer | Method of treating inflammatory bowel disorders |
| US6352979B1 (en) * | 2001-08-20 | 2002-03-05 | Lucinda Lizcano | Method of treating snakebite and complications resulting therefrom |
| NZ538584A (en) * | 2002-09-05 | 2007-05-31 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | Stable liquid composition of oxazaphosphorine, mesna and etherified beta-cyclodextrin |
| US7025998B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-04-11 | Rotta Research Laboratorium S.P.A. | Phytoestrogens and probiotic for women's health |
| JP4886517B2 (ja) * | 2003-10-01 | 2012-02-29 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新たな用途の薬学的調製物およびその調製物を製造するためのプロセス |
| JP4936898B2 (ja) * | 2003-12-17 | 2012-05-23 | バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | ジスルフィド類の合成方法 |
| US20060063742A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Hausheer Frederick H | Method of treatment for or protection against lymphedema |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1119721A (en) * | 1965-05-07 | 1968-07-10 | Ucb Sa | Mucolytic mercapto-sulphonates |
-
1978
- 1978-12-06 US US05/967,000 patent/US4220660A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-06 EP EP78101583A patent/EP0002495B1/de not_active Expired
- 1978-12-07 DK DK553978A patent/DK154608C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-07 FI FI783756A patent/FI783756A7/fi unknown
- 1978-12-13 NO NO784192A patent/NO784192L/no unknown
- 1978-12-13 JP JP15906678A patent/JPS54101432A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54101432A (en) | 1979-08-10 |
| JPS6154006B2 (da) | 1986-11-20 |
| FI783756A7 (fi) | 1979-06-15 |
| DK553978A (da) | 1979-06-15 |
| DK154608C (da) | 1989-05-08 |
| NO784192L (no) | 1979-06-15 |
| EP0002495B1 (de) | 1984-02-15 |
| EP0002495A1 (de) | 1979-06-27 |
| US4220660A (en) | 1980-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154608B (da) | Fremgangsmaade til mindskelse eller fjernelse af uoenskede bivirkninger ved cytostatisk aktive aklylaner | |
| JP2012211198A (ja) | ２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）（ジメスナ）と組み合わせたシスプラチン組成物 | |
| BR0010257A (pt) | Composto, processo para a preparação de um composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, método para tratamento ou profilaxia de condições associadas com a inibição da carboxipeptidase u, kits de partes, e, método de tratamento de um paciente sofrendo de ou susceptìvel a uma condição em que a inibição da carboxipeptidase u e um mecanismo antitrombótico diferente são necessários ou desejados | |
| CZ288063B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčení rakovin | |
| EP0139534A2 (en) | Compositions for the prophylactic treatment of osteitis and osteomyelitis | |
| CA2104868C (en) | Method and products for treating the eye | |
| Lavigne et al. | The treatment of experimental peritonitis with intraperitoneal betadine solution | |
| US4107331A (en) | Zinc chelating fungicidal composition | |
| DK154609B (da) | Fremgangsmaade til mindskelse eller fjernelse af uoenskede bivirkninger hos cytostatisk aktive alkylaner | |
| BR0311384A (pt) | Composto, processo para preparar o mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratamento ou profilaxia de condições em que a inibição da carboxipeptidase u é benáfica | |
| EP0616803A2 (en) | Method for enhancing T-cell count | |
| BR0010256A (pt) | Composto, processo para a preparação de um composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento ou profilaxia de condições associadas com a inibição da carboxipeptidase u, kit de partes, e, método de tratamento de um paciente sofrendo de ou susceptìvel a uma condição em que a inibição da carboxipeptidase u e um mecanismo antitrombótico diferente são necessários | |
| WO1992002221A1 (en) | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-one | |
| AU712548B2 (en) | Reducing toxic effects of carboplatin using dithioethers | |
| CA1117015A (en) | Process for producing detoxified pharmaceutical products containing a cytostatically active alkylating agent | |
| Martelli et al. | Clinical experience with low dosage of propionohydroxamic acid (PHA) in infected renal stones | |
| GB2033220A (en) | Fungicidal Zinc Chelating Agents | |
| US20020160055A1 (en) | Methods for treating human immunodeficiency virus infections with gallium compositions | |
| Gawsih | STUDIES ON TRICHINELLA SPIRALIS FOLIC ACID ANTAGONISTS IN THE TREATMENT OF EXPERIMENTAL TRICHINOSIS | |
| Saleh et al. | Effect of cysteine on the hepatic toxicity and antischistosomal activity of antimonyl potassium tartrate | |
| JPS615015A (ja) | 抗白内障薬 | |
| Öbek et al. | Preventive Effects of Trimethoprim, Sulphamethoxazole and the Combination Trimethoprim/Sulphamethoxazole on Experimental Staphylococcic Pyelonephritis in Rats | |
| HEKI et al. | Detoxication of the tetanus-toxin with sulphur compounds | |
| BG61475B1 (bg) | средство за лечение на спин и метод за прилагането му |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |