NO762123L

NO762123L -

Info

Publication number: NO762123L
Application number: NO762123A
Authority: NO
Inventors: E R H Walker
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1975-06-20
Filing date: 1976-06-18
Publication date: 1976-12-21
Also published as: DE2627462A1; DD125599A5; FR2315912A1; SE7606930L; CS188286B2; ZA763381B; DK275776A; NL7606619A; FR2315912B1; GB1513913A; AU1497576A; BE843168A; JPS523043A

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye prostanderivater og særlig nye prostanderivater som hemmer mavesyreproduksjonen i pattedyr.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles et prostanderivat med formelen?

hvor R er et karboksy- eller hydroksymetylradikal, et 2 C0 --3alkoksykarbonylradikal eller et C2_5-alkoksymetylradikal, R og R , som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom eller ét C1_4-alkylradikal, X er et etylen- eller vinylenradikal, Y er et etylen-, eller trans-vinylen-radikal, n er 1, 2 eller 3, og R4 er et C^_^-alkylradikal eller et fenyl-, fenoksy-, fenyltio- eller fenyl(C^_^-alkyl)-radikal hvor den aromatiske ring er usubstituert eller substituért med ett eller flere halogenatomer, nitro- eller fenylradikaler, C, .-alkyl-, alkoksy- eller halogenalkyl-radikaler

J--« 4 eller di(C, A-alkyl)-aminoradikaler, forutsatt at når n er 1 og R

x~ 2 3

er et alkyl- eller•fenyl-radikal, er minst én av R og R et alkylradikal, og for de forbindelser hvor R1 er et karboksyradikal, de farmasøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbare baseaddisjonssalter derav.

En egnet betydning for R^" når den er et alkoksy karbonyl-, radikal, er f.eks. et metoksykarbonyl-, etoksykarbony1-, propoksy-karbonyl- eller butoksykarbony1-radikal, og en egnet betydning for

R^" når den ér et alkoksymetylradikal, er f.eks. et metoksymetyl-, etoksymetyl-/ propoksymetyl- eller butoksymety1-radikal.

2 3

En egnet betydning for R eller R når en av dem er et alkylradikal, er f.eks. et metyl-, etyl-, propyl- eller buty1-radikal.

En egnet betydning for R<4>når den er et alkylradikal, er f.eks. et propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl- eller heptyl^radikal, særlig et n-buty1-radikal.

Egnede halogensubstituenter i R 4når den er et substituert fenyl-,; fenoksy-, fenyltio- eller fenyl(C^^-aikyl) -radikal, er , f .eks.

klor-, brom- eller fluoratomer, særlig et kloratom, og egnede alkyl-, alkoksy- og halogenalkyl-substituenter er f.eks. metyl-, etyl'-, metoksy-, etoksy-, trifluormetyl- eller. 2,2,2-trikloretyl-radikalér, særlig et trifluormetylradikal.

En egnet betydning for X når den er et vinylenradikal, er f.eks. et cis-viriylen-radikal. Eksempler på egnede baseaddisjonssalter er ammoniumsalter, alkylammoniumsalter inneholdende 1 til 4

Cj^-alkylradikaler, alkanolammoniumsalter inneholdende 1 til 3 2- hydroksyetyl-radikaler og alkalimetallsalter, f.éks. ammonium-, trietylammonium-, etanolammonium-, dietanolammohium-, natrium- og kaliumsaltene.

Den foretrukne gruppe prostanderivater som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er de forbindelser hvor R1 er et karboksy-, 2 3 metoksykarbonyl- eller etoksykarbony1-radikal, R og R er hver et hydrogenatom, X er et etylen- eller cis-vinylen-radikal, Y er et

4 trans-vinylen-radikal, og R er et benzyl-, fenetyl- eller fenoksy-radikal, eventuelt substituert med et kloratom eller et trifluor-mety lradikal, særlig et benzyl-, 3-klorbenzyl-, fenetyl-, 2- eller 3- klorfenoksy- eller 3-trifluormetylfenoksy-radikal.

En foretrukket forbindelse er 15-[1-(3-klorfenoksy)cyklo-butyl]-lla,15-dihydroksy-9-okso-16,17,18,19,20-pentanor=5-cis,13-trans-prostadiensyre.

Det vil sees at et prostanderivat som fremstilles ifølge oppfinnelsen, inneholder minst fire asymmetrisk sybstituerte

karbonatomer, nemlig karbonatomer 8, 11, 12 og 15 i prostankjernen, og at karbonatpm 2 kan også være asymmetrisk substituert. Selv om

, de relative konfigurasjoner ved karbonatbmene 8, 11 og 12 er fastlagt,

er det derfor klart at et prostanderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen,

kan eksistere i en rekke racemiske og optisk aktive former. Det skal forstås at denne oppfinnelse omfatter fremstilling av hvilke som helst av de racemiske eller optisk aktive forbindelser med formel I som har de ovenfor omtalte gunstige mavesyre-hemmende egenskaper,

idet det er almindelig kjent hvordan racematene bg de optisk aktive former kan oppnås og deres mavesyre-hemmende egenskaper bestemmes.

De nye: prostanderivater med formel I- fremstilles i henhold. 12 3 4 til oppfinnelsen som følger (hvor R , R , & , R , n, X og Y har de ovenfor angitte betydninger hvis ikke annet er angitt):

(a) for fremstilling av de forbindelser hvor R"*" er et karboksy-

' 3 eller alkoksykarbonylradikal og R er et hydrogenatom, hydrolyse under sure betingelser av en forbindelse med formelen:

hvor R er et karbok<sy->,C2i.,j-alkoksykarbonyl" eller C2- 5~ alkoksymety1-radikal, R^ er et tetrahydrppyran-2-y1-radikal, f.eks. med eddiksyre, eller med toiuen-p-sulfonsyre i en C1_4-alkanolj eller (b) for fremstilling av de fprbindelser hvor R^ er. et alkoksy-karbony lradikal, omsetning av en karboksylsyre med formel I hvor R1 er et karboksyradikal, med et C1_4-diazoalkan, eller av et salt derav, f.eks. et natrium- eller sølvsalt, med et C^^-alkylhalogenid, f.eks. et alkylbromid eller alkyljodid; eller ■ (c) for fremstilling av de forbindelser hvor R1 er et hydroksymetylradikal, omsetning av en forbindelse med formelen: 7 hvor R er et hydroksy-, Cj^-alkoksy-, ureido- eller tio-ureido-radikal, med et nitritt, f.eks. natriumnitritt i eddlksyre; eller (d) for fremstilling av de forbindelser, hvor R 3 er et alkyl-rådikal, hydrolyse av en tri(C^^^-alkyl)-silyleter med formelen: 3 8 9 10 hvor R er et: C^^-alkylradikal, og R , R og R som kan være like eller forskjellige, er hver et C^-^-alkylradikal? eller (e) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et alkylradikal, selektiv oksydasjon, f.eks. med Jones reagens, av en forbindelse med formelen:

h<y>or R er et C^_4-alkylradikal og R har den ovenfor angitte betydning, hvorefter eventuelt isomere. 9-oksb- og 11-okso-produkter separeres på vanlig måte, f.eks. ved kromatografi. Et utgangsmateriale med formel II hvor R5 er et karboksy-2 3 radikal, R og R hver er et hydrogenatom, X er et cis-#inylen- rådikal og Y er et trans-vinylen-radikal, kan fremstilles ved omsetning av 43-formyl-2,3,3a3,6a3-tetrahydro-2-okso-5a-(4-fenylbenzoyloksy)-cyklopenteno[b]furan (VT) med et fosfonatreagens med formelen (C^_4-alkoksy) ^O.CHjCOR, hvor R er en gruppe med formelen

i nærvær av en sterk base, for å gi et enon VII. Enonet VII reduseres, f. eks. med aluminium-triisopropoksyd eller diisobornyloksy-aluminiumisopropoksyd til en enol VIII,, som hydroly seres, f .eks. med kaliumkarbonat i metanol, for å fjerne det beskyttende 4-fehyi^ benzoylradikal, for å danne en diol IX. biolen beskyttes som bis(tetrahydropyranyleteren) X ved omsetning med dihydropyran, pg laktonringen reduseres til en laktol XI under anvendelse av f.eks. diisobutyl-aluminiumhydrid. Laktolen XI behandles derefter méd et (4-karboksybutyl)trifenylfosfoniumbromid i nærvær av en sterk base for å gi en forbindelse XII, som oksyderes, f.eks. med Jones reagens, for å danne et utgangsmateriale med formel II. Betingelsene som anvendes ved fremstilling av forbindelsen XIl£ kan selvsagt velges slik at man får hovedsakelig enten 5-cis- eller 5-trans-forbindélsen, på kjent, måte.

Et egnet fosfonatreagens (MeO) ^PO.CHjCOR hvor R er et 1-butylcyklopentylradikal, kan fremstilles fra deri kjente cyklo-pentan-karboksylsyre ved alkyiering med butylbromid i nærvær av en

sterk base, for å danne 1-butylcyklopentan-karboksylsyre, og om-dannelse til metylesteren, som derefter behandles med dimetyl-metylfosfonat eller diisopropyl-metylfosfonat i nærvær av en sterk base så-, sont butyl—litium,-- Analoge fosfonatreagenseir. hvor R<4>er et alkyl-, fenyl- eller fenylalky1-radikal, som er nødvendig for fremstilling av andre utgangsmaterialer II, kan fremstilles på nøyaktig tilsvarende måte.

Et egnet fosfonatreagens hvor R er et 1-fenoksy- elier l-Tfenyl-tio-cykloalkylradikal, kan fremstilles fra den kjente cykloalkan-karboksylsyre ved bromering med brom og rødt fosfor, bearbeidelse av reaksjonsblandingen i metanol for å danne det tilsvarende metyl-1-bromcykloalkan-karboksylat, som omsettes med den nødvendige fenol eller tiofenol for å gi det ønskede utgangsmateriale II.

Et tilsvarende utgangsmateriale med formel II hvor X er et etylenradikai, kan oppnås ved selektiv.hydrogenering av en tilsvarende forbindelse med formel II hvor X er et cis-vinylen-radikal.

Et tilsvarende utgangsmateriale med formel II hvor Y er et etylenradikai, kan fremstilles ved hydrogenering av et tilsvarende énon-mellomprodukt VII for å danne et mettet keton, som derefter anvendes i det ovenfor beskrevne reaksjonsforløp istedenfor enpnet VII.

Et utgangsmateriale med formel III kan fremstilles fra et tilsvarende prostanderivat med formel I hvor R^ er et karboksy- eller

7 alkoksykarbonylradikal, ved omsetning derav med en forbindelse R NHj* f.eks. hydroksyiamin eller semikarbazid, i nærvær av natriumacetat, for å danne et-derivat XIII som reduseres, f.eks. med litiumaluminium-hydrid, for å danne det ønskede utgangsmateriale III

Et utgangsmateriale med formel IV kan fremstilles fra en bis- : (tetrahydropyranyleter) XII ved hydrolyse av tetrahydropyranylgruppene for å danne et utgangsmateriale med formel V (R^==karboksy) og oksydasjon med diklor-dicyanbenzokinon til et enon XIV. Enonet XIV silyleres til et tris(trimetylsilyl)-derivat XV, som behandles med et Grignard-reagens 3 ... R Mg.halogen for å danne en alkohol XVI. Silylgruppene fjernes, og syren foréstrés for å danne en ester XVII, som mono-silyleres med R8R9R10Si.NEt2 i aceton véd ca. -20°C for å danne et silyIderivat XVIII; som oksyderes med Collins reagens til et utgangsmateriale IV (R^* = metoksykarbonyl).

Det skal selvsagt forstås at en optisk aktiv forbindelse

fremstiit ifølge oppfinnelsen kan erholdes enten ved spaltning av

et tilsvarende racemat eller ved å utføre de ovenfor beskrevne om-setninger ved å. gå ut fra et optisk aktivt mellomprodukt, f.eks. et optisk aktivt aldehyd VI.

Som angitt ovenfor har åe nye prostanderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen, evnen til å hemme produksjonen av mavesyre hos pattedyr, og dé har den fordel at de er forholdsvis ugiftige, hvilket, vil si at det har et høyt "terapeutisk forhold" mellom toksisk dose og effektiv dose. F.eks. hemmer 15-[1-(3-kIbrfenoksy)-cyklbbutyl]-lia,15-dihydroksy-9-okso-16,17,18,19,20-pentanbr-5-cis,13-trans-prostadiénsyré mavesyredannelse i en grad av 89% véd

et forsøk på en bedøvet rotte, ved en subkutan dose på 20 ug/kg, og i en grad av 65% ved et forsøk på en Heidenhain punghund, ved en dose på 0,5 ug/kg i. v. ,men fremkaller ingen symptomer på akutt toksisitet 1 hunden ved doser opp til 500 yg oralt.

Når et prostanderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen skal anvendes for reduksjon av mavesyreproduksjon i mennesker, anvendes det i alt vesentlig på samme måte som det er kjent å anvende prostaglandin E2 eller (15S)- eller (15R)-15-metyl-prostaglandin E2~metylester for lignende formål. Slike prostaglaridinanaloger er administrert oralt, i vandig oppløsning, i doser på 2,5 til 4,0 mg for prostaglandin E2, pg 100 til 200 yg for (15S)- og (15R)-15-metyl-prostaglandin-E2-metylester. Sistnevnte forbindelse er funnet å fremme legningen av. mavesår hos kinesiske personer ved oral admini-strering i en mengde på 150 yg i 20 ml vann med 6 timers mellomrom i

2 uker.

De nye prostanderivater med formel I kan således innarbeides

i farmasøytiske eller veterinærmedisinske preparater sammen med et

farmasøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.

Preparatet er fortrinnsvis i form av en tablett eller kapsel eller en i alt vesentlig vandig oppløsning, og et foretrukket preparat er en i alt vesentlig vandig oppløsning inneholdende 100 til 500 yg/ml, fortrinnsvis 150 til .300 yg/ml av prostanderivatet.

Preparatene kan fremstilles på vanlig måte og kan inneholde vanlige farmasøytisk hjelpestoffer i tillegg til den aktive bestand-del og' fortynningsmidlet eller bæremidlet. F.eks. kan preparatene stabiliseres på kjent måte, f.eks. ved tilsetning av dimetylacetamid,. et alkalimetall- eller jordalkalimetall-bisulfitt eller en C4_1Q

mettet alifatisk tertiær alkohol.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

En oppløsning av 15-(l-butylcyklopentyl)-9-okso-llar15-bis(tetrahydr6pyran'-2-yloksy)-16,17,18,19/20-pentanor-5-cis#13- . trans-prostadiensyre (93 mg) i tetrahydrofuran (2,1 ml) og en 1:1 volum/volum blanding av eddiksyre og vann (5,8 ml) ble omrørt ved 45°G i 4 timer. Oppløsningsmidlene ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på en kolonne av Mallinkrodt CC4 silikågel (4,4 g) under anvendelse av 30% aceton i cyklohéksan som eluerlngsmiddel. Avdampning av oppløsningsmidlet ga den molare C-15 epimer av 15- (l<-butylcyklopentyl)-lia, 15-dihydrbksy-9-okso-16,17,18,19,20-pentanbr-5-cis,13-trans-prostadiensyre, Ry a 0,3, (3% volum/volum eddiksyre i etylacetat), Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterert aceton viste de følgende karakteristiske verdier (6-verdier):

3,9, ,5H, multiplett, ^CH-0 og -0-H,

5,4, 2H, multiplett, cis-olefiniske protoner,

5,75; 2H, multiplett, trans-olefiniske protoner

Massespekteret for 1,11,15-tris(trimetylsilyl)-9-metoksim-derivatet viste (M-CH3)+ = 636,3935 (beregnet for C34H65N05Si3=636,3913).

Bis(tetrahyiropyranyleteren) som ble anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles som følger: n-butyllitium (71 ml av en 1,37M oppløsning i heksan) ble satt til en oppløsning av diisopropylamin (14,2 ml) i tetrahydrofuran (150 ml) ved 178°C i en atmosfære av argon. Efter omrøring i 10 minutter ved -78°C ble oppløsningen oppvarmet til<*>0°C, og cyklo-pentankarboksylsyre (5 g) ble tilsatt. Efter omrøring ved 0°C i

25 minutter ble butylbromid (6,1 ml) tilsatt, og det resulterende

produkt ble omrørt ved 0°C i 5 timer, derefter véd romtemperatur i

-1 timer.: Blandingen ble nøytralisert med saltsyre, bg de organiske oppløsningsmidler ble avdampet under redusert trykk. Den resul-, terende oppløsning ble surgjort til pH 1 med saltsyre og ekstrahert

med etylacetat (2 x 75 ml). De samlede organiske oppløsninger ble vasket med saltsyre (2 x 50 ml), vann (50 ml)mettet natrium-bikarbonatoppløsning (2 x 50 ml) cg saltoppløsning (50 ml), og tørret over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble destillert (96°C, 6,35 mm Hg) for. å gi 1-butylcyklopentankarboksylsyre som en klar olje. NMR-spekteret i deuteriokloroform hadde de følgende karakteristiske signaler (6-verdier)s 0,9, 3H, triplett, -CH3(J = 6 Hz),

10,5, 1H, multiplett, -C00H 1- butylcyklopentankarboksylsyre (6,1 g) ble oppløst i dietyleter,

og en eterisk oppløsning av dlazometan, avkjølt til 0°C, ble langsomt tilsatt inntil oppløsningen beholdt en varig gul farve. Overskudd av diazometan ble Avdampet i en strøm av argon, og det organiske opp-løsningsmiddel ble avdampet under redusert trykk for å gi metyl-1-butyl-cyklopentankarboksylcit som en klar olje, hvis n.m.r.-spektrum i deuteriokloroform hadde de følgende karakteristiske signaler $5-verdier) s 0,9, 3H, triplett, CH^-CH, (J 10 Hz), 3,65, 3H, singlett, -C00CH3Butyl-iitium (37,2 ml av en 1,43 M oppløsning i heks an-) ble satt til en oppløsning av dimetyl-metylfosfonat (5,75 ml) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ved -70°C i en atmosfære av argon. Efter lp minutter

ble metyl-1-butylcyklopentankarboksylat (4,89 g) tilsatt dråpevis,

og blandingen ble omrørt i 2 timer ved -70°C. * Den kalde reaksjons-blanding ble hellet i hurtig omrørt IN saltsyre (56,6 ral), og blandingen ble regulert til pH 4 med IN saltsyre. Blandingen blé ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml), de samlede ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning (2 x 100 ml) og tørret, og opp-løsningsmidlene ble avdampet under redusert trykk for å gi dimétyl-2- (l-butylcyklopentyl)-2-oksoetyl-fosfdnåt. Det kjernemagnetiske resonans spektrum (N.M. R.) i deuteriokloroform viste de følgende -..v karakteristiske bånd (6-verdier): 0

3,15, 2H, dublett, -C-CH2-, (JC.H 2_p" = 22 Hz),

3,85, 6H, dublett, (CH30)2<P=->, (<J>CH_p =<1>1 Hz).

Dimetylr2-(1-butylcyklopentyl)-2-oksoetylfosfonat (2,48 g) ble suspendert i toluen (40 ml) i en atmosfære av argon, og 43-formyl-2,3,3a£, 6a3-tetrahydro-a-okso-5a- (4-f enylbenzoyloksy) -cyklopénteno [b] furan (2,10 g) ble tiisatt, fulgt av vandig natriumhydroksyd (7,5 ml a<y>en IM oppløsning). To-fase-blandingen ble omrørt kraftig i 3 timer, lagene fikk avsette, seg, og toluenet ble fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (4 x 10 ml), de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning og tørret, og oppløsningsmidlet ble avdampet til tørrhet. Utgnidning av residuet med eter, ga enonet, 40-[3-(1-butylcyklopentyl)-3-bkso-l-trans-propenyl]-2,3,3aØ,6a3^tetrahydro-5a-(4-fenylbehzoyloksy)-2-oksocyklopenteno[b]furan, Rp =0,8 (50% volum/volum etylacetat i toluen). N. M.R.-spekteret i deuteriokloroform viste.de følgende karakteristiske bånd (6-verdier):

6,55, 1H, dublett, -CH=CH-C0-, (J-•» 18 Hz),

6,85, 1H, dobbel dublett, -CH=CH-C0- (J^» 18,0Hz), (J1_4= 7,0 Hz),

7,5, 7H, multiplett, aromatiske protoner,

8,1, 2H, dublett,

Énonet (0,75 g) ble omrørt under en atmosfære av argon ved 70°C med en 0,36 M oppløsning av diisobornyloksy-aluminiumiso-propoksyd i toluen (104 ml, 25 ekvivalenter) i 48 timer. Efter av- : kjøling av reaksjonsblandingen til romtæmperatur ble mettet vandig

natriumhydrpgentartrat (40 ml) tilsatt, og oppløsningen ble omrørt raskt ved romtemperatur i 30 minutter. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml), de samlede organiske ekstrakter ble tørret, og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi en

blanding av isoborneol og de blandede epimerer av den umettede alkohol, .43-[3-(1-butylcyklppentyl)-3-hydroksy^l-trans-propenyl]-2, 3,3aØ, 6å|3-tetrahydro-5a- (4-fenylbenzoyloksy) -2-oksocyklopenteno [b]-furan, Rp = 0,4 (50% volum/volum etylacetat i toluen), som ble anvendt uten rensning ved den neste omsetning.

Blandingen av isoborneol og epimere: umettede alkoholer fremstilt ovenfor, ble omrørt kraftig i 2 timer méd finpulverisert, vannfritt kaliumkarbonat (208 mg) i en blanding,av tørr metanol (7,5 ml) og tørt metylendlklorid (0,25 ml). IN saltsyre (3,0 ml) ble tilsatt, fulgt av etylacetat (100 ml). Det organiske lag ble

fraskilt,: vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonat og mettet saltoppløsning; tørret og inndampet til tørrhet, og.residuet ble kromatografert.på "Florisil" magnesiumsilikat (180 g). Eluering med eter fjernet biproduktene, isoborneol og metyl-4-fenylbenzoat, og

påfølgende eluéring med etylacetat ga en blanding av de epimere dioier, .40-[3-(1-butylcykloperityl)-3-hydroksy-l-trans-propenyl]-2, 3t '3aØ, 6aØ-tetrahydfo-5a-hydroksy-2-oksocyklopenteho [b] furan,

Rp = 0,3 (etylacetat).

Til en oppløsning av de epimere dioier (443 mg) i, metyl en-diklorid (10 ml) under en atmosfære av argon ble satt suksessivt . redestillert 2,3-dihydropyran (1,16 ml) og en oppløsning av vannfri . toluen-p-sulfonsyré i tetrahydrofuran (28 yl av en 0,1 M oppløsning).

Efter 15 minutter ble pyridin (7 dråper) tilsatt, fulgt av etylacetat (40 ml). Oppløsningen ble vasket suksessivt med mettet. natriumbikarbonåtoppløsning og mettet saltoppløsning og ble tørret.

Avdampning av oppløsningsmldlene ga en blanding av epimere bis-tetr.ahydropyrahyletere som en klar olje, Rp 0,8 (50% volum/volum etylacetat i toluen). Til en oppløsning av de epimere bis-tetrahydropyranylétere (1,38 mmol) i tørr toluen (10 ml) under en atmosfære av argon véd

-78°C ble satt éh oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (1,06 ml av.en .1,95 M oppløsning). Efter 20 minutter ble reaksjonen . stanset ved dråpevis tilsetning av metanol (5 ml), og éfter ytterligere 15 minutter ved romtemperatur ble en blanding av 1:1 volum/volum mettet saltoppløsning/vann (25 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Ekstrakten ble vasket med mettet saltoppløsning og tørret, og oppløsningsmldlene ble av dampet for. å gi en blanding av epimerer og bis-(tetrahydropyrahyl-eter) laktolen, 43-[3-(l-butylcyklopehtyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)- 1-trans-propenyl]-2,3,3aØ,6aØ-tetrahydro-2-hydroksy-5a-(tetrahydro-. pyran-2-yloksy)cyklopenteno[b]furan, Rp = 0,3 (50% volum/volum etylacetat i kloroform). .(4-karboksybutyl)trifenylfosfoniumbromid (9,05 g) og kalium- t-butoksyd (4,4 g) ble suspendert i tørr toluen (130 ml) under en atmosfære av argon og ble omrørt ved 90°C i 30 minutter for å gi en dyprød 0,151 M toluenoppløsning av ylidet som fikk avkjøles til romtemperatur. Laktolen (585 mg) ble oppløst i tørr toluen (15 ml)

under en atmosfære av argon, og ylidooppløsningen ble tilsatt (21 ml av 0,151 M toluenpppløsningen). Efter 10 minutter ved romtemperatur

ble. vann (1 ral) tilsatt og toluen avdampet. Den gjenværende vandige oppløsning ble ekstrahert med eter (3 x 2 ml), regulert til. pH 4 med oksalsyre og ekstrahert med eter (2 x 20 ml) for å gi en sur ekstrakt. De samlede suré ekstrakter ble tørret, og avdampning av oppløsnings-midlene ga de blandede C-15 epimerer av 15-(1-but<y>lc<y>klo<p>ent<y>l)-9<x-hydroksy-lla,15-bis(tetrahydropyran-2-yloksy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre, Rp = 0,4 (10% volum/volum metanol i metylendiklorid), som ble renset ved tørr kolonnekromatografi på Merck "Kieselgel 60", partikkelstørrélse 0,063-0,2 mm,

utviklet i etylacetat.

Eri oppløsning av 15-(1-butylcyklopentyl)-9a-hydroksy-lia,15-bis(tetrahydropyran-2-yloksy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre (100 mg, 0,178 mmol) i aceton, (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 8N kromsyre (58 ul, 0,46 mmol) i 45 minutter. Isopropanol ble tilsatt, og oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (15,ml), vasket med saltoppløsning (10 ml) og tørret. Avdampning av oppløsningsmidlet ga de blandede C-15-epimerer av 15-(1-butyl-cyklopentyl) -9-okso-lla,15-bis(tetrahydropyran-2-yloksy)-16,17,18,19-20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre, Rp 0,7 (3% volum/volum eddiksyre i etylacetat).

Eksempel 2 Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, under anvendelse av 43-[3-(1-butylcykloheksyl)-3-hydroksy-l-trans-propenyl7-2,3,3a3,6a3-tetrahydrp-5a-(4-fenylbenzoyloksy)-2-okso-cyklopenteno-[b]furan i stedenfor 43-[3-(1-butylcyklopent)-3-hydroksy-l-trans-propenyl] -2,3,3a3,6a3-tetrahydro-5a-(4-fenylbenzoyloksy)-2-okso= cyklopenteno[b]furan, for å danne 15-(1-butylcykloheksyl)-lia,15-dihydroksy-9-okso-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,i3-trans-prostadién-syre, Rp ^ 0,3 (3% volum/volum eddiksyre i etylacetat). N.M.R.-spekteret i defcterert aceton viste de følgende karakteristiske verdier .(6-verdier) s

4,0, 2H, multiplett, ^CH-0-, 5.4, 2H, multiplett, cis-olefiniske protoner,

5.5, 3H, multiplett, -0H

5,7, 2H, multiplett, trans-olefiniske pr<p>tonér Det ovennevnte produkt ble fremstilt via de følgende mellom-produkter (N.M. R. -spektra er for deuteriokloroform-oppløsninger (6-verdier)\s

40r[3-(1-butylcyklohéksyl)-3-hydroksy-l-trans-prbpenyl]-2,3,3aØ-r6aØ-tetrahydro-5a-hydrbksy-2-oksocyklopentenotb]furan, =0,3 (etylacetat) 40-[3-(1-butylcykloheksyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-1-trans-propenyl]-2,3,3aØ,6aØ-tetrahydro-2-okso-5a-(tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopenteno[b]furan, Rp - 0,8 (50% volum/volum etylacetat i toluen)»

, 40-[3-(1-butylcykloheksyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-1-trans-propenyl]-2,3,3aØ,6aØ-tetrahydro-2-hydroksy-5a-(tetrahydropyran-2-yloksy)cyklopenteno[b]furan, Rp = 0,3 (50% volum/volum etylacetat i kloroform)„ ! . 15-(1-butylcykloheksyl)-9a-hydroksy-lla,15-bis(tetrahydropyran-2-yloksy)-16,17,18,19,20-péntanor-5-cis,13-trans-prostadierisyre, Rp =0,4 (10% volum/volum metanol i metylendiklorid)0 15-(1-butylcykloheksyl)-9-bkso-lla,15-bis(tetrahydropyran-2-yloksy)-16,17,18,19,20-peritanor-5-cis,13-trans-prostådiensyre, R^, = 0,7

(3% volum/volum eddiksyre i etylacetat).

Allyl-alkoholen som ble anvendt som utgangsmateriale i denne del, ble fremstilt ved å gjenta annen del av eksempel 1 under anvendelse av cykloheksan-karboksylsyre istedenfor cyklopentan-karbbksylsyre, for å danne de følgende mellomprodukters

1-butylcykloheksan-karboksylsyre,

0,9, 3H, triplett, -CH3(J = 10 Hz)

10,8, 1H, multiplett, -C00H,

metyl-l-butylcykloheksan-karboksylsyre

0,85, 3H, triplett, -CH2CH3 (J = 10 Hz),

3,65, 3H, singlett, -C00CH3Butyl-litium (25,8 ml av en 1,37 M oppløsning i heksan) ble satt til en oppløsning av diisopropyl-metylfosfonat (6,38 g) i tørr tetrå-hydrofurån (60 ml) ved -70°C i en atmosfære av argon. Efter 10 minutter.ble en oppløsning av metyl-l^butylcykloheksankarbdksylat

(3,5 g) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt dråpevis, og blandingen

ble omrørt ved -70°C i 2 timer og derefter ved romtemperatur i 1.6 timer, Reaksjonsblandingen ble hellet i hurtig omrørt IN saltsyre

(35,4 ml), og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning (2 x 100 ml)

og tørret over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmldlene ble avdampet under redusert trykk for å gi diisopropyl-2-(1-butylcyklo-heksyl) -2-oksoe ty lfosfonat.

N.M.Ro.rrspektéret i deuteriokloroform viste de følgende karakteristiske bånd (5-verdier)s

1,35, 12H, dublett, -OCH(CH3)2, (JCH_CH3<=><6,>5 Hz)

3,1, 2H/ dublett, -CI-CH2-, fJCH2-P a 21 Hz)

4,8, 2H, multiplett, -OCH(CH3)2(JCH_C<H>3<=>S' 5 Hz)•

Butyl-litium (7,7 ml av en 1,43 M oppløsning i heksan) ble satt langsomt til en omrørt oppløsning av diisopropyl-2-(1-butylcykloheksyl)-2-oksoetylfosfonat (4,52 g) i tørr 1,2-dimetoksyetan (50 ml) ved -70°C i en atmosfære av argon. Efter 20 minutter ble fast 40-formyl-2,3,3afJ, 6a3-tetråhy.dro-2-okso-5a- (4-fenylbenzoyloksy) cyklopenteno [b] - furan. (3,5 g) tilsatt, suspensjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. Oppløsningen ble nøytralisert ved tilsetning av eddiksyre, og oppløsningsmldlene ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom saltoppløsning og etylacetat, og det vandige lag ble reékstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret, de organiske oppløsnings-midler ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble utgnidd med

eter for å gi enonet 40-[3-(1-butylcykloheksyl)-3-okso-1-trans-propenyl]-2,3,3aB,6ap-tetrahydro-5a-(4-fenylbenzoyloksy)-2-okso-cykiopenteno[b]furan, R^, = 0,8 (50% volum/volum etylacetat i toluen).

N.M.R.-spekteret i deuterert aceton viste de følgende karakteristiske, bånd (<Sr-verdier) s

7,85, 2H, singlett, -CH=CH-C0-,

7,6, 7H, multiplett, aromatiske protoner,

8,15, 2H, dublett,

Enohet (2,3 g) ble pmrørt under en atmosfære, av argon ved -70 C med en 0,36 M oppløsning av diisobornyloksy-alumlniumisppropoksyd i toluen (64 ml) i 24 timer, og ved romtemperatur i ytterligere 72 timer.

Mettet-vandig natriumhydrogentartrat (60 ml) ble satt til reaksjbns-blandingén, og oppløsningen ble omrørt raskt ved romtemperatur i 30 minutter. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml), de samlede organiske ekstrakter ble tørret, og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi en blanding av isoborneol og de blandede epimerer av det ønskede 40-[3-(1-butylcykloheksyl)-3- hydroksyT-l-trans-prdpenyl]-2,3,3a0,6afJ-tetrahydro-5a- (4-fenylbenzoyloksy) -2-oksocyklopenteno [b] furan, Rj, = 0,5 (50% volum/volum etylacetat i toluen), sammen med en mengde av 40-[3-(1-butylcyklo-heksyl) -3-hydroksy-l-trans-propenyl] -2 ,3,3a3,6a3-tetrahydrb-5a-hydroksy-^ 2-oksocyklopenteno [b] f uran og sannsynligvis isopropyl-4-fenylbenzoat dannet som biprodukter, som ble anvendt uten rensning i neste trinn.

Eksempel 3

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av den passende 15-substituerte bis-(tetrahydropyranyleter) som utgangsmateriale, og reduksjon av énonené med 5 ekvivalenter av diisobornyloksy-åluminiumisopropoksyd i 6 timer, for å danne de følgende produkter: (a) 15-[l-(3-klorbenzyl)cyklobutyl]-llo,15-dihydroksy-9-okso-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiehsyre, R^= 0,14 (iseddik:etylacetat:toluen = 3:50:50 efter volum), N.M.R. i

deuterert aceton (6-verdier):

3,9-4,4, 2H, multiplett, CH-OH

7,1-7,4, 4H, multiplett, aromatiske protoner Masséspekteret for 1,11,15-tris(trimetylsilyl)-9-metoksim-derivatet visteM<+>m 705,3467 (beregnet for C36HgoClN05Si3 705,3464.

15-[1-(3-klorbenzyl)cyklobutyl]-bis(tetrahydropyranyl-eterén) anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt ved en serie reaksjoner som ér beskrevet i annen del av eksempel 1, under anvendelse av 3-klorbenzylbromid istedenfor butylbromid, for å danne metyl-1-(3-klorbénzyl)cyklobutankarboksylat, k.p. 147-156°C/10 mm Hg, N.M.R. i deuteriokloroform (6-verdier):

1,7-2,6, 6H, multiplett, -CH2-CH2-

3,1, 2H, singlett, -CH«Ar

3,7, 3H, singlett, -C00CH3

6,9-7,4, 4H, multiplett, aromatiske protoner,

som ble anvendt istedenfor metyl-l-butylcyklopentankarboksylat i siste del av reaksjonsforiøpet.

(b) 15-(1-fenetylcyklobutyl)-lia,15-dihydroksy-9-okso-16;17,18,-19,;20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre, Rp = 0,6 (3% volum/ volum iseddik i etylacetat), N.M.R. i deuterert aceton (6-verdier): 4,0-4,3, 2H, multiplett, -CH(OH)-

7,25, 5H, singlett, aromatiske protoner.

Massespekteret for 1,il,15-tris(trimetylsilyl)-9-metoksim-derivatet viste (M-Me)+= 670,3788 (beregnet for C3gH60N05Si3670,3775).

Den som utgangsmateriale anvendte 15-(1-fenetylcyklobutyl)-bis(tetrahydropyranyleter) ble fremstilt ved reaksjonsforløpet beskrevet i annen del av eksempel 1 under anvendelse av fenétylbromid istedenfor butylbromid, for å danne metyl-1-fenetylcyklobutan-karboksylat, Rj, = 0,9 (etylacetat), N.M.R. i deuteriokloroform (6-verdier)s

3,7, 3H, singlett, -C00CH3

7,25, 5H, singlett, aromatiske protoner,

som ble anvendt istedenfor metyl-l-butylcyklopentankarboksylat i siste del av reaksjbnsforløpet. (c) 15-(1-benzylcyklobutyl)-lia,15-dihydroksy-9-okso-16,17,18,-19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre, R^, =0,4 (2% volum/- volum iseddik i étylacfetat), N.M.R. i deuterert aceton (6-verdier):

3,9-4,3, 2H, multiplett, ^TCH-OH

7,3, 5H, singlett, aromatiske protoner.

Massespekteret for 1,11,15-tris(trimetylsilyl)-9-metoksim-de±lvatet visté (MHÆe)<+>= 656,3590 (beregnet for C35H5gN05Si3 = 656,3619).

Den som utgangsmateriale anvendte 15-(1-benzylcyklobutyl)-bis(tetrahydropyrånyleter) ble fremstilt ved reaksjonsforløpet beskrevet i annen del av eksempel 1, under anvendelse av benzylbromid. istedenfor butylbromid, for å danne metyl-l-benzylcyklobutanr karbdksylat, R^, = 0,8 (etylacetat) , N.M.R. i deuteriokloroform (6-verdier): 1,7-2,6, 6H, multiplett, -CH2C<H>2<->3.2, 2H, singlett, -CH2Ar 3,7, 3H, singlett, -C00CH37.3, 5H, singlett, aromatiske protoner, som ble anvendt istedenfor metyl-1-butylcyklopentankarboksylat i resten av reaksjonsforløpet.

Eksempel 4

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, under anvendelse av 15-[1-(3-klorfenoksy)cyklobutyl]-9-bkso-lla,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre istedenfor 15-(1-butylcyklopentyl)-utgangsmaterialet, for å danne 15-[1-(3-klorfenoksy)cyklobutyl]-lia,15-dihydroksy-9-okso-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre,

Rp 0,3 (3% volum/volum eddiksyre i etylacetat). N.M.R.-spekteret

i deuterert aceton viste de følgende karakteristiske verdier (6-verdier)s

6>8-7,4, 4H, multiplett, aromatiske protoner.

Massespekteret for 1,11,15-tris(trimetylsilyl)-9-metoksim-derivatet viste M<+>■ 707,3220 (beregnet for C35H58ClN06Si3 = 707,3257).

Utgangsmaterialet som ble anvendt ved deri ovenstående fremgangsmåte, ble erholdt ved reaksjonsforløpet beskrevet i annen del

av eksempel 1, under anvendelse av mety1-1-(3-klorfenoksy)-cyklo-butankarboksylat istedenfor metyl-l-butylcyklopehtankarboksylat, og reduksjon av enonet, med 5 ekvivalenter diisobornyloksyaiuminium-isopropoksyd i 6 timer. Mety1-1-(3-klorfenoksy)cyklobutankarbpksylat ble fremstilt som følger:

Brom (75 g) ble satt dråpevis i løpet av en periode på

2 timer til én blanding av cyklobutankarboksylsyre (25 g) og rødt

fosfor (1,5 g). Efter forsiktig oppvarmning av blandingen på damp-bad i 3 timer ble overskudd av brom fjernet under en hurtig strøm av argon. Efter avkjøling ble produktet hellet i tefrr metanol

(100 ml) som var avkjølt i et isbad, og bie omrørt i 1 time. Metanol-oppiøsriingen ble derefter hellet i saltoppløsning (250 ml) og ekstrahert med dietyleter (4 x 150 ml). De samlede organiske ej*$>j:øsninger ble inndampet til tørrhet, residuet ble oppløst i dietyleter (100 ml), vasket med vandig natriumtiosulfatoppløsning (2 x 25 ml), vandig natriumbikarbonatoppløsning (2 x 25 ml) og saltoppløsning (25 ml) og tørret over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk for å gi en blekgul olje som ble destillert under vakuum for å gi metyl-1-bromcyklobutankarboksylat

(k.p. 110°C/100 mm Hg), = 0,6 (etylacetat). N.M.R.-spekteret i

deuteriokloroform hadde de følgende karakteristiske verdier (6-verdier):

1,8-3,2, 6H, multiplett, -CH2~

3,9, 3H, singlett, -COOCHg.

Metyl-1-bromcyklobutankarboksylat (10 g), 3-klorfenol (6,7 g) og finmalt varihfritt kaliumkarbonat (3,58 g) ble oppvarmet ved 100°C i tørr dimetylformamid (50 ml) under en atmosfære av argon i 56 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt til romtemperatur, hellet

i vann (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml). De samlede organiske oppløsninger ble vasket med fortynnet vandig natriumhydroksyd (2 x 25 ml) og vann (2 x 25 ml), og tørret over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk for å gi en brun;olje som ble destillert under vakuum. Hovedfraksjonen,

en blekgul olje (k.p. 105°C/0,1 mm Hg) ble til slutt renset ved tørr kolonnekromatografl på Merck "Kieselgel 60" (partikkelstørrelse 0,063-0,2 mm), ved eluering med toluen, for å„ gi mety1-1-(3-klorfenoksy)cyklobutankarboksylat som en klar olje, Rp = 0,6 (toluen). N.M.R.-spekteret i deuteriokloroform viste de følgende karakteristiske absorpsjoner (6-verdier):

1,8-2,9, 6H, multiplett, -CH^-

3,7, 3H, singlett, -C00CH3

6,4-7,4, 4H, multiplett, aromatiske protoner.

Eksempel 5

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt under anvendelse av den passende 15-(1-substituert-fenoksy)cyklobutyl-bis(tetrahydropyranyleter) som utgangsmateriale, for å gi de følgende produkter:

(a) 15-[l-(2-klorfenoksy)cyklobutyl]-llo,15-dihydroksy-9-okso-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre, Rp = 0,5 (2% volum/volum iseddik i etylacetat), N.M.R. i deuterioaceton (6-verdier):

6,8-7,4, 4H, multiplett, aromatiské protoner.

Massespekteret for 1,11,15-tris(trimetylsilyl)-9-metoksim-derivatet viste (M-Me)<+>■ 692,3023 (beregnet for C34H55ClNOgSi3- 692,3026).

(b) lia, i5-dihydroksy-9-okso-15-< [1- (3-trif luormetylfénoksy) - cyklobutyl]-i6,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre, Rp = 6,5 (3% volum/volum iseddik i etylacetat), N.M.R. i deuterio-acéton (6-verdier)s

7,05-^7,45, 4H, multiplett, aromatiske protoner.

Massespekteret for .1,11,15-tris(trimetylsilyl)^9-metoksim-derivatet viste (M-Me)+ = 726,3268 (beregnet for C35H55F3NOgSi3 = 726,3285). Utgangsmaterialet ble fremstilt véd fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 4 under anvendelse av den passende fenol istedenfor 3-klbrfénol, for å gi:

(a). metyl-1-(2-klorfenoksy)cyklobutankarboksylat, Ry ■= 0,6 (toluen), N.M.R. i deuteriokloroform (6-verdiér)s 1,8-3,0, 6H, multiplett, -CH23,7, 3H, singlett, -C00CH3 (b) mety1-1-(3-trifluormetylfénoksy)cyklobutankarboksylat, Rp = 0,6 (toluen), N.M.R. i deuteriokloroform (6-verdier):

1,8-3,0, 6H, multiplett, -CH2~.

3,7, 3H, singlett, -C00CH3

6,7-7,5, 4H, multiplett, aromatiske protoner, som ble anvendt istedenfor mety1-1-(3-klorfenoksy)-cyklobutan-karboksylat i resten av det beskrevne rehksjonsforløp.

Eksempel 6 15-[l-(3-klorfenoksy)cyklobutyl]-Ila,15-dihydroksy-9-okso-16,17,18,1?,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre (12,5 mg) ble oppløst i tørr metanol (250 yl), og en etéroppløsning av diazpmetan . ble tilsatt dråpevis inntil oppløsningen holdt seg gul. Overskudd

av diazometan ble fjernet under en strøm av argon, og produktet ble isolert ved inndampning av den organiskéPppløsning til tørrhet under redusert trykk. Produktet ble renset ved tynnskiktkromatografi på

"Kieselgel 60" F-254-plater, utviklet 1 etylacetat, for å gi metyl-15-[1-(3-klorfenoksy)cyklobutyl]-lia,15-dihydrbksy-9-okso-16,17,18,-

19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadienoat, Rp = 0,5 (3% volum/volum iseddik i etylacetat). N.M.R.-spekteret i deuterert aceton viste de følgende karakteristiske trekk (6-verdier)s

3,65, 3H, singlett, -COOCH-

6,8-7,4, 4H, multiplett, aromatiske protoner. Massespekteret for 11,15-bis(trimetylsilyl)-9-metoksim<1>

derivatet viste M+ = 649,2996 (beregnet for C33H52ClN06Si2= 649,3018).

Eksempel 7

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av 15-[1-(3-trifluormetylfénoksy)cyklobutyl]-9-okso-lla,15-bis (tetrahydropyran-2-yloksy) -16 , 17 , 18, 19 , 20-pentanor-13-trans-prostensyre istedenfor 15-(1-butylcyklopentylj-9-okso-lla,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre for å gi 15-[1-(3-trifluormétylfenoksy)cyklobutyl]-Ila,15-dihydroksy-9-okso-16,17,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensyre, Rp =0,5 (3% volum/volum iseddik i etylacetat). N.M.R.-spekteret i deuterert aceton viser de følgende karakteristiske signaler (6-verdier):

5,2-5,9, 3H, meget bred singlett, OH . 5,8, 2H, multiplett, trans-olefiniske protoner

7,05-7,5, 4H, multiplett, aromatiske protoner. Massespekteret for 1,11,15-tris(trimetylsilyl)-9-metoksim-derivatet viste (M-Me)"*V= 728,3407 (beregnet for C35H57F3N06Si3= 728,3398) .

Bis-tetrahydrbpyran-2-yloksy-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 15-[1-(3-trifluormétylfenoksy)cyklobutyl]-9a-hydroksy^lla,15-bis (tetrahydropyran-2-yloksy)-16,17,18,19 i20-pentanor-5-cis,13rtrans-prostadiensyre (400 mg) ble oppløst i en blanding av tørr etanol og benzen (3:2 volum/volum, 25 ml), og tris(trifenylfosfin)rhodium-klorid (150 mg) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 2 1/2 time ved romtempératur under en atmosfære av hydrogen, ble derefter filtrert gjennom en pute av "Celite" kiselgur»'•■.pg.de organiske opp-løsningsmidler ble avdampet under redusert trykk. Produktet ble renset ved tørr kolonnekromatografi på "Kieselgel 60" (partikkel-størrelse 0,063-0,2 mm) ved eluering med 20% volum/volum aceton i cykloheksan, for å danne bis(tetrahydropyranyleterfcn), 15-[1-(3-trifluormétylfenoksy)cyklobutyl]-9a-hydroksy-llo,15-bis(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-16,17,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensyre, Rp = 0,8 (3% volum/volum iseddik i etylacetat på ."Kieselgel 60" F-254 tynriskiktkromatografiplate, impregnert med sølvnitrat.

En oppløsning av bis(tetrahydropyranyleteren) (450 mg) i

aceton (5 ml) ved 0°C ble omrørt med 8N kromsyre (170 yl) i 45 minutter. Isopropanol (0,2 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (25 ml), vasket med saltoppløsning (2 x 10 ml) og tørret. Avdampning av oppløsningsmidlet ga de blandede C-15-epimerer av 15-[l-(3-trifluormétylfenoksy)cyklobutyl]-9-okso-lla,15-bis (tetrahydropyran-2-yloksy) -13-trans-prostensyre, Rp = 0,68 (3% volum/yolum iseddik i etylacetat).

Claims

1.. Anal<p>gifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive prostanderivater med formelen:

hvor R er et karboksy- eller hydroksymetylradikal, e2 t C, 3,--alkoksykarbonylradikal eller et 5-alkoksymetylradikal, R pg R , som kan være like eller forskjellige, er h<y>er et hydrogenatom eller et C^^-alkylradikal, X er et etylen- eller vinylenradikal, Y er et etylen- éller trans-vinylenradikal, n er 1, 2 eller 3, ogR<*>er et C^^-alkylradikal eller et fenyl-, fenoksy-, fenyltio- eller fenyl-fCj^^-alkyl) -radikal hvor den aromatiske ring er usubstituert eller er substituert med ett eller flere halogenatomer, nitro- eller fenylradikaler, C^-alkyl-, alkoksy- eller halogenalkyl-radikaler eller di-(C, ,-alkyl)-aminoradikaler, forutsatt at når n er 1 og R er et .. -L-t■23 alkyl- eller fehylradikal, er minst én av R og R et alkylradikal? og for de forbindelser hvor R1, er et karboksyradikal, de farmasøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbare baseaddisjonssalter derav,karakterisert vedat a) for fremstilling av de forbindelser hvor R^ er et karboksy-eller alkoksykarbonylradikal, og R 3er et hydrogenatom, hydrolyseres under sure betingelser en forbindelse med formelen? 5 • • hvor R er et karboksy-, C2_5-alkoksykarbonyl- eller C2_5-alkoksy-mety lradikal, og R6 er et tetrahydropyran-2-yl^radikalj eller b) for fremstilling av de forbindelser hvor R1 er et alkoksykarbonylradikal, omsettes en karbokeylsyre med formel I hvor R1 er et karboksyradikal, med et C^^-diaKoalkan, eller et salt derav méd et C^^-alkylhalogenidj eller c) for fremstilling, av de forbindelser hvor R1 er et hydroksy- mety lradikal, omsettes en forbindelse med formelen? ;hvor..'R er et hydroksy-, C1_4-alkoksy-, ureido- eller tioureido-radikal, med et nitritt, i eddiksyre? eller d) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et alkylradikal, hydrolyseres en tri (C^^-alkyl) silyleter med formelen: 3 8 9' IO 1 hvor R er et C^^-alky lradikal, og R , R og R , som kan være like eller forskjellige, er hver et Cj^-alkylradikalj eller e) for fremstilling av de forbindelser hvor R er et alkyl- rådikal; oksyderes selektivt en forbindelse med formelens 3 5 hvor R er et C^^-alkylradikal, og R har den ovenfor angitte be tydning, hvor efter eventuelt isomere 9-okso- og 11-okso-produkter separeres på vanlig måte, og eventuelt oindannés de forbindelser hvor R1 er et karboksyradikal til godtagbare salter derav.;2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og b),karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialet hvor R<*>er et karboksy-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonyl-2 3 radikal, R pg R er hver et hydrogenatom, X er et etylen- eller cis-vinylénradikal, Y er et trans-vinylenradikal, R er et benzyl-, 3-klorbenzyl^, fenetyl-, 2- eller 3-klorfenoksy^eller 3-trif luor-métylf enoksyrradikal, og n er 1, 2 eller 3. :

3. Fremgangsmåte som angitt i krav la) for fremstilling av 15-[1-(3-klorfenoksy)cyklobutyl]-lia,15-dihydroksy-9-okso-16,17,18,- 19;20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensyre,karakterisert vedat det anvendes et utgangsmateriale 2 3 4 med formel II hvor R og R hver er hydrogen, R er 3-klorfenoksy, n er 1 og R er karboksy eller omdannes dertil.