NO762778L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte '..til fremstilling

av pyridinderivater.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente forbindelser med 3-adrenerg blokkerende virkning og med den generelle formel

hvor R betyr et hydrogenatom eller en aminogruppe, eller syreaddisjonssalter herav.

I de senere år har forbindelser med blokkerende virkning på B-adrenerge reseptorer fått økende betydning, blant annet som tranquiliserere og medisin mot forskjellige hjerte-sykdommer og karsykdommer som hjertearrytmi og angina pectoris. Det er blitt fastslått at det finnes to typer ^-reseptorer, av praktiske grunner kalt B-^-reseptorer og B2_reseptorer. B-^-reseptorer er overveiende blant annet i hjertet, mens B2~reseP-torer dominerer blant annet i bronkiene og blodkarene. Det er også fastslått at noen forbindelser virker mere eller mindre uten forsøk på begge typer B-reseptorer; et ypperlig eksempel på denne type forbindelser er propranolol, dvs. 1-(isopropylamino)-3-(1-naftyloksy)-2-propanol. Andre forbindelser har blokkerende aktivitet overveiende på enten B-^-reseptorene eller på B2-resePtorene• Hvis en forbindelse har blokkerende virkning på B^-reseptorer og ikke på B2~reseptorer, kan den anses som lovende som legemiddel til behandling av blant annet hypertensjon og det er dessuten sannsynlig at den kan tåles av astma-pasienter. Et eksempel på en forbindelse med vesentlig blokkerende aktivitet på B-^-reseptorer og ikke på B2-resePtorer er praktolol, som imidlertid har den ulempe at den har noen egen-Virkninger og bivirkninger. Det har vært utfoldet store be-strebelser på å finne frem til .forbindelser med høy spesifisi-■ tet eller selektivitet med hensyn til blokkering av B-]_~reseP~ torer og uten bivirkninger og egenvirkning på B-reseptorene og som også er av en slik karakter at de kun krever små doser, dvs. er sterkt aktive.

En forholdsvis nylig utvikling på området med forbindelser- med B-adrenerg blokkeringsvirkning representeres av belgisk patent nr. 811.27^. Dette patent har krav på et stort

- antall forbindelser, herunder forbindelser med den generelle

formel

hvor Het. (blant andre muligheter) er en substituert pyridyl-gruppe, R a er et hydrogenatom eller en metylgruppe og R b(blant andre muligheter) en lavere alkylgruppe .•. Det fremgår herav at det ikke er krav på forbindelsen med den foranstående generelle formel I, hvori R er et hydrogenatom. En forbindelse med den generelle formel I, hvor R er en aminogruppe er omfattet av det belgiske patents krav, men forbindelsen er ikke vist i patentskriftet og sannsynligvis ikke heller forutsatt. Orunnen til denne antagelse er at et underkrav angår pyridylderivater med den generelle formel

hvor R a og R b blant annet har de ovenfor angitte betydninger, n betegner 1, 2 eller 3 og R (blant a"ndre betydninger) kan være alkylenamino, tiaalkylenamino, hydroksyalkylenamino, alkylamino, dialkylamino eller acylamino, men ikke usubstituert amino; det er klart at ingen forbindelse med en slik usubstituert aminogruppe er angitt eller eksemplifisert i patentet.

Det er foreliggende oppfinnelses formål å tilveie-bringe en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med en slik B-adrenerg blokkerende virkning at den blokkerende aktivitet har høy grad av selektivitet med hensyn til B -^-reseptorer. Spesielt skal disse forbindelser ha lav grad av egenvirkning og lav grad av bivirkninger-samt.lav toksisitet.

De omhandlede.forbindelser med den generelle formel I er undersøkt med hensyn til. 3-blokkerende virkning og spesielt med hensyn til spesifisitet eller selektivitet overfor 3-^- og 32-resePtorer°S de er i disse henseende sammen-lignet med propranolol, praktolol og noen meget nær beslektede forbindelser, som kan anses for å være representativ for det ovenfor nevnte belgiske patent. De samme forbindelser er dessuten undersøkt med hensyn til toksisitet.

Undersøkelsen omfatter således selektiv virkning mot isoprenalin-induserte endringer i hjertefrekvensen, som menes å bli fremkalt ved stimulering av B-^-reseptorer og mot nedsettelsen i tonus i de perifere kar indusert av nevnte agonist og antatt å skyldes stimulering av 32-reseptorer.

Forsøksdyrene var voksne katter av begge kjønn. Forut for undersøkelsene ble kattene anestesert ved injeksjon av natriumpentobarbiton (45 mg/kg), og under forsøket fikk hver katt små intravenøse doser ettér behov av natriumpentobarbiton'for å bevirke et konstant systolisk blodtrykk på ca.

75 mm Hg.

Hjertefrekvensen fantes elektronisk fra blodtrykket i høyre halspulsåré og nedgangen i tonus i det perifere kar-system- ble bestemt ved bestemmelse av endringer i karmotstanden i bakfjæringen.

Hver katt fikk gjentatte ganger med 15 minutters mellomrom i løpet av forsøket en dose på l^ug isoprenalin-hydroklorid, hvorved det bemerkes at dosis av denne og andre forbindelser i forsøket refererer til basen. Når det var inn-trådt konstante reaksjoner både av hjertefrekvens og bakfjæring-perfusjonstrykk, fikk hvert forsøksdyr en dose på 4^,ug/kg av vedkommende prøveforbindelse, som ble inngitt intravenøst to minutter før isoprenalindosen. Den første dose av prøve-forbindelsen ble gjentatt på ny 15 minutter senere. Deretter ble prøveforbindelsen inngitt med 15 minutters mellomrom, således at hver suksessiv dose var-dobbelt så stor som den fore-gående og injeksjonen alltid ble gitt to minutter før neste isoprenalindose. Dosen ble øket inntil den isoprenalininduserte endring i hjertefrekvensen eller bakfjæring-perfusjonstrykket eller.begge deler var kraftig nedsatt. På denne måte kunne det også undersøkt og det ble bestemt LD^q* Resultatene fremgår av tabell II. ; De i tabell I viste data viser at av referanseforbindelser er propranolol i høy grad aktiv, men at den ikke blokkerer 3-^- og 32~resePtorene selektivt. Praktolol er langt mindre aktivt enn propranolol, men har ca. 30 ganger så hctfy selektivitet mot 3-^-reseptorene som mot 32-r>esePtorene. ;De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser har en styrke omtrent lik (R-NR^) eller større enn (R = H) propranolol som antagonister til 3^-reseptorer og de er derfor langt mere aktive i den henseende enn praktolol; begge de to ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser har høyere spesifisitet for 3^-reseptorblokkad.e enn noen av disse referanseforbindelser. ;De ved fremgangsmåten'ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser tåler også sammenligning med de undersøkte forbindelser med den generelle formel IV. ■ Spesielt har forbindelse 1, dvs. forbindelsen med den generelle formel I, hvor R betyr et hydrogenatom, fremragende selektivitet som 3^-adrenoblokker-ende middel og er samtidig meget aktivt, som det fremgår av en ekstrem lav ED^q i denne henseende. Av tabell II sees det at denne,forbindelse også har lav toksisitet, hvilket fremgår av at LD^q er bedre enn alle de forbindelser som er undersøkt til sammenligning-med unntagelse av forbindelse 5, som på den annen side ikke er særlig aktiv og.har forholdsvis lav grad av selektivitet'. Den annen av de omhandlede forbindelser (R = amino) har også høy grad av selektivitet og er i denne henseende like'så god som den beste.av de til sammenligning undersøkte forbindelser (nr. 6) og er noe mindre toksisk. ;Resultatene tyder på at de omhandlede forbindelser vil egne seg som legemidler til behandling av hjerte- og karsykdommer, som hjertearrytmi, angina pectoris og arteriell hypertensjon, enten alene eller i kombinasjon med andre forbindelser med lignende virkning eller forsåvidt angår behandling av hypertensjon - virker som diuretika. Til terapeutiske formål administreres de omhandlede forbindelser, enten som sådanne eller i form av deres syreaddisjonssalter, parenteralt eller fortrinnsvis oralt i en dose som for voksne mennesker varierer fra 5 til 500 mg om dagen, idet den. nøyaktige dose avhenger av pasientens alder, vekt og tilstand og den eventuelt samtidige behandling med andre legemidler. Forbindelsene kan opparbeides til farmakologiske formål ved standardfarmasøytisk praksis, idet det inkorporeres vanlige bærestoffer og/eller ekscipienter. Preparatene kan ha form av tabletter, kapsler, saft eller andre flytende preparater til oral administrering og er fortrinnsvis tabletter med eller uten et overtrekk. ;Hver tablett kan inneholde fra 2 mg til 500 mg av det virksomme stoff. Preparatene kan også være til parenteral administrering som preparater (oppløsninger eller, suspens j oner )■ til intravenøs inj eksj on. ;Den beste måte til fremstilling av forbindelsene som kjennes for tiden er ifølge oppfinnelsen å omsette et 3-pyridinol med den generelle formel ; ; hvor R har den tidligere angitte betydning, med epiklorhydrin og (b) omsetter det resulterende'produkt med isopropylamin. ;Det 3-pyridinol som brukes som utgangsmaterial brukes hensiktsmessig i form av et salt herav, fortrinnsvis natriumsaltet. ;Reaksjonen i første trinn utføres hensiktsmessig i et opp-'løsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylsulfoksyd. Omsetningen ;i annet trinn utføres også fortrinnsvis i et oppløsnings-middel. Som oppløsningsmiddel kan det brukes overskudd av isopropylamin, men fortrinnsvis er det også et inert oppløs-ningsmiddel eller ko-oppløsningsmiddel'tilstede. Som eksempler på egnede oppløsningsmidler kan nevnes lavtkokende alkanoler som metanol. ;Reaksjonsskjemaet er, idet R har den angitte betydning: ; Forbindelsene med den generelle formel I kan brukes som sådanne eller kan omdannes til syreaddisjonssalter med en ugiftig syre, som kan være uorganisk som saltsyre, brom-hydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre; eller organisk som p-toluensulfonsyre, sitronsyre, melkesyre eller askorbinsyre. ;Også andre fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene kan komme på tale. Således kan man omsette en forbindelse méd den generelle formel V med en forbindelse med ;■ den generelle formel; ; hvor X betyr en reaktiv, forestret hydroksygruppe og R<1>betyr en gruppe som lett kan avspaltes på'i og for seg kjent måte. ;En reaktiv, forestret hydroksygruppe er en hydroksygruppe som er forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, f.eks. med et hydrogenhalogenid som hydrogen-■ klorid eller -bromid, eller med svovelsyre; som eksempel på en egnet sterk organisk syre kan'nevnes en sterk organisk sulfon-syre som metansulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. ;En gruppe som lett kan avspaltes på i og for seg kjent måte er en av de tallrike kjente aminobeskyttelsesgrupper, dvs. en gruppe som lett kan fraspaltes ved hydrolyse eller hydrogenolyse .og erstattes med et hydrogenatom. Grupper som kan avspaltes ved hydrolyse er spesielt acylgrupper som lavere ålkanoylgrupper, aryl-lavere. alkanoylgrupper som benzoyl-grupper eller alkyl- eller arylsulfonylgrupper som metan-sulf onyl- eller p-toluensulfonylgrupper. Grupper som kan avspaltes ved hydrogenolyse er vanligvis grupper som kan avspaltes ved vanlig hydrogenolyse ved hjelp av hydrogen og en metallkatalysator. Eksempler på. slike grupper er a-aralkyl-grupper som benzylgruppen. En foretrukken gruppe R1 er nettopp en benzylgruppe. ;Man kan således omsette 3-pyridinol (eller 2-amino-3-pyridinol) med 1-(benzylisopropylamino)-3-klor-2-propanol under samme betingelser som beskrevet ovenfor med hensyn tal omsetning av forbindelsen V med epiklorhydrin. Deretter fjernes benzylgruppen, f.eks. ved katalytisk reduksjon med hydrogen og en passende katalysator, f.eks. 5% palladium på kull ved atmos-færetrykk og i et oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet kan være en lavtkokende alkanol som metanol. En forbindelse med den generelle formel I, hvor R betyr en aminogruppe kan også fremstilles av en tilsvarende forbindelse hvor R er en nitrogruppe eller en acylaminogruppe ved henholdsvis reduksjon eller hydrolyse på i og for seg kjent måte. Utgangsmaterialer for disse reaksjoner har de generelle formler ; hvor R a betyr en nitrogruppe og R ben acylaminogruppe. Disse utgangsmaterialer kan fremstilles ut fra de tilsvarende 3~pyridinoler hvor R a og R b har den angitte betydning Med omsetning med epiklorhydrin og omsetning av produktet med isopropylamin; dette er en analog reaksjon med den først omtalte reaksjon for dannelse av forbindelsene med formel. I. Det er også mulig å omsette en forbindelse med den generelle formel med en forbindelse med den generelle formel ; i hvilke formler R har den ovenfor angitte betydning og hvor X1 ;1 2 ;er en hydroksygruppe, eller hvor X og X sammen er en epoksy-3 ? 3 gruppe hvis X er en aminogruppe, idet en av gruppene X og X i alle tilfeller er en aminogruppe og den annen en reaktiv, forestret hydroksygruppe. Hva denne kan være er angitt foran i forbindelse med formel VI. Reaksjonen utføres på vanli måte, ;fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. ;Egnede basiske kondensasjonsmidler er f.eks. alkalimetall-hydroksyder, som natrium- eller kaliumhydroksyd, eller alkali-metallalkoholater som natriummetylat eller -etylat. ;En forbindelse med den generelle formel I kan dessuten fremstilles ved reduksjon av en schiffsk base med den■generelle formel ; ; på vanlig måte, f.eks. ved reduksjon med hydrogen i nærvær av en hydrogenert katalysator, f.eks. en edelmetallkatalysator som palladium på karbon. ;En forb.indelse med den generelle formel I, hvor;R betyr et hydrogenatom, kan fremstilles av aminoforbindelsen med formel I ved beskyttelse av aminogruppen i 3-sidekjeden, deaminering i stilling 2 og fjerning av beskyttelsesgruppen, dvs. ved at man deaminerer en forbindelse med den generelle formel XIII ; ; hvor R 2 betyr en ami. nogruppe og R 3 betyr en beskyttelsesgruppe (f.eks. en av dem som er angitt foran for R ), som lett kan avspaltes, hvoretter R-^ fjernes. ;Når man har fremstillet den ønskede forbindelse med formel I i racemisk form, kan den på vanlig måte oppspaltes hvis'ønsket til de rene optiske aktive antipoder. Hvis for bindelsen er' blitt fremstillet i den fri baseform kan den omdannes til et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt, og er den fremstillet som et syreaddisjonssalt kan den fri base frigjøres, eller et dannet syreaddisjonssalt kan omdannes til et annet farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt. ;Oppfinnelsens fremgangsmåte skal forklares nærmere ved hjelp-av noen eksempler. ;Eksempel 1.;l- isopropylamino- 3-( 3~ pyridyloksy)- 2- propanol.;En oppløsning av 2,30 g (0,100 mol) natrium i;40 ml- metanol ble satt til en oppløsning av 9,50 g (0,100 mol) ;3-pyridinol i 100 ml dimetylsulfoksyd og metanolen ble fjernet ved destillering (100°C, 10 mm Hg). Til den resulterende .oppløsning av natriumsaltet av 3-pyridinol ved 25°C ble det satt 10,2 g (0,110 mol) epiklorhydrin. Blandingen ble holdt under omrøring ved 25°C i 4 timer. Den resulterende sorte suspensjon ble fortynnet med 500 ml isvann og ekstrahert med 100 + 75 + 50 + 2.5 ml kloroform. De forenede kloroformekstrakter ble vasket med 50.ml vann, tørket over natriumsulfat og inndampet på et vannbad (.50°C, 10 mm Hg). ;4,75 g av den resulterende tefarvede olje ble oppløst i en blanding av 25 ml metanol og 15 ml isopropylamin og oppvarmet til 100°C natten over i en autoklav av vippetypen. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet på et vannbad (60°C, 10 mm Hg) og den gjenværende tefarvede olje, 7,60 g, ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og 1 g avfarvende kull i 50 ml toluen i ti minutter. Kullene ble fjernet ved filtrering av den varme blanding og filterkaken vasket med 12 + 1-2 ml varm toluen. Avkjøling under omrøring, filtrering av de dannede krystaller, vasking med 10 ml toluen og tørking (50°C, 10 mm Hg) ga den i overskriften angitte forbindelse som lyst tefarvede krystaller med smeltepunkt 84-87°C. ;Til analyse ble en prøve renset ved krystallisering en gang fra etylacetat og en gang fra toluen, hvorved smelte-punktet øket til 89-90°C. ;Beregnet for C-^H-^N^ (210,3): C 62,8 H 8,6 N 13,3 Funnet: C 62,4 H 8,6 N 13,3%. Eksempel 2. • 1-isopropy lamino-3-/. (2-amino-3-pyridy 1) - oksy_7-2-propanol. ;En oppløsning av 1,15 g (0,0500 mol) natrium;i 20 ml metanol ble satt til en oppløsning av 5,50 g (0,0500 mol) 2-amino-3-pyridinol i 50 ml dimetylsulfoksyd og metanolen ble fjernet ved destillering (100°C, 10 mm Hg).. Til den resulterende suspensjon av natriumsaltet av 2-amino-3-pyridinol ved 25°C ble det satt 5,10 g (0,055 mol) epiklorhydrin. Den mørk ;■ fiolette blanding ble omrørt ved 25°C i 4 timer. Den resulterende mørkt tefarvede oppløsning ble fortynnet med 250 ml isvann dg ekstrahert med 3 x 50. og 1 x 25 ml kloroform. De forenede kloroformekstrakter ble vasket med 25 ml vann og tørket over natriumsulfat og kloroformen avdampet på et vannbad (50°C, 10 mm- Hg) . ;Den resulterende lyst tefarvede olje, 4,20 g, ble oppløst i en blanding av 20 ml metanol og 15 ml isopropylamin og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i tre timer. Oppløs-ningsmidlet ble avdampet på et vannbad (60°C, 10 mm Hg). Den gjenværende lyst tefarvede :,olj e, 4,64 g, ble oppløst i 25 ml toluen og ekstrahert med 15 - 10 ral 1 N saltsyre og .10 ml vann. Til de forenede ekstrakter ble det satt 25 ml 1 N natriumhydroksyd og blandingen ekstrahert med 15+ 10 + 10 ml kloroform. De forenede kloroformekstrakter ble vasket med 10 ml vann og kloroformen avdampet på et vannbad (60°C, 10 mm Hg), hvorved det fremkom 4,00 g av den i overskriften angitte forbindelse med smeltepunkt 110°C (Kofler, varmestadium). 4,00 g av produktet ble krystallisert fra 10 ml etylacetat. 'Filtrering, vask med 3 ml etylacetat og tørking (50°C, 10 mm Hg) ga hvite krystaller med smeltepunkt 112-113°C. ;For analyse ble det krystallisert 1,75 g fra 10 ml etylacetat, hvorved det fremkom 1,50 g hvite krystaller med smeltepunkt 113-ll4°C. ;Beregnet for C-^H-^N^ (225,3): C 58,6 H 8,5 N 18,7 Funnet: C 58,4 H 8,4 N 18,755. Eksempel 3*

1- isopropylamino- 3"( 3~ pyridyloksy)- 2- propanol.

En oppløsning av 1,15 g (0,0500 mol) natrium i 20 ml metanol ble satt til en oppløsning av 4,75 g (0,0500 mol) 3_ hydroksypyridin i 50 ml dimetylsulfoksyd. Metanolen ble fjernet ved destillering fra et vannbad (80°C, 10 mm Hg). Til den re sulterende oppløsning av natriumsaltet av 3-hydroksypyridin ved 25°C ble det satt 12,1 g (0,0500 mol) 1-(benzylisopropy1-amino)-3~klor-2-propanol. Den brune suspensjon ble omrørt ved 55°C i 24 timer. Den sorte oppløsning ble fortynnet med 250 ml isvann og ekstrahert med 100 +50+25 ml kloroform. De.forenede kloroformekstrakter ble. vasket med 25 ml vann, 2 x 25'ml N natriumhydroksyd og på ny 25 ml vann. Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet på et . vannbad.(60°C, 12 mm Hg), hvorved det fremkom 6,7 g av en rød olje. Krystallisasjon fra 25 ml 2-butanol ga 1,8.g av et beta-in med formelen

smeltepunkt l42-l43°C, analyse for C, H og N stemte med denne formel.

Pra moderluteri'ble det utvunnet 3,4 g av en rød olje som ble triturert med 2 x 25 ml petroleumseter. De forenede petroleumseterekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til 2,5 g av en gul olje. 1,1 g av denne olje ble oppløst i 7 ml etanol og ble tilsatt 0,1 g 5% palladium på kull. Blandingen ble holdt under 1 atmosfære hydrogentrykk ved 50°C under omrøring natten over. Herved ble det absorbert 140 ml (0,0058 mol) hydrogen. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket med 5 ml etanol. Filtratet ble inndampet på et vannbad (60°C, 12 mm Hg) og den resulterende olje krystallisert fra etylacetat. Herved fremkom den i overskriften angitte forbindelse med smeltepunkt 85-88°C.

Beregnet for C-^H^NjpO^ (210,3): C 62,8 H 8,6 N 13,3 Funnet: C 62,8 H 8,8 N 12,8?.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel

hvor R betegner hydrogen eller en aminogruppe eller syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at mana) omsetter en 3-pyridinol med formel

■ hvor R har den overnevnte betydning eller et salt herav med epiklorhydrin, hvorpå det fremkomne reaksjonsprodukt omsettes med isopropylamin .eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel V, hv.or R har den overnevnte betydning, med en forbindelse med formel

hvor X betegner en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe og R betyr et hydrogenatom eller en lett avspaltelig be-sky ttelsesgruppe , hvorpå R^ avspaltes hvis den er en beskyttelsesgruppe, eller c) for dannelse av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R betyr en aminogruppe, reduserer en tilsvarende forbindelse med den generelle formel

hvor R clbetyr en nitrogruppe, ellerd) for dannelse av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R betyr en aminogruppe, hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel

hvor R er en acylaminogruppe, ellere) omsetter en forbindelse med formel

■ med en forbindelse med formel

i hvilke formler R har overnevnte betydning og X" <1> " betyr en hydroksygruppe, eller X 1 kan sammen med X ? danne en epoksy- x . p gruppe hvis X^ er en aminogruppe og den ene av gruppene X og X3 ^ er amino og den annen er en reaksj.onsdyktig, forestret hydroksygruppe eller f) i en forbindelse med den generelle formel I, hvor R har den overnevnte betydriing, og som ved aminogruppens nitrogenatom og/eller ved hydroksylgruppens har en-avspaltbar gruppe, avspalter denne eller disse grupper eller g) reduserer en til formel I svarende forbindelse, hvori det til propoksygruppen knyttede nitrogenatom er for-bundet med en av sine■substituenter med en dobbeltbinding, eller hvor et av de til nevnte nitrogenatom bundne karbon-atomer bærer en hydroksygruppe, eller h) for dannelse av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R betyr et hydrogenatom, deaminerer en forbind- else med den generelle formel

2.3 . hvor.R betyr en aminogruppe og R betyr en lett avspaltelig beskyttelsesgruppe og derpå avspalter R <3> , hvorpå man, hvis ønsket, spalter et dannet racemat i de optisk aktive antipoder og/eller omdanner en dannet fri base til et syreaddisjonssalt herav eller omdanner et syreaddisjonssalt til en fri base.' 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 (a), karakterisert ved at man bruker natriumsaltefe- av 3- .pyrolidinolet V som utgangsmateriale. 3- Fremgangsmåte ifølge krav 1 (a), karakterisert ved at man utfører omsetningen med 3~ pyridinolet V med epiklorhydrin i dimetylsulfoksyd som reaksjonsmedium. .4- Fremgangsmåte ifølge krav 1 (b), karakterisert ved . at man omsetter 3-pyridinol med 1-(benzylisopropylamino)-3_klor-2-propanol, hvoretter det dannede produkt underkastes katalytisk hydrogenering i nærvær av et oppløsningsmiddel. .5- .Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved ' at det anvendes en palladiumkatalysator til den katalytiske hydrogenering.