NO782129L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

aktive forbindelser".

Oppfinnelsen vedrører antitrombotiske forbindelser, spesielt et benzisotiazolon som har spesielt høy aktivitet.

Arteriell trombose utvikler seg innledningsvis fra aggregering av blodplater i arteriene. Dette aggregat kan til slutt føre til dannelse av fibrin og dannelse av en konsolidert okkluderende trombe. Den terapi for trombose som er mest brukt,

er anvendelsen av anti-koagulerende midler, som influerer på klumpdannelse i blodet. Imidlertid, selv om anti-koagulerings-terapi er effektiv når det gjelder venetrombose, hvor tromben hovedsakelig dannes av fibrin, har anti-koaguleringsmiddelterapi ingen innvirkning på blodplateaggregering og har derfor begrenset effektivitet når det gjelder trombose i arteriene. Det er nå akseptert at anti-koagulerende droger kan tilby lite når det gjelder behandling av arterietrombose.

Med den økende erkjennelse, av den primære rolle som blodplater spiller i trombose har oppmerksomheten vendt seg mot droger som har evne til å inhibere aggregering av blodplater.

US-patentskrift nr. 3.22 7.715 åpenbarer en klasse av benzisotiazoloner av formel (I):

hvor A representerer lavere alkylen med 2-4 karbonatomer, og R«er hydrogen eller halogen,R^ogR^representerer hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, hydroksyalkyl med 2-4 karbonatomer eller alkoksy-

alkyl med 2-4 karbonatomer, og og R4sammen med nitrogenatomet som de er substituert på, står for en usubstituert eller lavere alkyl-substituert heterocyklisk ring som har 5 eller 6 atomer i ringen; idet disse forbindelser er nyttige for terapi av betennel-sesprosesser.

US-patentskrift nr. 3.227.715 antyder ikke noe om anti-tromboseaktivitet for noen av de forbindelser som der er beskrevet.

Søkerens britiske patentsøknad nr. 473 73/75 åpenbarer

en beslektet klasse av benzisotiazoloner som effektive med hensyn til å inhibere blodplateaggregering.

Søkeren har nå funnet at en benzisotiazoion-forbindelse som faller innen den generiske åpenbarelse i US-patentskrift nr. 3.227.715, men som ikke er spesifikt beskrevet deri eller i britisk patentsøknad nr. 473 73/75, har eksepsjonelt høy aktivitet med hensyn til å inhibere blodplateaggregering, som ikke er forut-sigelig fra teknikkens stand.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor forbindelsen 2- [ ^T" - (1-^piperidinyl )prbpyl ]-l, 2-benzisotiazol-3-on av formel (II), eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav:

Egnede syreaddisjonssalter inkluderer uorganiske salter, f.eks. sulfater, nitrat, fosfat og borat, hydrohalogenider, f.eks. hydroklorid, hydrobromid og hydrojodid, og organiske syreaddisjonssalter, f.eks. acetat, oksalat, tartrat, maleat, citrat, suksinat, benzoat, askorbat, metansulfonat og p-toluensulfonat.

Foretrukne salter er hydrokloridet og hydrobromidet.Ovennevnte forbindelse kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (III):

hvor W og Z er like eller forskjellige og hver er et halogenatom; med en forbindelse av formel (IV):

W er fortrinnsvis klor og Z er klor eller brom.Egnede løsningsmidler for reaksjonen inkluderer karbontetraklorid eller andre halogenerte hydrokarbonløsningsmidler.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen av formel (II) omfatter omsetning av en forbindelse av formel (V) eller et salt derav: med en forbindelse av formel (VI):

hvor Q er en lett forskyvbar gruppe. Q er gjerne et halogenatom. Forbindelsen (VI) anvendes fortrinnsvis i form av sitt alkali-metallsalt, f.eks. natriumsaltet.

I denne reaksjon kan et løsningsmiddel som f.eks. dimetyl-formamid eller dimetylsulfoksyd anvendes, fortrinnsvis ved for-høyede temperaturer. Generelt dannes også den tilsvarende 3-eter, og det ønskede produkt kan separeres ved krystallisasjon, destilla-sjon og kromatografiske teknikker.

Forbindelsen av formel (II) kan også fremstilles ved behandling av en forbindelse av formel (VII):

med enten en base eller med klor eller brom.

Egnede baser inkluderer 10%natriumhydroksyd eller annet

vanlig alkali, og reaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller forhøyede temperaturer. Hvis klor anvendes i denne reaksjon, kan det bobles inn i en løsning av forbindelse (VII) i et inert løs-ningsmiddel, f.eks. karbontetraklorid.

Forbindelsen av formel (II) kan også fremstilles ved behandling av en forbindelse av formel (VIII):

hvor.C0o £ R aer en karboksylsyreestergruppe, med en base.

Gruppen Ra er gjerne .en alkyl- eller arylgruppe. Egnede baser for reaksjonen inkluderer alkalimetallalkoksyder, alkali-metallhydroksyder og tetrametylammoniumhydroksyd i lavere alkoholer.

Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (I) som definert oven-for, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer.

Som vanlig i praksis vil et slikt preparat vanligvis

være ledsaget av eller assosieres med skrevne eller trykte retnings-linjer for bruk i den aktuelle medisinske behandling, i dette tilfelle som middel for inhibering av blodplateaggregering eller dannelse av blodpropp.

Preparatet kan tillages for administrering ad hvilken

som helst vei, selv om oral administrering foretrekkes.Prepa-ratene kan være i form av tabletter, kapsler, pulver, granulat, hostepastiller eller flytende preparater, f.eks. orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner.

Tabletter og kapsler for oral administrering kan være

i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle eksipienter så

som bindemidler, f.eks. sirup, akasiegummi, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon; fyllstoffer, f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin;

.tabletteringssmøremidler, f.eks. magnesiumstearat, talk, polyetylen-glykol eller silisiumdioksydj smuldremidler, f.eks. potetstivelse; eller akseptable fuktemidler, f.eks. natriumlaurylsulfat.Tablettene

kan belegges i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljesuspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose, glukosesirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenerte spiselige fett, emulgerings-midler, f.eks. lecitin, sorbitanmonooleat eller akasigummi; ikke-vandige legemiddelbærere (som kan inkludere spiselige oljer), f. eks. mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere, f.eks. glycerol,"propylenglykol eller etylalkohol; konserverings-midler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre,

og om ønskes konvensjonelle smakssettende eller farvende midler. Forbindelsen kan også, om ønskes, inkorporeres i et næringsmiddel, f.eks. i form av en kjeks.

For parenteral administrering fremstilles fluide enhets-former under anvendelse av forbindelsen og en steril legemiddelbærer, idet vann foretrekkes. Forbindelsen kan, avhengig av den legemiddelbærer og konsentrasjon som anvendes, enten bli suspendert eller oppløst i legemiddelbæreren. ved fremstilling av løs-ninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filter-steriliseres før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling.Fordelaktig kan slike hjelpestoffer som et lokal-anestetikum, konserveringsmiddel og puffringsmidler oppløses i legemiddelbæreren. For å forsterke stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i glassbeholderen og vannet fjernes under vakuum. Det tørre, lyofiliserte pulver forsegles deretter i glassbeholderen, og en ledsagende glassbeholder med vann for injeksjon leveres med for rekonstituering av væsken før bruk.Parenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme måte med unn-tagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren isteden-for å bli oppløst, og sterilisering kan ikke utføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile legemiddelbærer. Et overflateaktivt eller fuktemiddel inkluderes med fordel i preparatet for forenkling av ensartet fordeling av forbindelsen.

Preparatene kan inneholde fra0,1 til 99 vekt%, fortrinns vis fra 10-60vekt%, av det aktive materiale, avhengig av admini-streringsmetoden. Hvis preparatene omfatter enhetsdoser, så vil hver enhet fortrinnsvis inneholde 1-500mg av den aktive ingrediens.

Den dose som anvendes for behandling av voksne personer, vil naturligvis være avhengig av dose-responskarakteristikaene for den spesielle aktive ingrediens og også av pasientens blodvolum og tilstand, men vil normalt ligge i området 0,01 til 30 mg/kg/dag avhengig av administreringsmåte og -frekvens. De foretrukne doser er 10-500 mg, oralt 1-3 ganger pr. dag for et voksent menneske.

Preparatene i henhold til oppfinnelsen er nyttige for administrering til mennesker og dyr for forhindring av klumping av blodet, f.eks. etter operasjoner for å forhindre postoperativ trombose; hos geriatriske pasienter for å forhindre transient-cerebrale ischemiske anfall; og langvarig profylakse som følger etter myokardiale infarkter og slag.

Forbindelsene av formel (II) kan også finne anvendelse ved lagring av helt blod i blodbanker og helt blod som skal anvendes i hjerte/lunge-maskiner eller som skal sirkuleres gjennom slike organer som hjerte og nyrer som er fjernet fra et lik og før transplantering.

Følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel

Tørt klor ble ført inn i en suspensjon av 2,2'-ditiodi-benzoylklorid (2,41 g, 7,03 m.mol) i 50ml tørt CCl4 inntil alt var oppløst.Overskudd av klor ble fjernet ved føring av nitrogen gjennom reaksjonsblandingen, løsningen ble filtrert og filtratet tilsatt dråpevis under omrøring til en løsning av N-(3-aminopropyl)- piperidin (6,0 g,, 42,25 m.mol) i 100 ml tørt CCl^ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt med diklormetan, og suspensjonen ble vasket med 10% vandig natrium-hydroksydløsning, vann og saltvann. Det organiske sjikt ble tørket over vannfrittMgSO^, inndampet og inndampningsresten kromato-grafert på silikagel (150g) under anvendelse av diklormetan/metanol (90tl0) som elueringsmiddel.

En løsning av produktet i diisopropyleter ble behandlet med animalsk aktivt kull, filtrert, inndampet og inndampningsresten (ca. 1,3 g) rekrystallisert ut fra diisopropyleter, hvorved man fikk 2- y -(piperidino)propyl-l,2-benzisotiazol-3-on i form av farveløse nåler, 720mg (18,5%), sm.p. 71,5-73°.

Biologiske data

Forbindelsen fra eksemplet ble testet med hensyn på evne til å inhibere blodplateaggregering i marsvin ex vivo ved den metode som er gitt nedenunder, og ble sammenlignet med to nært beslektede forbindelser som er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.337.715, og også med to forbindelser som er beskrevet i britisk patentsøknad nr. 473 73/75, så vel som med tre kjente anti-aggregerende forbindelser.

Metode\

10hann-marsvin som veide 250-300 g ble oralt dosert med 1% metylcellulose (5 ml/kg) som forbindelsen som skulle testes var suspendert i. 10 kontrolldyr ble gitt bare metylcellulose. 2 timer senere ble hvert dyr avlivet og 4,5 ml blod tatt fra den nedre vena cava inn i 0,5 ml trinåtriumcitrat-dihydrat. Blodplate-rikt plasma (PRP) ble fremstilt fra hver blodprøve ved sentri-fugering ved 450 g i 5 min.Blodplatekonsentr.asjbnen i hver prøve av PRP ble justert med autologt blodplate-fattig plasma slik at man fikk en telling på 500.000 blodplater^ul PRP. Aggregeringen ble målt turbidometrisk (G.V.R.Born,.1962, Nature, 194, 927-929) ved 3 7°C under anvendelse av etBryston-aggregometer koblet til en penneskriver. Konsentrasjonen av kollagen som produserte til-nærmet 50% maksimal aggregering og konsentrasjonen av ADP som produserte aggregering av første fase, ble sammenlignet i PRP-prøver fra kontrolldyr og drogebehandlede dyr.Resultatene er oppsummert i tabell 1 sammen med noen kjente anti-aggregerende forbindelser for sammenligningens skyld.

I tabell 1 representerer doseforholdet forholdet mellom konsentrasjonen av aggregeringsmiddel som bevirker aggregering i PRP fra drogebehandlede dyr, og konsentrasjonen av aggregeringsmiddel som bevirker aggregering i PRP fra kontrolldyr.

Tabell 1 gir resultatene for forbindelsen i henhold til oppfinnelsen (forbindelse A), to forbindelser som er beskrevet i britisk patentsøknad nr. 47373/75 (forbindelsene B ogC), to forbindelser som er beskrevet i US-påtentskrift nr. 3.22 7.715 (forbindelsene D og E) og tre kjente anti-aggregerende midler (forbindelsene F,G,H).

Det kan sees av tabell 1 at forbindelse Å er mange ganger mer aktiv enn hvilken som helst annen forbindelse i tabell 1 som inhibitor for blodplateaggregering.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen 2-[gamma-(1-piperidinyl)propyl ]-l,2-benzisotiazol-3-on eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert veda) omsetning av en forbindelse av formel (III)

hvor W og Z er like eller forskjellige og hver er et halogenatom; med en forbindelse av formel (IV) b) omsetning av en forbindelse av formel (V) eller et salt derav, med en forbindelse av formel (VI)

hvor Q er en lett forskyvbar gruppe, c) behandling av en forbindelse■av formel (VII) med enten en base eller med klor eller brom; eller d) behandling av en forbindelse av formel (VIII)

hvor CO- 2. R a er en karboksylsyreestergruppe; med en base, og, etter trinn (a), (b), (c) eller (d), eventuelt over-føring til et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller hydrokloridsaltet.