NO763546L

NO763546L -

Info

Publication number: NO763546L
Application number: NO763546A
Authority: NO
Inventors: A Furlenmeier; P Quitt; K Vogler; P Lanz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1971-01-20
Filing date: 1976-10-18
Publication date: 1972-07-21

Description

Oppfinnelsen vedrorer nye acylderivater, nemlig slike av 6-aminopenicillansyre av formelen

hvor T betyr enC2_5-alkyl- eller alkenylrest eller cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl- eller cyklopentyl-resten, og A betyr furyl, tetrahydrofuryl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazo-lyl, 1,2,3-tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, 1-oksidopyridyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, chinolyl eller iso-chinolyl, og hvor restene A kan substitueres med halogen, okso , hydroksy, amino , C-^-^-alkyl, c^_ ^-alkoksy , C1_^-al^oksykarbonyl og/ellerC1_3alkanoylamino,

såvel som farmasøytisk-anvendbare salter og hydratiserte former derav.

Som halogensubstituenter kommer særlig fluor, klor og brom i be-traktning.C^_2-alkyl-, alkoksy- alkoksy-karbonyl og alkanoyl-aminogrupper er slike, i hvilke alkylandelen inneholder 1-3

C-atomer. En alkyl- eller alkenylgruppe i substituenten T kan være rettkjedet eller forgrenet. Eksempler på slike grupper

er etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, 3-metylbutyl, neopentyl henh. vinyl, allyl, metallyl, butenyl og pentenyl.

Foretrukne grupper av forbindelsene ifolge oppfinnelsen er

de i hvilke A betyr 3-pyridyl, 2-metyl-4-pyridyl, 3-isoksazolyl, 4-oksazolyl, 2-okso-2-pyrrolidinyl, pyrazinyl, tetrahydro-2-furyl, 2-acetamido-4-tiazolyl, 1,5-dimetyl-3-pyrazolyl, te-trahydro-4-pyranyl, 1,2,3-tiadiazol-4-yl, 2-furyl eller 4-pyridyl.

Ytterligere foretrukne grupper av forbindelsene ifolge oppfinnelsen er de. hvor T betyr en alkyl- eller alkenylgruppe med 4 eller 5 C-atomer. Foretrukne forbindelser er dessuten de som er angitt i den lenger nedenfor angitte tabeller. Særlig foretrukket er forbindelsen av formel I, hvor A betyr 2-furyl og T 2-metylpropyl, dvs. [l-(2-furoyloksy)-3-metylbutylJpenicillin, særlig R-formen og dens salter.

For saltdannelsen kan de baser anvendes, som allerede ble an-vendt for andre penicilliner. Eksempler på farmasoytisk anvend-bare salter er alkalimetallsalter, som hatrium- og kaliumsaltet;

ammoniumsaltet; jordalkalimetallsalter, som kalsiumsaltet, såvel som salter med organiske baser, som aminer, f.eks. N-etyl-piperidin, procain, dibenzylamin,N,N'-dibenzyleter-etylendia-min eller med mono-, di- eller trialkylaminer.

Salter av forbindelser med formel I kan også være hydratisert. Hydratiseringen kan skje i lopet av fremstillingen eller suk-sessivt, som en folge av hygroskopiske egenskaper til et forst vannfritt salt av en forbindelse med formel I.

Forbindelsene med formel I og deres salter kan foreligge som optisk rene isomerer og som diastereomer-blandinger.

Forbindelsene med formel I og deres salter kan fremstilles på

i og for seg kjent måte ved at man omsetter 6-aminopenicillansyre, hvis karboksylgruppe foreligger i beskyttet form,, med en syre med den generelle formel

hvor A og T har oven angitte betydning,

eller med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav, hvorefter beskyttelsesgruppen avspaltes og reaksjonsproduktet over-fores, hvis onsket, i et salt.

Karboksylgruppen til 6-aminopenicillansyre kan f.eks. beskyt-tes ved overforing til en lett spaltbar ester, f.eks. benzyl-eller en silylester, f.eks. trimetylsilylesteren, eller ved saltdannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base, såsom trietylamin.

'Som reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av syrer med formel II forekommer f.eks. halogenider, dvs. klorider, bromider og fluorider; azider; anhydrider (spesielt anhydrider blandet med sterkere syrer); reaksjonsdyktige estere, f.eks. N-hydroksy-succinimidester; og amider, f.eks. imidazolider.

Omsetningen av 6-aminope.nicillansyre med en forbindelse med formel II eller et.reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav kan gjennomfores ifolge de i peptidkjemien vanlige metodene. Således kan f.eks. de frie syrene med formel II kondenseres med de nevnte estere av 6-aminopénicillansyre ved hjelp av et karbodiimid, såsom dicykloheksylkarbodiimid, i et inert løs-ningsmiddel, såsom eddikester, acetonitril, dioksan, kloroform, metylenklorid, benzen eller dimetylformamid og derefter avspalt-ning av estergruppen. I stedet for karbodiimider kan man som kondensasjonsmiddel også anvende oksazoliumsalter, f.eks. N-etyl-5-fenyl-isoksazolium-3<1->sulfonat.

Ifolge en annen utforelsesform omsetter man et salt av 6-aminopenicillansyre , f.eks. et trialkylammoniumsalt, med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en syre med formel II, og som ovenfor nevnt i et inert '(f.eks. et av de ovennevnte) løs-ningsmidler.

Omsetningen av den beskyttede 6-aminopenicillansyre med en forbindelse med formel II eller et vreaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav kan hensiktsmessig foretas ved temperatu-rer mellom ca. + 5°C og - 40°C, for eksempel ved ca. 0°C.

Efter foretatt omsetning avspaltes beskyttelsesgruppen. I

det tilfelle beskyttelsesgruppen betyr en benzylgruppe (benzylester) så kan denne avspaltes ved hjelp av katalytisk hydrering, f.eks. ved hjelp av en edelmetallkatalysator, f.eks. palladium-kull. Når beskyttelsesgruppen er en silylgruppe (silylester), så kan denne gruppe avspaltes spesielt lett ved behandling av omsetningsproduktet med" vann. Når dessuten karboksylgruppen til 6-aminopenicillansyren er beskyttet ved saltdannelse (f.eks. med. trietylamin), så kan avspaltningen av denne saltdannende beskyttelsesgruppe skje ved behandling med syre ved forholdsvis lav temperatur, f.eks. ved ca. 0° til ca. 10°C. Som syre kan herved anvendes f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosfor-syre eller sitronsyre.

Syrene med formel II kan anvendes i optisk enhetlig form eller også som racemater. Fortrinnsvis anvender man R-enantiomerer.

Forbindelser med formel II og deres reaksjonsdyktige funksjonelle derivater er nye forbindelser ifolge nærværende oppfinnelse. De kan ifolge oppfinnelsen fremstilles ved at man i en forbindelse med den generelle formel

hvor A og T har oven angitte betydning og hvor

B betyr en beskyttet karboksylgruppe,

. overforer gruppen B i den frie karboksylgruppen.

Den beskyttede karboksylgruppen B kan være en lett spaltbar estergruppe, f.eks. benzyl- eller tert.butyl-ester-gruppen.

Overforingen av den beskyttede karboksylgruppen B i den frie karboksylgruppen kan i tilfelle benzylesteren skje ved katalytisk hydrering ved hjelp av en edelmetallkatalysator, f.eks. palladiumkull, og i tilfelle tert.butylesteren ved' behandling med en syre f.eks. med en mineralsyre, såsom saltsyre, eller med trifluoreddiksyre.

Den aktuelle overforingen av de således erholdte syrene med formel II i funksjonelle derivater, f.eks. halogenider, azider, anhydrider, estere og amider kan skje ifolge i og for seg kjente metoder.

Forbindelser med formel III kan man erholde på kjent måte ved

at man beskytter karboksylgruppen av en forbindelse med formel

f.eks. ved dannelse av benzylesteren eller tert.butylesteren, og omsetning åv den erholdte forbindelse med en forbindelse med formel A-COOH, f.eks. ved frembringelse av benzensulfoklorid.

Forbindelser med formel I, deres salter og deres hydrater er antibiotiske, spesielt bakterizid virksomme. De innehar et vidt virkningsspektrum overfor grampositive og gramnegative mikro-organismer. Som fordelaktige egenskaper kan man videre nevne deres stabilitet overfor magesyren. Forbindelsene kan anvendes som terapeutiske og desinfiserende midler. Aktuelle enkeltdose-ringer for voksne er 200 - lOOO mg. Den orale administrasjon av forbindelsene ifolge oppfinnelsen er spesielt foretrukket.

Den antimikrobielle aktiviteten til forbindelsene ifolge oppfinnelsen fremgår av etterfølgende tabell. Den minimale hemmende konsentrasjonen in vitro ble bedomt etter dobbelte utspedningsforsok i næringsbuljong.

'Farmasøytiske preparater kan inneholde forbindelsene med formel I, deres salter og hydratiserte former derav i blanding med et for den enterale, spesielt orale, perkutane eller parenterale administrasjonen egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inért bæremateri ale , . f . eks . vann., gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat.'talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaseliner, osv. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, ' dragéer, torrampuller, kapsler-, i halvfast form, f.eks. som salver 5 eller i flytende form, f.eks. som løsninger sus-pensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterisisert og/

/v eller inneholder hjelpestoffer, såsom konserverings-, stabili-serings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for forandring

■ av det osmotiske trykk eller.puffere. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

EKSEMPEL 1 . '* - ';22,6 g (R)- 2- (2 - f u roy loksy)-isokapronsyre , 80 ml abs. benzen og 36 ml tionylkl.orid blir oppvarmet. 2 .,'5 timer, inndampet og torket. Man erholder 24,5 g R- -(2-furoyloksy)-isokapronsyre-klorid. Dette opploses i 7o rnl metylenklorid og inndryppes ved 0 under omrormg i en losning av 21,6 g aminopenicillansyre i en blanding av 150 ml metylenklorid og 23 ml trietylamin. Reaksjonsblåndingen får stå 20 timer ved 0°, hvoréfter den inndampes under redusert trykk ved 20°. Resten oprloses i 150 ;ml isvann og ekstraheres to ganger med hver gang 50 ml eter.;Den vandige fasen innstilles ved 0 o til pH 2 med 3-n svovelsyre og ekstraheres tre ganger med hver gang 80 ml etylacetat. Etylacetatlosningen vaskes tre ganger med h<y>er gang 20 ml iskald 5%'i'g natriumkloridlosning, hvoréfter den .torkes med magnesium- ;o ;sulfat og inndampes vinder redusert trykk ved 20 . Resten loses i 300 ml abs. eter, filtreres og tilsettes 50 ml 2-,n natrium-2-etylkaproat-16sning i etylacetat. Det utfelte | (R)-l-(2-furoyloksy)-3-metylbutyl|penici1lin-natrium avsuges, vaskes med abs. eter og lavtkokende petroleter, og efter torking omkrystalliseres i vann/isopropanol. Smp. 182 - 183° (spaltning). ;[aj^<5>+221,5° (c = 2,0 i vann).;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R.)-2- (2-f uroyloksy)-isokapronsyre kan erholdes som folger: 55,5 g (R)-2- (2-furoyloksy)-isokapronsyrebenzylester hydreres i 400 ml alkohol efter tilsetning av 5 g palladiumkul1 (5%), inntil den teoretiske mengden hydrogen er opptatt. Katalysatoren avsuges og filtratet inndampes under redusert trykk ved 40°. Den gjenværende oljen loses i 250 ml 8%'ig natriumbikarbonat-losning og vaskes to ganger med hver gang 80 ml eter. Bikar-bonatldsningen innstilles til pH 2 med konsentrert saltsyre og ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml etylacetat. Etylacetatlosningen vaskes to ganger med hver gang 50 ml vann, ;torkes med magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk ved 45°. Den som olje gjenværende (R)-2- (2-furoyloksy)-i sokapron- ;syren torkes 2 timer, ved 0,4 mmHg og 40°. | o = +<7,>0°;(c .= 4 ,0 i alkohol) . ;(R)-2-(2-furoyloksy)-isokapronsyre-benzylesteren fås i sin tur på folgende måte: I en trehalset .kolbe utstyrt med omrorer, termometer og tilbake-lopskjoler med kalsiumklorid-rdr, opploses 264 g (R)-2-hydroksy-isokapronsyre i 1,8 1 absolutt dioksan og hvoretter man i- tur og orden tilsetter 285 ml trietylamin og 236 ml benzylklorid og ;hvorefter man.oppvarmer 20 timer under omroring i et oljebad til ;100° indre temperatur. Efter. kjoling avfiltreres det erholdte trietylaminhydrokloridet og vaskes med 500 ml etylacetat. ;Filtratet inndampes under redusert trykk.ved 50°, og den gjenværende . ol j en loses i. 800 ml etylacetat og.vaskes to ganger med hver gang 150 ml -3-n saltsyre, to ganger méd hver gang. 100 ml 5%'-ig natriumkloridlosning, to ganger med hver gang 150 ml 10%'ig ;kaliumbikarbonatlosning og to ganger med hver gang 100 ml 5%'ig natriumkloridlosning. Efter hver av disse vaskinger eftervaskes det med 200 ml etylacetat. Etylacetatlosningen torkes over ;magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk ved 50 oC.;Det således erholdte råproduktet destilleres ved 0,3 mmHg (112 - ' 115°C). Man erholder (R)-2-hydroksy-isokapronsyrebenzylester, [cx]q<5>= +18,0° (c =■ l i metanol)-, n^3 = 1,498.. ;Til en opplosning av 23,6 g furan-2-karboksy1 syre i. 100 ml pyridin til.dryppes ved 25° under omroring i lopet av 20 minutter 27 ml benzensulfoklorid. Deretter omroreS 30 minutter ved ;25°. Deretter tildryppes under omroring 44,4 g (R)-2-hydroksy-isokapronsyrebenzylester. Losningen blir enten oppvarmet 2 timer til 60° eller omrort 20 timer ved 25°. ;Pyridin avdestiUeres under redusert trykk ved 30 - 50°. Resten opploses under istilsetning i 600 ml 3-n saltsyre og ekstraheres to ganger med hver gang 250 ml etylacetat. Etylacetatlosningen ;vaskes med 100 ml 3-n saltsyre, to ganger med hver gang 100 ml vann, to cyo. uv- ned hver gang 100m.l 5%,'ig natriumbikarbonat-losning og to ganger med hver gang 100 ml vann og .torkes med magnesiumsulfat. Etylacetat avdestiUeres under redusert trykk ;ved 40°, og den gjenværende oljen torkes 60 minutter under redusert trykk ved 60°. Man erholder R-2- (2-furoyloksy)-iso-kaprqnsyrebenzylester, +9.0° (c 4,0 i alkohol). ;EKSEMPEL 2 ;23,7 g R-2-(isonikotinoyloksy)-isokapronsyre, 80 ml abs. benzen og 36 ml tionylklorid oppvarmes 2 timer, og efter inndampning foretas tre ganger inndampning og torkning med hver gang 30 ml abs. benzen under redusert trykk ved 45°. Man erholder•25,6 g R-a-(isonikotinoyloksy)-isokapronsyréklorid-hydroklorid. Dette opploses i 80 ml kloroform og - inndryppes i en losning' bestående av 21,6 g 6-aminopenicillansyre i en blanding av 150 ml kloroform og 42 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen får stå 20 timer ved 0°,.hvoretter man inndamper under redusert trykk ved 20°. ;Resten opploses i 200 ml isvann og ekstraheres to ganger med hver. gang 70 ml etylacetat. Den vandige fasen innstilles til pH ;2,5 ved 0° med sitronsyre og ekstraheres tre ganger med hver gang 100 rnl etylacetat. Etylacetatlosningen vaskes tre ganger med hver gang 30 ml iskald 5%'ig natriumkloridlosning, torkes med magnesiumsu1 fat og inndampes under redusert trykk ved 20°. Resten opploses i 100 ml etylacetat, og tilsettes under omroring 50 ml 2-n natrium-2-etylkaproat-16sning i etylacetat og 200 ml ;abs. eter. Det utfelte• | (R)-1-(isonikotinoyloksy)-3-metylbutyl | - penicillin-natrium avsuges, vaskes med abs. eter og lavtkokende petroleter, og omkrystalliseres efter torking i vann/ isopropanol. Snip. 197 - 198° (spaltning).. | o = +227° ;(c = 1,0 i vann) .;Det herved som utgangsmateriale anvendte R-2- (isonikotinoyloksy)-isokapronsyre, smp. 138 - 139°, | o = +22,3° kan erholdes via benzylestere analogt det i eksempel 1 angitte for fremstilling av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 3;9,2 g 6-aminopenicillansyre'rores i 100 ml abs., kloroform ved;0° 1 time med 12,0 ml trietylamin. I mellomtiden tilsetter;man til en opplosning av 10,4 g (R)-2-1 (S)-pyroglutamoyloksy|-isokapronsyre og 6,0 ml trietylamin i 100 ml abs. kloroform ved -10° 5,2 g pivaloylklorid, hvoretter man rorer 20 minutter ved -10°. Deretter kjoler-man til -40°, tilsetter ovennevnte 6- ;aminopenicillansyre-losning og lar det hele til slutt stå 16 timer ved 0°. Ved 20° losninqstemperatur inndampes deretter under redusert trykk, hvoretter man tar produktet opp i vann og ekstraherer to ganger med etylacetat. Efter vasking av etyl-acetatekstraktet med vann og mettet natriumkloridlosning og torking over natriumsulfat inndampes i vakuum ved 20° bad-temperatur til 80 ml, hvoretter man rorer denne losning inn i 800' ml petroleter. Efter dekantering blir denne fremgangs-måte gjentatt, hvorved man i stedet for etylacetat anvender kloroform. Dekanterings-resten tas opp i 100 ml aceton, som tilsettes 20 ml 2-M natrium-2-etylkaproat i etylacetat. Derefter utfeller man med petroleter og dekanterer. I metanol/isopropyl-eter krystalli serer (R)-3-mety1-1- [■ (S)-pyroglutamoyloksybutyl|-penicillin-natrium. Smp. 180 (spaltning), I « |D - +187,0° ;(c = 1,0 i vann) .;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)— 2 — | (S)-pyroglutamoyl-oksyI-isokapronsyren kan erholdes på folgende måte: 14,2 g (S)-pyroglutaminsyre suspenderes i 60 ml dimetylformamid og bringes i losning med'15,4 ml trietylamin. Under inerte betingelser og omroring tilsetter man ved -60° i lopet av.20 minutter 52 ml av en 5,2 molar losning av fosgen i toluen, hvoretter man tilsetter en prekjolt opplosning av 22,2 g (R)-2-hydroksyisokapronsyrebenzylester i 80 ml pyridin; Efterpå lar man dette stå 16 timer ved 2 - 4°, hvorefter man - i nndarhper under redusert trykk og ved hjelp av tor ri s-kj ol t mottagning.s-beholder. Resten opptas i eter og vaskes tre ganger med l-n saltsyre, vann, 10%'ig kaliumbikarbonat o.g vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten som inneholder (R)- 2-1 (S)-pyroglutamoyloksy|-i sokaprOnsy rebenzylester hydreres i iseddik/vann (95:5) med 5%'ig palladiumkull inntil ikke mere hydrogen opptas. Derefter avfiltreres katalysatoren og man inndamper under redusert trykk. Efter krystallisasjon av resten i etylacetat/petroleter erholder man .11 g (R)-2- ;[' (S)-pyroglutamoyloksy I-isokapronsyre med smp. 148 - 150°;(efter omdannelse ved 80°); |o| J = +20,4 (c = 1,0 i metanol). ;EKSEMPEL 4;Analogt med eksempel 1 erholder man med (R)-2- (5-brom-2-furoyl-oksy )-isokapronsyre | | (RS)-1- (5-brom-2-furoyl)oksy|-3-metyl- • butyl | penicillin-na.trium; smp. 205 - 206° (spaltning). [ a +189° (c = 1 i vann). ;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (5-brom-2-furoyl-oksy )-isokapronsyre kan via sin tert.butylester analogt med angivelsene i eksempel 14-erholdes for fremstilling av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 5;Analogt med eksempel 1 erholder man med (R)-2- (2,6-dimetoksy-isonikotinoyloksy)-isokapronsyre | (R)-1-|2,6-dimetoksyisoniko-tinoyl)oksy|-3-metylbutylJ-penicillin-natrium; smp. fra 170° ;(spaltning) |u|25= +157° (c = 2 i vann).;D ;o 2 5 Det herved anvendte utgangsmaterialet, smp. 79 - 81 , | tv | = +12,2° (c = 2 i eter), kan.kan erholdes over den tilsvarende • benzylester analogt de i eksempel 1 erholdte angivelser for fremstilling av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 6;Analogt til eksempel 1 erholder man med (R)—2- (5—metyl —2 — furoyloksy)-isokapronsyre I (R)-3-metyl-l-|5-metyl-2-furoyl)-oksy Jbutyl |periici 11 in-natrium•, smp. 204 o (spaltning) | a |2 5 +211,3° (c = 1 i vann). ;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (5-metyl-2-furoyloksy)-isokapronsyre kan erholdes via benzylesteren analogt de i eksempel 1 erholdte angivelser ved fremstilling av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 7;Analogt eksempel 1 erholder man.med (R)-2- (2-benzofuroyloksy)-, isokapronsyre | (R)-1-| 2-benzofuroyloksy|-3-metylbutyl|- penicillin-natrium; smp. 197° |"Iq^ ~ +183,3° (c' -li vann). ;Den herved som utgangsmateriale, anvendte (R)-2- (2-benzofuroyl-oksy)-i sokapronsyre kan erholdes via sin benzylester analogt de i eksempel 1 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 8;Analogt eksempel 1 erholder man .med (R)-2- (3-metyl-5-isoksazolyl-karbonyloksy)-i sokapronsyre | (R)-l-| (3-metyl-5-i soksazolyl.)-karbonyl-oksy |-3-metylbutyl |penicil.lin-natrium; smp. 185°C (spaltning) [ a = +214,3° (c = 2 i vann)'.. ;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (3-metyl-5-isoksazolyl-karbonyloksy) -isokåpronsyre, smp. 5-9 - 62 o , | , a |.D 25<=>+13° (c = 2 i etanol) kan erholdes via .sin benzylester analogt de i eksempel 1 angitte angivelser for fremstilling av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 9;Analogt eksempel 1 erholder man med (RS)-2- (3-f uroyloksy) - isokåpronsyre | (RS)-l-(3-furoyloksy)-3-metylbutyl|-penicillin-natrium; smp. 208° (spaltning) |o= +210,6° (c =0,5 i vann). ;Den herved som utgangsmateriale anvendte (RS)-2-(3-furoyloksy)-isokåpronsyre, smp. 85 - 87°, kan via sin benzylester analogt de i eksempel 1 angitte angivelser for fremstilling av utgangs-' materialet, erholdes. ;EKSEMPEL 10;Analogt eksempel 1 erholder man med (S)-2- (2-furoyloksy)-isokåpronsyre [ (S)-1- (2-furoyloksy)-3-metylbutyl|penicillin-natrium; smp. fra 150° (spaltning) [ o |^ = +216° (c = 2 i vann). ;Den herved som utgangsmateriale anvendte (S)- 2- (2-furoyloksy)-isokåpronsyre, | o: | " -7° (c = 4 i etanol) , kan .erholdes via sin benzylester analogt de i eksempel 1 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSE MPEL 11;Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2-| (1, 2 , 3,6-tetrahydro-2,6-diokso-4-pyrimidinyl)karbonyloksy|-isokapronsyre | (R)-3-métyl-l-[f (1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-4-pyrimidinyl)-karbonyl |oksy I butyl |penicillin-natriurn; smp. fra 220° (spaltning) ;2 5 o ;f a |D = +162,5 (c = 1 i vann).;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)— 2 — [ | 1,2,3,6-tetrahy-dro-2,6-diokso-4-pyrimidiny1|karbonyloksy|-isokapronsyre, smp. ;94 - 96°C, \ lx ' = +15,5° (c = 2 i metanol), kan erholdes via ;sin benzylester . analogt de- i eksempel 1 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 12 Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2- (l-metyl-4-imidazolyl-karbonyloksy)-isokåpronsyre | (R)-3-metyl-l-|[ (1-metylimidazol-4-yl)karbonyl[oksy|butyl|penicillin-natrium; smp.. 150° ;.(spaltning) J o | 2 5 =-+182,■ 8 o (c = .1 i etanol).;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (l-metyl-4-imidazolylkarbonyloksy)-isokapronsyre kan erholdes via sin benzylester analogt den i eksempel 1 angitte angivelse for fremstilling av utgangsmaterialet. ;EKSEM PEL 13;Analogt eksempel 1 erholder man med (R) - 2- (-4 - i sokinoly 1 karbonyl-oksy)-isokapronsyre I (R)-1-1 (4-isokinolylkarbonyl)oksy I-3-metylbutyl. [penicillin-natrium: smp. 136 o n :| 2 ' 5 +' 192,7 (c = 1 i etanol). ;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R-)-2-(4-isokinolyl-karbonyloksy)-isokåpronsyre kan erholdes via sin benzylester analogt de i eksempel 1 angitte angivelser- for fremstilling av utgangsmaterialet. ;s EKSEMPEL 14;Analogt eksempel 1■erholder man med (R)-2-(l,2,3-tiadiazol-4-yl-karbonyloksy)-isokåpronsyre | (R)-3-mety1-1-[ (1,2,3-tiadiazol-4-ylkarbonyl) oksy |butyl (penicillin-natrium-, smp. 210° .(spaltning) ;[a|^<5>= +240,2 (c = 1 i- vann).;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (1,2,3-tiadiazol-4-yl-karb,onyloksy)-isokapronsyre kan erholdes som. folger: 13,0 g 1,2,3-tiadiazol-4-karboksylsyre suspenderes i 100 ml pyridin og .tilsettes ved 25 - 35° dråpevis og under omroring i lopet av 20 minutter 12,8 ml benzensulfoklorid. Man omrorer en halv time ved romtemperatur, hvorved man får en klar losning. Under ytterligere omroring tilsetter man under inerte betingelser og i lopet av 20 minutter 17,9 g (R) - cv-hyd r oksy i sovaleri ansyre-tert-.-butylester, hvorved temperaturen oker til ca. 40°. Efter 2 timer omroring ved 60° inndampes under redusert trykk, ;hvoretter man suspenderer i 200 ml etylacetat med efterfolgende avsugning. Bunnfallet vaskes to ganger med etylacetat, og ;de forenede filtratene vaskes tre ganger raskt med iskald for- ■ tynnet saltsyre, en gang med isvann og tre ganger med 10%'ig kaliumbikarbonatlosning, hvoretter man torker over natriumsulfat og inndamper under redusert trykk. Resten som inneholder (R)-2-(1,2,3-tiadiazol-4-yl-karbonyloksy)-i sokapronsyre-tert.butylester. overheller man med 100 ml tri fluoreddiksyre, og efter ;1/2 time avdamper man under redusert trykk, hvoretter man opptar det hele i eter og ekstraherer uttommende med 10%'ig kaliumbikarbonat. De forenede bikarbonatekstraktene surgjores til kongorodt og ekstraheres tre ganger med etylacetat. Efter vasking, torking og inndampning av losningsmidlet forblir 19 g rent krystallisert olje. I isopropanol erholder man 12 g (R-)-2- (1, 2,3-tiadiazol-4-yl-karbonyloksy)-isokåpronsyre med smp. ;104 - 105°, f a |p<5>+20,0° (c 1 i metanol).;EKSEMPEL 15;Analogt eksempel .1 erholder man med (R)-2- (tefrahydropyran-4-ylkarbonyloksy)-isokåpronsyre | (R)-3-metyl-l-| | tetrahydropyran-4-yl )karbony! |oksy |butyl |penicillin-natrium-, smp. 183 (spaltning) a]<25>= +218,5° (c =1 i vann). ;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (tetrahydropyran-;4-ylkarbonyloksy)-isOkapronsyren kan man erholde via dens-benzylester analogt de i eksempel 2 2 angitte angivelser for fremstilling av utgangsmaterialet. ;EKS EMPEL 16;Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2- (1, 5-dimetyl-3-pyrazolylkarbonyloksy)-isokåpronsyre | (R) — 1 - [ [ (1,5-dime.tylpyrazol-3-yl)karbonyl|oksy|-3-metylbutyl|penicillin-natrium: smp. ;■ 205 (spaltning). |a| =.+196,7° (c ' = 1 i vann).;Det herved anvendte utgangsmaterialet kan erholdes som folger: 19,2 g 1,5-dimetylpyrazol-3-karboksylsyre 'oppvarmes med 80 ml tionylklorid 20 minutter under tilbakelop; hvoretter man under redusert trykk befrier for overskiadd av tionylklorid. • Det inndampes ytterligere to ganger med toluen under redusert trykk, hvoretter resten opptas i 100 ml toluen, og tildryppes ved 0° under omroring til 22,4 g (R)-cx-hydroksyi sokapronsyre-tert .butylester i 80 ml pyridin. Efter 2 timers omroring ved romtemperatur inndampes under redusert trykk, hvoretter man opptar i eter og vasker med vann og 10%'ig kaliumbikarbonat resp. tre ganger ;hver. Efter torking og avdampning av losningsmidlet gjenblir en under petroleter krystallinsk rest på 25,5 g, smp. 69 - 71°. Denne rest som inneholder (R)-2- (1 ^-dimetylpyrazol-S^yl-karbonyloksy)-i sokapronsyre-tert. buty lester får stå 30 minutter ved romtemperatur med 50 ml trifluoreddiksyre, og efter avdampning i vakuum opplost i eter og uttommende ekstrahert med 10%'ig kaliumbikarbonat. ' Efter surgjoring av bikarbonatekstraktene til kongorod ekstraheres med eter, og eteren blir efter vasking og torking inndampet under redusert trykk. Den gjenværende, rest omkrystalliseres i etylacetat: 16 g (R) - 2- (.1 , 5-dimetylpyrazol- 3-ylkarbonyloksy)-isokapronsyre; smp.155 - 161° I (<<l>D<=>+13,1° ;(c =1,0 i metanol).;EKSEMPEL 17;Analogt eksempel 3 erholder man med (R)-2- (2-acetamido-4-tiazolyl-karbonyloksy) i sokapronsyre | (R) — 1 — ( | (2-acetami.do-4-tiazolyl) - karbonyl|oksy|-3-metylbutyl|penicillin-Natrium;• smp. 220° ;(spaltning),. | a |^5 = +151,5° (c = 1 i vann).;Det herved anvendte utgangsmaterialet.kan erholdes som folger: 14,4 g 2-acetamido-4-tiazolkaeboksylsyre. suspendert i 200 ml dimetylformamid, bringes i losning med 11,9 ml trietylamin. Ved -60° og sterk omroring tilsettes langsomt 38,1 ml av ;en 2,86 molar losning av fosgen i toluen, og derefter tilsettes en til ca. -50° på forhånd kjolt opplosning av 14,6 g (R)-2rhy-droksyisokapronsyre-tert.-butylester i 50 ml pyridin på en gang. Efter at reaksjonsblåndingen har antatt romtemperatur inndampes den under redusert trykk, hvoretter resten opptas i eter og vaskes tre ganger med 10%'ig kaliumbikarbonatlosning, tockes og' inndampes under redusert trykk. Det gjenblir 26 g krystallinsk masse, hvilken inneholder (R)-2- (2-acetamido-4-tiazolkarbonyloksy)-i sokapronsyre-tert. butylester .- Denne massen får stå 30 minutter ved romtemperatur med 100 ml trifluoreddiksyre. Efter fjerning av losningsmidlet under redusert trykk opptar man i eter og ekstraherer uttommende med 10%'ig kaliumbikarbonatlosning. Efter surgjoring av den vandige losningen på pH 3 ekstraheres tre ganger med etylacetat, og ekstraktet inndampes efter vasking med vann og torking over natriumsulfat under redusert trykk. (R)-2- (2-acetamido-4-tiazolkarbonyloksy)-isokapronsyre forbli r ' derved som ikke-krystallinsk harpiks. ;EKSEMP EL 18;Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2-1 (RS)-tetrahydro-2-furoyloksyI-isokapronsyre | (R)-3-metyl-l-| | (RS)-tetrahydro-2-furoyl joksy |butyl |penici 1 lin-natrium; smp. 170 - 185° (spaltning). ;[a|<25>= +200° (c = 1 i vann).;JD;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2-| (RS)- (tetrahydro-2-furoyloksyI-isokåpronsyre, |a= -7° (c =4i etanol), ' kan erholdes via sin benzylester analogt de i eksempel 1 angitte angivelser for fremstilling av utgangsmaterialet- ;EKSEMPEL 19;Analogt eksempel 1 erholder man med (RS)-2- (2-furoyloksy)-valeriansyre | (RS)-1-(2-furoyloksy)-butyl|penicillin-natrium; ;smp. 165 - 170° (spaltning), | o. = +209° (c = 1 i vann). ;Den herved som utgangsmateriale anvendte (RS)-2- (2-f uroyloksy) -;- valeriansyre, smp. 53 - 56°C kan erholdes via sin benzylester analogt de i eksempel 35 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 20;Analogt eksempel 1 erholder man med (RS)-2-(1.6-dihydro-6-oksoniko-tinoyloksy)-isokåpronsyre [ (RS)-1-| (1,6-dihydro-6-oksonikotinyl) okso^-3-metylbutyl |penicillin-natrium, smp. 200° (spaltning) -, [ cx ]^=<+>191° (c = i vann) . ;'Den herved som utgangsmateriale anvendte (RS)-2-(1,6-dihydro-6-oksonikotinyloksy)-i sokapronsyre , smp. 167 - 170°C,. kan erholdes via sin benzylester analogt de i eksempel 35 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 21;Analogt eksempel 3 erholder man med (R)-2-(pyrazinylkarbonyloksy)-isokåpronsyre | (R)-3-metyl-1-| (pyrazinylkarbonyl)oksy|butyl|-penicillin-kalium; smp. 150°(spaltning), [ u|^ = +186,5° ;(c i vann) .;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2-(pyrazinylkar-bonyloksy)-i sokapronsyre kan erholdes via sin tert.butyl-ester analogt de i eksempel 17 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet.. ;EKSEMPEL 2 2 ;Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2- (nikotinoyloksy)-isokapronsyre-N-oksyd | (R)-3-metyl-l-| (1-oksidonikotinoyl)oksy|-' butyl Ipenicillin-natrium; smp. 175° (spal tni ng. ) , ' |_ a | =<+>168,3(c =1 i vann).. ;Det herved som utgangsmateriale- anvendte (R ) -2- (nikotinoyloksy)-isokapronsyre-N-oksyd kan fremstilles på folgende måte: 17,8.g nikotinoylklorid-hydroklorid opploses i 150 ml pyridin og 50 ml dimetylformamid, og under omroring tilsettes ved maksimalt ;15° 22,2 g (R)-2-hydroksy-isovaleriansyre-benzylester | fremstilt ved omsetning av (R)-2-hydroksy-isovaleriansyre og benzylklorid ;analogt det i eksempel 1 angitte |. -Efter to timers omroring ved romtemperatur inndampes under redusert trykk. Resten opptas. ;. i eter, vaskes tre ganger med vann og ekstraheres seks ganger;med iskald 3-n saltsyre. De saltsure fasene får umiddelbart s.tromme inn i mettet kaliumbikarbonatlosning, og den således frigjorte basen ekstraheres tre ganger med eter., Efter vasking og torking inndampes under redusert trykk, hvorved man erholder en harpiks som inneholder (R)-2-(nikotinoyloksy)-isokapronsyre-benzylester (27 g).. Denne hydreres i 200 ml etanol med 2 g 5%'ig palladiumkull inntil to ekvivalenter hydrogen er opptatt. Efter filtrering og inndampning opptas i 10%'ig kaliumbikarbonat, hvorefter man vasker to ganger med eter og innstiller pH 3 med sitronsyre. Efter ekstraksjon med eter., vasking, torking og inndampning av ekstraktet, erholder man en krystallinsk' olje. I eddikester/petroleter krystalliseres 14 g (R)-2- (nikotinoyloksy)-isokåpronsyre med smp. 101 - 103° I « Ij^ = +18,8° (c = 1,0 i metanol).. ;N-oksydet erholder man av 26,4 g syre i 70 ml iseddik ved;tre timers behandling med 11 ml 30%'ig hydrogenperoksyd ved 70 - 80°. Efter ytterligere tilsetning av 8 ml 30%'ig hydrogenperoksyd får det hele stå over natten ved denne temperatur. Under redusert trykk inndampes forsiktig, og•to ganger avdampes med hver gang 50 ml vann. hvorved man ikke får inndampe til torrhet. Resten opptas i kloroform, vaskes fire ganger, med vann, torkes ;og inndampes under redusert trykk. Fra etylacetat krystal-liserer 19 g (R)- 2-nikotinoyloksy-i sokapronsyre-N-oksyd med smp. 132 - 134° a \^ = +20,8° (c = 1 ,0 i metanol)'. ;EKSEMPEL 2 3;Analogt eksempel. 3 erholder man med (R)-2- (4-klorpikolinoyloksy)-isokåpronsyre | (R)—1—|&-klorpikolinoy1)-oksy|-3-metylbutyl|-penicillin-natrium; smp. 140° (spaltning) I (x Ijj<=>+146,7° ;(c = 1 i vann) .;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (4-klorpikolinoyloks^ isokåpronsyre, smp. 120 - 122°C kan erholdes via sin tert.butylester analogt de i eksempel 17 angitte angivelser for. fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 24;Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2- (2,6-diklorisonikotinoyl-oksy)-isokåpronsyre | (R)-l-| (2,6-diklorisonikotinoyl)oksy)-3-metylbutyl|penicillin-natrium; smp. fra 162° (spaltning), ;2 5 ;I a |D +164,6 (c 2 i vann).;Den herved"som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (2,6-dikloriso-nikoti noy loksy )-isokapronsyren, smp. 79 - 81°C (spaltning), ;kan erholdes via sin tert. butylester analogt de i eksempel 16 angitte angivelsér for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 2 5;Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2- (4-oksazoly lkarbonyl-oksy)-isokapronsyre | (R) -l-| (4-oksazolylkarbonyl)oksy |-3-metylbutyl|penicillin-natrium; smp. 173 o (spaltning), | a|D2 5 +150,8° (c = 1 i etanol).. ;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (4-oksazolyl-karbonyloksy)-isokapronsyre kan erholdes via sin benzylester analogt de i eksempel 1 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 26;Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2-, (2-metylisonikotinoyl-oksy)-i sokapronsy re I (R)-3-metyl-l-I (2-metylisonikotinoyl)-oksyjbutyl |penicillin-natrium-, smp. 195 - 200° (spaltning) , ;I a |p = +188° (c = 1. i vann).;Den herved .som utgangsmateriale anvendte (R)-2-('2-metyliso-nikotinoyloksy)-isokåpronsyre kan erholdes via sin benzylester analogt de i eksempel 22 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 2 7;Analogt eksempel 1 erholder man ned (R)-2-(3-isoksåzolylkarbonyl-oksy)-isokåpronsyre' I (R)-l-| (3-isoksazolylkarbony1)oksyI-3-metylbutylI-penicillin-natrium, smp. 188 (spaltning), |a| - +209,6° (c = li etanol). ;Den "herved som utgangsmateriale anvendte (R) -2- (3-isoksazolyl-karbonyloksy)-isokapronsyre kan erholdes via sin benzylester analogt de i eksempel 1 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 2 8 Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2- (3-i ndolylkarbonyloksy)-isokåpronsyre |(R)-1-| (indol-3-yl-karbonyl) oksy |-3-metylbutyl I ;25 penicillin-natrium; smp. 175 (spaltning), [ o | = +131,2 ;(c =1 i etanol) 1 ;Den herved som utgangsmateriale anvendte' (R)-2- (3-indolyl-karbonyloksy)4sokapronsyre kan erholdes via sin benzylester analogt de i eksempel 1 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 29;Arialogt eksempel 2 erholder man med (S)-2-(isonikotinoyloksy)-isokapronsyre-hydroklorid. | (D)-l- (i sonikotinoyloksy)-3-metyl-butylIpenicillin-natrium; smp. 177 o (spaltning), | a| 2 5= +225;(c = 2 i vann)'.;Det.herved anvendte utgangsmaterialet erholder man ved behandling av (S)-2-(isonikotinoyloksy)-isokåpronsyre med tionylklorid. .Syren på sin.side / smp. 138 - 139°C, | o;\^ = +22,3° (c = 2 i etanol) / erholder man via dens benzylester analogt de i. eksempel angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 30;Analogt eksempel 2 erholder man med (RS)-2- (2.6-dimetyliso-nikotinoyloksy)-isokapronsyre-hydroklorid I (RS)-1-| (2 , 6-dimetyl-- , ■ i i i25 i sonikotinoyl)oksy|-3-metylbutyl |penicillin-natrium; | a \ +159° (c = 2 i vann) . ;Det herved anvendte utgangsmaterialet erholder man ved behandling av (RS)-2-(2,6-dimetylisonikotinoyloksy)-isokåpronsyre med tionylklorid. Syren på sin side / smp. 95 - 96 C / ;erholder man ved dens benzylester analogt de i eksempel 35 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 31;Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2- (cinchoninoyloksy)-isokåpronsyre | (R) -1-cinchoninoyloksy) -3-rre tylbutyl [-penicillin-natrium; smp. 143° (spaltning), |a |25 = +208,7° (c = 1 i etanol). ;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (cinchoninoyloksy)-isokåpronsyre erholder man via dens benzylester analogt de i eksempel 1 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 3 2;Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2- (7-klorcinchoninoyloksy)-isokåpronsyre |(R)-1-| (7-chlorcinchoninoyl)oksy^-3-metylbutyl]-penicillin-natrium; smp. 135 (spaltning), f t>. | = +196,4 ;(c = 1 i etanol) .;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (7-klorcinchoninoyl-oksy)-isokapronsyre kan erholdes via sin benzylester analogt de i eksempel 1 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet. ;EKSEMPEL 33 Analogt eksempel 1 erholder man,med (R)-2- (2-klornikotinoyloksy)-isokåpronsyre .[ (R)-l-l (2-klorn<ikotinoyl>)<-oksyI-3-metylbutyl>|<->penicillin-kalium; smp. 120 o (spaltning), | 1cv ,| 25 = +167,3o (c = 1 i vann) . ;Den herved som utgangsmateriale anvendte (R.)-2- (2-klornikotinoyl-oksy)— isokåpronsyre / smp. 64 - 67°C, | |^~<*>= +17,5° .(c

1 i metanol) / kan erholdes via dens tert. butylester analogt

de i eksempel 16 angitte angivelser for fremstilling av utgangsmaterialet.

E KSEMPEL 34

Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2- (chinaldoyloksy)-isokåpronsyre | (R (-3-metyl-l-(chinaldoyloksy)-butyl|-penicillin-natrium; smp.' 170° (spaltning), | a |25 = +119,3° (c =1 i etanol). Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (chinaldoyloksy)-isokåpronsyre kan erholdes via dens benzylester analogt de i eksempel 22 angitte angivelser for fremstillingen av utgangsmaterialet.

EKSEMPEL 35

Analogt eksempel 1 erholder man med (RS)-2- (isonikotinoyloksy)-isokåpronsyre .[ (RS)-1-(isonikotinoyloksy) - 3-mety lbutyl | -

'25 o

penicillin-natrium; |a | = +197,5 . (c = 2 i, vann).

Det herved anvendte utgangsmaterialet kan erholdes som. folger:.

Til en losning av 12,8 g isonikotinsyre i en blanding av 60 ml dimetylformamid og 14,8 ml trietylamin tildryppes ved 60°

under omroring og i lopet av 15 minutter 29,5 g (RS) -ct-brom-isokapronsyrebenzylester. Reaksjonsblandingen omrores 5 timer ved 90°. Trietylaminhydrobromidet blir avsuget og filtratet inndampet under redusert trykk ved 60°. Resten opploses i 100 ml etylacetat, filtreres og filtratet vaskes tre ganger med hver gang 15 ml l-n-kaliumbikarbonatlosning og to ganger med hver gang 20 ml vann. Etylacetatlosningen torkes med magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk ved -45°. RS-2- (isonikotinoyloksy) isokapronsyrebénzylesteren erholdes som olje.

For rensning blir denne ester opplost i 10 ml etylacetat, blandet med en opplosning av 19 g p-tolu.ensulfonsyre i 35 ml etylacetat og i lopet av 2 timer krystallisert ved 0°. (RS)-2-(isonikotinoyloksy) -isokapronsyre-benzylester-p-toluensulfonatet blir avsuget, vasket med 100 ml eter og torket under redusert trykk ved 60 ; smp. 136°. p-toluensulfonatet opploses- i 30 ml vann, stilles til pH 9 med kaliumkarbonat- og ekstraheres to ganger med hver gang 50 ml etylacetat. Etylacetatlosningen vaskes to ganger méd hver gang 10 ml vann, torkes med magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk ved 40°. Oljen gir efter'krystallisasjon

i lavtkokende petroleter (RS)-2-(isonikotinoyloksy)-isokapronsyre-benzylesteren med smp. 49 - 50°•

8,2 g (RS)-2-(isonikotinoyloksy)-isokapronsyrebenzylester hydreres i 50 ml alkohol efter tilsetning av 800 ml palladiumkull .(5%'ig) inntil den teoretiske mengden hydrogen var opptatt. Katalysatoren ble avfiltrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk ved 45 . Oljen opploses i overskudd av natrium-bikarbonatlosning, ekstraheres to ganger med hver gang 20 ml. eterbg bikarbonatlbsningen stilles med 3-n saltsyre til pH 2,5.

Den sure losningen ekstraheres to ganger med hver gang .70 ml etylacetat. Efter to gangers vasking med hver gang 20 ml 5%'ig natriumkloridlosning blir etylacetatlosningen torket med.mag-. nesiumsulfat, inndampet under redusert trykk ved 45°, og den gjenværende oljen krystalliseres i eter-petroleter. Man erholder (RS)-2- (isonikotinoyloksy)-isokapronsyre med smp. 98 - 100°.

EKSEMPEL. 36

Analogt eksempel 2'erholder man med (RS)-2-(isonikotinoyloksy)-valeriansyre | (RS)-1-(isonikotinoyloksy)-butyl|-penicillin-natrium; -| a I 25 = +222° (c = 2 i vann).

Det herved som utgangsmateriale anvendte (RS)-2- (isonikotinoyloksy)-valeriansyre (smp. 152 - 153°C) kan erholdes via dens benzylester analogt de i eksempel 35 angitte angivelser for fremstilling av utgangsmaterialet.

EK SEMPEL 3 7

Analogt eksempel 1 erholder man (R)-2-(nikotinoyloksy)-isokapronsyre [ (R)-1- (nikotinoyloksy)-3-metylbutyl |penicillin-kalium; smp. 195° (spaltning), | o =-+210,4° (c = 1 i vann).

Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2-(nikotinoyloksy)-isokapronsyren kan erholdes, via dens benzylester analogt de i. eksempel 22 angitte angivelser for fremstilling av utgangsmaterialet.

EKSEMPEL 38

.Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2- (2-tienoyloksy)-i sokapronsyre | (R)-3-metyl-l- (2-tienoyloksy)butyl|-penici1lin-natrium; [ a|D = +103 ' (c = i vann) .

Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2-(2-tienoyloksy)- isokåpronsyre I I <v | D 2 5 = +13,7 o'<•'(c = 2 i etanol)| kan erholdes via dens tert. butylester analogt de i eksempel 16 angitte angivelser for fremstilling av utgangsmaterialet.

EK SEMPE L 39

Analogt eksempel 3 erholder man med 2-(2-pyrrolylkarbonyloksy)-isokåpronsyre f 3-metyl-l-| ■ (pyrrol-2-ylkarbonyl)-oksy|-butyl|-penicillin-natrium som diastereomer-blanding med smp. 208°

(spaltning) | a \^ = +187,5° (c = 1 i etanol).

Den herved som utgangsmateriale anvendte 2-(2-pyrrolylkarbonyl-pksy)-isokåpronsyre kan erholdes via dens benzylester analogt de i eksempel 35 angitte angivelser for fremstilling av utgangsmaterialet.

EKSEMPEL 40

(c = 2 i vann) .

. 'Den herved som utgangsmateriale anvendte (R) -2-(1-oksido-isonikotinoyloksy)-i sokapronsyren [smp. 168 -169°, | o. | = +4,2°

(c = 2 i etanol) | erholder man via dens benzylester analogt de i eksempel 22 angitte,angivelser for fremstilling av utgangsmaterialet.

EKSEMPEL 41

Analogt eksempel 3 erholder man med (R)- 2- (2,4-di metyl.-5-py r i midi-nylkarbonyloksy)-isokåpronsyre [ (R)-l-| (2,4-dimetyl-5-pyrimidinyl-25 ■ o karbonyl)oksyI-3-metylbutylI-penicillin-natrium; i | a\ i 2=+22' 5

(c = 1 i vann), smp. 185° (spaltning).

Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (2,4-dimety1-5-pyrimidinylkarbonyloksy)-isokapronsyre, en oljeaktig substans, kan erholdes via dens benzylester analogt den i eksempel 1 angitte angivelse for, fremstilling av utgangsmaterialet.

EKSEMPEL 4 2

Analogt, eksempel 3 erholder man med (R)-2- (5-pyrimidinylkar-bonyloksy)-isokåpronsyre I (R)-l-| (5-pyrim.idinylkarbonyl) oksy I-3-metylbutyl|-penicillin-natrium; IwlD 2 5 +237 o (c = 1 i etanol), smp. 205° (spaltning)..

Den herved, som utgangsmateriale anvendte (R) -2- (5-pyrirru,dinyl-karbonyloksy)-i sokapronsyre , en oljeaktig substans-, kan erholdes

via dens benzylester analogt den i eksempel 1 angitte angivelse

for fremstilling av utgangsmaterialet.

EKSEMPEL 4 3 Analogt eksempel 3 erholder man med (R)-2-(2-metoksykarbonyl-nikotinoyloksy)-isokåpronsyre | (R)-l- (2-metoksykarbonyl-nikotinoyloksy)-3-metylbutyl|penicillin-natrium; hvilket smelter over 145° under spaltning; | tv| = +195 (c = 1 i vann) .

Det herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (2-metoksykar-

o 25 bonyl-nikotinoyloksy)-i sokapronsyre (smp. 63 - 65 C, | cx | = + 27,1 • (c =1 i metanol) | kan erholdes via dens benzylester analogt de i eksempel 3 angitte angivelser for fremstilling av utgangsmaterialet.

EK SEMPEL 44

Analogt eksempel 1 erholder man med (R)-2- (5-metoksymetyl-2-furoyloksy)-isokapronsyre [ (R)-l-(5-metoksymetyl-2-furoyloksy)-3-metylbutyl |penicillin-natrium; smp. 173 o C (s- paltning); | i cx |D 25 +203° (c = 1 i vann).

Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2- (5-metoksymetyl-2-furoyloksy)-isokapronsyre (smp. 73 - 74°C) kan erholdes via dens benzylester analogt de i eksempel 1 angitte angivelser

for fremstillingen av utgangsmaterialet.

EKSEMPEL 45

I a \^ ' = +235° (c 1 i vann) .

Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2-1 (S)-5-oksotetra-

EKSEMP EL 4 6

(spaltning), | a:| 2 5 =.+196 o (c = 1 i vann).

Den herved som utgangsmateriale anvendte (R)-2-1 (R)-5-oksotetra-hydro-2-furoyloksy |-i sokapronsyre , en oljeaktig substans,

erholder man via dens benzylester analogt de i eksempel 22

angitte angivelser for fremstilling av utgangsmaterialet.

EKSEMPEL 4 7

Det fremstilles på vanlig måte en gelatin-stikk-kapsel med folgende innhold:

EKSEMPEL 4 8

Det fremstilles på. vanlig, måte et lyofilisat. med folgende sammensetning beregnet på 2 ml sproyteferdig losning:

Dette lyofilisat fylles i en ampulle; en slik ampulle inneholder det lyofiliserte aktivsatoffet for 2,2. ml sproyteferdig losning. For fremstilling av 2,2 ml sproyteferdig losning tilsettes 2 ml vann til lyof i li såtet.,

Claims

1. Forbindelser, .karakta\ - i s o r t. ved. formelen

hvor T betyr en C2 _5 -alkyl- eller oikenyl-rest eller cyklopropylrnétyl- eller cyklobuty Itnetyl resten eller cykLopentylrest oq A bet.yr tu ryi, tetrahydrofuryl, pyrrolyl. pyrrolidinyl, ti.eny.1 . oksazoly] , i r; ok km/.ol y.l . t iazolyl.. 1,2,3-ti adiuzo]yl , imidazoly], pyrazo l.yl, pyridyl, 1-oksidor>yr idyl, ■ tet r ei hyd r opyr ony 1.. py riinidi nyl. pyrazinyl. . benzo fu ranyl, indolyl, cliinolyl . i sar: hi noi yl oq "hvor resten A kan substitueres med halogen, ok so, hydroksy, amino, c ^-alkyi. C^_3-alkoksy, —nlkoksykarbonyl og/eller C-^ ^ alkanoylamino, såvel som salter- og hydratiserte form-r dor av. . 2..Forbindelser ifolge krav 1, karakterisert v c. d al; A betyr 3-pyridyl.. 2-ir.et.yl-4-pyridyl, 3-isoksnzolyl. 4-oksazoly]. 2-okso-2-pyrrolidinyl,' pyrazinyl, tet ra hyd ro-- 2-furyl. 2-c.icelaini.do-4-ti azolyl, '1,5-dimetyl-3-pyrazoly 1 . Lel.r ahydro-4-pyt. any 1. 1.. 2 . 3-ti .a.diazol-4—yl, 2-furyl eller 4-pyridyl, såvel som salter og hydratiserte former derav. i Forbindelser ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at T er en alkyl- eller alkenyl-gruppe med 4 eller 5 C-atomer, såvel som salter og hydratiserte former derav.

4. Forbindelser ifolge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at T betyr isobutyl, såvel som salter og hydratiserte former derav.

5. En forbindelse ifolge ett av kravene 1-3, karakterisert ved at A betyr 2-furyl og T isobutyl, såvel som salter og hydratiserte former derav.

6. Forbindelser ifolge ett av kravene 1 - 5, karakterisert ved at acylresten oppviser R-konfigurasjon.

7. ' [(R)-1-(2-furoyloksy)-3-metylbutylj-penicillin-natrium.

8. Preparater med antibiotiske egenskaper, karakterisert ved at de oppviser et innhold av et acylde-rivat med formel I ifolge definisjonen i krav 1 eller et farma-. soytisk anvendbart salt derav eller et hydrat.

9. Preparat ifolge krav 8, karakterisert ved at det inneholder [(R)-1-(2-furoyloksy)-3-metylbutyl]-penicillin eller et farmasoytisk anvendbart salt derav eller et hydrat.