NO750199L - - Google Patents

Description

Kopolymer.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører kopolymerer som inneholder ulike akryl- og metakrylmonomerer, for anvendelse innen medisin og protetikk.

I de senere år er det blitt ønskelig å fremstille polymere stoffer for bruk i fysiologisk sammenheng, hvilke hverken forringes i berøring med levende vev eller slimhinner eller har skadelig innvirkning på disse omgivelser. Slike polymerer bør ha en kjent vannopptakelse og kan anvendes for eksempel i fremstillingen av kontaktlinser.

Det er kjent å fremstille kontaktlinser av polyhydroksy-etylmetakrylat, forøvrig kjent som polyHEMA. Disse linser har gode styrke- og fleksibilitetsegenskaper, men deres permeabilitet for oksygen og deres vannopptakelse er nokså lav. Dette betyr at det er fare for oksygenmangel, noe som kan forårsake smerte og skade i hornhinnen.

I andre polymere stoffer, for eksempel de kjente kopolymerer hvor det anvendes VP som komonomer sammen med HEMA, oppnås det linser med høy vannopptakelse med en tilsvarende høyere oksygenpermeabilitet, men styrken og holdbarheten av disse linser er i noen til-feller sterkt nedsatt sammenliknet med polyHEMA.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse frembringes det et slikt vannsvellbart stoff med reproduserbare egenskaper hvor egenskapene kan "skreddersys", avhengig av utgangsmonomerene for optimalisering av de ulike egenskaper som skal oppnås, såsom elastisitetsmodul (ved svelling med vann), fleksibilitetsegenskaper, motstandsevne mot slitasjeutbredelse, lystransmisjon, brytningsindeks og permeabilitet for oksygen.

Det kjente materiale

er blitt homopolymerisert til dannelse av et fornettet materiale med høy vannopptakelse på ca. 150% av polymerens tørrvekt (dvs. ca 60-65% av gelens totalvekt) , noe som gir en svelt gel med dårlig mekaniske egenskaper som er uegnet for eksempel for kontaktlinser.

Forbindelsen ovenfor (3-metoksy-2-hydroksypropylmetakrylat) er i virkeligheten en glycerolmonoester av metakrylsyre som er ytterligere substituert i en av hydroksygruppene. Og benevnes her for letthets skyld G-MEMA. En fagmann på området vil forstå at G-MEMA kan inneholde en del av den isomere l-metoksy-3-hydroksy-isopropyl-metakrylat.

Den foreliggende oppfinnelse er en videreutvikling av en slik polymer og består av en lett fornettet hydrogel-kopolymer som er dannet av minst:

1) G-MEMA,

2) minst 1 N-vinyllaktam,

3) minst 1 kopolymeriserbar monomer som vil øke den svelte, fornettete N-vinyllaktams styrke og stivhet,

idet kopolymeren er fornettet med opptil 5 vektsprosent av et tverrbindingsmiddel slik at den foreligger i form av en lett tverrbundet hydrogel som er egnet for bruk som en kontaktlinse.

Det vil forstås at den ovennevnte kopolymer inneholder 3 eller flere monomerenheter av de tre angitte kategorier, eventuelt med andre monomerenheter. Fortrinnsvis er en slik kopolymer i form av en terpolymer, dvs. mellom G-MEMA, 1 N-vinyllaktam og 1 av de kopolymeriserbare monomerer av kategori 3).

Med terpolymer menes det i denne sammenheng en polymersub-stans som i det vesentlige er dannet av 3 monoumettete bestanddeler, dvs. at det bifunksjonelle tverrbindingsmiddel ikke skal betraktes som en av disse tre bestanddeler.

Fortrinnsvis er opptaket av fysiologisk salt opptil 65% og vanligvis fra 45-65%, beregnet av gelens totalvekt. Et foretrukket vannopptak er fra 50-60 vektsprosent.

De foretrukne N-vinyllaktamer omfatter N-vinyl-2-pyrrolidon, N-vinyl-2-piperidon og N-vinyl-e-kaprolaktam. Forbindelsen N-vinyl-2- pyrrolidon, heretter benevnt VP, foretrekkes. Vanligvis er den kopolymeriserbare bestanddel (3) en monomer som er mer hydrofob enn G-MEMA eller VP. Typiske eksempler omfatter metylmetakrylat, 3- tert-butoksy-2-hydroksypropylmetakrylat (som selv er en ny forbindelse) , fenoksyetylmetakrylamid, benzylmetakrylat eller fenetylmetakrylat.

Som angitt ovenfor er det særlig verdifult dersom N-vinyllaktamen er vinylpyrrolidon (VP). Med denne spesielle kombinasjon av monomerer er det verdifult dersom forholdet mellom VP og monomeren 3) beregnet etter vekt ligger mellom 50 : 50 og 70 : 30. Dersom forholdet mellom VP og monomeren 3) er mindre enn 50 : 50 vil det være nødvendig med uforholdsmessig store mengder G-MEMA

for å minske terpolymerens stivhet, mens dersom forholdet mellom VP og monomeren 3) er større enn 70 : 30 vil den resulterende terpolymer ha uforholdsmessig liten styrke. Det foretrekkes derfor at forholdet mellom VP og monomeren 3) skal ligge mellom 55 : 45 og 65 : 35, idet det er mest foretrukket at forholdet er 60 : 40 til innenfor ca. 2 forholdsdeler begge veier.

De ovennevnte forhold kan kombineres i totalt VP-monomer 3): G-MEMA-forhold på fra 25 : 75 til 90 : 10, dvs. at fra 10-75 vektsprosent G-MEMA-enheter kan finnes i terpolymeren. I dette brede om-råde foretrekkes det fra 25-75 vektsprosent G-MEMA-enheter (dvs. 25 : 75 til 75 : 25), og fra 30-60 vektsprosent er mest foretrukket.

Der er også identifiserbare terpolymerer spesielt i "lav-G-MEMA-" og "høy-G-MEMA-"områdene. Eksempler på den førstnevnte er områder på fra 10-40 vektsprosent, fortrinnsvis 25-35 vektsprosent G-MEMA, og eksempler på det sistnevnte fra 50-75 vektsprosent, fortrinnsvis 55-65 vektsprosent G-MEMA.. Det førstnevnte kan således illustreres for eksempel ved en VP:MMA:G-MEMA-polymer som i vekts-prosentandeler inneholder 4 2 : 28 : 3 0 monomerdeler, og vektforhold på 54 : 36 : 10, 51 : 34 : 15 samt 48 : 32 : 20 er også gunstig.

(MMA er metylmetakrylat). Det sistnevnte forhold kan for eksempel være 24 : 16 : 60, eller som et særlig gunstig eksempel et forhold på 30 : 20 : 50.

Det er selvfølgelig ingen vanskelighet å utføre polymerisasjonen med ethvert av disse forhold, men de eventuelle produkter av ulike vannopptak og fysikalske egenskaper avhengig av mengdene av de tre tilstedeværende monomerenheter.

Dersom det tegnes et triangulært vektssammensetningsdiagram vil alle de ovennevnte sammensetningsforhold falle innenfor sek-toren som avgrenses mellom to linjer som forenes i et toppunkt som representeres av 100% G-MEMA, og forholdene 50 : 50 og 70 : 30 på den motstående side.

Det er også mulig, uten henvisning til den<S>definisjonsmåte,

å identifisere to brukbare grupper av polymerer som er dannet mellom følgende vektforhold mellom komponenter: (a) 25 - 80% VP

0-50% monomer 3)

7 5 - 10% G-MEMA

og

(b) 12,5 - 35% VP

7,5 - 25% monomer 3)

50 - 7 5% G-MEMA.

De ovenfor beskrevne fornettete materialer dannes ved å til-sette en bifunksjonell forbindelse til monomerene. Konsentrasjonen av denne bifunksjonelle forbindelse eller tverrbindingsmiddel vel-ges i overensstemmelse med den krevete grad av fornetning. Fortrinnsvis bestemmes den ikke bare av mengden av monomerene, men også av vilken type de er og deres evne til å danne den fornettete polymer. De mindre effektive tverrbindingsmidler må anvendes i høyere kon-sentrasjoner enn de mer effektive, og mens generelt opptil 5 vektsprosent av tverrbindingsmidlet er mulig, foretrekkes det å anvende de mer effektive tverrbindingsmidler hvor det foretrekkes bare opptil 2%.

Mulige tverrbindingsmidler er for eksempel N,N-metylenbis-akrylamid, N,N-metylenbismetakrylamid, etylenglykoldimetakrylat eller polyetylenglykol-dimetakrylater med den generelle formel:

Men en særlig gunstig form for tverrbindingsmiddel er et tverrbindingsmiddel hvor de to funksjonelle grupper har ulik reaktivitet, vanligvis som følge av hvor de er festet til resten av molekylet. Spesielle eksempler på disse er monoestre av akryl-

eller metakrylsyre med umettete alifatiske radikaler, for eksempel allyl-metakrylat eller 3-allyloksy-2-hydroksypropylmetakrylat, som selv er en ny forbindelse som omtales mer i detalj nedenfor.

Selv om det ikke er ønskelig å være bundet til en spesiell teori når det gjelder fornetningen, synes anvendelsen av funksjonelle grupper med ulike reaktiviteter å gjøre det mulig at alle tre terpolymerbestanddeler forenes i hovedterpolymer strukturen med minimal dannelse av eventuell ikke fornettet homopolymer, som dannes av monomeren med det laveste reaktivitetsforhold på de siste herdetrinn. En slik homopolymer vil ha tendens til å kunne lutes ut av eller på annen måte fjernes fra strukturen, noe som ville føre til forandringer i egenskaper og ikke reproduserbare resultater.

Det skal dessuten legges merke til at tverrbindingsmidlene

med den ovenfor angitte, foretrukne struktur alle er hydrofobe og ikke vannløselige.

Polymerer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge mange fremgangsmåter, såsom masse-polymerisasjon, løsnings-polymerisasjon og eventuelt suspensjons-polymerisasjon i ikke-vandig løsning. Polymerisasjon kan initieres ved hjelp av vanlige initiatorer fri-radikal-polymerisasjon, såsom ulike peroksyder, hydroperoksyder, persulfater, substituerte azo-forbindelser og liknende. Initiering kan også utføres ved hjelp av ultrafiolett lys, synlig lys eller dagslys dersom initiatorer anvendes for å danne de frie radikaler. Generelt foretrekkes det en meget regulert, isoterm polymerisasjon, for eksempel utført ved fra 30-55°C i et tidsrom på fra 4-24 timer, etterfulgt av etterherding ved 90-120°C i opptil 5 timer. Under slike milde betingelser kan det fremstilles en polymer med reproduserbare egenskaper av de ovenfor angitte materialer.

Selv om man ikke ønsker å være begrenset av en spesiell hypo-tese når det gjelder virkningen av de ulike monomerbestanddeler i terpolymeren, synes det som om mengden VP er forbundet med graden av vannopptak og oksygenpermeabiliteten, mens mengden av monomer 3), såsom MMA er forbundet med den ønskete grad av styrke og stivhet. Innleiringen av G-MEMA vedrører ikke bare vannopptaket og oksygenpermeabiliteten, men regulerer også de mekaniske egenskaper og bi-bringer mykhet uten tilsvarende minskning av styrke.

Selv om oppfinnelsen vedrører en polymer som sådan av den ovenfor beskrevne natur, vedrører den også spesielt anordninger for bruk innen medisin eller protetikk, fremstilt av en slik poly-merhydrogel, særlig kontaktlinser fremstilt av slikt materiale.

Oppfinnelsen vil bli nærmere beskrevet under henvisning til

de etterfølgende eksempler som beskriver fremstillingen av kopolymere materialer av de ovenfor beskrevne klasser og også egenskapene for disse materialer.

Eksempel 1

Terpolymer av G- MEMA, MMA og VP.

60 vektdeler vinylpyrrolidon og 40 vektdeler metylmetakrylat ble blandet sammen, og til 80 deler av blandingen ble det tilsatt 20 vektdeler av den metyl substituerte glycerolmonoester av metakrylsyre G-MEMA.

Til den resulterende blanding ble det tilsatt 0,7 vektsprosent av et tverrbindingsmiddel, nemlig allylmetakrylat med formelen CH2=C(CH3)COOCH2CH=CH2

Til slutt ble det som katalysator tilsatt 0,25 vektsprosent azobis-isobutyrodinitril (A Z BM) .

Blandingen ble anbrakt i en form og avgasset. Det meste av re-aksjonen ble utført i en beholder med konstant temperatur på mellom 45 og 55°C under utelukkelse av oksygen i opptil 24 timer. Blandingen ble oppvarmet til 110°C i 2 timer for å gjøre polymerisasjonen full-stendig .

Den resulterende polymer hadde et vannopptak på 56,5% (beregnet av den totale, endelige hydrogel) og en oksygenpermeabilitet på ca. 12 enheter (målt som STP-millimetre x 10 pr. sek. pr. cm Hg overtrykk, gjennom en tenkt terning av materialet med en cm kan-

Dteerss, uotg en fvøalgr edleig n muatktrsyimkat le som stmreiklklfialsitther et (, . b „mi i rr ik/gcm/c/m cm ^ 2 1/2se,k8/, cmmev , n„ «9s .)b.e1-0 10). lastningen for 10% forlengelse (et mål for materialets stivhet) var

2

2,4 kg/cm .

Denne terpolymer i form av en sylindrisk knapp, ble dreiet

og polert ved kjente fremgangsmåter slik at det ble dannet en tørr linse som ble hydralysert i en 0,9 prosentig saltløsning til en myk, seig og elastisk kontaktlinse.

Tabellen som vises nedenfor viser noen av egenskapene for polymerene som er fremstilt ifølge kjent teknikk (del I, II, III

og IV) sammenliknet med egenskapene for polymerene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen (del V). Eksemplet ovenfor er således anført i tabellen på linje 3 i del V. Hver av polymerene V-l til V-6 ble fremstilt under anvendelse av allylmetakrylat som tverrbindingsmiddel .

Polymerene V-7 og V-8 ble fremstilt idet det som tverrbindingsmiddel ble anvendt 0,7 vektsprosent polyetylenglykoldimetakrylat (PEGDMA) med molekylvekt 34 0, dvs. i samme vektsforhold, men et forskjellig molforhold. Tilsvarende resultater ble oppnådd, selv om en minskning i strekkegenskaper ble iakttatt for 30 : 20 : 50-polymeren slik som vist i V-7, og en mindre minskning for 4 2 : 28

: 30-polymeren som vist i V-8.

I et annet eksempel, som forøvrig ble utført på samme måte, hvor det ble anvendt samme molar-prosentandel tverrbindingsmiddel som i eksempel 1, men hvor tverrbindingsmidlet var den nye forbindelse 3-allyloksy-2-hydroksypropyl-metakrylat, hvorav de oppnådde resultater som vist i V-9 .

Dette nye materiale kan fremstilles på samme måte som G-MEMA selv, men under anvendelse av allylglycidyleter istedenfor metyl-glycidyleter.

I tabellen ovenfor ble vannopptaket målt som opptak fra fysiologisk salt (0,9% NaCl i destillert vann) ved 20°C. Prøvene ble kokt med tilbakeløp i saltløsningen i 16 timer og deretter fuktet i frisk saltløsning i tre dager. Prosentvis opptak er basert på den totale vekt, dvs. gelvekten.

Maksimal strekkfasthet (UTS) ble målt ved å skjære ut av svelte, støpte plater, slik som beskrevet i ASTM D .1708, manual-formete prøver som deretter ble aldret som angitt ovenfor. Lengden var 2,54 cm, og hastigheten på Instron-forsøksapparatets bakker var 5,08 cm/min., idet prøven ble neddykket i saltløsning under for-søkets varighet. Resultatene ble målt i kg/cm 2.

"10% T" angir den kraft som er nødvendig for 10% forlengelse, og måles ut fra det diagram som oppnås under UTS-forsøket ovenfor.

Maksimal strekkfasthet er et mål på materialets styrek, og "10% T" en indikasjon på dets stivhet, dvs. fleksibilitet, (jo høy-ere kraft desto stivere materiale). Saltopptaket og oksygenpermeabiliteten er beslektete egenskaper.

Resultatene med poly-HEMA viser en tilstrekkelig styrke og fleksibilitet, men lav oksygenpermeabilitet. For å oppnå den nød-vendige permeabilitet bør vannopptaket fortrinnsvis være ca. 50-60%. En kopolymer av VP og MMA, i områdene 80-60 VP : 20-40 MMA viser hurtig økende styrke, men også hurtig økende stivhet. Dersom imidlertid en slik polymer, konkret benyttes 60 : 40 VP : MMA-kopolymeren, tilsettes 10-30% (av totalen) av G-MEMA, minskes stivheten, men det oppnås en polymer som fremdeles har god styrke og oksygenpermeabilitet.

Det vil dessuten legges merke til at selv om G-MEMA-homo-polymeren er forholdsvis myk, og G-MEMA:MMA-kopolymeren har lav-ere oksygenpermeabilitet, har terpolymerene ifølge eksemplene en god kombinasjon av egenskaper som er bedre enn for begge disse materialer.

Del V av tabellen viser at VP/MMA/G-MEMA-terpolymerene i svelt tilstand sammenliknet med poly-HEMA har høyere vannopptak og således høyere oksygenpermeabilitet, større styrke og liknende fleksibilitet, noe som gjør dem meget velegnet for myke kontaktlinser.

Claims (13)

1. Hydrogel-kopolymer som er lett fornettet, karakterisert ved at den er dannet av i det minste: 1) G-MEMA, 2) minst 1 N-vinyllaktam, 3) minst 1 kopolymeriserbar monomer som vil øke styrken og stivheten av den svelte, fornettete N-vinyllaktam, og at kopolymeren er fornettet med opptil 5 vektsprosent av et tverrbindingsmiddel slik at den foreligger i form av en lett fornettet hydrogel som er egnet for bruk som kontaktlinse med et opptak av fysiologisk salt på vanligvis opptil 65% beregnet av gelens totalvekt,• fortrinnsvis 45-65%, for eksempel 50-60%.

2. Hydrogelterpolymer som er lett fornettet, karakterisert ved at den er dannet av 1) G-MEMA, 2) en N-vinyllaktam, 3) en kopolymeriserbar monomer som vil øke styrken og stivheten hos den svelte, fornettete N-vinyllaktam, og at terpolymeren er fornettet med opptil 5 vektsprosent av et tverrbindingsmiddel slik at den foreligger i form av en lett fornettet hydrogel som er egnet for bruk som kontaktlinse med et opptak av fysiologisk salt på vanligvis opptil 65% beregnet av gelens totalvekt, fortrinnsvis 45-65%, for eksempel 50-60%.

3. Terpolymer i samsvar med krav 2, karakterisert ved at det anvendes opptil 2% av tverrbindingsmidlet.

4. Terpolymer i samsvar med krav 2 eller 3, karakterisert ved at det anvendes et tverrbindingsmiddel hvor de to funksjonelle grupper har ulik reaktivitet, såsom monoestre av akryl- eller metakrylsyre med umettete, alifatiske radikaler.

5. Terpolymer i samsvar med krav 4, karakterisert ved at tverrbindingsmidlet er allylmetakrylat eller 3-allyloksy-2-hydroksypropylmetakrylat.

6. Terpolymer i samsvar med et av kravene 2-5, karakterisert ved at monomeren 3) er metylmetakrylat, 3-tert-butoksy-2-hydroksypropylmetakrylat, fenoksyetylmetakrylamid, ben zylmetakrylat eller fenetylmetakrylat.

7. Terpolymer i samsvar med et av kravene 2-6, karakterisert ved at N-vinyllaktamen er N-vinyl-2-pyrrolidon (VP).

8. Terpolymer i samsvar med et av kravene 2-7, karakterisert ved at vektsforholdet mellom VP og monomeren 3) er fra 50 : 50 til 70 : 30, fortrinnsvis fra 55 : 45 til 65 : 35, for eksempel fra 58 : 42 til 62 : 38.

9 . Terpolymer i samsvar med krav 8, karakterisert ved at den inneholder fra 10-75 vektsprosent G-MEMA-enheter, fortrinnsvis fra 25-75 vektsprosent, for eksempel 30-60 vektsprosent .

10. Terpolymer i samsvar med krav 8, karakterisert ved at den inneholder 10-40% G-MEMA-enheter, fortrinnsvis 25-35 vektsprosent.

11. Terpolymer i samsvar med krav 8, karakterisert ved at den inneholder 50-75 vektsprosent G-MEMA-enheter, fortrinnsvis 55-65 vektsprosent.

12. Kontaktlinse, karakterisert ved at den er fremstilt av polymeren ifølge et av kravene 1-11.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av polymeren ifølge et av kravene 1-11, karakterisert ved at de monomere bestanddeler underkastes kontrollert, isoterm polymerisasjon ved en temperatur på fra 30-55°C i 4-24 timer, etterfulgt av etterherding ved 90-120°C i opptil 5 timer.