NO761328L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO761328L NO761328L NO761328A NO761328A NO761328L NO 761328 L NO761328 L NO 761328L NO 761328 A NO761328 A NO 761328A NO 761328 A NO761328 A NO 761328A NO 761328 L NO761328 L NO 761328L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- cephem
- defined above
- formula
- tetrazolo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 88
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NN=N1 GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- HSQYFMXOPIDSAA-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(S)CC#N HSQYFMXOPIDSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical group OC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NVHOFJBFYVRQOH-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN1C=NN=N1 NVHOFJBFYVRQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRYPLYMBHJGACD-UHFFFAOYSA-N 5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-6-thione Chemical compound N1=C(S)C=CC2=NN=NN21 QRYPLYMBHJGACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- YFRDJVJDAXMXSQ-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-formyloxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O=CO[C@@H](C(=O)O)C1=CC=CC=C1 YFRDJVJDAXMXSQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- MAFIPFSQYBWLAM-BAFYGKSASA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CS[C@@H]2CC(=O)N12 MAFIPFSQYBWLAM-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OEZPDHRXGCLGKB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanamide Chemical compound CC(Cl)C(N)=O OEZPDHRXGCLGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBFDLZTGLXJHJ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetonitrile Chemical compound SCC#N SUBFDLZTGLXJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUVINVFBKZSHGH-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-6-thione Chemical compound N1C(=S)C=CC2=NN=CN21 TUVINVFBKZSHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PKYIRSPATVIJAY-UHFFFAOYSA-N 6-chlorotetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NN2N=NN=C12 PKYIRSPATVIJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- VSLCXQNIQGLJCW-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-6-thione Chemical compound NC1=CC(S)=NN2N=NN=C12 VSLCXQNIQGLJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010056523 Hepatobiliary infection Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZYZHMSJNPCYUTB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
"FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV NYE DERIVATER AV 7-ACYL-AMIDO-3-CEPHEM-4-KARBOKSYLSYRE."
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstillingen av nye bisykliske derivater av 7-acylamido-3-ce <^ Ux^^ 4-karboksylsyre.
Forbindelsene i denne oppfinnelse har den folgende formel (I)
hvori x er 0, 1 eller 2;
n er 0 eller 1;
Z er:
1) en cyano gruppe, en karbamoul gruppe, eller en -C00R eller -COR gruppe, hvori R) er hydrogen eller C-^-C^alkyl; 2) en R1-S02-gruppe hvori R1 er C^ C^ alkyl, amino eller saltdannet eller ikke saltdannet hydroksy. 3) en fenyl gruppe eller en fem-atomisk eller seks-atomisk heteromonosyklisk ring som inneholder minst en dobbeltbinding og minst et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, S og 0 hvor fenylét og den heteromonosykliske ringen kan være usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter som er valgt fra gruppen bestående av hydroksy, cyano, karboksy, okso, halogen, C^- C^ alkyl, C^- C^ alkoksy, -SH, c^- c^ alifatisk acyl, -CH 2 CN og -NrT^ R , hvori hver av R gruppene som kan være like eller forskjellige er som ovenfor definertj
A er en direkte binding eller har hver av de nedenfor angitte betydninger for A^;
A^er en C^-Cg forgrenet eller rett linjet mettet alfatisk hydrokarbonrest som kan være usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OR"', hvori R"<1>er hydrogen eller formyl; halogeni cyano; amino; -COOR eller -COR, hvori R er som ovenfor definert;
og R^-S02~, hvori R^ er som ovenfor definert;
B er en heterobisyklisk ring forskjellig fra triazolopyridyl og purinyl, som inneholder minst to dobbeltbindinger hvori hver av de kondenserte heteromonosykliske ringer som er like eller forskjellige er en fem-atomisk eller seks-atomisk heteromonosyklisk -ring som inneholder minst et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, S og 0 hvor den heterobis ykliske ringen er usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: a) hydroksy, cyano, -SH, ,C]_-Cg alkoksy, halogen, c^-c^alifatisk acyl, - CH 2 CN, -COOR, eller -CON^ ^R^, hvori R er som ovenfor definert; b) en amino gruppe som er usubstituert eller substituert ved en cj_-c^ alifatisk acylgruppe; c) en Cj- C^ alkyl gruppe, som er usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy og halogen;d) -(CH„) -N<C>^m,/"hvori x, er null, 1 eller 2 og hver erR1 og R" som kan være like eller forskjellige er hydrogen eller C -C alkyl eller R' og R" sammen med nitrogenatomet danner en morfolino, piperidino eller pyridyl ring. e) -S-R^ eller -SO^-R-^, hvori R^ er som ovenfor definert,
-S-CH0CN, -S-CH--C -NH-.-(S) -CHo-C00R, hvori x~er null eller
2 2 3 21 x„ 2 2 1 og R som ovenfor definert;
M er hydrogen eller et ikke-toksisk farmasoytisk fordragelig kation: under den forutsetning at når på samme tid B er usubstituert tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-yl, A er en direkte binding, A, er -CH- , hvori R"<1>er som ovenfor definert og
OR" 1
n og x er null, er Z forskjellig fra fenyl og tienyl.
Formål for foreliggende oppfinnelse er også de farmasoytisk fordragelige salter så vel som de mulige cis- og trans-
isomere og stereoisomerene med formelen (I) og blandinger av dem, metabolittene forsynt med antibakter iel virkning og de meta-bolske prekursorene av forbindelsene med formel (I).
Foretrukne forbindelser er dem hvori sidekjeden i 7-stillingen ikke inneholder noen asymmetriske karbon-atomer, eller inneholder bare et asymmetrisk karbon-atom. I dette siste tilfellet har sidekjeden i 7-stillingen fortrinnsvis enten D-konfigurasjonen (dette tilfellet er indikert ved nærværet av bokstaven R i forbindelsens kjemiske navn) eller D,L-konfigurasjonen (og alle forbindelsene hvis kjemiske navn ikke inneholder noen indikasjoner vedrorende konfigurasjonen er bare racemiske forbindelser, dvs. D,L-derivater).
Alkyl, alkoksy og alifatiske acyl grupper kan være forgrenede eller rette kjeder.
Når R-^er en saltdannet hydroksy gruppe, er saltet fortrinnsvis med et alkali metall.
Når Z er en fenyl gruppe substituert ved en okso gruppe, har den en av de folgende formler;
0
<J-
hvori hver av de andre overnevnte substituentene for fenyl-gruppen også kan være tilstede.
Når Z er en heteromonosyklisk ring, usubstituert eller substituert som ovenfor antydet, er denne ringen fortrinnsvis pyridyl, pyridazinyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, tetrazolyl, tioksadiazolyl, furyl eller tienyl.
A og/eller A^er fortrinnsvis de folgende alifatiske hydrokarbon-rester:
-(CHJ hvori n. er et helt tall fr.a 1 til 6 eller
Zn^ 1
hvori n2er null eller et helt.tall fra 1 til 5, fortrinnsvis null eller 1, x2 er som ovenfor angitt og R2er hydroksy, halogen, cyano, amino, -COR eller -COOR, hvori R er som. overfor definert, R^-SO^-, hvori R^er som overfor definert eller R2 er C^-C^alkyl, som er usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av cyano, hydroksy, karboksy og amino. Fortrinnsvis er n ? null og minst en av A og A-^er en a-(CH2)n- rest, hvori n^er fortrinnsvis et helt tall fra 1 til 3^
(0x
-r
Foreksempel er kjeden Z-A-(S)n~A^-
hvori R er som overfor definert og Hal er halogen;
B er fortrinnsvis tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrimidinyl, tetrazolopyrazinyl, tetrazolotriazinyl, triazolopyridazinyl, triazolopyriraidinyl, triazolopyrazinyl, imidazopyridazinyl, tetrazolopyridyl, furopyridazinyl, tiazolopyridazinyl, tiadiazolopyridazinyl, tienopyridazinyl, og tienopyrimidinyl, eventuelt substituert som ovenfor angitt.
Ikke-toksiske farmasoytiske fordragelige kationer omfatter både metall kationer som f.eks. natrium, kalium, kalsium og aluminium og kationer av organiske aminer som f.eks. lysin , trietylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-|3-f enetylamin, N,N'-dibenzyl-etylenediamin, dehydroabietylamin, N-etylpiperidin og lignende.
Andre salter som er omfattet av oppfinnelsens omfang kan være dem som er dannet av forbindelse med formel ( X), hvori M er
kation og en eller flere av substituentene inneholder en basis • gruppe som f.eks. en amino gruppe eller en syre gruppe , f.eks.
en karboksyl gruppe. Derfor omfatter altså forbindelsen de farmasoytisk fordragelig saltene av forbindelser med formel (I) hvori M er kation enten med uorganiske syrer som saltsyre og svovelsyre eller med organiske syrer som sitron, vin, malein-, metansulfonsyre eller med uorganiske baser som natrium, kalium, kalsium og aluminiumhydroksyder eller med organiske baser som de organiske aminer som ovenfor angitt.
Også de.interne salter (dvs. zwitterioner) er omfattet av oppfinnelsens omfang.
Fortrukne forbindelser er de med den folgende formel (II)
hvori
n er som ovenfor definert;
Z er cyano, karbamoyl acetyl eller R^-S02--/hvori R, er som overfor definert eller når n er null og A, er en direkte binding er Z en fenyl gruppe eller en fem-atomisk eller seks-atomisk heteromonosyklisk ring som inneholder minst en dobbelt-binding og minst et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, S og 0, hvor.fenyl gruppen eller den heteromonosykliske ringen er usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, -CH CN, C -C alkyl 0<3-1^'\r ' hvori hver av R gruppene som er like eller forskjellige er som ovenfor definert;
A er en direkte binding eller hver av A ogA^er en gruppe
-CH-
I
(C<H>2<>>x
I 2 -
<R>3
hvori er som ovenfor definert og R^ er hydrogen; -OR"<1>, hvori R"<1>er som ovenfor angitt; halogen;.cyano; amino; R^-S02, hvori
R., er som ovenfor definert eller C,-C,, alkyl usubstituert eller
1 16
substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen av cyano og karboksy;
B er en heterobisyklisk ring valgt fra gruppen bestående av tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrimidinyl, tetrazolopyrazinyl tetrazolotriazinyl, tetrazolopyridyl, triazolopyridazinyl, triazolopyrimidinyl, triazolopyrazinyl, imidazopyridazinyl, furopyridazinyl, t iazolopyridazinyl, t iadiazolopyridazinyl,
t ienopyridazinyl, og tdenopyrimidinyl, usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy; cyano; -SH; C^-C^alkoksy; halogen cx~ c^ alifatisk acyl; -CH2CN; -(CH^ -nCr'' ,hvor * v R' og R" er
som ovenfor definert; -SO2Rj_' hvori R, er som ovenfor definert; -COOR eller -(S) -CH0-COOR, hvor x0 og R er som ovenfor' definert; C1 ,-CD, alkyl, usubstituert eller substituert vad en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy og halogen;
M er hydrogen eller et ikke-toksisk farmasoytisk fordragelig kation, og et farmasoytisk fordragelig salt derav, forutsatt at når på samme tid B er usubstituert tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-yl, A en direkte binding, An er -CH- , hvori R"' er som
OR" 1
ovenfor angitt og n er null, er Z forskjellig fra fenyl og tienyl.
Særlig foretrukne forbindelser er dem med folgende formel (III)
hvori
n er som ovenfor definert;
n2er null eller 1;
Z er cyano, karbamoul, acetyl eller R^-SO^-, hvori R^ er som ovenfor definert; eller når både n og n ? er null er Z en fenyl gruppe eller en tetrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, furyl eller tienyl gruppe, alle disse gruppene er usubstituerte eller substituert ved en eller flere substituenter og fra gruppen bestående av hydroksy, -CH2CN, hvori hver av R gruppene so:n er like eller forskjellige er som ovenfor definert;
R^er hydrogen, eller Cj-C^alkyl, usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av cyano og karboksy;
Rj. er hydrogen; -OR"' hvor R"' er som ovenfor definert; karboksy; amino; eller R^-S02-, hvori R^ er som ovenfor definert;
B er en heterobicyklisk ring valgt fra gruppen bestående av tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrimidinyl, tetrazolopyrazinyl, tetrazolopyridyl, tetrazolotriazinyl, triazolopyridazinyl triazolopyrimidinyl, triazolopyrazinyl, imidazopyridazinyl, furopyridazinyl tiazolopyridazinyl, tiadiazolopyridazinyl, t.ieno pyridazinyl og tienopyrimidinyl, usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C^alkyl, cyano, hydroksy, amino, -SH-, acetyl-,- -G^CN, -CH2OH, -CH0N R?■ , hvori hver av R gruppene som er like eller forskjellige er som ovenfor definert, -S02R^, hvori R^er som ovenfor definert, -COOR eller -CH2COOR eller -S-CH2-COOR, hvori R er som ovenfor definert;
M er hydrogen eller et ikke-toksisk farmasoytisk fordragelig kation og et farmasoytisk fordragelig salt derav forutsatt at når på samme tid B er usubstituert tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-yl, n2og n er null og R^er -OR"<1>hvor R"' er som ovenfor definert er Z forskjellig fra fenyl og tienyl.
I forbindelsene med formel (III), er R4fortrinnsvis hydrogen, metyl, etyl eller -CH2CN, mens Ber'usubstituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, hydroksy, amino, cyano, -CH2OH, acetyl, -COOH, -COOCH3, -CH2COOH, -CH„COOCH_,-CH„N^rR, hvori hver av R gruppene som er like eller forskjellige er som ovenfor definert, eller -S-CH2-COOR, hvori R er som ovenfor definert.
Foretrukne eksempler på forbindelsene ifolge oppfinnelsen er
de folgende:
■ 1) 7- [(cyanometyl-- tio)-acetamidoj[-3- ^(tetrazolo ( 4, 5-b) pyridazin-6-yl^]- tiometylj-^-cephem-4-karbokyl. syre; 2) 7-^[(karboksamido)-metyl-.tioJ-acetamidoJ-3-^ [tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-ylj[-- tiometylJ-^-cephem-^-karboksyl syre; 3) 7-£((a- karboksamido)-etyl- tiq|-acetamidoj-3-^ [tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-yl^-t iomety^-Aj-cephem-4-karboksyl; syre; 4) -7- £(( a-karboksamido) -propyl- t .icj-acetamidq^-3- £ {tetra-azolo (4,5-b) pyridazin-6-yl tiometylJ- A^-^ P^^-^-karboksyl syre;
5) a-cyano)-b.enzyl-tio]-acetamidoj-3- ^[tetrazolo (4,5-
b) pyridazin-6-yl3-tiomety.lj-Aj-cephem-4-karboksyl.
syre;
6) 7-£[ (a, p-dicyano)-etyl-tioj- acetamidoj-3- j_ (tetrazolo (4, 5-b)p<y>ridazin-6-<y>l]-tiometylj-A^-cephem-4-karboksyl. syre;. 7) 7-^[~(ac'etyl)-metyl-tio~]-acetamidoj-3- { [tetrazolo ( 4, 5-b) pyridazin-6yl]|-tiometyl (j-A^-cephem-4-karboksyl syre; 8) 7- [ (lH-1-tetrazolyl)-acetamidcJ-3- '^[tetrazolo (4, 5-b) pyridazin-6-ylJ-tiometylj-<A>^-cephem-4-karboksyl. syre; _ 9) 7- [ (l-s-triazolyl)-acetamidoJ-3-^[tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-yl -tiometyl - ^-cephem^-karboksyl.syre; 10) 7- L(cyanometyl-tio) -acetamidoJ-3-^ [triazolo ( 4, 5-b)pyridazin-6-yl j-tiometyl |-A^-cephem-4-karboksyl.syre; 11) 7-l( cyanometyl-tio)-acetamidoj-3- ^[triazolo(4,5-b)pyridazin (6-metyl)-3-ylJ-tiometyl -A -cephem-4-karboksyl 3
syre; 12 ) 7- [(cyanometyl-tio) - acetamidoj-3- ^[tetrazolo (4, 5-b) pyr i-dazin-(8-karboksy)-6-yl]-tiometylj-Z^-cephem-4-karboksyl syre; 13) 7-[[ (a-cyano) -benzyl-tioj-acetamidoj -3-'|^ [tetrazolo (4,5-b) pyridazin- (8-karboksy) -6-ylJ-tiometylJ-A2-cephem-4-karr-boksyl syre; 14) 1-^ [ (a, p-dicyano) - etyl-tio3- acetamidoj -3- £ [tetrazolo (4, 5-b)pyridazin- (8-karboksy) 6-yl[-tiometylJ-A3-cephem-4-karboksyl syre; 15) 7- L (lH-l-tetrazolyl)-acetamido1|-3-^[s-triazolo(4, 5-b) pyridazin- (6-metyl) -3-.ylJ-tiometyl^-A2-cephem-4-karboksyl. syre; 16) 7- L(cyanometyl-tio)-acetamidqJ-3- £ [tetrazolo(4,5-a) pyrimidin- ( 5-metyl) -7-yl] -tiometylj -A^-cephem-4-karboksyl syre; 17) l- l(cyanometyl-tio)-acetamidoj-3-{_[tetrazolo(4,5-c)pyrimidin-7-yl]-tiometylj-Aj-cephem-4-karboksyl. syre; 18) 7- [( cyanometyl-tio)-acetamido -3-^j_tetrazolo (4, 5-a)pyra-zin-6-ylJ-tiometylJ-Z^3-cephem-4-karboksyl. syre; 19) 7- [_(cyanometyl-tio)-acetamidoj-3-<\ [tetrazolo ( 4, 5-a) -pyri-din-6-ylj-tiometylj-/\2-ceP^em-4-karboksyl syre; 20) 7-^[(a, p-dicyano)-etyl-tioJ-acetamidoj-3-^[triazolo(4, 5-b) pyridazin-6-yl^-tiometylj~Å^cephem-4-karboksyl syre; 21) 7- £[( a, p-dicyano) -etyl-tioj -acetamido J[-3-^!_triazolo (4,5-b) pyridazin-(6-metyl)-3-ylJj-tiometyl j-Aj-cephem-4-karboksyl syre; 22) 7-£ [_{ a, p-dicyano) - etyl-tiojj-acetamidoj-3-'[, [tetrazolo (4,5-a)pyrimidin-(5-metyl)-7-ylj-tiometyl^ - -cephem-4-karboksyl syre; 23) 7- £ [(a, p-dicyano)-etyl-tioj-acetamidoj-3-£ [tetrazolo (4,5-c)pyrimidin-7-ylJ-tiometyl -2-ceP^em-4-karboksyl syre; 24) 7- \_\{ a, p-dicyano) -etyl^tioJ-acetamido^-3- ^[tetrazolo (4,5-a)pyrazin-6-yl|-tiometylJ-A3-cephem-4-karboksyl syre; 25) 7- £j(a, p-dicyano)-etyl-tioJl-acetamido2-3-"^(tetrazolo (4, 5-a) pyr id- 6-ylJ-t iometylj-A^- cephem- 4-kar boksy 1. syre; 26) 7- [(R)- (2-h->droksy-2-fenyl)-acetamidoJ-3-£[tetrazolo(4, 5-b) pyridazin-(8-amino)-6-yl^-tiometyl^-Å3-cephem-4-karboksyl syre; 27) 7-L(R)-(2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidoj-3-[jt.etrazolo (4,5-b)pyridazin-(8-h<y>droks<y>)-G-ylJ-tiomet<y>lj-A^-ce<p>hem-4-karboksyl syre; 28) 7-J_(R)-(2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidoj-3-£[tetrazolo (4,5-b)pyridazin-(8-cyano)-6-ylJ-tiometyl^-cephem-4-karboksyl. syre; 29) 7-L(R)-(2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidoJ-3-£ [tetrazolo (4,5-a)pyridimidin-(7-metyl)-5-ylJ-tiometyl^-A3-cephem-4-karboksyl syre; 30) 7- L(R) - b-hydroksy-2- (4-hydroksy)-f enylj-acetamidoj-3-^.etrazolo (4, 5-a)pyrirtlidin-5-yl3-tiometylJ-Aj-cephem-4-karboksyl syre; 31) 7-JjR)- L2-hydroksy-2- ( 4-amino)-f enylJ-acetamidcj-S-ljtetrazolo (4, 5-c)pyrimidin-5-ylJ-tiometyl-A^-cephem^-karboksyl. syre; 32) 7- [(R) - (2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidoj-3-[|tetrazolo (4, 5-a)pyrimidin-6-ylJ-tiometylj -&2-cePhem-4-karboksyl -syre; 33) 7-[(R)- (2-hydroksy-2-fenyl)-acetamido]r3-[ [furo(2, 3-d) pyridazin-4-ylJ-tiometylj-j^-cephem-4-karboksyl. syre; 34) 7- [(R) - ( 2-hydroksy-2-fenyl)-acetamido]-3-[|tiazolo ( 4, 5-d) pyridazin-4-ylJ-tiometyl^A^-cephem-4-karboksyl, syre; 35) 7- [_(R)- (2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidoJ-3- 2, 5-tiadiazolo (3,4-d)pyridazin-4-yl]-tiometyl (-A^-cephem-4-karboksyl, syre; 36) 7- L(R)- (2-hydroksy-2-fenyl)-acetamido_]-3- [[s-triazolo •(4, 3-b)pyridazin- (3-karboksymetyltio)-6-yl]-tiometyl - Å^-cephem-4-karboksyl, syre; 37) 7- L(R) -(2-hydroksy-2-f enyl) acetamidoj-3-[[s-triazolo (4,5-c)pyrimidin-(3-karboksymetyltio)-5-ylJ -tiometylj-Aj-cephem-4-karboksyl, syre; 38) 7-[( tien-2-yl) -acetamido.J-3- £ [tetrazolo (4, 5-b)pyridazin-6-ylJ-tiometylJ-A^-c^^^-^-karboksyl syre; 39) 7-[(tien-2yl)-acetamidoj-3-[ [tetrazolo (4, 5-a)pyrimidin-5-yl]-tiometyl1j-A-j-cephem-4-karboksyl, syre; 40) 7-I(t ien-2-yl) -acetamido_]-3-?[ [furo (2, 3-d)pyridazin-4-ylJ-tiometylJ-A^cephem^-karboksyl. syre; 41) 7- [_(tien-2-yl)-acetamidoJ-3-1 \ l, 2, 5-tiadiazolo ( 3, 4-d) pyridazin-4-ylJ-tiometylJ-A3-cephem-4-karboksyl syre; 42) 7-- £( t ien- 2-yl) - acetamido] -3-£ [s-triazolo ( 4, 3-b)pyridazin-(3-karboksymetyltio)-6-yl(-tiometylj-A-^-cephem-4-karboksyl syre; 43) 7- [(tien-2-yl) - acetamido J-3- [_ [s-triazolo (4, 3-c) pyrimidin-(3-karboksymetyltio)-5-yi]-tiometylj-/V3-cephem-4-karboksyl, syre;' 44) 7- L( tien-2-yl) -acetamido ]-3-[|tieno (2, 3-d) pyridazin-4-yl] - tiometylj-A^-cephem-4-karboksyl syre; 45) 7- [(R) - (2-hydroksy-2-tien-2-yl)-acetamido] -3--[ [tetrazolo (4, 5-b)pyridazin-(8-hydroksy)-6-yl [-tiometylj-Aj-cephem-4-karboksyl syre; 46) 7-jjR)-(2-hydroksy-2-fur-2-yl)-acetamido]-3- [[tetrazolo (4,5-b)pyr i daz in-(8-cyano)-6-yl]-1 iomety 1J -A3-cephem-4-karboksyl syre; 47) • -7- [(R) - (2-hydroksy-2-fur-2-yl) -acetamidoj-3-£ [s-triazolo (4,3-c)pyrimidin-(3-karboksymetyltio)-5-ylJ-tiomet<y>lij-A3-cephem-4-karboksyl, syre; 48) 7- [(1 H-l-tetrazolyl)-acetamidoJ-3-[ [tetrazolo ( 4, 5-b) pyridazin- (8-amino) -6-ylJ-tiometyl J-A^-cephem-4-karboksyl.syre; 49) 7- [(lH-l-tetrazolyl)-acetamidoJ-3-i[tetrazolo(4,5-b) pyridazin-(8-hydroksy)-6-ylJ-tiometylJ-^-cephem-4-kar boksyl.syre; 50) 7-[(l H-l-tetrazolyl)-acetamidoJ-3-1 [tetrazolo (4, 5-a) pyr imi din-5-ylJ-tiometylJ-/\j-cephem-4-kar boksyl^yre; 51) 7-[(l H-l-tetrazolyl)-acetamidoj-3- \_ [f uro (2, 3-d)pyridazin-4-yl-tiometylJ- b^-cephem-4-karboksyl: syre; 52) 7-[(l H-l-tetrazolyl)-acetamido J-3-[ [tiazolo ( 4, 5-d) pyridazin-4-ylJ- tiometylJ-&3-cephem-4-karboksyl syre; 53) 7- [(1 H-l-tetrazolyl)-acetamido]-3- 2, 5-tiadiazolo (3, 4-d)pyridazin-4-ylJ-tiometyl h^--cephem-4-karboksyl syre,; 54) 7-[(l H-l-tetrazolyl)-acetamidoJ-3-£[s-triazolo(4,3-b) 'pyridazin-(3-karboksymetyltio)-6-yl]-tiomety l^-Å^-cephem-4-kar boksyl. syre; 55) 7- [(1 H-l-rtetrazolyl)-acetamidoj-3-1 [s-triazolo (4, 3-c) pyrimidin- (3-karboksymetyltio)-5-ylJ- tiometyl.j-LN^- cephem-4-kar boksyl. syre; 56) 7- \_(cyanometyl-tio)-acetamidoj-3-£[tetrazolo (4, 5-b) pyridazin- (8-amino) -6-ylJ-tiometyl j-£i3-cephem-4-karboksyl, syre; 57) 7- [(cyanometyl-tio)-acetamidoj-3- ^[tetrazolo(4,5-a) pyrimidin-5-ylJ-tiometyl^-A3-cephem-4-karboksyl syre; 58) 7-[(cyanometyl-tio)-acetamidoJ-3-\ [s-triazolo(4, 3-b) pyridazin-(3-karboksymetyltio)-6-ylj-tiometyl^-Aj-cephem-4-karboksyl syre; 59) 7- [(cyanometyl-tio)-acetamidoj-3- \ [s-triazolo(4,3-c) pyrimidin- (3-karboksymetyltio) -5-ylJ-tiometyl j- Aj-cephem-4-karboksyl.syre; 60) 7-[(cyanometyl-tio)-acetamidqJ-3- jj[l, 2, 5-tiadiazolo (3,4-d)pyridazin-4-ylJ-tiometylj-A^-cephem-4-karboksyl syre; 61) 7- L( cyanometyl-tio) - acetamidoj -3-'[[f uro (2, 3-d) -pyridazin-4-ylJ-tiometylj-Aj-cephem-4-kar boksyl.syre; 62) 7- [[(karboksamido) -metyl-tio)J-acetamido j-3-^ [tetrazolo (4, 5-b')pyridazin- (-hydroksy)-6-ylJ-tiometylj-Aj-cephem-4-karboksyl.syre;. 63) 7- ^[(karboksamido)-metyl-tio)J-acetamido^-3- £[l, 2, 5-tiadiazolo(3,4-d)pyridazin-4-ylJ-tiometylj-A-j-cephem-4-karboksylsyre; 64) 7- (_[(a, j3-dicyano)-etyl-tioj-acetamidoj-3-[jtetrazolo (4, 5-b)pyridazin- (8-karboksamido)-6-ylJ-tiometylj-(\.j-cephem- 4-kar boksyl. syre; 65) 7-^ [(a,p-dicyano)-etyl-tiqj-acetamidoj-3-[[s-triazolo (4, 3-c)pyrimidin- (3-karboksymetyltio) -5-ylJ-tiometyl j-A^-cephem-4-karboksylsyre; 66) 7- [[( a, p-dicyano) etyl-tiqj-acetamidoj - 3-{ [f uro (2, 3-d) pyridazin- 4-ylJ-tiometylj- Aj-cephem-4-kar boksyl syre; 67) 7- £[(a, p-dicyano)-etyl-tio -acetamidoj-3-£[tiazolo (4, 5-d)pyridazin-4-ylJ-tiometylj-A.j-cephem-4-karboksyl syre; '68) 7- ^[(a, p-dicyano)-etyl-tio3-acetamidp^-3-£[l, 2, 5-tiadiazolo (3,4-d)pyridazin-4-ylJ-tiometylj-A3-cephem-4-karboksyl
syre; 69) 7- [(R)-(2-karboksy-2-fenyl)-acetamidoJ-3-[[tetrazolo (4, 5-a)pyrimidin-5-ylJJ-tiometylJ-A2-cephem-4-karboksyl. syre; 70) T(R)- (2-formylolksy-2-fenyl)-acetamido_]-3- [ [tetrazolo (4,5-b)pyridazin-(8-karboksymetyl-merkapto)-6-yl]-tiometylj-Aj-cephem-4-karboksyl, syre; 71) 7-([(2, 4-diklor)-fenyl -acetamidoj-3-^[tetrazolo(4,5-b) pyridazin-6-ylJ-tiome ty lj-A^-cephem-4-karboksyl syre; 72) 7- [(R)-(2-formyloksy-2-fenyl)-acetamidoj-3-[ [tetrazolo (4,5-b)pyridazin-(8-merkapto)-6-yl]-tiometylj- A^-cephem 4-karboksylsyre; 73) 7- jjjacetyl)^metyl-tioJ-acetamidoj-3-[[tetrazolo(4, 5-b) pyridazin- (-cyano) - 6-y]J-tiometylj-A3-cephem- 4-kar boksyl syre; 74) 7- [_[(acetyl)-metyl-tioJ-acetamidc^j-3--^[tetrazolo(4, 5-a) pyrimidin- 5-ylJ-tiometylj- A^-cephem- 4-kar boksyl. syre; 75) -7- [[(acetyl) -metyl-tiqj-acetamidojf-3-^|f uro (2, 3-d)pyridazin-4-ylJ-tiometylJ-A^-cephem-4-kar boksyl. syre; 76) 7-[(R)-(2-formyloksy)-2-fenyl)-acetamidq]-3-[[tieno (2, 3-d) pyrimidin- 4-y]J-tiometylj- A^-cephem-' 4-kar boksyl syre; 77) 7-[(R) - ( 2-sulfo-2-f enyl)-acetamidoj-3-[ [tetrazolo (4, 5-b) pyridazin-6-yl] -tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl. syre; 78) 7-[(R) -(2-sulfo-2-fenyl)-acetamido]-3-{[l,2,5-tiadiazolo (3,4-d)pyridazin-4-yl]-tiometylj- Aj-cePhem-4-karboksyl syre; 79) 7_[(R)_(2-formyloksy-2-fenyl)-acetamido]-3-{[l,2,3-tiadiazolo(3,4-d)pyridazin-4-ylJ-tiometylj-A^-cephem.
4-karboksyl.
80 > 7_[(R)_ (2-sulfo-2-fenyl)-acetamidoJ-3- [[f uro (2, 3-d) pyridazin-4~ylJ-tiometylj- Z^-cephem-4-karboksylsyre; 81) 7-[(R) - (2-sulfo-2-fenyl)-acetamidqJ-3-<[[tetrazolo (4,5-b)pyridazin-(8-hydroksy)-6-yl]-tiometylj-A3-cephem-4-kar boksyl.' syre; 82) 7-[(R) -(2-sulfo-2-fenyl)-acetamidq]-3-[[tetrazolo(4, 5-a) pyrimidin-5-ylJ -tiometyl j-A^-cephem-4-karboksyl.syre; 83) 7- L(R) - (2-metylsufonyl-2-f enyl)-acetamidoj-3-[[tetrazolo (4,5-b)pyridazin-6-ylJ-tiometylJ-A^-cephem-4-karboksyl syre; 84) 7-L(R) - (2-metylsulfonyl-2-f enyl)-acetamido]-3-^[tetrazolo
( 4, 5-a)pyrimidin-5—yl_| -tiometyl j-^-cephem-4-karboksyl syre; 85) 7-[(R) - (2-metylsulfonyl-2-f enyl)-acetamidoj-3-{jl, 2, 5-
tiadiazolo (3, 4-d)pyridazin-4-yl] -tiometylJ-A^-cephem-.4-,.icarboksyl. syre; 86) 7- [(R)- (2-amino-2-fenyl)-acetamidqJ-3-[[tetrazolo(4, 5-b) pyridazin- 6-ylJ-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl. syre; 87) .. 7- L(R)-( 2-amino-2-f enyl)-acetamidoj-3-£[tetrazolo ( 4, 5-b) pyridazin- (8-amino)-6-ylJj-tiometylj-A3-cephem-4-karboksyl syre; 88) 7- [(R)- (2-amino-2-fenyl)-acetamidoj-3-£[tetrazolo( 4, 5-a) pyr imidin-5-ylJ-tiometylj-A-^-cephem- 4-kar boksyl.syre; 89) 7- [(R) - (2-amino-2-f enyl)-acetamidoj-3- £ [s-triazolo (4, 3-b) pyridazin-(3-karboksymetyltio)-6-ylJ-tiometyljÅ-cephem-4-karboksyl. syre; 90) 7- [(R)- (2-amino-2-fenyl)-acetamidoJ-3-'J [f uro (2, 3-d)
pyridazin-4-ylJ-tiometylj-Å^-cephem^-karboksyl. syre;
så vel som 2-formyloksy (istedet for 2-hydroksy) derivatene av forbindelsene nr. 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 45, 46, og 47 så vel som 2-hydroksy (istedet for 2-formyloksy) derivatene av forbindelsene nr. 70, 72, 76 og 79.
Strukturformlene for ovenfor nummererte forbindelser indikert ved sine lopenummere er angitt i den folgende tabell:
Forbindelsen som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse fremstilles ved en fremgangsmåte som består av:
(a) å omsette en forbindelse med formel (IV)
hvori
B og M er som ovenfor definert, E er amino eller en gruppe -N = C = W, hvori W er et oksygen eller et svovelatom, eller et reaktivt derivat derav,
med en syre med formel (V)
hvori
n, x, Z, A og A^ er som ovenfor definert, eller med et reaktivt derivat derav;
(b) omsette en forbindelse med formel (VI)
hvori
A^, M og B er som ovenfor definert og X er et halogenatom med en forbindelse med formel (VII)
hvori
Z og A er som ovenfor definert eller med et reaktivt derivat derav slik at det oppnås forbindelser med formel (I) hvori x er null og n er 1;
(c) omsette en forbindelse med formel (VIII)
hvori
M, B, og~A^ er som ovenfor 1 definert eller etreaktivt derivat derav med en forbindelse med formel (IX)
hvori
Z, A og X er som ovenfor definert slik at det oppnås forbindelser med formel (I), hvor x er null og n er 1;
(d) omsetter en forbindelse med formel (X)
hvori
n, x, Z, A, A£ og M er som ovenfor angitt med en forbindelse med formel (XI)
hvori
B er som definert ovenfor, eller med et salt derav; og om bnsket overfore forbindelser oppnådd ifolge hver av fremgangsmåtene (a) og (d), hvori A og/eller A^er en alifatisk hydrokarbon gruppe som definert substituert ved en eller flere -OR"' grupper hvori R"<1>er formyl til forbindelser med formel (I) hvori A og/eller A^er en alifatisk hydrokarbongruppe som ovenfor definert substituert ved en eller flere hydroksygrupper, og/ eller om- onsket overforer forbindelsene oppnådd ifolge hver av fremgangsmåtene (a) til (d) til farmasoytisk fordragelige salter, og/eller om onsket å erholde de frie forbindelsene fra saltene og/eller om onsket opplose blandinger av isomere i det enkelte isomere„
Når de i forbindelsene med formelene (IV) til (XI), er grupper som må beskyttes under en av reaksjonene (a) til (d), som f.eks. amino, hydroksy, karboksy, er disse gruppene beskyttet på en konvensjonell måte for reaksjonen.
Eksempler på beskyttelsergrupper er dem som vanligvis benyttes for syntesen peptider, dvs. med hensyn til hydroksy og amino-grupper, f.eks. en av de fSigende grupper: karbobenzyloksy, tert.butoksykarbonyl, p-metoksy-benzyloksykarbonyl, o-nitro-fenylsulfenyl, dikloracetyl, tert.-butyl og dimetylsylyl og med hensyn til karboksy gruppe f.eks. en av de folgende grupper: tert.-butyl, benzhydryl, og p-metoksy-benzyl.
Beskyttelsesgruppene fjernes så ved slutten av reaksjonen på konvensjonell måte, f.eks. ved mild sur hydrolyse eller ved mild katalytisk reduksjon, f.eks. ved å bruke Pd/C ved atmosfærisk trykk.
Forbindelsene ved formel (I) som inneholder beskyttelsesgrupper, er også omfattet av gjenstanden for foreliggende oppfinnelse.
Et reaktivt derivat av en forbindelse med formel (IV) kan f.eks. være en silylester eller et amin salt.
Et reaktivt derivat av en syre med formel (V) er f.eks. et acyl-halid , et anhydrid, et amid, et acid, en reaktiv ester eller et salt som f.eks. salter dannet med-alkali og jordalkali metaller, ammoniakk eller en organisk base.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (IV) og forbindelsen med formel (V) kan gjennomfores enten ved romtemperatur eller under kjoling i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. aceton,dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, metylenklorid, dimetyl-formamid„ og om onsket i nærvær av en base som f.eks. natrium-bikarbonat eller kalium bikarbonat eller et trialkylamin.
Når forbindelsen med formel (V) omsettes med en forbindelse med formel (IV) hvori E er amino som en fri syre eller som et salt er det onskelig at reaksjonen gjennomfores i nærvær et kondensasjons-middel som f.eks. disykloheksylkarbodiimid.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (VI) og forbindelsen med formel (VII) eller et reaktivt derivat derav som f.eks. et salt, fortrinnsvis et alkalisalt utfores ved temperaturer varierende mellom tilnærmet -30°C og tilnærmet +60°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i nærvær av en uorganisk-, eller organisk base ,som f.eks. NaOH, KOH, Na2C02, trietylamin, i et egnet losningsmiddel som f.eks. kan være aceton, kloroform, metanol, etanol, metylenklorid, vann.
Når -SH gruppen i forbindelsen med formel (VII) ikke er saltdannet er det onskelig å utfore reaksjonen i nærvær av base som f.eks. et alkali hydroksyd, et alkali karbonat eller en trietylamin.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VIII) eller et reaktivt derivat derav som f.eks. et alkali salt og forbindelsen med formel (IX) kan utfores i vandig medium og i nærvær av en uorganisk base og i et organisk fortrinnsvis vannfritt løsningsmid-del som f.eks. metylen klorid, kloroform, dioksan i nærvær av en organisk base; reaksjonstempératuren varierer fortrinnsvis mellom ca. -20°C og ca. +50°C.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (X) og forbindelsen med formel (XI) utfores fortrinnsvis i et inert losningsmiddel som f.eks. etanol, dimetylformamid, dioksan, aceton, metylen klorid, kloroform; Når et salt av forbindelsen med formel (XI) benyttes brukes fortrinnsvis vann eller et vannblandbart losningsmiddel eller en blanding av vann og et losningsmiddel som f.eks. aceton, etanol, dioksan, tetrahydrofuran. Reaksjonstempératuren kan variere mellom ca. +5°C og ca. +70°C. pH nivået opprettholdes mellom ca. 5,0 og ca. 7.5. Om nodvendig brukes en puffer som f.eks. fosfat eller natrium acetat.
Forbindelsen med formel (IV) hvori E er amino kan fremstilles f.eks. ved å omsette 7-amino-cephalosporansyre eller et salt derav med en forbindelse med formel:
ved å bruke reaksjonsbetingelser kjent i litteraturen.
Forbindelsen med formel (IV) hvori E er _n=C=W gruppen kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med generell formel (IV) hvor E er amino med fosgen eller tiofosgen i nærvær av en salt-syreakseptor ved bruk av kjente metoder.
Forbindelsen med formel (V) hvori x er null og n er 1,. kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel Z-A-X hvori Z, A, og X er som ovenfor definert med en forbindelse med formel HS-A^-COOH, hvori A^ er som ovenfor definert .ved å bruke analoge reaksjonsbetingelser til dem som brukes for reaksjonen mellom forbindelsene med formel (VIII) og forbindelsen med formel (IX).
Analogt fremstilles forbindelsene med formel (V) hvori x og n er null veci kjente metoder.
Forbindelsen med formel (V) hvori n er 1 og x er 1 eller 2 kan erholdes fra sulfide med behandling med oksyderende midler som f.eks. ^ 2^ 2 for"tri-nnsv:'-s x edikksyre og derved oppnå en forbindelse hvori x er 2 eller et salt, fortrinnsvis et alkali salt av perjod syre og således erholde en forbindelse hvor x er 1.
Forbindelsen med formel (VI) kan fremstilles f.eks. ved å omsette en syre med formel (XII):
hvori A^ er som heri ovenfor definert og X er et halogen atom, eller et reaktivt derivat av denne syren med en forbindelse med formel (IV).
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (XII) og forbindelsen med formel (IV) kan gjennomfores i et vandig eller vannfritt losningsmiddel i nærvær av en organisk eller uorganisk base og ved en temperatur fortrinnsvis mellom ca. -10°C og ca. +25°C.
For eksempel kan acylhalogenider, anhydrider, azider, amider, aktive ester-og salter brukes som reaktive derivater av syren med formel (XII).
Forbindelsen med formel (VII) er kjent i litteraturen eller kan lett fremstilles ifolge kjente metoder.
Forbindelsen med formel (VIII) kan fremstilles f.eks. ved å omsette forbindelsen med formelen (IV) med en forbindelse med formel HS-A^-COOH hvori er som ovenfor definert eller et reaktivt derivat derav som f.eks. et syre halogenid, en aktiv ester, et anhydrid eller et salt ved å bruke analoge reaksjonsbetingelser til reaksjonsbetingelsene som ble brukt for.reaksjonen mellom forbindelsen med formel (IV) og forbindelsen med formel (V). Forbindelsen med formel (IX) så vel som forbindelsen med formel (XI) kan lett fremstilles ved kjente medtoder ved å starte fra kjente forbindelser eller de er forbindelser som allerede er kjent i litteraturen.
Forbindelsen med formel (X) kan f.eks. erholdes ved å omsette 7-amino-cephalosporansyre eller et salt derav med en forbindelse med formel (V) eller et reaktivt derivat derav, som ovenfor definert ved å bruke analoge reaksjohsbetingelser til betingelsene som benyttes for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (IV)
og forbindelsen med formel (V).
Den alternative overforing av forbindelse :med formel (I), hvori
A og/eller A^er en alifatisk hydrokarbon gruppe som ovenfor definert substituert ved en eller flerei-OR"' grupper hvori R"1
er formyl til en forbindelse med formel (I), hvori A og/eller
A^er en alifatisk hydrokarbon gruppe som ovenfor definert, substituert ved en eller flere hydroksygrupper utfores fortrinnsvis ved romtemperatur i alkalisk medium, f.eks. ved behandling med natrium eller kalium bikarbonat. Det eventuelle saltdannelses-trinnet utfores ved å bruke de vanlige metoder i organisk kjemi. Også reaksjonen for å oppnå de fri forbindelser fra saltene utfores på en konvensjonell måte. Racemiske forbindelser kan opp-loses i optiske antipoder, f.eks. ved opplosning ved eksempelvis fraksjonert krystallisasjon av blandinger av diastereoisomeré salter og om onsket frisetning av de optiske antipoder fra salter.
Forbindelsene som er gjennstand for foreliggende oppfinnelse har en sterk antibakteriell virkning hos dyr og mennesker både mot gram-positive og gram-negative bakterier og er derfor nyttige i behandlingen infeksjoner som forårsakes av nevnte mikroorganismer som åndingsorgan infeksjoner, f.eks. bronkitt, bronchopneumoni, pleurisyj hepatobiliare og abdominale infeksjoner, f.eks. cholecystitis, peritonitis; blod og karinfeksjoner, f.eks. septicemi; urin trakt infeksjoner, f.eks. pyelonephritis, cystitis; obstetricale og gynekologiske infeksjoner, f.eks. cervicitis, endoraetritis; ore, nese og hals infeksjoner, f.eks. otitis, sinusitis, parotitis.
Den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) av disse forbindelser ble bestemt til å ligge rundt 0,001 - 3^/ml avhengig av de provete stammer.
Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen hår vist seg å
bli effektivt absorbert enten etter oral administrasjon eller fortrinnsvis etter parenteral administrering. I det siste tilfellet kan disse forbindelsene administreres f.eks. hos voksene mennesker i en mengde mellom ca. 100 mg og ca., 200 mg pr. dose, fortrinnsvis på ca. 150 mg pr. dose, opplost i et egnet losningsmiddel som f.eks. sterilt vann eller lidokain hydroklorid losning for intramuskulær injeksjon, og sterilt vann, fysiologisk salt losning, dekstrose losning eller kon-vensjonelle intravenose væsker eller elektrolytter for intra-venøs injeksjon.
Bestemmelse av smeltepunktet var noe vanskelig i enkelte tilfelle da forbindelsene har tendens til å bibeholde løsningsmiddelet.
I disse tilfeller ble etter angivelse av smeltepunktet ordet "dek." (dekomponering) tilfoyet. I.R spektene ble bestemt i fast fase eller i en Kujol losning på et Perkin-Elmer 125 spektrofotometer, mens U.V. spektrene ble opptatt i metanol, eller i et fosfat puffer ved pH 7,4 losning på en Bausch-Lomb modell.
De folgende eksempler illustrerer men begrenser ikke den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Til en losning bestående av cyanometyl-merkaptoeddik syre (0.84 g) og trietylamin (0,89 ml) i vannfri tetrahydrofuran (60 ml), kjolt til -5°C, ble pivaloyl klorid (0,78 ml) tilsatt under roring. Etter roring i 15 minutter og bibehold av temperaturen ved -5°C ble en losning bestående av 7-amino-3-/[tetrazolo (4,5-b)pyridazin-6-ylJ-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre (2,32 g) og trietylamin (1,3 ml) i tetrahydrofuran 50% (80 ml) kjolt ved -5^C tilsatt. Etter tilsetningen av denne losningen ble reaksjonsblandingen rort i 1 time ved 0°C, så ved romtemperatur i 30 minutter. Etter filtrering ble losningen inndampet i vakuum til lite volum, brakt til pH = 2 med 8% HCl,
så ekstrahert med etyl acetat. Den orgaiske fasen ble vasket med vann, torket over ^£30^, inndampet til lite volum og resten ble behandlet med petroleter.' Filtrering gav et fast produkt som så ble torket for å gi 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido] -3- £ [tetrazolo (4, 5-b) pyr idaz in- 6-ylJ- tiometylj-A^-cephem- 4-karboksyl.syre (1,65 g) smp. 70°C (dek.).
I.R.: (KBr) 1780 cm<-1>(C=0) : [3-laktam
1725 cm-1 (C=0): amid; 1660 cm<-1>(C=0):karboksy ; 1625 cm<-1>(C=C):
dobbelt-binding A-,..
U.V. (fosfat puffer pH 7, 4) :/\ Vmaks = 241 mu E1°£ /= 429,6;
skulderA = 268m\iE f°/o ' = 272,4.
lem
T.L.C.: Rf 0,29 (CHCl3 :Me0H:HC00H = 160:20:20).
Analyse: Funn: C,39, 63; H,3,04; N,22,98; C16H14<N>8°4S3berei3net C,40,15; H,2,94; N,23,41.
Cyanometyl-merkaptoeddiksyre som ble brukt som utgangsmaterial
ble fremstilt som folger;
Til en losning bestående av merkaptoeddiksyre (18,4 g; 0,2 mol)
i NaOH N (400 ml), ble kloracetonitril (15,85 g; 0,21 mol) tilsatt i et interval på 20 minutter; Etter roring i 24 timer ved romtemperatur og oppvarming 1 time ved 50°C, ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml), og eterekstraktene ble så fjernet. Etter surgjoring av denne vandige losningen til en pH = 2,5 med 50% svovelsyre og ekstraksjon med etyl eter
(3 x 150 ml), ble den eteriske ": losningen vasket med vann,
torket på Na2S04og ihndampet for å gi en gul olje (21,50 g; utbytte = 82%). 7-amino-3- [[tetrazolo (4, 5-b).pyridazin-6-ylJ - tiometylj- /^-cephem-4-karboksyl syre , som også benyttes som utgangsmateriale, ble fremstilt ifolge kjente metoder som allerede beskrevet i den innledende del av beskrivelsen.
Eksempel 2
Til en losning bestående av a-karboksamido-etyl-merkaptceddik-syre (0'897 g) og trietylamin (0,772 ml) i vannfri tetrahydrofuran (50 ml) kjolt ved -5°C, ble pivaloyl klorid (0,676 ml) tilsatt under roring. Etter roring i 15 minutter ved -5°C ble en losning'av 7-amino-3-[[tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-yl3-tiometylj-A^-cephem-4-karboksyl.syre (1,84 g) og trietylamin (1,2 "ml) i 50% tetrahydrofuran (50 ml) kjolt til -5°C tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rort i 1 time ved 5°C, så 30 minutter
ved romtemperatur. Etter filtrering ble losningen inndampet til lite volum, brakt til pH = 2 med IN I^SO^og ekstrahert med etyl acetat. Den organiske fasen vasket med vann og torket over Na2S0^ble inndampet og resten ble gjenopplost i tetrahydrofuran og filtrert fra en uloselig rest.
Ved behandlingen av losningen med petroleter feltes et fast stoff som ble filtrert fra og torket til å gi 7-[[( a-karboksamido)-etyl-tioQ-acetamidoj-3-1[ [tetrazolo (4, 5-b) pyr idaz in- 6-y i]- tiometyl \-Ao-cephem-4-karboksyl. syre (1,25 g) , smp. 99°c (dek.').
-1 -1
I.R. (KBr): 1780 cm (C=0) (3-lale tam; 1710 cm (C=0) amid;,
1680 cm<-1>(C=0) karboksy; 1610 cm-1 (C=C) dobbeltbinding A3-
U.V. (fosfat puffer pH 7, 4) :\maks 240 mu E Y°cm= 417'3;
skulderÅ= 2 65 mu EY° =300.
lem
T.L.C.: R =0,24 (CHCl3:Me0H:HC00H = 160:20:20).
Analyse: Funn: C,40,91; H, 3,81; N, 22,26;<c>i7<H>]_s<N>8°4<S>3 beregnet C,41,28; H,3,66; N,22,65.
(a-karboksamido)-etyl-merkaptoeddiksyren som ble brukt som utgangsmateriale ble fremstilt som folger:
Til en blanding av natrium metoksyd oppnådd ved å lose natrium (2,3 g) i vannfri metanol (100 ml), ble tioglykol syre (4,6 g) tilsatt, så ble etter roring i 30 minutter ved romtemperatur a-klor-propionamid (5,38 g) tilsatt. Etter roring i 18 timer ved romtempertur, kjoling, filtrering og inndamping til torrhet, ble produktet opplost i vann, vasket med etylacetat, pH brakt til 2,5 med 20% svovelsyre og ekstrahert med etylacetat. Den torkede organiske fasen ble inndampet til torrhet for å gi et hvitt fast stoff (5,7 g; utbytt = 70%), smp. 108-110°C. Ved å folge samme metode ble de nedenfor angitte forbindelser fremstilt: 7- [ [( a-karboksamido) -propyl-tiojj-acetamidoj -3-^[_tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-yl]-tiometylj-A2-cephem-4-karboksyl. •. syre, smp. 98°C (dek'.). I.R. (KBr): 1780 cm<-1>(C=0)p-laktam; 1720 cm<-1>(C=0) amid; .1670 cm<-1>(C=0) karboksy ; 1615 cm<-1>(C=C) dobbelt binding (\ . U.V. (fosfat puffer pH 7,4):/lmaks 241 mu E" " _L cm= 373,4;
skulderA,=266 mu E ^°</>o =258,9 T.L.C.: R£= 0,24 (CHCl-:Me0H:
lem f 3
HC00H = 160:20:20).
Analyse: Funn: C,41,09} H,3,98; N,21,0<0;><c>i8<H>2o<N>8<S>3<0>5<beregn>^<t>C/41,20; H,3,84; N,21,36.
7- [[(karboksamido)-metyl-tioJ-acétamidojji-3-;[ [tetrazolo ( 4, 5-b) pyridazin-6-yl]-tiometylj- tS^-cephem-4-karboskyl. syre. 7- ■[{[( a-cyano) - benzyl-tioj-acetamidoj -3-£ [tetrazolo (4, 5-b)pyridazin-6- ylJ- tiometylj-A3-cephem-4-karboksyl . syre, smp. 180°C (de .) U.V. (fosfat puffer pH 7,4):/Waks = 240 mu E }°/o= 388,8;
"TO/1Cm
skulder/l = 2 65 mp. E Y° = 2 68,4
' ^ 1 cm
T.L;c.: Rf = 0,40 (CHCl3:Me0H:HC00H = 160:20:20).
Analyse: Funn: 0, 47,42; H,3,41; N,20,0<1;>C^H-^NgO^beregnet C,47, 63; H,3,27;. N,20,20.
7- [[(acetyl) -métyl-tioJ-acetamidoj-3-[ [tetrazolo (4, 5-b)pyridazin-6- ylJ-tiometylj- i\ 3-cephem-4-karboksyl syre U.V. (fosfat puffer pH 7/4):A_maks = 241 m(i E }% = 370, 1;
skulder A = 270 m(i ETlo/ = 228, 5.lem •
lem
T.L.C. = Rf = 0,64 (CHCl3:Me0H:HC00H = 160:40:20). Analyse:' Funn: C,40,91; H,3,64; N,19,52;<C>1<7H>17<N>v<0>5<S>3<beregnet>C.,.41- ,19; H,3,45; N, 19,78.
7- [(cyanometyl-tio)-acetamidoj-3-£[tetrazolo (4,5-a)pyrazin-6-yl]-tiometylj -A3-æphem-4-karboksyl syre;
7- I(cyanometyl-tio)-acetamid.->]-3-£[tetrazolo (4,5-a)pyridin-6-yl]- tiometylj-A3-cephem-4-karboksyl.. syre.
Eksempel 3
Til en losning bestående av cyanometylmerkaptoeddiksyre (1,32 g) og trietylamin (1,4 ml) i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) kjolt til -20°c ble en losning av isobutylkloroformat (1,36 ml) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt. Etter roring i 15 minutter ved en temperatur på -20°C ble en losning i 50% tetrahydrofuran (120 ml) av 7-amino-3-£[s-triazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylj-tiometyl - A^-cephem-4-karboksyl ; syre (2,64 g) og trietylamin (1,43 ml) tilsatt under kjoling slik at temperaturen ble holdt ved -20°C.
Så ble reaksjonsblandingen rort 1 time ved -20°C, 1 time ved -5°C og 0 oC og 1 time ved romtemperatur. Etter filtrering fra en rest og inndarnping av tetrahydrof uran under vakuum ble resten fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den vandige fasen ble brakt til pH 2 til 2,5 med IN svovelsyre, så ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen torket over Na2S04 ble inndampet til torrhet, resten opplost i tetrahydrofuran tilsatt petroleter, utfelte 7-[(cyanometyl-tio)-acetamidq]-3-^Ls-triazolo ^4,5-b) pyridazin-6-ylJ-tiometylJ- A-j-cephem-4-kar boksyl . syre (1,48 g) , smp. 105<Q>C (dek.). I.R(KBr): 1775 cm (C=0) (3-laktam; 1710 cm (C=0) amid; 1670 cm (C=0) karboksy; 1630 cm"<1>(C=C) dobbelt-binding3.
U.V. (fosfat puffer pH 7,4):A_maks = 234 mu E ' = 416,1;
skulder X= 265m(i E |°/o = 234,1.
lem
T.L.C.: Rf = 0,15 (CHC13:MeOH:HC00H '= 160:20:20).
Analyse: Funn: 0,42,81; H,3,32; N,19,68. C17H15N704S3beregnet C,42,75; H,3,16; N,20,53.
7-amino-3-|_[ s-triazolo ( 4, 5-b)pyridazin-6-yl]-tiometylj- ! S3~cephem-4-karboksyl . syre, som ble brukt i foregående reaksjon ble fremstilt som folger: til en losning av 7-amino-cephalosporansyre (7,46 g) og NaHC03.
(5,04 g) i 50% vandig aceton (200 ml) ble satt 6-merkapto-s-triazolo (4,5-b)pyridazin (6,84 g) i porsjoner under roring over en temperatur på 45 -50°C. Blandingen ble oppvarmet til koke» punktet i 2 timer og 30 minutter og pH ble holdt ved 7,4 under
tilsetning av NaHCO^/om nodvendig. Etter kjoling og filtrering ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 5 med 8% HCl, ble så
holdt 30 minutter ved 0°C og det således erholdte faste stoff ble filtrert, så vasket med 50% vandig aceton (2 x 150 ml), til. slutt med aceton (2 x 150 ml) (5,8 g) smp. 202°C (dek.).
Analyse: Funn: C, 42,08; H,3,37; N,22,3<8.>C.H., oN^0_S<h>eregnet
1j 12 b j2. C,42,84; H,3,32; N,23,06.
Ved å bruke samme metode, ble de folgende forbindelser laget: 7- ["(cyanometyl-tio) -acetamido_J-3-[[s-triazolo (4, 5-b)pyridazin-(6-metyl)-3-ylJ- tiometylj- /^-cephem-4-karboksyl. syre, smp.
98°C (dek.)..
I.R. (KBr) 1780 cm-<1>(C=0)p-laktam;1720 cm-<1>(C=0) amid;
1680 cm"<1>(C=0) karboksy; 1625 cm<-1>(C=0) ' dobbelt binding3-
Jo/
U.V. (fosfat puffer pH 7,4):A_maks 272 m(i E = 237. T.L.C.: Rf =0.20(CHC13:MeOH:HCOOH = 160:20:20).
Analyse: Funn: C,43,58; H,3,61; N,19,4<6.>C18H17N704S3 beregnet C/43, 97; H,3,48; N,19,94.
7- [_(cyanometyl-tio) - acetamidoj-3-^_Ltetrazolo (4, 5-a)pyrididin-(5-metyl)-7-yl]-tiometylj-A3~cephem-4-karboksyl • syre;
7- [(cyanometyl-tio)-acetamido] -3- {[tetrazolo(4,5-c)pyrimidin-7 *^ylj-tiometylj- (\3-<c>ephem-4-karboksyl. syre;
7- [L(a/p-dicyano)-etyl-tiqj-acetamidcj -3-{[^tetrazolo ( 4, 5-a) pyrazin-6-yl]-tiometylj- /\>3-cephem-4-kar boksyl.: syre;
7- p-dicyano)-etyl-tioj-acetamidoj-3-^[tetrazolo (4, 5-a)pyrid-6-ylJ-tiometylj- A3-cephem-4-karboksyl syre.
Eksempel 4
En losning i fosfat puffer (pH 6,4) (60 ml) av 7- [_1H- 1—tetrazolyl-acetamidoj- cephalosporansyre (2,5 g), NaHCO^(0,5 g) og 6-merkaptotetrazolo(4,5-b)pyridazin (o,92 g) ble rort i 6 timer ved 50°C. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen surgjort med IN ^SO^til pH 2,5 og ekstrahert med etyl acetat.
Den organiske fasen ble vasket med en losning mettet med NaCl, torket over Na2S04, og så inndampet til torrhet. Resten ble opplost i tetrahydrofuran, så ble petroleter tilsatt for å felle 7- [_ (lH-l-tetrazolyl) -acetamidoJ-3-[[tetrazolo (4, 5-b) pyr idaz in-6-yl] -tiometylj- A3~ce<p>hem- 4-karboksyl. syre (1,9 g) , smp. 145°C (dek.). I.R. (Nujol) 1770 cm-1 (C=0) (3-laktam; 1710 cm"<1>(C=0) amid;
1680 cm"<1>(C=0) karboksy ; 1620 cm"1 (C=C) dobbelt binding3«U.V. (fosfat puffer pH 7,4): Amaks = 241 mu- E }% = 412/3; lo/ lem skulder A= 265 mp. E 7° = 270,3.
^ lem '
T.L.C.: Rf = 0,59 [(CH3)2<C>0:H20:CH3C00H = 180:20:10)3
Analyse: . Funn: C,39,32; . H,3,02; N,29,9<5;>ci5Hi3Nio°4S2 bere9net C,39,03; H,2,83; N,30,35.
7- jlH-l-ietrazolyl-acetamidoj -cephalosporansyre som ble brukt som utgangsmateriale ble erholdt fra 1-tetrazolyl-eddiksyren og 7-amino-cephalosporansyren ifolge en kjent metode som allerede beskrevet i den innledende del av beskrivelsen.
Ved å anvende samme metode, ble folgende forbindelse fremstilt: 7- f (1-s-triazolyl)-acetamidoj-3-^[tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-yl]-tiometylj- A,3-cePhem-4-kar boksyl syre; V-L(cyanometyl-tio)-acetamidoj-3- [[tetrazolo (4,5-b)pyridazin-(8-karboksy)-6-yl]-tiometylj- A3-cephem-4-karboksyl syre; 7-.[ [( a-cyano)-benzyl-tipj-acetamidoj-3-£[tetrazolo(4,5-b)pyridazin-(8-karboksy)-6-ylj-tiometylj-A3-cephem-4-karboksyl syre; 7- '[[_( a, p-dicyano) -ety 1-tioj-acetamido j-3- [ [tetrazolo (4, 5-b)pyridazin-(8-karboksy)-6-yl]-tiometylj- A3~cephem-4-karboksyl.. syre.
Eksempel 5
Til en losning bestående av (a,p-dicyano)-etyl-merkaptoeddiksyre (0,935 g) i vannfri tetrahydrofuran (30 ml), ble dicykloheksyl-karbodiimid (1,8 g) tilsatt under roring og iskjoling. Etter 15 minutter ble en losning av 7-amino-3-'^[tetrazolo (4,5-b) pyridazin-6-yl]-tiometylj- A3~cephem-4-karboksyl . syre (1,84 g)
og NaHC03(0,5 g) i 50% vandig tetrahydrofuran (60 ml) tilsatt. Etter roring ved romtemperatur i 4 timer, filtrering og fjerning av tetrahydrofuranet ved redusert trykk, ble vann tilsatt (150 ml) Etter tilsetning av etyl acetat ble pH brakt til 2,5 med 40%-ig fosforsyre. Den organiske fasen ble adskilt og den vandige fasen ble ekstrahert med etyl.acetat. De samlede og torkede organiske
fasene ble inndampet til torrhet og resten opplost til tetrahydrofuran. Ved å tilsette petroleter ble 7-[[(a,p-dicyano)-. etyl-tio ]-acetamidoj-3-[[tetrazo lo (4, 5-b]pyridazin-6-y]J -tiometyl-A3-cephem-4-karboksyl syre utfelt (1,94 g; smp. 86°C, dek.).I.R. (KBr): 1780 cm<-1>(C=0) p-laktam; 1710 cm"<1>(C=0) amid;
1680 cm" -i (C=0) karboksy; 1630 cm" n (C=C) dobbelt binding A3.
U.V. (fosfat puffer pH 7,4): maks A = mu. E 1% 310,9;,
i0/ J. cm
skulderA.=265 mu, Er° =217,4
lem
T.L.C.: Rf = 015 (CHCl^: MeOH: HC00H = 160:20:20).
Analyse: Funn: C,42,12; H,3,06; N,23,78; ci8Hl5Ng°4S3bere9riet C,41,76; H,2,92; N,24, 35.
a,p-dicyano-etyl-mercaptoeddiksyren som ble brukt som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: Maleinsyre dinitril (11,5 g) og tioglykolsyre (9,8ml) i vannj(70ml) ble oppvarmet ved 90°C i to timer. Etter avkjoling, ekstraksjon med etyl acetat, torking over Na2S0^ og inndampning til torrhet ble en ren nok olje erholdt for bruk i den påfolgende reaksjon.
Ved å anvende samme metoden ble folgende forbindelse fremstilt: 7- [ [(a, p-dicyano)-etyl-tio_J-acetamidoJ-3- ^[triazolo ( 4, 5-b)pyridazin-6-yj/j-tiometyl j- A ^-cephem-4-karboksyl.. syre;
7- [[( a, p-dicyano) -etyl-tioj-acetamidoj-3-{ [triazolo (4, 5-b) pyridazin- ( 6-metyl) e-3-yl]-tiometylj- A 3-cephem-4-karboksyl syre;
7- [[(a, p-dicyano) -etyl-tiq] -acetamidoj -3- [[tetrazolo (4, 5-a)pyrimidin- (5-metyl)-7-yl^-tiometylj- A3~cephem-4-karboksyl ' syre;
7- [[(a, p-dicyano)-etyl-tiqj-acetamido j-3- [^tetrazolo (4, 5-c)pyrimidin-7-ylJ-tiometylJ- A3~cephem-4-karboksyl syre.
Eksempel 6
Til en losning av 7-amino-3-[[s-triazolo(4,5-b)pyridazin-(6-metyl)-3-ylJ- tiometylj-A^-cephem-4-karboksyl syre (3,78 g)
og NaHC03(2,7 g) i 50% vandig aceton (100 ml) ble en losning i aceton (20 ml) av (1-tetrazolyl)-acetyl-klorid (2,2g) tilsatt
dråpevis under roring ved rundt 0°C. Reaksjonsblandingen som ble holdt ved pH 7,8 med NaHC03ble rort 1 time ved 0°C og to timer ved romtemperatur, deretter vasket gjentatte ganger med eter, filtrert og pH brakt til rundt 2 med 5% HCl. Etter ekstraksjon med etyl acetat ble det torket og inndampet til torrhet, resten ble opplost i tetrahydrofuran og deretter bevirket tilsetning av petroleter utfelling av/7-[(1H-1-tetrazolyl)-acetamidoJ-3- [[s-triazolo (4,5-b)pyridazin-(6-metyl)-3-ylJ-tiometylj- A3~cephem-4-karboksyl... g) I.R. (KBr) 1770 cm<-1>(C=0) p laktam; 1715 cm<-1>(C=0) amid;
1680 cm<-1>(C=0) karboksy; 1630 cm<-1>(C=C) dobbelt binding A3-. U.V. (fosfat puffer pH 7,4):Amaks 268, EY° =246,2. Analyse: Funn: 0,41,53; H,3,46; N,28,05; CHN OS beregnet C,41,79; H,3,30; N, 28,67.
(1-tetrazolyl)-acetyl-kloridet som ble brukt som utgangsforbindelse ble fremstilt ifolge en kjent metode fra 1-tetrazolyl-eddiksyre og<p>ci5.
7-amino-3- [[s-triazolo ( 4, 5-b)pyridazin- ( 6-metyl) -3-yl]-tiometylj -
A.-cephem-4-kar boksyl . syre .(smp. 212°C, dek.), som ble brukt som utgangsmateriale ble fremstilt ifolge samme metode som angitt i eksempel 3.
Den samme ovenfor beskrevene metoden muliggjorde fremstillingen
av 7- [(1H-1-tetrazolyl) -acetamido]-3-{ [.tetrazolo (4, 5-b)pyridazin-6-ylJ-tiometylj- A. 3~cephem-4-karboksyl . syre. I.R. (Nujol) 1770 cm<-1>(C=0) |3 laktam; 1710 cm"1 (C=0) amid; 1680 cm<-1>(C=0) karboksy; 1620 cm<-1>(C=C) dobbelt binding^.
U.V. (fosfat puffer pH 7,4):Amaks = 241, E ^ = 412;
skulder A 265 mfl
T.L.C.: R = 0, 59 ( ^f^;C0:H 0:CH COOH = 180:20:10)
Analyse: Funn: C, 39, 35; H,3,02; N,30,12;S,13,4<3;><C>15<H>13<N>1C?4" S'2 beregnet C,39,03; H,2,83; N, 30,35; S,13,85.
Eksempel 7
Til en losning inneholdende 7-amino-3-| [tetrazolo(1,5-a)pyrimidin- (7-metyl)-5-yl]-tiometyl^- A3-cephem-4-karboksyl. syre (1,36 g) og NaHC03(0,91 g) i 50% aceton (60 ml) kjolt til 0°C,
ble tilsatt kloridet av (R)-a-formyloksy-a-fenyl-eddik syre (1,44 g) opplost i aceton (40 ml). Etter tilsetningen ble pH avløsningen brakt til rundt 6,4 med NaHCO^og losningen ble så
rort 1,5 time ved romtemperatur. Etter surgjSring med 2N
H^ SO^ for å nå pH = 3 og ekstraksjon med etyl acetat ble den organiske losningen torket over ^£$0^ også inndampet til torr-
het. Det faste stoffet som således ble erholdt, ble oppslemmet i etyl eter (100 ml) og rort i 30 minutter. Produktet ble filtrert og torket og gav 7-T(R)-2-formyloksy-2-fenyl-acetamidoj - 3-'[[tetrazolo ( 4, 5-a) pyrimidin- (7-metyl) - 5-ylJ-tiometylj- h^-cephem-4-karboksyl.. syre (1,4 g)
7- [(R)- (2-formyloksy-2-fenyl)-acetamidoj-3- ^[tetrazolo (4, 5-a) pyrimidin- ( 7-metyl) -5-ylJ-tiometyl j-./^-cephem-4-karboksyl syre (1,36 g) ble opplost vann (100 ml) og NaHCO^(2 g) og rort i 4 timer ved romtemperatur. Losningen ble så surgjort med 2N f^SO^ og ekstrahert med etyl acetat. Den organiske losning ble torket over Na SO og inndampet til torrhet; Den erholdte resten ble behandlet med etyl eter, så filtrert for å gi 7- L (R)-(2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidoj-3-[[tetrazolo(4,5-a)pyrimidin-(7-<metyl>)-<5>-<yl>J-<tiometyl>jj- A3-cephem- 4- kar boksyl<:>syre
(1,1 g; smp. 148°C, dek.).
U.V. (fosfat puffer pH 7,4):\\maks = 244 mu EYcm= 406,7
skulder ved 265 m[i og ved 296 mu.
T.L.C.: Rf = 0,36 (CHC1^:MeOH:HCOOH = 160:20:20).
Analyse: Funn: C,48,86; H,3,78; N,18,84;S,12,3<6;><C>2l<H>19<N>7°5<S>2 beregnet C, 49,11; H,3,72; . N,1909; S,12,48.
Ved å gå frem analogt ble fSigende forbindelse fremstilt: 7-[(R)-(2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidoJ-3-^[tetrazolo(4/5-b)pyridazin-(8-hydroksy)-6-yl]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl.... syre; 7- [(R)-(2-hydroksy-2-fenyl)-acetamido]-3-^[tetrazolo(4,5-b)pyridazin- (8-cyano) - 6-ylJ-tiometylj^ - |V3-cephem-4-karboksyl... syre;
7-£(R)-[2-hydroksy-2-(4-hydroksy)-fenyl]-acetamidoj-3--[ Ltetrazolo (4, 5-a)pyrimidin-5-ylJ-tiometylj - /^-cephem- 4-karboksyl. : syre; 7-L(R)-(2-hydroksy-2-fenyl)-acetamido]-3- [[tetrazolo(4,5-a) pyrimidin-6-yl]-tiometylj A^-cephem-4-karboksyl.. syre;
7- [(R)-(2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidoj-3-^[furo(2,3-d)pyridazin-4-yl]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre;,
7- f (R) - (2-hydroksy-2-f enyl) - acetamido] ~3-[ [_ tiazolo (4, 5-d) pyr idaz in-4-ylJ-tiometylj-A3-cephem-4-karboksyl syre;
7-<[>( R)-(2-h<y>droksy-2-fen<y>l)-acetamidqJ-3-<[>[l,2,5-tiadiazolo(3,4-d) pyridazin-4-yl]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl. : syre;
7- jjR) - (2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidoJ-3-[[s-triazolo(4, 3-b) pyridazin-(3-karboksymetyltio)-6-yl]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl. : syre;
7-t-Qr)- (2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidoJ-3-[[s-triazolo(4, 3-c) . pyrimidin- (3-karboksymetyltio)-5-yl]-tiometylj- ^-cephem-4-karboksyl syre;
7_[(R)_ (2-hydroksy-2-fur-2-yl) -acetamidoj-3-{[ tetrazolo (4, 5-b) pyridazin- (8-cyano) - 6-yl.]-tiometyij- A^-cephem-^ 4-kar boksyl.. syre;
7-jjR) - (2-hydroksy-2-fur-2-yl) -acetamidoJ-3- '[[s-triazolo (4, 3-c) pyrimidin-(3-karboksymetyltio)-5-ylJ-tiometylj- A3_cephem-4-karboksyl. syre; ,
7_ \_( R)- (2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidq]-3-£.[tetrazolo(4, 5-b) pyridazin- (8-merkapto)-6-yl]-tiometylj- iX^-cephem-4-kar boksyl syre;
7_ j_(R) _ (2-hydroksy-2-f enyl)-acetamidoj-3-{ [tetrazolo (4, 5-b) pyridazin- (-karboksymetyl-merkapto)-6-ylJ-tiometylj - A-^-cephem^-karboksyl.... syre;
7- [(R) - (2-hydroksy-2-f enyl) -acetamidoj-3-[{J:ieno (2, 3-d)pyrimidin-4-yl]-tiometylj- A3-cephem-4-karboksyl . syre;
7_]T(r)_ (2-hydroksy-2-f enyl)-acetamidoj-3-\Xl> 2, 3-tiadiazolo ( 3, 4-d) pyridazin-4-yl]-tiometylj- t^-cephem-4-karboksyl . syre;
7_ jjR)- (2-formyloksy- 2-f enyl)-acetamidoj- 3-([[tetrazolo (4, 5-b) pyridazin-(8-hydroksy)-6-yl]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl. syre;
7- [(R)- (2-f ormyloksy-2-f enyl,)-acetamidoj- 3-[[tetrazolo ( 4, 5-b) pyridazin-(8-cyano)-6-yl^-tiometyl^- A^-cephem-4-karboksyl. _ syre;
7_[(r)_ 2-formyloksy-2-(4-hydroksy)-fenyl -acetamido]-3-^[tetrazolo ( 4, 5-a)pyrimidin-5-yl]-tiometylj- cephem-4-karboksyl . syre;
[7- (R) - (2-formyloksy-2-fenyl)-acetamidoj-3-1 [ tetrazolo (4, 5-a) pyrimidin-6-yl j-tiometylj-A^-cephem-4-karboksyl... syre; 7- ]_{ R) - ( 2-f ormyloksy-2-f enyl) -acetamido] -3-[[furo ( 2' 3-d)pyridazin-4-yl"]- tiometylj- /X^-cephem-4-karboksyl. syre;
7_ [(R) - (2-formyloksy-2-fenyl)-acetamidoj-3-[Utiazolo(4, 5-d) pyridazin-4-yl]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl . syre;
7_ Qr) _ (2-formyloksy-2-fenyl)-acetamidoj-3- {j~l, 2, 5-tiadiazolo '
(3, 4-d)pyridazin-4-yl]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl . syre; 7_JJr)_ (2-f ormyloksy-2-fenyl)-acetamidoj-3- -^[s-triazolo ( 4, 3-b) pyridazin- (3-karboksymetyltio) -6-yl]-tiometyl] - & .^cephem-4-karboksyl. syre;
7_ [(R)-(2-formyloksy-2-fenyl)-acetamidoJ-3-£[s-triazolo(4,3-c) pyrimidin-(3-karboksymetyltio)-5-yl]-tiometylJ- /V3~cephem-4-karboksyl syre;
7_ jj(R)-'(2-f ormyloksy-2-f ur-2-yl)-acetamido]-3-{[tetrazolo (4, 5-b) pyridazin-(8-cyano)-6-yl]-tiometylj - (\^-cephem-4-karboksyl syre;
7_ [(R) - (2-formyloksy- 2-f ur-2-yl) - acetamidoj-3-j[ [s-triazolo (4, 3-c) pyrimidin-(3-karboksymetyltio)- 5-ylJ-tiometylJ - /\3-cephem-4-karboksyl . syre;
7_ [(R)_ ( 2-formyloksy-2-fenyl)-acetamidoj-3-[.[tetrazolo (4, 5-b) pyridazin-(8-merkapto-6-yl]-tiometylj- A3-cephem-4-karboksyl syre;
7_ l_(R)-n-formyloksy-2-fenyl)-acetamido]-3-'[fLtetrazolo(4, 5-b) pyridazin-(8-karboksymetyl-merkapto)-6-yl]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre;
3_|[(R)_ (2-formyloksy-2-fenyl)-acetamidoj-3- [[tieno (2, 3-d) pyrimidin-4-ylJ-tiometylj-(\3-cephem-4-karboksyl' syre;
7_[_(R)_ (2-formyloksy- 2-f enyl) -acetamidoj-3- [X1' 2> 3-tiadiazolo 83,4-d)pyridazin-4-yl]-tiometylJ-A3~cephem-4-karboksyl' syre.
E ksempel 8
Til en losning inneholdende 1-tetrazolyl-eddiksyre (2,56 g) og trietylamin (2,8 ml) i vannfri aceton (120 ml), ble noen få dråper N-metylmorfolin tilsatt.- Etter kjoling ved -10°C ble pivaloylklorid (2,44 ml) opplost i vannfri aceton (30 ml) tilsatt. Etter roring i 30 minutter ved temperatur på -10°C ble en losning inneholdende 7-amino-3-£ltetrazolo (4,5-b)pyridazin-(8-hydroksy)-6-yl^-tiometylj - lA3-cephem-4-karboksyl syre (7,62 g) og trietylamin'(2,8 ml) i 50% aceton (240 ml) kjolt ved -20°C tilsatt over et interval på 30 minutter. Etter roring ved -20°C i 1 time, så ved romtemperatur i 2 timer, ble losningen filtrert,
og acetonet avdampet under vakuum. Etter fortynning med og tilsetning av etylacetat ble pH brakt til 2,5 ved 40% H3P04. Etter filtrering av resten, ble etyl acetatet adskilt, den organiske fasen ble så vasket med vann, torket over ^£$0^ og inndampet til
lite volum. Ved tilsetningen av etyl eter ble et fast stoff dannet som så ble filtrert, deretter rort med etyl eter, igjen filtrert for å gi 7- jj lH-l-tetrazolyl)-acetamidoJ-3-^[tetrazolo (4, 5-b)pyridazin- (8-hydroksy) - 6-yl]-tiometylj - A3~cephem-4-karboksylik syre (5,4 g).
Ved å gå frem analogt ble. fSigende forbindelse fremstilt: 7- jj 1H- 1-tetrazolyl) -acetamidoJ-3-£[tetrazolo ( 4, 5-a)pyrimidin-5-ylj- tiometylj - A3-cephem-4-karboksyl syre;
7- jj lH-l-tetrazolyl) -acetamidqJ-3-^[furo(2 , 3-d)pyridazin-4-yl] - tiometylj- A 3-cephem-4-karboksyl. syre;
7- [_[( a, (3-di cyano) -etyl-tioj-acetamidoj -3- [\_tetrazolo (4, 5-b) pyridazin-(8-karboksamido)-6-ylJ-tiometylj- A3-cephem-4-karbok= syl . syre;
7- iJi a, p,-dicyano)-etyl-tiq]-acetamidoj-3-^Ls-triazolo ( 4, 3-c) pyrimidin- ( 3-karboksymetyltio)-5-ylJ-tiometylj— A3-cephem-4-karboksyl syre;
7-[ L(a, p-dicyano)-etyl-tiqJ-acetamidoj-3-[[furo(2, 3-d)pyridazin-4-yl]-tiometylJ- &3-cephem-4-karboksyl syre;
7- [[(a, p-dicyano) -etyl-tiqJ-acetamidoj-3-^Ltiazolo (4, 5d- ) pyridazin-4-ylJ-tiometylj- A^-cephem^-karboksyl syre; 7- c[(a, p-dicyano)-etyl-tioj-acetamidpj -3- \ Jl, 2, 5-tiadiazolo ( 3, 4-d) pyridazin-4-yl]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre;
7- £ [_(2-diklor) - f enyl ]-acetamidoj -3-£[tetrazolo (4, 5-b)pyridazin-6- ylJ-tiometylj- A, 3-cephem-4-karboksyl syre;
7- L(R)-(2-metylsulfonyl-2-fenyl)-acetamido]-3- {[tetrazolo(4,5-b) pyridazin-6-ylJ-tiometyl]- A3-cephem-4-karboksyl syre;
7- }_(R) - (2-metylsulfony1-2-fenyl)-acetamido]-3-£[tetrazolo ( 4, 5-a) pyrimidin-5-ylJ-tiometylJ- A3-cephem-4-karboksyl syre;
7- L(R)- (2-metylsulfonyl-2-fenyl)-acetamidoJ-3- {[l, 2, 5-tiadiazolo (3,4-d)pyridazin-4-yl]-tiometylJ-/^-cephem-4-karboksyl syre;
Eksempel 9
Til losning som inneholder 1-tetrazolyl-eddiksyre (0,97 g) i vannfri aceton (60 ml) og trietylamin (1,24 ml) kjolt til 10°C, ble tilsatt isobutylklorformat (1,7 ml) opplost i vannfri aceton (16 ml) under roring. Etter roring ved -10°C i. 30 minutter, så kjoling til -30°C, ble en losning bestående av 7-amino-3-[[l, 2, 5-tiadiazolo(3,4-d)pyridazin-4-ylJ-tiometylj-i\3~cephem-4-karboksyl syre (3,3 g) og trietylamin (4 ml) i 50% aceton (120 ml) tilsatt. Etter roring 1 time mellom -20°C og -30°C, så i 1 time mellom -5°C og.0°C, så 3 timer ved romtemperatur og filtrering ble acetonet avdampet under vakuum, resten fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med etyl eter (2 x 100 ml). Den vandinge losningen ble etter separasjon brakt til pH = 2,5 med 10% HCl og ekstrahert med etyl acetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, torket over Na2S04, konsentrert til lite volum og helt i etyl eter for å gi 7- jJlH- 1-tetrazolyl)-acetamido]-3- [[l, 2, 5-tiadiazolo (3, 4-d) pyridazin-4-ylJ-tiometylj- &3-cephem-4-karboksyl syre (2,2- g).
Ved å gå frem. analogt ble fSigende forbindelse fremstilt: 7- [(1H-1-tetrazolyl)-acetamidoJ-3-£Ctiazolo ( 4, 5-d) pyridazin-4-yl] - tiometylj- ^.3-cephem-4-karboksyl syre;
7- C( 1H-1-tetrazolyl)-acetamidoj - 3-£[s-triazolo(4,3-b)pyridazin-4-<yl>j- tiometylj- A3-<c>ephem-4-karboksyl syre;
7-[(1H-1-tetrazolyl)-acetamidoj-3- [[s-triazolo(4,3-c)pyrimidin-(3-karboksymetyltio)-5-ylJ-tiometylJ- /\3-cephem-4-karboksyl syre:
Eksempel 10
Til en ISsning bestående av karboksamido-metyl-merkapto-eddiksyre (1,49 g) i vannfri dimetylformamid (20 ml) kjSlt til 0°C ble tilsatt disykloheksylkarbodiimid (2,1 g), så en ISsning bestående.av 7-amino-3- [[tetrazolo ( 4, 5-b) pyridazin-* (8-hydroksy) - 6-ylJ-tio-metylA- i\ 3 -cephem-4-karboksyl syre (3,81 g) i vaonnfritt dimetylformamid (30 ml) og trietylamin (3 ml) ble ogsa tilsatt. Etter rSring i 4 timer ved romtemperatur og inndampning under vakuum ble resten tilsatt etyl acetat, behandlet med en ISsning av NaHCO^og vasket med etyl acetat; Den vandige ISsningen etter adskilleåse ble tilsatt etyl acetat, så surgjort med 2N H2S04.
Den organiske losningen ble adskilt, vasket med vann, torket
over Na2S0^ og inndampet til torrhet. Resten ble opplost i lite aceton og felt med petroleter for å gi 7-j£ (karboksamido)-metyl-tio_J-acetamidcQ-3-'[[tetrazolo (4, 5-b)pyridazin- (8-hydroksy) -6-ylj-tiometylj- A3-cephem-4-karboksyl syre.
Ved å gå frem analogt ble fSigende forbindelse fremstilt: 7-{[(karboksamido)-metyl-tio]-acetamidoj -3-[Xl,2,5-tiadiazolo (3, 4-d)pyridazin-4-ylTj tiometylj-A,^-cephem-4-karboksyl syre;
7-[(R) - (2-karboksy-2-f enyl) -acetamidoj-3-[[tetrazolo (4, 5-a)pyrimidin- 5-ylJ- tiometyl A3-cephem-4-karboksyl syre; .
Eksempel 11
Til en ISsning bestående av 7-(tien-2-yl-acetamido)-cephalosporan-syre (3,0 g) i en fosfat puffer opplSsning (pH 6,4; 90 ml) ble 6-merkapto-tetrazolo(4,5-b)pyridazin (1,425 g) og NaHCO^(0,9 g) tilsatt. Blandingen ble rSrt ved 60°C i 8 timer under tilsetning av IN f^SO^ fra tid til annen for å holde pH ved 7,4. Etter reaksjonens slutt kjSling, surgjSring med 2N f^SO^ og ekstraksjon med etyl acetat ble den organiske losningen tSrket også inndampet til tSrrhet. Den erholdte rest ble opplSst i en liten mengde etyl acetat også felt med etyl eter. Det således dannende faste stoff ble filtrert, opptatt med etyl eter (300 ml) og rSrt 30 minutter. Filtrering, oppslemrhing, i en blanding av etyl acetat/ etyl eter (1:3), rSring og filtrering igjen gav 7-(tien-2-yl-acetamido) -3- [(tetrazolo (4, 5-b) pyr o idaz in- 6-ylJj- tiometyl (- Å3-cephem-4-karboksyl syre (1,7 g, smp. 12 5 C, dek.)
I.R. (KBr) 1785 cm<-1>(C=0 p-laktam; 1730 cm<-1>(C=0) amid; 1670 cm<-1>(C=0) karboksy; 1620 cm-<1>(C=C) dobbelt binding A3-
U.V. (fosfat puffer pH 7,4): A.maks 238 mp.; E ^ m 511 T.L.C.: Rf = 0,45 (CHC13:MeOH:HCOOH = 160:20:20).
Analyse: Funn: C, 44, 24; H,3,33; N,19,72; S,19,24; C 18 H 15 CN 7 0 4 S 3 BeregJnet: C,44,15; H,3,08;, N,20,02; S,19,65.
Ved å gå frem analogt ble fSigende forbindelser erholdt: 7- L (R) - (2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidq3-3-;[Ltetrazolo(4, 5-b) pyridazin-(8-amino) -6-yl]-tiometylJ- A3-cephem-4-karboksyl syrei Smp;. 170°C (de :. ) ;
Analyse: Funn:C,46,68;' H,3,52; N, 21, 78; S,12,46;C2q<H>18<N>8°5<S>2 beregnet 0,46,15; H,3,36; N,21,42; S,12,12. I.R.: (KBr) 1770 cm<-1>(C=0):p-laktam;
17L0 cm-<1>(C=0):. amid; 1680 cm"<1>(C=0):karboksy; 1630 cm-<1>(C=0): dobbeltbinding A3-U.V. (fosfat puffer pH 7,4):/\maks =262 m(i; E^m = 427T.L.C.: Rf = 0,43 (CHC13:MeOH:HCOOH = 160:40:20). 7- |Jtien-2-yl) -acetamido] -3-[[_tetrazolo ( 4, 5-a)pyrimidin-5-ylJ-tiometylj- A3~cephem-4-karboksyl syre; 7- L(tien-2-yl)-acetamido]-3-^Xfuro(2,3-d)pyridazin-4-yl]-tiometylj-Z\3-cephem-4-karboksyl syre; .7- Qtien-2-yl)-actamidoJ-3-{Cl> 2,5-tiadiazolo(3,4-d)pyridazin-4-yl]-tiometyl]- /\3-cephem-4-karboksyl syre;
7-^ [(tien-2-yl) -acetamidoj-3-(£s-triazolo (4, 3-b)pyridazin-3-karbo-metyltio)-6-yl]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre;
7- jjtien-2-yl) -acetamidcJ-3-[^s-triazolo ( 4, 3-c)pyrimidin- ( 3-karboksymetyltio)-5-ylJ-tiometylj- A3-cephem-4-karboksyl syre;
7- C( tien-2-yl) - acetamidoj- 3-£[tieno (2, 3-d) pyridazin-4-ylJ-tiometylj - ,/\3-cephem-4-kar boksyl syre;
7_ (Jr)._ I "2-hydroksy-2-tien- 2-yl) -acetamidoj -3- { [tetrazolo (4,5-b) pyridazin-(8-hydroksy)-6-yl]-tiometyl]- cephem-4-karboksyl syre;
7- [(LH-l-tetrazolyl) -acetamidoj-3- [[tetrazolo (4, 5-b)pyridazin- (8-amino)-6-ylJ-tiometylj - A3-cephem-4-karboksyl syre;
Smp. 148°C (dek.)
Analyse: Funn: C, 36, 59; H,3,01; 'W, 33, 92;<C>15H14<N>1204<S>2 beregnet C,36,72; H,2,87; N,34,27. I.R. (KBr): 1765 cm"1 (C=0) : |3 laktam; 1695 cm<-1>(C=0): amid;
1630 cm_<1>(C=0):karboksy.
U.V. (fosfat puffer pH 7,4): A maks = 273 mu- E ^ = 464 T.L.C.:Rf = 0,26 (CHCI3:CH30H: HCOOH = 160:70.20).
7- [(cyanometyl-tio)-acetamido] -3-[[tetrazolo ( 4, 5-b)pyridazin-(8-amino) -6-ylJ-tiometylj- A3~cephem-4-karboksyl syre.
Eksempel 12
Til en losning inneholdende 7-(bromoacetamido)-3-{^tetrazolo (4,5-a)pyrimidin-S-ylj-tiometylj-A^-cephem-4-karboksyl syre (4,86 g) i CH2C12(50 ml), ble (2,8 ml trietylamin tilsatt. Etter roring ved romtemperatur i 30 minutter ble 2-merkapto-acetonitril (0,73 g) tilsatt. Etter roring ved romtemperatur i 6 timer ble det således dannede precipitat filtrert, den organiske losningen vasket med vann, så torket og inndampet til torrhet under vakuum. Resten ble tatt opp i etyl eter for å gi 7-[(cyanometyltio)-acetamidoj-3- [ [tetrazolo (4, 5-a)pyrimidin-5-ylJ-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre (2,2 g).
Ved å gå frem analogt ble folgende forbindelse fremstilt: 7- [(cyanometyl-tio) -acetamidqJ-3-'[|_s-triazolo (4, 3-b)pyridazin-( 3-karboksymetyltio) - 6-yl] - tiometylj - cephem-4-karboksyl syre;
7- [(cyanometyl-tio) -acetamidq]-3-[[_s-triazolo(4, 3-c)pyrimidin-(3-karboksymetyltio)-5-ylj-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre;
7- [(cyanometyl-tio) - acetamido] -3-^|_l, 2, 5-tiadiazolo ( 3, 4-d) pyridazin-4-yl]-tiometylj - A^-cephem-4-karboksyl syre;
7- [(cyanometyl-tio)-acetamidoj-3- Qfuro(2, 3-d)pyridazin-4-yl]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre;
Eksempel 13
Til en losning inneholdende 7- (merkapto-acetamido) - 3-'[. [tetrazolo (4,5-a)pyrimidin-5-ylJ-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre (4,39 g)iCH2Cl2 (70 ml) ble trietylamin (2,8 ml)' tilsatt; etter roring ved romtemperatur i 30 minutter med monokloraceton (0,92 g) opplost i CH2C12(15 ml) tilsatt. Etter roring ved 60°C i 4 timer ble det således dannede precipitat filtrert, den organiske losningen ble vasket med vann, torket og inndampet til torrhet i vakuum. Den erholdte rest ble tatt opp med etyl eter for å
gi 7- ^[(acetyl) -metyl-tioJ-acetamidoJ-3-'[[tetrazolo ( 4, 5-a) pyrimidin-5-ylJ-tiometylJ- A^-cephem-4-karboksyl syre (2,5 g).
Ved å gå frem analogt ble folgende forbindelse fremstilt: 7- ^jjacetyl) -metyl-tiqJ-acetamido]-3- [[tetrazolo (4, 5-b)pyridazin- (8-cyano)-6-yl]-tiometylj- lX^-cephem-4-karboksyl syre;
7-[[(acetyl)-metyl-tio]-acetamidoj-3- ^[furo(2,3-d)pyridazin-4-yl]-tiometyl]- A^-cephem-4-karboksyl syre.
Eksempel 14
En losning av 7-amino-3-^jjL, 2, 5-tiadiazolo (3, 4-d)pyridazin-4-ylj-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre (3,58 g),NaOH (0,4 g)
og NaHCO (2 g) i vann (60 ml) og aceton (60 ml) kjolt til 0°C
ble tilsatt en losning av (R)-2-sulfofenyl-acetyl-klorid (3,6 g)
i aceton (.60 ml) under roring. Blandingen ble så rort i 20 minutter ved en temperatur varierende mellom 0°C og 5°C. Acetonet ble avdampet, etyl acetat ble tilsatt til den vandig losningen som ble surgjort med 8% HCl inntil pH = 2. Den organiske fasen ble så vasket med vann,torket og inndampet til torrhet under vakuum. Resten ble tatt med etyl eter og filtrert for å gi 7- [_(R)~
(2-sulfo-2-fenyl)-acetamidoj-3-[[l, 2, 5-tiadiazolo (3, 4-d)pyridazin- 4-ylJ- tiometylj -(\^-cephem-4-karboksyl syre (3,5 g) .
Ved å gå frem analogt ble folgende forbindelse fremstilt:
7- [(R) - (2-sulf o- 2-f enyl) -acetamidoj-3- [[tetrazolo ( 4, 5-b)pyridazin-6-ylJ-tiometylj - iX^-cephem-4-karboksyl syre;
7-[(R)- (2-sulfo-2-fenyl)-acetamidoJ-'3- [|[furo(2, 3-d)pyridazin-4-yl] - tiometylj-(X^-cephem-4-karboksyl syre;
7- L(R)- (2-sulfo-2-fenyl)-acetamidoJ-3-iLtetrazolo(4, 5-b)pyridazin- (8-hydroksy)-6-yl]-tiometylj - /X^-cephem-4-karboksyl syre;
7-JJr)- (2-sulfo-2-fenyl)-acetamidoj-3-^[tetrazolo(4, 5-a)pyrimidin-5-yl]-tiometylj- /X3-cephem-4-karboksyl syre;
Eksempel- 15
Til en losning bestående av [(R)-2-tert.butoksy-karbonyl-amino-2-fenylJ- eddik syre (5,02 g) og trietylamin (2,8 ml) i vannfri aceton (120 ml) ble tilsatt noen få dråper N-metyl-morfolin. Etter kjoling ved -10°C ble pivalolylklorid (2,44 ml) lost i vannfri aceton (30 ml) tilsatt under roring. Etter roring i 30 minutter ved temperatur på -10°C ble så en losning bestående av 7-amino-3-j[ [tetrazolo (4, 5-a)pyrimidin-5-yl] - tiometylj - -A^-cephem-4-karboksyl syre (7,3 g) og trietylamin (2,8 ml) i 50% aceton (240 ml) kjolt til -20°C over et inter<y>al på 30 minutter. Etter roring ved -20<Q>C i 1 time, så ved romtemperatur i 2 timer, ble losningen filtrert. Etter avdampning av acetonet under vakuum, fortynning med vann, tilsetning av etyl acetat, ble pH brakt til 2,5 med 40% H3P04. Etter filtrering av resten utskiltes etyl acetatet og den organiske fasen ble vasket med vann, torket over Na2S04og inndampet til lite volum. Etter tilsetningen av etyl eter ble et fast stoff erholdt som så ble filtrert til å gi 7-£(R)-2- (tert. butoksy- karbonyl-amino-f enyl) - acetamidoj-3-C [tet-■ razolo (4, 5-a)pyrimidin-5-yl~]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre.
7-[.(R) -2- (tert. butoksy-karbonyl-amino-f enyl) -acetamidoj-3-[[tetrazolo (4, 5-a)pyrimidin-5-yl]-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre (4 g) ble rort med CF^COOH (50 ml) ved romtemperatur og metted med nitrogen. Etter fjerning av trifluoreddik syre under vakuum, gjenopplosning av resten i etyl acetat, ekstraksjon med en losning av NaHCO^ble den vandige fasen tilsatt etyl acetat og brakt til pH 4,5 med CH^COOH. Den organiske fasen ble vasket med vann, torket over Na2S04og inndampet til torrhet, så tatt opp med etyl eter slik at 7-["(R) -(2-amino-2-f enyl)-acetamido"]-3-£ [tetrazolo (4, 5-a)pyrimidin-5-ylJ-tiometylj- A^-cephem-4-karboksyl syre. (5,1 g) ..erholdtes.
Ved å gå frem analogt ble folgende forbindelse fremstilt: 7- jjR) - [2-hydroksy-2- (4-amino) -f enylj-acetamidcj-3- '[[tetrazolo (4,5-c)pyrimidin-5-ylJ-tiometylj- A^-cephem^-karboksyl syre;
7- [(R)-(2 -amino-2-fenyl)-acetamidoJ-3-[[tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylJ-tiometylJ- A^-cephem-4-karboksyl syre;
7- [(R) - (2-amino-2-f enyl) -acetamidoj -3-[U tetrazolo (4, 5-b)pyridazin-(8-amino)-6-ylJ-tiometyl^^2~ceP^iem-4-^:arboksyl syre;
7- [(R)- (2-amino-2-fenyl)-acetamidcJ-3-£|~s-triazolo(4, 3-b)pyridazin- (3-karboksymetyltio)-6-ylJ-tiometylj- A\2-cePhem-4-karboksyl syre;
7- 1[(R)- (2-amino-2-fenyl)-acetamidoJ-3-jj[furo(2, 3-d)pyridaziri-4-y]J-tiometyl j- A^-cephem^-karboksyl syre.
Eksempe l 16
Til en losning av 7-amino-3-[[tetrazolo(4,5-b)pyridazin-(8-amino)-6-ylJ-tiometylj- Å^-cephem-4-karboksyl syre (,3 g) og NaHCO^(2,5 g) i 50% vandig aceton (300 ml) kjolt ved 0°C settes en losning bestående av (R)-a-formyloksy-a-fenyl-eddik syre klorid (2 g) i aceton (40 ml). Etter tilsetningen ble losningens pH stilt til ca. 6,4 med NaHCO^og losningen ble rort 1,5 time ved romtemperatur.
Etter surgjoring med IN H SO for å gi pH = 3 og ekstraksjon
med etyl acetat ble den organikse losningen etter torking over Na2S0^ inndampet til torrhet. Det således dannede faste stoff etter oppslemming med etyl eter og roring i 30 minutter ble filtrert og torket og gav 7-[(R)-(2-formyloksy-2-fenyl)-acetamido]-3-'{[tetrazolo (4, 5-b) -pyridazin- (8-amino) - 6-ylj-tiometylj - A3-cephem-4-karboksyl syre (1,46 g).
Smp. 120°C (dek.).
Analyse: Funn: C.46, 65; H,3.41; N,20,51; S,ll,63;
C<21H18N8>°<6S2><b>ere9net C,46,65; S,ll,82.
I.R. (KBr): 1780 cra"1^^) : amid; 1680 cm"<1>(C=0) : karboksy;
1625 cm-1 (C=C): dobbeltbinding A~.
vy
U.V. fosfat puffer pH 7, 4) : A maks = 253 mu; E = 373 T.L.C.: Rf =0,6 (CHCl3: Me0H:HC00H = 160:40:20:).
Denne forbindelsen ble opplost i H20' (100 ml) og NaHCO^(2 g) og rort 8 timer ved romtemperatur.
Losningen ble surgjort med 2N ^SO^og ekstrahert med etyl acetat. Den organiske fasen ble torket over Na2S0^og inndampet til torrhet, resten ble vasket med etyl eter og filtrert og gav 1,16 g av 7- [(R)-2-hydroksy-2-fenyl)-acetamidoj-3-[[tetrazolo(4,5-b)pyridazin-(8-amino)-6-yl]-tiometylJ-A^-cephem-4-karboksyl syre,
smp. 170°C (dek.).
Analyse: Funn C,46,68; H,3,52; N,21,78;S,12,4<6;><c>2o<H>18<N>8°5<S>2 beregnet C, 46,15; H,3,36; N,21,42; S,12,12. I.R. (KBr): 1770 cm"<1>(C=0) : (3-laktam; 1710 cm<-1>(C=0): amid;
1680 cm-1 (C=0): karboksy; 1630 cm-1 (C=C): dobbelt binding Ao-
TO/ ~>
U.V. (fosfat puffer pH 7,4):A.maks = 262 mu E £ . = 427 T.L.C: Rf = 0.43 (CHCl3: MeOH: HCOOH = 160:40:20).
Det 7-amino-3- [[tetrazolo(4,5-b)pyridazin-(8-amino)-6-ylJ-tiometylj-A 3-cephem-4-karboksyl syre, som ble brukt som utgangsmaterial ble fremstilt som folger: Til en losning av 6-merkapto-8-amino-tetrazolo(4,5-b)pyridazin (1,68 g) og NaHCO, (2,8 g) i fosfat puffer pH 6,4 (90 ml opp-
o ~'
varmet til 60 C ble 7-amino-cephalosporan-syre (4,6 g)-.satt porsjonsvis under roring.
Ved slutten av tilsetningen tale blandingen varmet ved 80°C i
5 timer. Etter kjoling til rom temperatur ble den dannede
felling frafiltrert. Det således erholdte faste stoff ble vasket med 50%-ig vandig aceton og tilslutt med aceton og gav 4,58 g substans, smp. 250°C (dek).
Analyse: Funn: C,37,25; H,3,21; N,29,12; S,16,71.<C>12<H>12<N>8°3<S>2beregnet C,37,88; H,3,18; N,29,45; S,16,85.
U.V.. (NaHCO, 1%) A maks = 263 m|i E \% = 571.
3 ^ lem
Det benyttede 6-merkapto-8-amino-tetrazolo.( 4, 5-b)-pyridazin. i overnevnte reaksjon ble fremstilt ut fra 6-klor-8-amino-tetrazolo (4,5-b)-pyridazin som er kjent i litteraturen (J.Het Chem. 2j. 61 (1965), ved å varme opp ved (KHS i etanol ved tilbakelops-temperatur (utbytte 80%). Analyse: Funn: C,28,54; H, 2,40; N,50,04; S, 19,18; C.H.N^S 4 4b beregnet C,28,56; H,2,39; N,49,98;' S,1906.
Eksempel 17
Til en losning av lH-trtetrazolyl eddik syre (0,64 g) og trietylamin (0,7 ml) i vandig tetrahydrofuran (50 ml), kjolt til 5°C, ble satt pivaloyl klorid (0,615 ml) under roring.
Etter roring ved 5°C i 30 minutter ble en losning av 7-amino-3-{ [tetrazolo ( 4, 5-b) pyridazin- (8-amino) - 6-yl] -tiometyl jj- /^-cephem-4-karboksyl syre (1,9 g) og trietylamin (1,4 ml) i 120 ml 30% vandig tetrahydrofuran kjolt ved 5°C ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rort ved 5°C i 1 time og så i 2 timer ved romtemperatur.
Losningen ble konsentrert til rundt det halve volumet og etter filtrering ble den surgjort med IN H^SO^til pH = 3 og ekstrahert med etyl acetat.
Den organiske fasen ble vasket med ^0 og torket over Na2S0^, og ble inndampet til torrhet'. Resten ble igjen opplost i en liten mengde tetrahydrofuran og under roring dryppet ned i rundt 500 ml etyl eter.
Under henstand noen timer ble 1,55 g 7 [(1H-1-tetrazolyl) - acetamidoj-3-[[tetrazolo(4,5-b)pyridazin-(8-amino)-6-yl]-tiometyl]-(\^-cephem-4-karboksyl syre filtrert.
Smp. 148° (dek.).
Analyse: Funn: C,36,59; H,3,0l;N,33,9<2>;<c>i5Hi4<N>i2°4S2beregnet C,36,72; H,2,87; N,34,27. I.R. (KBr ): 1765 cm<-1>(C=0) : (3-laktam; 1695 cm-1(C=0): amid;
1630 cm<-1>(C=0): karboksy.
w
U.V. (fosfat puffer pH 7,4):A-maks 273 m(i E ^ =464 T.L.C: Rf = 0,26 (CHCl3CH3OH: HCOOH = 160:70:20).
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (I)
hvori x er 0, 1 eller 2;
n er 0 eller 1;
Z er;
1) en cyano gruppe, en karbamoul gruppe, eller en -COOR eller -COR gruppe, hvori R er hydrogen eller C-^-Cg alkyl;
2) en R^ -SO^ -gruppe hvori R^ er C^ -C^ alkyl, amino eller saltdannet eller ikke saltdannet hydroksy;
3) en fenyl gruppe eller en fem-atomisk eller seks-atomisk heteromonosyklisk ring som inneholder minst en dobbeltbinding og minst et heteroatom valgt fra gruppen bestående N, S og 0 idet fenyl og den heteromonosykliske ringen er usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, cyano, karboksy, okso, halogen, C^-C^ alkyl,
C.-C. alkoksy, -SH, C,-C' alifatisk acyl, -CH.CN og - Nrr~~~R.,v
lb lb Å ti J hvor hver av R gruppenex som er like eller forskjellige f er som ovenfor definert;
A er en direkte binding eller har hver av de nedenfor angitte betydninger for A^; ^ A, er en C,-CD forgrenet eller rett linjet mettet alfatisk hydrokarbonrest som kan være usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OR" <1> ,
hvori R"' er hydrogen eller formyl; halogen} cyano; amino} -COOR eller -GOR, hvori R er som ovenfor definert; og Ri-S°2 -' hvori R^ er som ovenfor definert;
B er en heterobisyklisk ring forskjellig fra triazolopyridyl og purinyl, som inneholder minst to dobbeltbindinger hvori hver av de
kondenserte heteromonosykliske ringer, som er like eller forskjellige^ er en fem-atomisk eller seks-atomisk heteromonosyklisk ring som inneholder minst et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, S og 0 idet den heterobisykliske ringen er usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av:
a) hydroksy, cyano, -SH, C.-C^ alkoksy, halogen, C.- C
16 16 alifatisk acyl, - CH2 CN, -COOR, eller -CON^R , hvori R er som ovenfor definert;
b) en amino gruppe usubstituert eller substituert ved en C^ -C g alifatisk acylgruppe;
c) en c-j_-c6 alkyl gruppe, usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy og halogen;
R <1> ^
d) -(CH_) -NCCD1 , hvor x, er null, 1. eller 2 og hver
2 R
av R" og R" som er like eller f orskj ellige^ er hydrogen eller Cl-I~6 ^^y1 eller R <1> og R" tilsammen med nitrogenatomet danner en morfolino, piperidino eller pyridyl ring;
e) -S-R, eller -SO--R,, hvori R, er som ovenfor definert,< o i 2 1 1 © C
-S-CH2 CN, -S-CH2 -C -NH2 , -(S)x -CH^ COOR, hvor x2 er null eller og R er som ovenfor definert;^
M er hydrogen eller et ikke-toksisk farmasoytisk fordragelig kation: og farmasoytisk fordragelig salter derav; forutsatt at når på samme tid B er usubstituert tetrazolo (4,5-b) pyridazin-
6-yl, A er en direkte binding, A., er -CH . , hvori R" 1 er som 1 OR"'
ovenfor definert og n og x er null, er Z forskjellig fra fenyl og tienyl; karakterisert ved at(a) en forbindelse med formel (IV)
hvori
B og M er som ovenfor definert, E er amino eller en gruppe
-N = C = W, hvori W er et oksygen eller- et svovelatom, eller et reaktivt derivat derav,
omsettes med en syre,med formel (V)
hvori
n, x, Z, A, og A^ - er som ovenfor definert, eller med et reaktivt derivat derav;(b). en forbindelse med formel (VI)
hvori
A^ , M og B er som ovenfor definert og X er et halogenatom om-
settes med en forbindelse med formel (VII)
hvori
Z og A er som ovenfor definert eller med et reaktivt derivat derav, slik at forbindelser med formel (I) oppnås hvori c er null og n er 1;(c) en forbindelse med formel (VIII)
hvori
M, B og Aj er som ovenfor definert eller et reaktivt derivat derav omsettes med en forbindelse med formél (IX) hvori
Z, A og X er som ovenfor definert slik at forbindelser med formel (I), erholdes hvori x er null og n er 1;(d) en forbindelse med formel (X)
hvori
n, x, Z, A, Aj og M er som ovenfor definert og omsettes med en forbindelse med formel
hvori
B er som ovenfor definert eller med et salt derav; og om onsket overfore forbindelser oppnådd ifolge hver av fremgangsmåtene (a) og (d), hvori A og/eller A^ er en alifatisk hydrokarbon gruppe som definert ovenfor substituert ved en eller flere -OR"' grupper hvori R" <1> er formyl.til forbindelser med formel (i) hvori A og/eller A er en alifatisk hydrokarbongruppe som ovenfor definert substituert ved en eller flere hydroksygrupper og/eller om onsket overfore forbindelsene oppnådd ifolge hver av fremgangsmåtene (a) til (d) i farmasoytisk fordragelige salter, og/eller om onsket å erholde de frie for*-bindelser fra saltene og/eller om onsket opplose blandinger av isomere i de enkelte isomere.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 for fremstillingen av
forbindelser med formel (II)
karakterisert ved atner som definert i krav 1.:
Z er cyano, karbamoyl,. acetyl eller R^ -SC^ -, hvori er som definert i krav 1. eller når n er null og A er en direkte binding er Z en fenyl gruppe eller, en fem-atomisk eller seks-atomisk heteromonosyklisk ring som inneholder minst en dobbelt-binding og minst et heteroatom valgt fra gruppen bestående av N, S og 0, idet fenyl gruppe eller den heteromonosykliske ringen er usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, -CH CN, C..-C, alkyl
og -N-C^ RD, hvori hver av R gruppene som er like eller forskjellige
R
er som definert i krav 1.;
A er en direkte binding eller hver av A og A^ er en gruppe -CH-
(CH2 )
I Z x2 <R>3
hvori x2 er som definert i krav 1., og R3 er hydrogen; -OR"' hvori R"' er som definert i krav 1.; halogen} amino; Rj-S02 -,
hvori Rj er som definert ovenfor eller cj_-cg alkyl usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av cyano og karboksy;
B er en heterobisyklisk ring valgt fra gruppen bestående av tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrimidinyl, tetrazolopyrazinyl, tetrazolotriazinyl, tetrazolopyridyl, triazolopyridazinyl, triazolopyrimidinyl, triazolopyrazinyl, imidazopyridazinyl, furopyridazinyl, tiazolopyridazinyl, tiadiazolopyridazinyl,
tienopyridazinyl og tienopyrimidinyl usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy; cyano; -SH; C-i-C6 alkoksy; halogen;
R 1
C1" C6 alifatisk acyl; -CH2 CN; -(CH2)X _N\R" ' hvor xi' R' og R" er som definert i krav 1.; -SO^R^ , hvori R^ er som ovenfor definert; -COOR eller -r (S) -CH--COOR, hvori x„ og R er som ovenfor definert; ci~ C6 alkyl, usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy og halogen;
M er hydrogen eller et ikke-toksisk farmasoytisk fordragelig kation, og et farmasoytisk fordragelig salt derav, forutsatt at når på samme tid B er usubstituert tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-yl, A er en direkte binding, A, er -CH- , hvori R"' er som
OR" '
definert ovenfor, og n er null, er Z forskjellig fra fenyl og tienyl.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1. for fremstilling av for-
bindelser med formel (III)
karakterisert ved at
n er som definert i krav 1.;
n 2 er null eller 1;
Z er cyano, karbamoyl, acetyl eller Rj-S02-, hvori R^ er som definert i krav 1. eller når både n og. n2 er null, er Z en fenyl gruppe eller en tetrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl,
furyl eller tienyl gruppe, og alle disse grupper er usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppe bestående av hydroksy, . -CH_CN, - N~ z / hvori hver av R gruppene som er like eller forskjellig er som definert i krav 1.:
R^ er hydrogen eller Cj -C^ alkyl, usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av cyano og karboksy;
R,, er hydrogen; -OR"1,hvori R"'er som definert i krav 1; karboksy;
amino; eller R^ -SO^- , hvori R^ er som ovenfor definert;
B er en heterobisyklisk ring valgt fra gruppen bestående av tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrimidinyl, tetrazolopyrazinyl, tetrazolopyridyl, tetrazolotriazinyl, triazolopyridazinyl, triazolopyrimidinyl, triazolopyrazinyl, imidazopyridazinyl, furopyridazinyl, tiazolopyridazinyl, tiadiazolopyridazinyl, tienopyridazinyl, og tienoprimidinyl, usubstituert eller substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående C,-C_ alkyl, cyano, hydroksy, amino, -SH-, acetyl,
-CH_CN, -CHo0H, -CH0 Nc^RD, hvori hver av.R gruppene som er like
2 z 2 ^^R
eller forskjellig er som definert ovenfor, - SO2 RJ , hvori R^ er som ovenfor definert -COOR eller -CH2 COOR eller -S-CH2 -COOR,
hvori R er som ovenfor definert;
M er hydrogen eller et ikke-toksisk farmasoytisk fordragelig kation og et farmasoytisk fordragelig salt derav forutsatt at
når på samme tid B er usubstituert tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-yl, n^ og n er null og R,, er -OR" 1 , hvori R" 1 er som ovenfor
definert er Z forskjellig fra fenyl og tienyl.
4. Fremgangsmåte ifolge hvert av kravene 1., 2. og 3.
karakterisert ved at når det i utgangsforbind-elsene er grupper som må beskyttes under reaksjonen, blir disse gruppene beskyttet på konvensjonell måte for reaksjonen og de beskyttende gruppene fjernes så ved slutten av reaksjonen på en konvensjonell måte.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2254775 | 1975-04-21 | ||
| IT2201676 | 1976-04-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761328L true NO761328L (no) | 1976-10-22 |
Family
ID=26328071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761328A NO761328L (no) | 1975-04-21 | 1976-04-20 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51138695A (no) |
| AT (1) | ATA291176A (no) |
| AU (1) | AU1303576A (no) |
| DE (1) | DE2617442A1 (no) |
| DK (1) | DK178076A (no) |
| FI (1) | FI761035A (no) |
| FR (1) | FR2308369A1 (no) |
| GB (1) | GB1502727A (no) |
| GR (1) | GR60444B (no) |
| IL (1) | IL49449A0 (no) |
| NL (1) | NL7604233A (no) |
| NO (1) | NO761328L (no) |
| SE (1) | SE7604565L (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| PT67732A (en) * | 1977-03-07 | 1978-04-01 | Lilly Co Eli | Process for preparing cephalosporin compounds |
| DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
-
1976
- 1976-04-15 AU AU13035/76A patent/AU1303576A/en not_active Expired
- 1976-04-15 FI FI761035A patent/FI761035A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-04-19 JP JP51044399A patent/JPS51138695A/ja active Pending
- 1976-04-20 DK DK178076A patent/DK178076A/da unknown
- 1976-04-20 IL IL49449A patent/IL49449A0/xx unknown
- 1976-04-20 NO NO761328A patent/NO761328L/no unknown
- 1976-04-20 GR GR50583A patent/GR60444B/el unknown
- 1976-04-21 NL NL7604233A patent/NL7604233A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-04-21 AT AT291176A patent/ATA291176A/de not_active Application Discontinuation
- 1976-04-21 FR FR7611737A patent/FR2308369A1/fr not_active Withdrawn
- 1976-04-21 SE SE7604565A patent/SE7604565L/xx unknown
- 1976-04-21 GB GB16176/76A patent/GB1502727A/en not_active Expired
- 1976-04-21 DE DE19762617442 patent/DE2617442A1/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2617442A1 (de) | 1976-11-11 |
| AU1303576A (en) | 1977-10-20 |
| FR2308369A1 (fr) | 1976-11-19 |
| GR60444B (en) | 1978-06-01 |
| NL7604233A (nl) | 1976-10-25 |
| ATA291176A (de) | 1978-11-15 |
| DK178076A (da) | 1976-10-22 |
| IL49449A0 (en) | 1976-06-30 |
| SE7604565L (sv) | 1976-10-22 |
| JPS51138695A (en) | 1976-11-30 |
| FI761035A (no) | 1976-10-22 |
| GB1502727A (en) | 1978-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
| NO318020B1 (no) | Cefemderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav for fremstilling av cefalosporiner samt fremgangsmate for fremstilling av 3-substituert-7-acylamino-cefalosporin. | |
| DK159823B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-((2-aryl)-2-hydroxyiminoacetamido)-cephalosporansyre | |
| EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| SU753361A3 (ru) | Способ получени ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем4-карбоновой кислоты или их солей | |
| NO784366L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| CH616682A5 (no) | ||
| NO801503L (no) | Nye 3-vinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse. | |
| CA1148939A (en) | Heterocyclyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins | |
| NO761328L (no) | ||
| HU176615B (en) | Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| JPS6289A (ja) | アルケンアミドセフアロスポリンエステル | |
| DK164505B (da) | 1-methyltetrazol-5-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat og tetrazol-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonylthiolat | |
| CA1339417C (en) | Cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| NO763695L (no) | ||
| US4197298A (en) | [3-Heterocyclic-7-(2-methoxyimino-2-aminothiazolyl) acetamido]cephalosporins | |
| CS205005B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
| NO803695L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte tiazolylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
| PL132054B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group | |
| Santagati et al. | Synthesis and Activity of Phenyl Derivatives Containing 5, 6-Dimethylthieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (1H)-one or 4H-Pyrimido [5, 4-b] indol-4-one Heterocyclic System as Potential Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs | |
| NO744081L (no) | ||
| KR870000611B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| GB1584862A (en) | 7-amino-3-(carboxyalkyl and carbamoylakyl-) substituted oxadiazolyl thiomethyl cephalosporin derivatives | |
| FI88042C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporansyraderivat | |
| US4111981A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins |