JPS615015A - 抗白内障薬 - Google Patents
抗白内障薬Info
- Publication number
- JPS615015A JPS615015A JP12444684A JP12444684A JPS615015A JP S615015 A JPS615015 A JP S615015A JP 12444684 A JP12444684 A JP 12444684A JP 12444684 A JP12444684 A JP 12444684A JP S615015 A JPS615015 A JP S615015A
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- JP
- Japan
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- formula
- group
- ring
- bond
- cataract
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗白内障薬に関するものである。更に詳細には
、本発明は白内障の予防、治療薬に関するものである。
、本発明は白内障の予防、治療薬に関するものである。
一般に、白内障は視野にある像を網膜に結像させる役割
をもつ水晶体が混濁つまり不透明化する疾患であシ、現
在約３００万人が白内障あるいはその潜在患者といわれ
ている。この白内障が進行すれば失明という重篤な状態
につながるだけに古くから多くの研究者によりその原因
や予防、治療決方追求されてきているが、いまだにその
成因や予防、治療法について確立されたものは力＜、特
に的確に薬物療法はないといっても過言ではかく、その
ほとんどは手術療法に頼るしかないのが現状である。
をもつ水晶体が混濁つまり不透明化する疾患であシ、現
在約３００万人が白内障あるいはその潜在患者といわれ
ている。この白内障が進行すれば失明という重篤な状態
につながるだけに古くから多くの研究者によりその原因
や予防、治療決方追求されてきているが、いまだにその
成因や予防、治療法について確立されたものは力＜、特
に的確に薬物療法はないといっても過言ではかく、その
ほとんどは手術療法に頼るしかないのが現状である。
几だ最近Ｋｆｉつて、薬物療法についても本格的な検討
が開始されつつあり、例えばポリオールバスウェイの理
論が注目されアルドースレダクターゼ阻害剤の臨床応用
が検討されてきているが、その使用は糖尿病性白内障に
限定されているし、その効果も進行遅延ないし進行停止
にすきず、積極的な治療薬にまでは至っていない。
が開始されつつあり、例えばポリオールバスウェイの理
論が注目されアルドースレダクターゼ阻害剤の臨床応用
が検討されてきているが、その使用は糖尿病性白内障に
限定されているし、その効果も進行遅延ないし進行停止
にすきず、積極的な治療薬にまでは至っていない。
本発明は、このような現状に鑑み、白内障に対する有効
な予防、治療薬の開発を目的としてなされたものであっ
て、先ず、本発明者らは水晶体が代謝の影響を受は易い
という点に注目し、荻野らＫより古くから知られている
キノイド学説について検討し友。キノイド学説は有核ア
ミノ酸の生体内代謝により生ずるキノイド物質が水晶体
８Ｈ化合物と反応（１，不溶性蛋白となり白内障を形成
するものであるが、そのうちトリプトファン代謝異常が
注目され幾つかのキノイド形成競合物質が合成されてい
る。
な予防、治療薬の開発を目的としてなされたものであっ
て、先ず、本発明者らは水晶体が代謝の影響を受は易い
という点に注目し、荻野らＫより古くから知られている
キノイド学説について検討し友。キノイド学説は有核ア
ミノ酸の生体内代謝により生ずるキノイド物質が水晶体
８Ｈ化合物と反応（１，不溶性蛋白となり白内障を形成
するものであるが、そのうちトリプトファン代謝異常が
注目され幾つかのキノイド形成競合物質が合成されてい
る。
（昭和４１年１０月２０日、金原出版株式会社発行、桐
沢長徳外２名編「眼科治療学」第１０２〜１０６頁）。
沢長徳外２名編「眼科治療学」第１０２〜１０６頁）。
しかし彦から、これらの薬物Ｖｉ進行防止効果（、かｉ
く、積極的に白内障を治療する効果は奏しない。
く、積極的に白内障を治療する効果は奏しない。
そこで、本発明者らは、白内障の進行防止ではなく更に
すすんでこれを治療する薬剤の開発を目的として、発想
を転換してキノイド学説を更に別の観点から詳細に検討
した。その結果、水晶体蛋白中のチロシン／トリプトフ
ァンの比率に関する最近の研究において、老年になると
チロシン含量が減少することが判明し、そこで本発明者
らは、キノイド学説におけるチロシン代謝異常に関心を
持つに至り、チロシン代謝は表■の如くであるが、表■
中で生じたそれぞれのキノイド物質が白内障形成に結び
つくと考えたのである。
すすんでこれを治療する薬剤の開発を目的として、発想
を転換してキノイド学説を更に別の観点から詳細に検討
した。その結果、水晶体蛋白中のチロシン／トリプトフ
ァンの比率に関する最近の研究において、老年になると
チロシン含量が減少することが判明し、そこで本発明者
らは、キノイド学説におけるチロシン代謝異常に関心を
持つに至り、チロシン代謝は表■の如くであるが、表■
中で生じたそれぞれのキノイド物質が白内障形成に結び
つくと考えたのである。
表Ｉ キノイド学説におけるチロシン代謝↓
ホモゲンチゼート→ベンゾキノンアセテート↓
ゲンチゼートアルデヒド
↓
ゲンチゼート
↓
オキシゲンチゼート
特にこのうち、紫外線照射による白内障出現という事実
を考え合わせ、表■中チロシン→ドーパ→パキノンの経
路がキノイド学説におけるチロシン代謝異常の主要な経
路と考えるに至った。そして、チロシナーゼがこの経路
を促進する物質であるとして知られているので、このチ
ロシナーゼを阻害する物質であればキノイド学説におけ
るドーパキノンの蓄積を抑えることができ、その結果と
して白内障の形成を抑制することができるとの発想を得
た。
を考え合わせ、表■中チロシン→ドーパ→パキノンの経
路がキノイド学説におけるチロシン代謝異常の主要な経
路と考えるに至った。そして、チロシナーゼがこの経路
を促進する物質であるとして知られているので、このチ
ロシナーゼを阻害する物質であればキノイド学説におけ
るドーパキノンの蓄積を抑えることができ、その結果と
して白内障の形成を抑制することができるとの発想を得
た。
そこで、本発明者らはこのキノイド学説に基き抗チロシ
ナーゼ作用のある薬物について鋭意検討を続け、数多く
の薬物についてスクリーニングした結果、チロシナーゼ
中のＣｕ”十と強力にキレート結合し、チロシナーゼを
不活性化する強力なキレート形成能を有する化合物を発
見した。そして更にｉｎ ｖｉｖｏの試験を行って更に
薬物を絞り込んだ。
ナーゼ作用のある薬物について鋭意検討を続け、数多く
の薬物についてスクリーニングした結果、チロシナーゼ
中のＣｕ”十と強力にキレート結合し、チロシナーゼを
不活性化する強力なキレート形成能を有する化合物を発
見した。そして更にｉｎ ｖｉｖｏの試験を行って更に
薬物を絞り込んだ。
次いで、このようにして薬剤の有効性の面から検討を加
えた後、安全性をチェックし、安全性が確認されたもの
のみについて、製剤適合性等について鋭意検討を遂行し
その結果、本発明を完成するに到ったのである。
えた後、安全性をチェックし、安全性が確認されたもの
のみについて、製剤適合性等について鋭意検討を遂行し
その結果、本発明を完成するに到ったのである。
即ち本発明は下記の一般式（Ｉ〕で示される化合物及び
その塩類を含有することを特徴とする白内障の予防、治
療薬である。
その塩類を含有することを特徴とする白内障の予防、治
療薬である。
式中、
Ａは′；Ｃ＝Ｎ−結合とともに硫黄、酸素若しくは窒素
を含む５〜６員環を形成するか、又は環を形成すること
な（−ＣＨ＝Ｎ−Ｒを表わし；〔式中、Ｒ１１Ｈ又は＋
ＲへＣ−Ｒ，若しくは（−Ｒ，−）ｎＣ−Ｒ，を表わし
； Ｉ Ｒ，Ｆｉ水酸基、アルコキシ基、若しくはアミン基を表
わし； （式中、Ｒ１は上記と同じ意味を表わし；２は炭素、硫
黄、酸素若しくは窒素原子を表わし；Ｙは水素、水酸基
、メルカプト、アルキル、アルコキシ、若しくはアルキ
ルチオを表わす。）Ｒ８はアルキレン若しくはフェニレ
ン基を表わし；ｎ ＦｉＯ若しくは１であシ： Ｘは酸素若しくは硫黄原子を表わす。〕〕Ｂｔｉ−Ｃ＝
Ｃ−結を有する単項若しくは縮合した芳香族環を表わす
か、又はａｔ影形成ることＲ，Ｒ。
を含む５〜６員環を形成するか、又は環を形成すること
な（−ＣＨ＝Ｎ−Ｒを表わし；〔式中、Ｒ１１Ｈ又は＋
ＲへＣ−Ｒ，若しくは（−Ｒ，−）ｎＣ−Ｒ，を表わし
； Ｉ Ｒ，Ｆｉ水酸基、アルコキシ基、若しくはアミン基を表
わし； （式中、Ｒ１は上記と同じ意味を表わし；２は炭素、硫
黄、酸素若しくは窒素原子を表わし；Ｙは水素、水酸基
、メルカプト、アルキル、アルコキシ、若しくはアルキ
ルチオを表わす。）Ｒ８はアルキレン若しくはフェニレ
ン基を表わし；ｎ ＦｉＯ若しくは１であシ： Ｘは酸素若しくは硫黄原子を表わす。〕〕Ｂｔｉ−Ｃ＝
Ｃ−結を有する単項若しくは縮合した芳香族環を表わす
か、又はａｔ影形成ることＲ，Ｒ。
〔式中、
Ｒ４、ＲｓＵ同−又は異ってもよく、水素、アリール、
アルキル若しくけアラルキル基を表わし；１１、け水酸
基、メルカプト、アルコキシ、若しくけアルキルチオ基
を表わす。〕 沖たは、 Ｒ，ｌけＡ環のンＣ＝Ｎ−結合とともに金属原子を介し
て −Ｂ、・・・Ｍ ／ ｍ・・・Ｎ＝Ｃζで示されるキレ
ートを形成する。
アルキル若しくけアラルキル基を表わし；１１、け水酸
基、メルカプト、アルコキシ、若しくけアルキルチオ基
を表わす。〕 沖たは、 Ｒ，ｌけＡ環のンＣ＝Ｎ−結合とともに金属原子を介し
て −Ｂ、・・・Ｍ ／ ｍ・・・Ｎ＝Ｃζで示されるキレ
ートを形成する。
〔但し、Ｍは金属原子、ｍは自然数を表わし、Ｒ６は上
記に定義したのと同じ意味を表わすほが更に−０−、−
８−を表わす。〕 化合物（１１にオイテ、Ａｔｉ、；Ｃ＝Ｎ−結合と、！
：もにＳ、Ｏ若しくはＮ原子を含有する５〜６員環を表
わし、例えばチアゾリン、オキサゾリン、イミダシリン
、ピリミジン、４Ｈ−１，５−ｙ−アジン、４Ｈ−１，
２，５−オキサジアジン等が挙げられる。
記に定義したのと同じ意味を表わすほが更に−０−、−
８−を表わす。〕 化合物（１１にオイテ、Ａｔｉ、；Ｃ＝Ｎ−結合と、！
：もにＳ、Ｏ若しくはＮ原子を含有する５〜６員環を表
わし、例えばチアゾリン、オキサゾリン、イミダシリン
、ピリミジン、４Ｈ−１，５−ｙ−アジン、４Ｈ−１，
２，５−オキサジアジン等が挙げられる。
またＡは−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ（シッフの塩基）を表ゎとして
はピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン若しくは
イミダシリンを例挙することができる。
はピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン若しくは
イミダシリンを例挙することができる。
Ｂは二重結合を有する芳香族環を表わし、例えばベンゼ
ン環、ナフタリン環、アントラセン環をＲ，Ｒ。
ン環、ナフタリン環、アントラセン環をＲ，Ｒ。
Ｒ６はＨ１アルキル、了り−ル、アラルキル基表わすが
、アリール基としては、フェニル、トリル、ナフチル基
等が例挙されるし、アラルキル基としては、ベンジル、
フェネチル、シンナミル、ステリル基等が例挙される。
、アリール基としては、フェニル、トリル、ナフチル基
等が例挙されるし、アラルキル基としては、ベンジル、
フェネチル、シンナミル、ステリル基等が例挙される。
ＲｏとしてはＯＨ，ＳＨ。
０−アルキル、Ｓ−アルキル、−Ｏ−、−Ｓ−の各基が
挙げられる。
挙げられる。
これらの化合物は後記する試験例からも明らかなよう忙
きわめて卓越した抗チロシナーゼ活性を示し白内障治療
薬として眼科領域で有利に使用することができる。
きわめて卓越した抗チロシナーゼ活性を示し白内障治療
薬として眼科領域で有利に使用することができる。
また、一般式［１］において、Ｂ６がＡ環の：Ｃ＝Ｎ結
合とともに金属原子を介して −Ｒｅ −Ｍ ／ ｒｎ −Ｎ ＝ Ｃてで示されるキ
レートを形成する化合物としては、例えば次の一般式〔
■〕で示される化合物が挙げられる、 〔式中、 Ｍは金属原子、ｍけ自然数、Ｒ，！−Ｉｔ上記と同じ意
味を表わす。〕 金属原子としては、例えば、Ｚｎ、 ｒｅ、 Ｃｏ、
Ｍｏ、 Ｐｔ。
合とともに金属原子を介して −Ｒｅ −Ｍ ／ ｒｎ −Ｎ ＝ Ｃてで示されるキ
レートを形成する化合物としては、例えば次の一般式〔
■〕で示される化合物が挙げられる、 〔式中、 Ｍは金属原子、ｍけ自然数、Ｒ，！−Ｉｔ上記と同じ意
味を表わす。〕 金属原子としては、例えば、Ｚｎ、 ｒｅ、 Ｃｏ、
Ｍｏ、 Ｐｔ。
Ｇｅ、 Ｓｅ、 Ｃｕ 等が好適である。これらのキレ
ート形成化合物には、後記する試験例からも明らか彦よ
うに、銅イオンと特異的にキレート結合して、式（Ｉ［
１中の金属Ｍを放出する作用を有するので、従来のキレ
ート剤のように有用力微量金属ヲをり去るどころか、全
くその逆に、亜鉛など有用人金屈を生体に付与すること
ができるのである。
ート形成化合物には、後記する試験例からも明らか彦よ
うに、銅イオンと特異的にキレート結合して、式（Ｉ［
１中の金属Ｍを放出する作用を有するので、従来のキレ
ート剤のように有用力微量金属ヲをり去るどころか、全
くその逆に、亜鉛など有用人金屈を生体に付与すること
ができるのである。
試験例１
抗チロシナーゼ効果測定試験
（イ）試験管にＬ−チロシン溶液（０，′５■／−）１
ｍｌ、 ＩＪン酸緩衝液（ｐＨ６，８）２７ｄ、硫酸銅
溶液０．０５１１１Ｊ？（１，１溶液）ｖｉｌ−入れ、
本発明の抗白内障薬の有効成分である式（Ｉ）及び（Ｉ
Ｔ’）で示される化合物の種々濃度エチレングリコール
溶液１−を入れた後、３７℃でインキュベートし、その
後各試験管にチロシナーゼ（２０００ｕｎｉｔ’、／ｍ
Ａ’） ０．１ ｍｌｆ加えて更に３７℃で３０分間イ
ンキュベートした後、生成したメラニンを分光光度計で
測定した。
ｍｌ、 ＩＪン酸緩衝液（ｐＨ６，８）２７ｄ、硫酸銅
溶液０．０５１１１Ｊ？（１，１溶液）ｖｉｌ−入れ、
本発明の抗白内障薬の有効成分である式（Ｉ）及び（Ｉ
Ｔ’）で示される化合物の種々濃度エチレングリコール
溶液１−を入れた後、３７℃でインキュベートし、その
後各試験管にチロシナーゼ（２０００ｕｎｉｔ’、／ｍ
Ａ’） ０．１ ｍｌｆ加えて更に３７℃で３０分間イ
ンキュベートした後、生成したメラニンを分光光度計で
測定した。
（６４０ｎｍ）またブランクとして試験液の代わりにエ
チレングリコールを用いて同様の操作を行い、各濃度に
おける阻害率全算出した。
チレングリコールを用いて同様の操作を行い、各濃度に
おける阻害率全算出した。
結果は表■に示すように本発明化合物はいずれも低濃度
で強い抗チロシナーゼ効果を有することを示している。
で強い抗チロシナーゼ効果を有することを示している。
（ロ）次に銅イオンを添加し々い実験系においても。
本発明化合物中、Ａがチアゾリン−４−カルボン酸、Ｂ
がア七ト二次基であるＬ−２−アセトニルチアゾリン−
４−カルボン酸化合物口について抗チロシナーゼ効果を
測定した。
がア七ト二次基であるＬ−２−アセトニルチアゾリン−
４−カルボン酸化合物口について抗チロシナーゼ効果を
測定した。
方法は試験管にＬ−チロシン溶液（ｏ、 ｓ ′ｍ９／
ｙｄ ）を１ｍ７．ＩＪン酸緩衝液（ｐＨ６，８）を１
１および各濃度Ｌ−２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボン・ 酸溶液０．９ ｍをそれぞれ加えて３７℃
で１０分間インキュベートしたのちチロシナーゼ溶液（
２０００ｕｎｉｔンｄ）０１ｄを加えて攪拌し、ただち
に分光光度計で４７５ ｎｍにおける吸光度を経時的に
測定することによった。またブランクテストとして上記
試験液の代わりに水を用いて同様の操作を行った。
ｙｄ ）を１ｍ７．ＩＪン酸緩衝液（ｐＨ６，８）を１
１および各濃度Ｌ−２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボン・ 酸溶液０．９ ｍをそれぞれ加えて３７℃
で１０分間インキュベートしたのちチロシナーゼ溶液（
２０００ｕｎｉｔンｄ）０１ｄを加えて攪拌し、ただち
に分光光度計で４７５ ｎｍにおける吸光度を経時的に
測定することによった。またブランクテストとして上記
試験液の代わりに水を用いて同様の操作を行った。
この結果を第１図に示す。この図から本発明化合物であ
るＬ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボン酸は１
０−５〜１０−’Ｍ というきわめて低濃度でチロシナ
ーゼ活性を阻害していることが判明した。
るＬ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボン酸は１
０−５〜１０−’Ｍ というきわめて低濃度でチロシナ
ーゼ活性を阻害していることが判明した。
またこの強い阻害効果は、金属酵素であるチロシナーゼ
から銅イオンをキレートすることによるものであり、そ
のことは、反応終了液に銅イオンを添加することによ妙
、チロシナーゼ活性が賦活化されたことから証明できた
。
から銅イオンをキレートすることによるものであり、そ
のことは、反応終了液に銅イオンを添加することによ妙
、チロシナーゼ活性が賦活化されたことから証明できた
。
試験例２
銅イオン交換試験
一般式［ＩＩ） において、人がチアゾリン、Ｂがアセ
トニル基で、ＭがＺｎ１ｍが２であるビスアセトニルチ
アゾリン亜鉛化合物ヌを用い、これを溶剤添加のもと水
にとかしＣｕ８０４溶液を滴下するとオリーブグリーン
の結晶が沈殿した。この結晶を分増し、乾燥後融点を測
定したところ１８６〜１８６℃であった。これは、アセ
トニルチアゾリンと硫酸銅より別途合成したビスアセト
ニルチアゾリン銅の物性と一致、又文献値とも一致した
。このこトヨリビスアセトニルチアゾリン亜鉛の亜鉛が
銅と交換することが明らかとなった。また先に述べた試
験例１−（イ）においてビスアセトニルチアゾリン亜鉛
に強い抗チロシナーゼ作用があることがらも鋼との交換
がまぎれもない事実であることを証明している。
トニル基で、ＭがＺｎ１ｍが２であるビスアセトニルチ
アゾリン亜鉛化合物ヌを用い、これを溶剤添加のもと水
にとかしＣｕ８０４溶液を滴下するとオリーブグリーン
の結晶が沈殿した。この結晶を分増し、乾燥後融点を測
定したところ１８６〜１８６℃であった。これは、アセ
トニルチアゾリンと硫酸銅より別途合成したビスアセト
ニルチアゾリン銅の物性と一致、又文献値とも一致した
。このこトヨリビスアセトニルチアゾリン亜鉛の亜鉛が
銅と交換することが明らかとなった。また先に述べた試
験例１−（イ）においてビスアセトニルチアゾリン亜鉛
に強い抗チロシナーゼ作用があることがらも鋼との交換
がまぎれもない事実であることを証明している。
式（ＩＩ〕の化合物としてＡ＝チアゾリン、Ｂ＝アセト
ニル基、ＦＪ＝Ｚｎ 、 ｍ ＝ ２の化合物について
偉イオンとの交換能を具体的に説明したがそれ以外の場
合もこれと同様であって容易に銅イオンと交換すること
ができる。
ニル基、ＦＪ＝Ｚｎ 、 ｍ ＝ ２の化合物について
偉イオンとの交換能を具体的に説明したがそれ以外の場
合もこれと同様であって容易に銅イオンと交換すること
ができる。
続いて、ナフタリンを投与してナフタリン白内障を惹起
せしめた家兎５０眼について、実施例１０点眼剤全１日
５回点眼し、初期白内障の療法を行い、著効６０％、有
効３０チ、停止１０％という顕著が効果を得た。同様に
して、実施例２０点眼剤を点眼して、ナフタリン白内障
家兎の白内障の療法を行い、著効５０チ、有効′５０％
、停止２０チという顕著々効果を得た。
せしめた家兎５０眼について、実施例１０点眼剤全１日
５回点眼し、初期白内障の療法を行い、著効６０％、有
効３０チ、停止１０％という顕著が効果を得た。同様に
して、実施例２０点眼剤を点眼して、ナフタリン白内障
家兎の白内障の療法を行い、著効５０チ、有効′５０％
、停止２０チという顕著々効果を得た。
このようにして、上記した（イ）〜悴）の化合物のほか
、例えば、次の化合物について、すぐれた白内障治療効
果を確認し、眼科用剤としてこれらの化合物を使用でき
ることが確かめられた。
、例えば、次の化合物について、すぐれた白内障治療効
果を確認し、眼科用剤としてこれらの化合物を使用でき
ることが確かめられた。
（１） ２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 （２） Ｎ −（２−（２’−ヒドロキシフェニル）
チアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−プロリン（３）
Ｎ −（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸 （４） Ｎ−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チ
アゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリン
メチルエステル （５） Ｎ−（２−（α−メチルフェナシル）チアゾ
リン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリン（６） アセ
トニルチアゾリン （７） Ｌ −Ｎ −（２−アセトニルチアゾリン−
４−カルボニル）−Ｌ−プロリン （８）Ｌ−２−アセトニルチアゾリンー４−カルボン酸 （９） Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシンナ
トリウム塩 （１０）Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシル−Ｌ
−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１１）Ｎ−（２
−ヒドロキシベンジリデン）−３−アミノプロピオン酸 （１２） ３− （２’−ヒドロキシフェニル） ４
Ｈ−１゜２．５−オキサジアジン−４−カルボン酸（
１３） ２− （２’−ヒドロキシフェニル）イミダ
シリン−５−カルボン酸 （１４）ピスア七トニルチアゾリン亜鉛（１５）ビス（
２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン−４−カ
ルボン酸メチルエステル〕亜鉛（１６）Ｌ−２−アセト
ニルチアゾリン−４−カルボン酸 （１７）２−（α−メチルフェナシル）チアゾリン−４
−カルボン酸ナトリウム （１８） ２−フェナシルチアゾリン−４−カルボン
酸 （１９） Ｎ−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）
−チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロ
リン （２０）ＤＬ−２−アセトニルテアゾリンー４−カルボ
ン酸 これらの化合物は、本発明化合物の１例示にすぎず、本
発明はこれらの化合物のみに限定されるものではな（Ａ
； また本発明化合物［：Ｉ） Ｖｉケト−エノール型をと
るが、エノール型をとる場合忙置換基の位置により２体
と８体が存在するが、強力々キレート形成能を有する３
体が好ましい。
ン−４−カルボン酸 （２） Ｎ −（２−（２’−ヒドロキシフェニル）
チアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−プロリン（３）
Ｎ −（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸 （４） Ｎ−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チ
アゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリン
メチルエステル （５） Ｎ−（２−（α−メチルフェナシル）チアゾ
リン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリン（６） アセ
トニルチアゾリン （７） Ｌ −Ｎ −（２−アセトニルチアゾリン−
４−カルボニル）−Ｌ−プロリン （８）Ｌ−２−アセトニルチアゾリンー４−カルボン酸 （９） Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシンナ
トリウム塩 （１０）Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシル−Ｌ
−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１１）Ｎ−（２
−ヒドロキシベンジリデン）−３−アミノプロピオン酸 （１２） ３− （２’−ヒドロキシフェニル） ４
Ｈ−１゜２．５−オキサジアジン−４−カルボン酸（
１３） ２− （２’−ヒドロキシフェニル）イミダ
シリン−５−カルボン酸 （１４）ピスア七トニルチアゾリン亜鉛（１５）ビス（
２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン−４−カ
ルボン酸メチルエステル〕亜鉛（１６）Ｌ−２−アセト
ニルチアゾリン−４−カルボン酸 （１７）２−（α−メチルフェナシル）チアゾリン−４
−カルボン酸ナトリウム （１８） ２−フェナシルチアゾリン−４−カルボン
酸 （１９） Ｎ−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）
−チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロ
リン （２０）ＤＬ−２−アセトニルテアゾリンー４−カルボ
ン酸 これらの化合物は、本発明化合物の１例示にすぎず、本
発明はこれらの化合物のみに限定されるものではな（Ａ
； また本発明化合物［：Ｉ） Ｖｉケト−エノール型をと
るが、エノール型をとる場合忙置換基の位置により２体
と８体が存在するが、強力々キレート形成能を有する３
体が好ましい。
本発明化合物は、その化学構造式からも判るように安全
なものであるが、安全性の確認のために、変異原性試験
（ＡＭＥＳテスト）を以下に行った。
なものであるが、安全性の確認のために、変異原性試験
（ＡＭＥＳテスト）を以下に行った。
試験例６
安全性試験
試験は８ａ１ｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ
のＴＡｌｏｏ及びＴｉ２Ｂを用い、２菌株ともアセトニ
ルチアゾリンの５０００．１０００．５００．１００．
５０．１０．５．１ｆｉ９／ｐｌａｔｅの８濃度（溶媒
ＦｉＤＭ８０）と溶媒対照及び陽性対照（４−ニトロキ
ノリン−Ｎ−オキシド（４ＮＱＯ）、２−アミノアント
ラセン（２ＡＡ ） ）ＩｃついてＡＭＢＳテストを実
施した。
のＴＡｌｏｏ及びＴｉ２Ｂを用い、２菌株ともアセトニ
ルチアゾリンの５０００．１０００．５００．１００．
５０．１０．５．１ｆｉ９／ｐｌａｔｅの８濃度（溶媒
ＦｉＤＭ８０）と溶媒対照及び陽性対照（４−ニトロキ
ノリン−Ｎ−オキシド（４ＮＱＯ）、２−アミノアント
ラセン（２ＡＡ ） ）ＩｃついてＡＭＢＳテストを実
施した。
試験方法はブレインキュベーション法により８９Ｍ１ｘ
無添加々らびに添加で行った。
無添加々らびに添加で行った。
その結果表ｍＫ示すように、両菌株で８９Ｍ１ｘ無添加
ならびに添加ともに１いずれの濃度においてもアセトニ
ルチアゾリンによる復帰変異コロニー数／ｐｌａｔｅは
溶媒対照による値に近似しており、変異原性は認められ
ないことが明らかとなった。
ならびに添加ともに１いずれの濃度においてもアセトニ
ルチアゾリンによる復帰変異コロニー数／ｐｌａｔｅは
溶媒対照による値に近似しており、変異原性は認められ
ないことが明らかとなった。
上記した試験例からも明らかなように本発明に係る抗白
内障薬は安全性に問題は力いことはもとより、銅との強
いキレート結合力を有しチロシナーゼの作用を不活化す
ることによりドーパキノンの蓄積を抑え、白内障形成を
抑制するもので、眼科領域で大いに有・効である。
内障薬は安全性に問題は力いことはもとより、銅との強
いキレート結合力を有しチロシナーゼの作用を不活化す
ることによりドーパキノンの蓄積を抑え、白内障形成を
抑制するもので、眼科領域で大いに有・効である。
その上更に１本発明に係る化合物は、生体上有用な機素
金属を銅イオンとの交換により生体に付与するという特
徴も兼ね備えており白内障の治療と予防に大いに貢献で
きるものである。
金属を銅イオンとの交換により生体に付与するという特
徴も兼ね備えており白内障の治療と予防に大いに貢献で
きるものである。
また従来用いられているトリプトファン代謝異常で生ず
るキノイド物質との競合物質であるアザペンタセンやそ
の他アルドースレダクターゼ阻害剤等、他の白内障治療
薬と組み合わせることにより、今までにない著名な効果
が期待できるものであり、まさに単独又併用使用におい
て効を奏する理想的々抗白内障剤ということができる。
るキノイド物質との競合物質であるアザペンタセンやそ
の他アルドースレダクターゼ阻害剤等、他の白内障治療
薬と組み合わせることにより、今までにない著名な効果
が期待できるものであり、まさに単独又併用使用におい
て効を奏する理想的々抗白内障剤ということができる。
本発明の抗白内障薬は眼粘膜投与が可能であり点眼剤、
眼軟膏が好適である。
眼軟膏が好適である。
また本発明に係る有効成分の投与量は症状及び剤型によ
っても異るが０．００１チ〜１０チが好ましく０．１〜
５係が好適である。
っても異るが０．００１チ〜１０チが好ましく０．１〜
５係が好適である。
本発明の有効成分を製剤化するには常法に従い、界面活
性剤、賦形剤、着色層香料、保存料、緩衝剤、懸濁剤、
等張化剤、その他佐薬を適宜使用する。
性剤、賦形剤、着色層香料、保存料、緩衝剤、懸濁剤、
等張化剤、その他佐薬を適宜使用する。
次に本発明の実施例について述べる。
実施例１
１、Ｌ−２−アセトニルチアゾリン
ー４−カルボン酸 ０．５．９２、
リン酸二水素ナトリウム ０．４１ｊ３、
リン酸−水素ナトリウム ０．４７１１４
、塩化ナトリウム ｏ、１ｓ９５
、ハラオキシ安息香酸メチル ０．０２＜Ｓ
Ｆ６、バラオキシ安息香酸プロピル ０．０１
４１１１滅菌精製水 全量１００
ｄ上記１〜６を７に完全に溶解し、無菌口過して点眼剤
を製する。
リン酸二水素ナトリウム ０．４１ｊ３、
リン酸−水素ナトリウム ０．４７１１４
、塩化ナトリウム ｏ、１ｓ９５
、ハラオキシ安息香酸メチル ０．０２＜Ｓ
Ｆ６、バラオキシ安息香酸プロピル ０．０１
４１１１滅菌精製水 全量１００
ｄ上記１〜６を７に完全に溶解し、無菌口過して点眼剤
を製する。
実施例２
１、アセトニルチアゾリン １．０ｇ２．
５．１２−ジヒドロアザベンタ セシジスルホン酸ナトリウム ０．０１５ｇ６６
１１ン酸二水素ナトリウム ０．４７９４、
リン酸−水素ナトリウム ｏ、ｉｓ、ｖ５
、塩化ナトリウム ０．１１ｉ６
バラオキシ安息香酸メチル ０．０２６，９
Ｚ バラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
８、滅菌精製水 全量１００ｄ上
記１〜７を８に完全に溶解し無菌口過して点眼剤金製す
る。
５．１２−ジヒドロアザベンタ セシジスルホン酸ナトリウム ０．０１５ｇ６６
１１ン酸二水素ナトリウム ０．４７９４、
リン酸−水素ナトリウム ｏ、ｉｓ、ｖ５
、塩化ナトリウム ０．１１ｉ６
バラオキシ安息香酸メチル ０．０２６，９
Ｚ バラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
８、滅菌精製水 全量１００ｄ上
記１〜７を８に完全に溶解し無菌口過して点眼剤金製す
る。
実施例６
１、Ｌ−２−アセトニルチアゾリン
−４−カルボン酸 ｏ、１１１２、精
製水 ５ｇ６ 防腐剤
適量４、マクロゴール４００
５６．９ｇ５ マクロゴール４０００
３Ｂ、ＯＪｉ’１を２に溶解し、これを予め３
，４．５を加熱溶解しておいた中へ添加し攪拌冷却して
眼軟膏製剤とする。
製水 ５ｇ６ 防腐剤
適量４、マクロゴール４００
５６．９ｇ５ マクロゴール４０００
３Ｂ、ＯＪｉ’１を２に溶解し、これを予め３
，４．５を加熱溶解しておいた中へ添加し攪拌冷却して
眼軟膏製剤とする。
第１図は試験例１−（ロ）における抗チロシナーゼ効果
の測定結果を示す図面である。 Ａ・・・ブランク
の測定結果を示す図面である。 Ａ・・・ブランク
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記の一般式〔 I 〕で示される化合物及びその塩類を
含有することを特徴とする抗白内障薬。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 式中 イ）Ａは、＞Ｃ＝Ｎ−結合とともに硫黄、酸素あるいは
窒素を含む５〜６員環を形成するか；若しくは 環を形成することなく−ＣＨ＝Ｎ−Ｒを表わし；〔但し
、 Ｒは、Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし； （式中、 Ｒ＿１は、水酸基、アルコキシ基、あるいけアミノ基を
表わし、 Ｒ＿２は、▲数式、化学式、表等があります▼で示され
る式を表わし、 式中、Ｚは炭素、硫黄、酸素あるいは窒素原子を表わし
； Ｙは水素、水酸基、メルカプト、アルキル基、アルコキ
シ基、あるいはアルキルチオ基を表わし、Ｒ＿３は、ア
ルキレンあるいはフェニレン基を表わし、 ｎは、０あるいは１であり、 Ｘは、酸素あるいは硫黄原子を表わす。）〕（ロ）Ｂは
、−Ｃ＝Ｃ−結合を有する単環あるいは縮合した芳香族
環を表わすか； 若しくは 環を形成することなく▲数式、化学式、表等があります
▼を表わし； 〔但し、 Ｒ＿４、Ｒ＿５は、同一又は異なってもよく、水素、ア
リール基、アルキル基あるいはアラルキル基を表わし； Ｒ＿６は、水酸基、メルカプト、アルコキシ基あるいは
アルキルチオ基を表わす。〕 又は、 （ハ）Ｒ＿６がＡ環の＞Ｃ＝Ｎ−結合とともに金属原子
を介して −Ｒ＿６…Ｍ／ｍ…Ｎ＝Ｃ＜ で示されるキレートを形成する。 〔但し、 Ｍは金属原子、ｍは自然数を表わし、Ｒ＿６は上記に定
義したのと同じ意味を表わすほか更に−Ｏ−、−Ｓ−を
表わす。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12444684A JPS615015A (ja) | 1984-06-19 | 1984-06-19 | 抗白内障薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12444684A JPS615015A (ja) | 1984-06-19 | 1984-06-19 | 抗白内障薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS615015A true JPS615015A (ja) | 1986-01-10 |
Family
ID=14885709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12444684A Pending JPS615015A (ja) | 1984-06-19 | 1984-06-19 | 抗白内障薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS615015A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0423834U (ja) * | 1990-06-20 | 1992-02-26 | ||
| US5808102A (en) * | 1992-12-23 | 1998-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphorus bearing taxanes intermediates |
-
1984
- 1984-06-19 JP JP12444684A patent/JPS615015A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0423834U (ja) * | 1990-06-20 | 1992-02-26 | ||
| US5808102A (en) * | 1992-12-23 | 1998-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphorus bearing taxanes intermediates |
| US6090951A (en) * | 1992-12-23 | 2000-07-18 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes and intermediates |
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