NO752938L - - Google Patents

Description

Silanerte fenoliske forbindelser

Foreliggende oppfinnelse angår nye silanerte fenoliske forbindelser/en fremgangsmåte for fremstilling derav og deres anvendelse for å skaffe substratoverflater med antimikrobiell beskyttelse.

Ved fremstilling, håndtering og pakking av materialer som farmaceutica, matvarer og drikkevarer, er mikrobiell forurensning et vesentlig problem, da lagringsholdbarheten og anvendbarheten av slike produkter påvirkes direkte av slike forurensninger. Det er derfor vesentlig at pakkeapparatur og beholdere er .i en steril eller nesten steril tilstand for å dorhindre eller nedsette innslutningen av uønskede mikrober i de pakkede produkter. Dessuten er der ved fremstilling og ser-vering av mat, som i restauranter, hoteller og andre institusjoner, et problem med mikrobiell forurensning da matvarene håndteres, gjøres istand og serveres. I hospitaler og lignende institusjoner må områder som vegger etc. også holdes i en så mikroorganisme-f ri tils tand .som mulig . Tidligere har germi-cider og desinfeksjonsmidler vært anvendt for å rengjøre slike områder, apparater og beholdere som anvendes for pakning av matvarer og drikkevarer, og for å rengjøre slike spisesaker som tallerkener, kopper, glass og lignende som også kan være utsatt for uønsket mikrobeforurensning.

Der er dessuten også problemet med å forhindre eller nedsette veksten av slike mikrober i det fyllte og forseglede, pakkede produkt. Dette problem er blitt overvunnet tidligere ved å inkludere antimikrobielle midler eller lignende i selve produktet. Det antimikrobielle middel må imidlertid nødvendig-vis påføres, inntaes eller brukes på annen måte, sammen med produktet som det beskytter, og et slikt system later noe til bake å ønske. Således angir f.eks. US patent nr. 3 730 701 anvendelsen av visse silyl-kvartære aminer for å bekjempe alger i vandige medier. De silyl-kvartære aminer tilsettes til det vandige medium/og blandt andre ulemper betyr dette at en ytterligere mengde middel må anvendes hår systemet opp-fylles etc. Et lignende silylamin er angitt i US patent nr.

3 719.697 og dette er angitt å være nyttig som overflateaktivt

middel, baktericid og fungicid. Forsøk på å overvinne disse ulemper er angitt i US patent nr. 3 817 739 som lærer å be-handle filtermediet for akvarier etc. med de kvartære ammonium-forbindelser for å bekjempe algedannelse.

Det har nu vist seg, og dette danner grunnlaget for foreliggende oppfinnelse, at en ny gruppe av siliconforbindel-ser som har antimikrobielle egenskaper, er istand til å hefte ved en rekke substratoverflater innbefattende kiselsyreholdige materialer, som flasker, stentøy, keramikk og polymere materialer, og derved beskytte disse overflater mot forurensning av mikrober.

Det har dessuten vist seg at beskyttelsen som med-deles det behandlede substrat strekker seg over et relativt langt tidsrom, og endog motstår gjentatte vaskinger av det behandlede substrat.

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer nye silanerte forbindelser erholdt ved å omsette en forbindelse med formelen:

hvor R er methoxy, ethoxy eller propoxy,

X er hydrogen eller amino-lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, og

n er 2, 3 eller 4,

med en antimikrobiell fenolisk forbindelse.

Fortrinnsvis er X hydrogen, og silanreaktanten har den generelle formel:

hvor R og n er som ovenfor angitt.

Av forbindelsene med.formel Ia som er særlig viktige, er y-aminopropyl-triethoxy-silan og produkter erholdt ved om setning derav utgjør en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen.

En lang rekke fenoliske forbindelser kan anvendes, idet betingelsen er at forbindelsene må ha antimikrobielle egenskaper. Eksempler'på slike fenoliske forbindelser er de mange klorerte og bromerte fenoler.

Av de mulige antimikrobielt aktive fenoliske forbindelser foretrekkes de som er valgt blandt klorerte fenoler,

-bis-fenoler eller -difenyletherej en med klor eller alkyl med 6-9 carbonatomer substituert toverdig fenol; en ortho- eller para-hydroxybenzoesyre eller en alkylester derav med 1-12

carbonatomer.

Uttrykkene "klorerte", "bromerte", "klor", og "brom" i ovenstående definisjoner refererer seg til produkter inneholdende én eller flere halogensubstituenter.

De nye forbindelser antaes å ha den generelle formel:

hvor R-^ og R2hver er methoxy, ethoxy eller propoxy;

X er hydrogen eller amino-lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, men fortrinnsvis hydrogen;

n er 2, 3 eller 4; og

Ra er resten av en antimikrobiell fenolisk forbindelse, fortrinnsvis én av de like ovenfor angitte.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de med den generelle formel:

hvor RC_ l er som ovenfor angitt.

Disse forbindelser kan erholdes ved omsetning av y-aminopropyl-triethoxysilan med den tilsvarende fenoliske forbindelse.

Av særlig interesse er forbindelsene med den generelle formel III hvor R Cl er resten fra hexaklorofen, penta-kl<p>rofen og 2,4 ,4 1-trifklor-21-hydroxyfenol.' Disse forbindelser antaes å ha følgende formel:

(a) Silanerte hexaklorofen

(b) Silanert 2, 4, 4'- triklor- 2'- hydroxy- fenylether (c) Silanert pentaklorfenol

Andre bemerkelsesverdige antimikrobielle fenoliske grupper representert ved Ra er de som er avledet av følgende antimikrobielle fenoliske forbindelser: diklorofen;

o-be.nzyl-p-klbrf enol;

pentabromfenol og tribromsalicylanilid;

ortho- eller para-hydroxybenzoater med 1-12 carbonatomer i alkylkjeden, fortrinnsvis heptyl- og octylesterne; salicylsyrer; og

hexylresorcinol

Således bindes den antimikrobielle fenoliske forbindelse, som hexaklorofen, til siliciumatomet over oxygenet av

(en) hydroxylgruppe under dannelse av den ønskede antimikrobielle forbindelse og (ethyl) alkohol-biprodukt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være faste stoffer eller væsker, idet smeltepunktet eller kokepunktet vanligvis er 50° C eller mere eller mindre enn det for den fenoliske utgangsforbindelse som vil bli vist i det følgende.

De antimikrobielle forbindelser med den generelle formel II fremstilles ved en ny fremgangsmåte som involverer å omsette silaneringsmidlet med formelen:

X-NH(CH2)nSi(R)3I

hvor hver R er methoxy, ethoxy eller propoxy;

X er hydrogen eller amino-lavere alkyl med 1-4 carbonatomer; og

n er 2, 3 eller 4

med den fenoliske forbindelse med antimikrobielle egenskaper.

Den generelle reaksjon ved foreliggende oppfinnelse kan derfor skrives som følger:

hvor Ra, R, R-^, R2/X og n er som ovenfor angitt.

De foretrukne reaktanter med formel I er de hvor X er hydrogen. En foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan derfor skrives:

hvor Ra, R, R-j.'R2 og n er som ovenf°r angitt, og særlig hvor. alle gruppene R er ethoxy og n er 3.

Et bekvemt silaneringsmiddel er y-aminopropyl-triethoxysilan og de foretrukne fenoliske reaktanter er hexaklorofen, diklorofen, o-benzyl-p-klorfenol, pentaklorfenol, heptyl-p-hydroxybenzoat, octyl-p-hydroxybertzoat, salicylsyre, 2,4,4'-triklor-2'-hydroxyfenylether og hexyl-resorcinol. Av disse er de mest foretrukne som reaktanter hexaklorofen, 2 ,4,4'-triklor-2'-hydroxyfenylether og pentaklorfenol.

Spesifike utførelsesformer innbefatter for eksempel (a) den foretrukne generelle reaksjon med enkle fenoler som følger:

hvor R, R-^og R2er methoxy, ethoxy eller propoxy;

Y er for eksempel når a er vanligvis 1, -COOH, OH, alkyl t benzyl, amid som anilid, estergrupper (som -COOC2H5 og

-COOC^H^) og når a er mere enn 1, for eksempel 5, brom eller særlig klor ; og

n er 2, 3 eller 4,

(b) Reaksjonen med det foretrukne y-aminopropyl-triethoxy-silan som silaneringsforbindelse og hexaklorofen som den antimikrobielle reaktant:

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløs-ningsm-iddel hvori både silanet og de antimikrobielle fenoliske forbindelser er oppløselige, for eksempel kloroform. Reaksjons-blandingen kokes i alminnelighet under tilbakeløp inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig og den ønskede silanerte antimikrobielle forbindelse isoleres, vanligvis ved vasking med petrolether og/eller vann.

Som nevnt ovenfor gir de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen overflater med antimikrobielle egenskaper ved å adhere eller bindes til slike overflater. Skjønt den. nøyaktige mekanisme ved hvilken forbindelsene ifølge oppfinnelsen festes til de forskjellige substrater ikke er helt kjent, antaes det at én eller annen form for kjemisk binding er involvert. Uttrykkene adhere eller adhesjon som anvendt i beskrivelsen, innbefatter slike typer av binding. I ethvert tilfelle likegyl-dig hvilken bindingsmekanisme er involvert, har de nye forbindelser de fordelaktige anvendelsesområder som her er angitt.

Som det fremgår av eksemplene nedenfor er en rekke antimikrobielle forbindelser blitt silanert ved omsetning med det foretrukne silaneringsmiddel y-aminopropyl-triethoxysilan under dannelse av silanerte derivater som i det vesentlige bibeholder de antimikrobielle egenskaper av den opprinnelige antimikrobielle forbindelse mens de samtidig er istand til å bindes til glass, siliciumholdige eller andre overflater.

En eksempelvis og foretrukken reaksjon av hexaklorofen med y-aminopropyl-triethoxysilanet fører til et silanert hexaklorofenderivat som dannes ved avspaltning av ethylalkohol fra silanforbindelsen og binding av silicium over oxygenet av en hydroxylgruppe i hexaklorofen. Reaksjonen synes å være riktig for silaneringen av de antimikrobielle forbindelser angitt her.

Hypotesen for reaksjonen ble bekreftet ved å prøve reaksjonsproduktet på primært amin (fluoresc.aminmetoden) hvor prøven var positiv. Massespektroskopi og kjernemagnetisk resonansspektrografiske undersøkelser ble også utført og disse prøver indikerer at det silanerte hexaklorofen er bundet over oxygenet av en hydroxylgruppe til siliciumet i det silanerte amin som vist i ovenstående formel for silanert hexaklorofen. Infrarødt spektrum og analyse på silicium viser nærvær av silicium i reaksjonsproduktet i en mengde som stemmer overens med ovenstående formel.

Det silanerte hexaklorofen har en molekylvekt på 579 og oppviser utmerkede antimikrobielle egenskaper. Silangruppen av forbindelsen gir sterk binding for det monomolekylære belegg på overflater.

Den samme reaksjon som angitt ovenfor for silanering av hexaklorofen, har også vært anvendt for å fremstille silanert diklorofen, o-benzyl-p-klorfenol, pentaklorfenol, heptyl-p-hydroxybenzoat, octyl-p-hydroxybenzoat, salicylsyre, 2,4,4'-triklor-2'-hydroxyfenylether og hexyl-resorcinol.

De ovenstående forbindelser er blitt silanert med y-aminopropyl-triethoxysilan og det er sluttet at reaksjonen angitt for hexaklorofen ovenfor er generell for slike forbindelser. Alle forbindelsene bibeholder utmerkede antimikrobielle egenskaper og bindingsegenskaper til en rekke substrater.

Silangruppen er forenet over oxygen av en hydroxylgruppe av den antimikrobielle utgangsforbindelse. Bibeholdel-sen av vesentlig antimikrobiell virkning av de silanerte forbindelser ifølge oppfinnelsen er uventet, da hydroxylgruppen av fenoliske og andre slike antimikrobielle forbindelser har vært betraktet som vesentlig for antimikrobiell aktivitet.

I tilfelle av de silanerte derivater hvor den antimikrobiell utgangsforbindelse har bare én hydroxylgruppe, er det endog mere uventet, da hydrogenet av hydroxylgruppen er erstattet med silangruppen.

Den foretrukne reaksjon omfatter å blande den antimikrobielle forbindelse med y-aminopropyl-triethoxysilan vanligvis i et oppløsningsmiddel for begge forbindelser, fortrinnsvis i kloroform. Aminet, trimethylamih, ble opprinnelig antatt å gi en katalytisk virkning i reaksjonen, men senere arbeider tyder på at triethylaminet antagelig ikke er nødvendig. Blandingen kokes under tilbakeløp i ca. 75 - 90 minutter og nær slutten av tilbakeløpskokningen kokes ca. 50 % eller mere av kloroformen av. Oppløsningen (eller suspensjonen) tillates å avkjøle til værelsetemperatur og ca. 4 - 5 volum pétrolether (k.p. 40 - 60° C) tilsettes under god blanding. På dette tidspunkt felles i alminnelighet forbindelsene med høye smeltepunkter (over ca. 60° C og vanligvis 120° C og høyere) (ofte som amorfe masser) etter silaneringen ved tilsetning av pétrolether. Etter henstand over natten ved værelsetemperatur blir de silanerte derivater med høyere smeltepunkter krystallinske.

Morluten helles på av og krystallene vaskes flere ganger med ca. fire volum pétrolether. Til slutt suspenderes krystallene i to volumpétrolether og males godt med en morter og pestill for å vaske ut forurensninger. Krystallene fjernes så fra morluten ved sentrifugering eller filtrering og vaskes igjen flere ganger med ca. fire volum pétrolether, filtreres og lufttørres. Det silanerte antimikrobielle preparat erholdt, ved denne fremgangsmåte er rent, med et skarpt smeltepunkt og godt infrarødt spektrum. Vanligvis har de silanerte forbindelser smeltepunkter som er i det vesentlige lavere enn det for den opprinnelige forbindelse med 50° C eller mere. Med de antimikrobielle reaktantpreparater som har lavere smeltepunkter (100° C eller lavere) har det vist seg at felning med petrol- éther ikke ga krystallinsk materiale, men vanligvis gummiaktige masser. Diklorofen, når det silaneres ved ovenstående fremgangsmåte, ga et derivat med et smeltepunkt på 48° C og forbindelsen ble uvegerlig gummiaktig ved henstand. Diklorofen selv har et smeltepunkt på 163° C.

Det har vist seg at disse gummiaktige bunnfall var uoppløselige i vann, men kunne vaskes utstrakt med vann for å fjerne forurensninger slik overskuddet av silan-koblingsmiddel og triethylamin. Det vaskede residuum er oppløselig i methanol og analyse av methanoloppløsningene viste lett nærværet av den silanerte forbindelse. De følgende eksempler belyser frem-

gangsmåtene ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

Silanert hexaklorofen

10 g hexaklorofen anbringes i en 100 ml tohalset rundkolbe. Til kolben tilsettes 75 ml kloroform, 3,3 ml triethylamin og 7 ml y-aminopropyl-triethoxysilan. Noen få kokeskår ble også tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp (63 - 69° C) i 75 minutter. Etter avkjøling ble innholdet av kolben overført til en 500 ml korket glassbeholder og 300 ml pétrolether (kokepunkt 40 - 60° C) ble tilsatt, og fikk henstå i kjøleskap over natten for krystallisasjon. Den påfølgende dag ble den overstående væske heldt av og krystallene igjen suspendert i 200 ml pétrolether, blandet godt, tillatt å sette seg og den overstående væske ble heldt av. Derpå bie krystallene suspendert i ca. 50 ml pétrolether, malt godt i en morter og pistill, tilsatt 150 ml pétrolether og fikk igjen felles.

Den klare overstående væske ble heldt av. Vasking med 150 ml pétrolether ble gjentatt ytterligere tre ganger. Etter den siste vask ble krystallene filtrert på et filtrerpapir og fikk lufttørre. Utbyttet var 14,0 g (96,6 % av det teoretiske), sm.p. 110 - 111° C. Krystallene var kremfarvet. Infrarødt spektrum viste nærvær av siliciumholdig gruppe. Analyse på primært amin var positiv.

Eksempel 2

Silanert diklorofen

2 g diklorofen tilsettes til 25 ml kloroform i en 2-halset pæreformet kolbe. Til blandingen tilsettes 2 ml y-NH2(CH2)3Si(OC2Hg)3og 1 ml triethylamin og noen få kokeskår. Blandingen går fullstendig i oppløsning og kokes under tilbake-løp i 60 minutter. Etter tilbakeløpskokning avdampes ca. 50 % av kloroformen. Derpå avkjøles oppløsningen og 75 ml pétrolether tilsettes hvorved man får et gummiaktig bunnfall etter henstand i kjøleskap over natten. Den overstående væske helles av og 20 mi frisk pétrolether tilsettes under god blanding.

Et ferskt bunnfall dannes. Bunnfallet tillates å sette seg og den klare overstående væske helles av. 20 ml friskt pétrolether tilsettes og igjen etter avsetning av bunnfallet fjernes den overstående væske. Denne operasjon gjentas ytterligere tre ganger inntil bunnfallet forandres fra en gummi til en hård, knusbar masse. Sistnevnte males til et pulver, filtreres og lufttørres. Utbytte er 1,7 g (ca. 50 % av det teoretiske) av et kremhvitt pulver med et smeltepunkt på 48° C. Det infra-røde spektrum viser nærværet av en silicium-holdig gruppe. Pulveret er tilbøyelig til å bli gummiaktig ved henstand over natten i en lukket ampulle i en eksikator. Dette ble iakttatt på tre forskjellige preparater.

Eksempel 3

Silanert heptyl- p- hydroxybenzoat

2 g heptyl-p-hydroxybenzoat tilsettes til 25 ml kloroform i en to-halset pæreformet kolbe. Derpå tilsettes 1 ml triethylamin og 2 ml y-aminopropyl-triethoxysilan og innholdet av kolben blandes inntil heptyl-p-hydroxybenzoatet oppløses. Noen få kokeskår tilsettes og blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time, idet det meste av kloroformen kokes av. Et uopplø-selig residuum erholdes. (Anm.: Dette residuum gir en gummiaktig masse som motstår alle forsøk på krystallisasjon ved behandling med pétrolether som beskrevet for diklorofen-syntese). Derpå tilsettes 30 ml vann til residuet og blandes godt. med en rørestav i flere minutter. Det tillates å avsette seg og det vandige skik± fraskilles. Gjenta vaskingen med 30 ml vann ytterligere fire ganger for fullstendig å fjerne eventuelt uomsatt triethylamin/Y-aminopropyl-triethoxysilan og andre forurensninger. Et renset residuum på ca. 2 - 3 g silanert heptyl-p-hydroxybenzoat fåes. Dette oppløses fullstendig i 10 ml methanol hvorved man får en 15 til 20 %-ig oppløsning som passende kan fortynnes med methanol for anvendelse for behandlingsformål. Forsøk indikerer at materialet i oppløsningen er hydrofobt og gir en positiv reaksjon på primære aminer. Disse forsøk indikerer reaksjon.mellom heptyl-p-hydroxybenzoatet og silan-koblingsreagenset. Fremgangsmåten angitt i denne syntese er et alternativ for den som anvendes for å silanere hexaklorofen og er anvendbar på silanerte fenoler som ikke kan krystalliseres ved behandling med pétrolether.

Eksempel 4

Silanert o- benzyl- p- klorfenol ( BCP) 2 g o-benzyl-p-klorfenol tilsettes til 25 ml kloroform i en tohalset pæreformet kolbe. Derpå tilsettes 1 ml triethylamin og 2 ml y-aminopropyl-triethoxysilan og blandes inntil BCP er fullstendig oppløst og kolbe-innholdet kokes så under til-bakeløp i 1 time. Etter tilbakeløpskokning avkokes det meste av kloroformen. Et gråbrunt viskøst flytende residuum fåes i et volum på. 2 - 3 ml. Dette vaskes ved blanding med en glass-stav med 30 ml vann i flere minutter. Etter avsetning helles det vandige toppsjikt av, og vaskingen med 30 ml vann gjentaes ytterligere tre ganger. Det uoppløselige residuum oppløses i 10 ml alkohol hvorved man får en blek gul 15 - 20 %-ig oppløs-ning av silanert o-benzyl-p-klorfenol. Prøver på denne oppløs-ning viser at innholdet er hydrofobt mens den opprinnelige o-benzyl-p-klorfenol er dette. Dessuten fåes en positiv indika-sjon på primære aminer. Begge prøver er bevis på silaneringen av BCP.

Eksempel 5

Silanert pentaklorfenol ( PCP)

2 g pentaklorfenol tilsettes til 25 ml kloroform i en tohalset pæreformet kolbe. Til innholdet tilsettes så 1 ml triethylamin og 2. ml y-aminopropyl-triethoxysilan og blandet inntil PCP er oppløst. Derpå kokes oppløsningen under tilbake-løp i. 1 time og det meste a<y>kloroformen kokes av. Derpå tilsettes tre volum pétrolether (k.p. 40 - 60° C) til residuet, det blandes godt med en rørestav og hensettes over natten ved værelsetemperatur. Et hvitt krystallinsk bunnfall dannes. Den overstående væske helles av og bunnfallet vaskes med 30 ml pétrolether og etter avsetning helles den overstående væske av. Bunnfallet vaskes ytterligere tre ganger med 30 ml pétrolether hver gang. Etter fjernelse av den siste overstående væske lufttørres så bunnfallet. Et kremhvitt pulver som veier 3,2 g og har et smeltepunkt på 121° C erholdes. Analyse av pulveret viser nærvær av silicium ved infrarødt spektrum, et primært amin og hydrofobisitet hvilket bekrefter silanering av penta-klorf enol .

Eksempel 6

Silanert 2, 4, 4'- triklor- 2'- hydroxydifenylether ( THDP)

2,5 g THDP (solgt av Ciba^Geigy som "Irgasan DP 300") ble tilsatt til 25 ml kloroform. Derpå ble 1 ml triethylamin og 2 ml vaminopropyl-triethoxysilan tilsatt til kloroformopp-løsningen og blandingen (en klar oppløsning) ble kokt under'tilbakeløp i 1 time. Etter tilbakeløpskokning ble det meste av kloroformen kokt av, etterlatende 3 ml av en klar gul viskøs væske. Denne væske ble så vasket med 40 ml vann under anvendelse av en rørestav. Etter adskillelse av sjiktene ble den overstående væske fraskilt og residuet ble vasket med 40 ml vann. Dette ble gjentatt ytterligere fire ganger for fullstendig å fjerne forurensninger og gjenværende triethylamin og Y-aminopropyl-triethoxysilan. Residuet ble oppløst i 10 ml methanol hvilket ga en 15 - 20 %-ig oppløsning av silanert THDP. Prøver på denne oppløsning bekreftet dannelsen av det silanerte derivat. Det ble iakttatt at ved henstand over natten i kjøleskap dannet der seg to sjikt i methanoloppløsningen. Den høye kon-sentrasjon av det silanerte THDP syntes å bevirke dette da en mere fortynnet oppløsning forble uforandret.

( ■

Eksempel 7

Silanert salicylsyre

2 g salicylsyre ble blandet i og oppløst i 25 ml kloroform. Til oppløsningen ble tilsatt 1 ml triethylamin og 2 ml Y-aminopropyl-triethoxysilan og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 75 minutter. Mot slutten av tilbakeløpskok- ' ningen ble det meste av kloroformen kokt av. Residuet ble vasket åtte ganger med 40 ml pétrolether (k.p. 40 - 55° C) for å fjerne uomsatt materiale. Residuet ble så oppløst i 25 ml methanol hvorved man fikk en gul oppløsning. Denne oppløsning viste ved omsetning med glass positiv hydrofobisitetprøve og en positiv prøve på primære aminer. Disse prøver er tegn på silanering av salicylsyre.

Eksempel 8

Silanert octyl- p- hydroxybenzoat

2 g octyl-p-hydroxybenzoat ble tilsatt til 25 ml kloroform og blandet godt; Til oppløsningen ble tilsatt 1 ml triethylamin og 2 ml Y-aminopropyl-triethoxysilan og oppløsnin-gen ble kokt under tilbakeløp i 60 minutter. Mot slutten av tilbakeløpskokningen ble det meste av kloroformen kokt av. Residuet ble vasket omhyggelig med god blanding med 5 x 40 ml vann. Når residuet ble oppløst i 10 ml methanol fikk man en 14 ml oppløsning inneholdende ca. 2,5 g silanert oxyl-p-hydroxy-behzoat. Prøver med denne oppløsning etter omsetning med glass ga en positiv hydrofobisitetsreaksjon og oppløsningen ga også en sterk positiv primær aminreaksjon. Begge disse prøver viser silanering av octyl-p-hydroxybenzoat.

Eksempel 9

Silanert hexylresorcinol

2 g hexylresorcinol ble tilsatt til 25 ml kloroform og blandet godt. Til oppløsningen ble tilsatt 1 ml triethylamin og 2 ml Y-aminopropyl-triethoxysilan og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 60 minutter. MOt slutten av tilbake-løpskokningen ble det meste av kloroformen kokt av. Residuet ble vasket omhyggelig med 5 x 40 ml vann. Etter den siste vasking med det røde, vinfarvede residuum oppløst i 10 ml methanol hvilket ga 15 ml av en oppløsning inneholdende ca. 2,5 g silanert hexylresorcinol. Prøver på dette materiale på glass indikerte en høy grad av hydrofobisitet. Dessuten ga oppløs-ningen en høy positiv prøve på primære aminer. Begge disse prøver viser dannelsen av silanert hexylresor cinol.

Formlene for de ovenstående antimikrobielle forbindelser silanert med y-aminopropyl-triethoxysilan antas å være:

1. Silanert hexaklorofen

2. Silanert 2,4,4'-triklor-2'-hydroxyfenylether (THDP) 3. Silanert diklorofen 4 . Silanert pentaklorfenol 5. Silanert p-hydroxybenzoesyre 6. Silanert ethyl-p-hydroxybenzoat 7. Silanert heptyl-p-hydroxybenzoat 8. Silanert octyl-p-hydroxybenzoat 9. Silanert O-benzyl-p-klorfenol, 10. Silanert hexylresorcinol 11. Silanert salicylsyre-o-hydroxybenzoesyre

Smeltepunktene for de opprinnelige antimikrobielle forbindelser er sammenlignet med smeltepunktene for de sila-i

nerte derivater i tabell A.

Eksempel 10

Hexaklorofen ble også silanert med y-(3_aminoethyl)-aminopropyl-trimethoxysilan som følger. 3,5 g hexaklorofen ble forenet med 2 ml y-(3~aminoethyl)-aminopropyl-trimethoxysilan i 25 ml kloroform. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i ca. 1 time for å koke av det meste av kloroformen. 50 ml pétrolether ble så tilsatt og den dannede gummiaktige masse ble vasket som i de ovenstående eksempler. Det menes at hexakloro-fenet ble forenet med silangruppen over oxygenet av én av hydroxylgruppene, under erstatning av eh ,methoxygruppe på siliciumatomet.

Vedheftningen av silanert hexaklorofen utført i hen-hold til eksempel 1 ovenfor ble prøvet ved å påføre det silanerte hexaklorofen på filtermedier, på små gla'ssperler og på en glasskive. Det silanerte hexaklorofen ble kvantitativt bestemt før det ble påført på filtermediet, et hydrotermisk dannet magnesiumsilicat (solgt av søkeren under handelsnavnet "Clearfil") og ble så underkastet en puffervasking med ammo-niumbicarbonat med en pH på 7,0, og mengden av silanert hexaklorofen som ble fjernet,.ble målt. Denne vasking ble så fulgt av en 0,1N alkalisk methanolvasking og en sluttvasking med 1,0 N NaOH ved 70° C. I hvert tilfelle ble en mengde av silanert hexaklorofen i filtratet målt. Den samme fremgangsmåte ble anvendt for belegningen av små glassperler og glass-Skivene. Ca. 50 % av det opprinnelige silanerte hexaklorofen bundet på de kiselsyreholdige materialer ble tilbake selv etter utstrakt kjemisk vasking med varm alkali.

Siliciumbindingen av de silanerte antibiotica ifølge oppfinnelsen muliggjør en rekke antimicrobielle anvendelser hvor binding av det antimicrobielle middel til en kiselsyre-holdig overflate er viktig. Eksempler på noen av disse anvendelser innbefatter belegningen av en rekke beholdere for drikkevarer, matvarer, legemidler og lignende, slik som glassflasker, blikkbokser eller pakninger med en innvendig overflate eller foring på hvilken silangruppen av det silanerte antimicrobielle middel vil hefte ved. Videre kan de silanerte antimicrobielle midler påføres på gulv og vegger av fliser eller andre materialer i sykehus, skoler, badeværelser, kjøkkener og lignende. De silanerte antimicrobielle midler kan også belegges på filtermedier som sand, diatoméjord, asbester eller andre kiselsyreholdige materialer, på glassperler eller på kjemisk apparatur

som raschig-ringer for væskebehartdling. Foruten vedheftningen av de silanerte antimicrobielle midler til kiselsyreholdige overflater, er det også mulig å påføre, de silanerte antibi-crobielle^forbindelser i eller på tekstiler, cellulosefiltere, lær, eller på metaller eller andre slike overflater. De silanerte antimicrobielle forbindelser ifølge oppfinnelsen kan på-føres på tallerkener eller glassvarer fra et vandig medium,

f.eks. når tallerkener vaskes i et sykehus eller en restaurant kan den silanerte antimicrobielle forbindelse påføres som en

del av vaskeoperasjonen.

For å prøve den antimicrobielle virkning av de ovenstående silanerte forbindelser ble følgende fremgangsmåte anYandt. En friskt fremstilt microbekultur ble fortynnet til ca. IO<4>- IO<5>celler pr. ml. Til hver fortynning ble tilsatt 6 dråper av et fuktemiddel ("Makon 10") og 0,5 ml prøver av fortynningen ble så pipettert på en rekke petriskåler. Petriskålene var behandlet med silanerte antimicrobielle forbindelser som vist i tabell I nedenfor idet kontrollprøvene var rene og ubehandlet. Petriskålene med de pipetterte kulturer, ble hvirvlet slik at den microbielle suspensjon ble jevnt fordelt og fikk derpå lov til å stå i ca. 30 minutter. Deretter ble 10 ml fosfatpufferoppløsning tilsatt til kontroll-petriskålene. Skålene ble igjen hvirvlet og skålene ble så overtrukket ved helning med MYGP for gjær og PCA for bakterier. MYGP er en • agarblanding hvor hver liter inneholder 3 g gjærekstrakt, 3 g maltekstrakt, 5 g pepton, 10 g dextrose og 10 g agar. PCA er en platetelleragar. Petriskålene behandlet med silanerte antimicrobielle belegg ble direkte dekket med media ved helning under anvendelse av MYGP for gjær og PCA for bakterier. Duplikatplatetellinger ble gjort for hver mikroorganisme. Resultatene er angitt i tabell I med antallet av mikroorganis-mer tellet for kontroll-petriskålene og behandlet med silanerte antimicrobielle forbindelser vist som antallet av mikro-organismer pr. milliliter.

Resultatene av tabell I viser betraktelig antimicrobiell virkning fremdeles bibeholdt av den silanerte antimicrobielle forbindelse med utmerkede bindingsegenskaper til petri-skålen. Som det kunne ventes, kan den antimicrobielle aktivitet av hver silanert forbindelse variere med mikroorganismen fra plate til plate. I andre prøver var tellingen selv for én plate betraktelig forskjellig fra den annen plate, på grunn av forsøksfeil eller vanskeligheter med å gjenvinne microorganismene fra de behandlede overflater, eller variasjoner i tørring og tidsbedømmelse.

For å prøve vedvarenheten av den antimicrobielle virkning etter vasking ble petriskåler behandlet med silanert hexaklorofen og 2,4,4'-triklor-2'-hydroxyfenylether (THDP). Petriskålene ble tørket ved 40° C over natten og så vasket i en 4 %-ig oppløsning av natriumhydroxyd ved 70° C i 20 minutter og derpå skyldet med springvann. Natriumhydroxydvaskingen og vannskyldesyklusen ble så gjentatt 5 ganger og de behandlede og vaskede petriskåler ble tørket ved 4 0° C i 1 time før prø-ving. Kulturer fremstilt som ovenfor ble så inokulert på petriskålene og antallet av microorganismer på duplikatskåler ble tellet opp etter henstand i ca. 3 0 minutter.

Resultatene av disse- prøver er angitt i tabell II

Fra resultatene vist i tabell II er det åpenbart at de silanerte forbindelser har sterke antimicrobielle egenskaper selv etter gjentatt varm alkalivasking.. Dette indikerer at beleggene av silanerte antimicrobielle forbindelser ifølge oppfinnelsen når de påføres på tallerkener, glåssvarer, vegger og lignende, kan motstå varme vaskinger og fremdeles bibeholde sine. antimicrobielle egenskaper. Det viser også at seigheten av silanbindingen ville gjøre det nødvendig å påføre en tynn film av silanert antimicrobiell forbindelse på keramiske fliser, tallerkener eller lignende bare periodisk, og at når anvendt som en f6ring i flasker, kunne ingen betraktelig mengde lett fjernes fra flaskeoverflaten.

Et foretrukket kommersielt preparat er en blanding av silanert hexaklorofen og THDP. For å prøve effektiviteten av den silanerte blanding ble de følgende prøver utført. Blandet silanert hexaklorofen og THDP ble . påført fra fortyn-nede methanol- og vannoppløsninger på petriskåler med et fuktemiddel i en mengde av 0,5 ml på hver skål. Kontroll-petriskålene ble behandlet som i prøven angitt i tabell I ovenfor. Alle petriskåler ble så inokulert, hensatt i 30 minutter og ble . så påført medium i duplikat. Resultatene er vist i tabell III nedenfor.

Som vist i tabell,III oppviser kontrollprøvene et .meget betraktelig antall microorganismer mens kombinasjonen av silanert hexaklorofen og silanert THDP ikke viste noen microorganismer for duplikatplatene fra 1 ml eller 0,1 ml prøver av gjenvinningspufferen.

For ytterligere å prøve effektiviteten av blandet silanert hexaklorofen og THDP som et kommersielt produkt for antimicrobiell behandling av overflater, ble petriskålene igjen behandlet med en blanding som for tabell III oven, og tørret ved 40° C i 24 timer. Petriskålene ble så vasket med methanol og vann, hvilket ville fjerne eventuelt ubundet antimicrobielt materiale* Microorganismene, i suspensjon, og fuktemiddel ble påført i en mengde på00,5 ml på hver plate som ble så avlest i duplikat for kontrol.lprøvene og behandlede plater. Resultatene er angitt i tabell IV nedenfor .

Igjen eliminerte kombinasjonen av silanert hexaklorofen og silanert THDP effektivt microorganismene på for-søkspiatene, og det er demonstrert at de silanerte derivater er bundet til glassubstratene.

De antimicrobielle forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes alene eller i kombinasjon for å få et bredt spektrum av antimicrobiell virkning. Effektiviteten mot bakterier, fungi, gjær og lignende varierer fra forbindelse til forbindelse, og således kan de antimicrobielle silanerte forbindelser anvendes alene for en spesifik antimicrobiell funksjon eller i kombinasjon av to eller flere forbindelser for antimicrobiell virkning mot en rekke microorganismer.

Ovenstående eksempler og prøver er for å belyse oppfinnelsen og må ikke utlegges som begrensende.

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer derfor et effektivt silanert antimicrobielt preparat som er istand til å bindes over silangruppen til en rekke overflater som glass, polymere materialer, keramikk og lignende. Således kan det silanerte antimicrobielle preparat anvendes ved pakning eller ved fremstilling av farmasøytica, matvarer<p>g drikkevarer for til å begynne med å nedsette mikrobeforurensning ved vedheftning av det silanerte germicid til produksjonsutstyr, filtere, inn-palcningsmaterialer og særlig blikkbokser eller flasker hvori materialer skal lagres. Ved den sistnevnte anvendelse er det derfor ikke nødvendig å anvende ét antimicrobielt middel i pak-ningsmaterialet. Det silanerte antimicrobielle preparat ifølge oppfinnelsen vil også adhere til porselen og stentøy ved avsetning, f.eks. fra et vandig medium med meget sterke bindingsegenskaper til å motstå fjernelse ved varme, alkaliske vannvaskinger. Det silanerte antimicrobielle preparat kan følgelig anvendes for å belegge tallerkener, kopper og andre spiseredskaper og gjenstander anvendt for fremstilling av mat. Andre anvendelser omfatter opprettholdelsen av sterilitet, av medisinsk og dentalt utstyr eller andre anvendelser i sykehus hvor en vedvarende antimicrobiell funksjon ønskes.

Claims (23)

1. Silanert antimicrobiell forbindelse, k a r a k - t e r i, s e r t ved at den har den generelle formel:.

hvor R-j^ og R2 hver er methoxy, ethoxy eller propoxy; X er hydrogen eller amino-låvere alkyl med 1-4 carbonatomer; n er 2, 3 eller 4; og Ra er resten av en antimicrobiell fenolisk forbindelse.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ra er resten av en klorert fenol, -bis-fenol.• eller' •^difenylether; en klor- eller en Cg_g-alkylsubstituert toverdig fenol; en o- eller p-hydroxybenzoesyre eller en 1 - 12 carbonatom-holdig alkylester derav.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at n er 3.

4. Forbindelse ifølge krav 1-3, karakterisert ved at R-^ og R2 er ethoxy.

5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R^ , r2/ og n er som ovenfor angitt.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at RC= ler resten av hexaklorofen.

7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Ra er resten av 2,4,4'-triklor-2 <1-> hydroxyfenylether.

8- Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved åt Ra er resten av pentaklorfenol.

' 9. Silanert antimicrobiell forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen:

10. Silanert antimicrobiell forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen:

11. Silanert antimicrobiell forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen:

.12. Silanert antimicrobiell forbindelse,' karakterisert ved at den kan fremstilles ved omsetning av et silan med den generelle formel: NH2( CH2 )n Si(R)3 hvor R er methoxy, ethoxy eller propoxy, og n er 2, 3 eller 4, med en fenol valgt blandt gruppen bestående av klorerte fenoler, -bis-fenoler og -difenylethere; toverdige fenoler substituert med alkyl med 6-9 carbonatomer eller klor; o- eller p-hydroxybenzoesyrer eller 1-12 carbonatom-holdige alkylestere derav.

13 i Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R er ethoxy og n er 3.

14. Fremgangsmåte ved fremstilling av silanerte antimicrobielle forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at et silan med den generelle formel:

hvor R er methoxy, ethoxy eller propoxy, X er hydrogen eller omsettes amino-lavere alkyl med 1-4 carbonatomer;/med en antimicro biell fenolisk forbindelse.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at den fenoliske forbindelse er en rest av en klorert fenol, -bis-fenol eller -difenylether; en klor- eller Cb, —y-alkylsubstituert toverdig fenol; en o- eller p-hydroxy-' benzoesyre eller en 1 - 12 carbonatom-holdige alkylester derav.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 14 eller 15, karakterisert ved at der anvendes et silan hvor X er hydrogen.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 14-16, karakterisert ved at omsetningen utføres i et oppløsningsmiddel for begge reaktanter.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 14 17, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved tilbakeløpstempe-raturen for reaksjonsmediet.

19. Fremgangsmåte for fremstilling av en silanert antimicrobiell forbindelse, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor R er methoxy, ethoxy eller propoxy, og n er 2, 3 eller 4, omsettes med en fenolisk antimicrobiell forbindelse.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at der som fenolisk forbindelse anvendes en klorert fenol, -bis-fenol eller -difenylether; en toverdig fenol substituert med Cg_g-alkyl eller klor, o- eller p-hydroxybenzoesyre eller en alkylester derav med 1-12 carbonatomer.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 19 eller 20, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et oppløsningsmid- del for begge reaktanter.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at der som oppløsningsmiddel anvendes kloroform.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 19-21, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved tilbakeløpstempera-turen for reaksjonsmediet.